PT96531A - Processo para a preparacao de um hidrocloreto cristalino de um antibiotico beta-lactamico - Google Patents

Processo para a preparacao de um hidrocloreto cristalino de um antibiotico beta-lactamico Download PDF

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Description

-3-
0 antibiótico B-lactâmico da fórmula
íoOH í NHa
T é um novo potente antibiótico activo por via oral. O antibiótico encontra-se descrito, por exemplo, por J. Hashimoto et al, na Patente NS 4,335*211 dos Estados Unidos da América publicada em 15 de Junho de 1982, e incorporada nesta Memória Descritiva, a titulo de referência. O composto da fórmula precedente será referido, nesta Memória Descritiva pela designação LI163892. 0 presente invento diz respeito ao hidrocloreto cristalino de L1163892. Este composto é uma forma farmaceuticamente elegante do composto progenitor. Em complemento, o hidrocloreto cristalino de LI163892 é um intermediário conveniente, para a purificação do mono-hi-drato cristalino de LI163892. 0 mono-hidrato cristalino de LI163892 é uma forma farmaceuticamente elegante do composto progenitor, que possui uma estabilidade excelente e qualidades de manuseamento com grandes quantidades, numa g®»a ampla de humidade e de outras condições para a produção. 0 mono-hidrato cristalino de LI163892 encontra-se, além disso, descrito por C, Pasini, no Pedido de Patente Europeia Nfi 311.366 publicado em 12 de Abril de 1989, entitulada "MONO-HYDRATE OP NEW BETA-LACTAM ANTIBIOTIC" ("MONOHIDRATO DE NOVO ANTIBIÓTICO BETA-LACTÂMOICO”).
Um aspecto do presente invento diz respeito ao hidrocloreto cristalino de LI163892. Mais especificaraente, o invento diz respeito ao hidrocloreto cristalino de LI163892, que tem o padrão de difracção por aplicação de raios X apresentado a seguir, na Tabela I. Outros aspectos do invento são as formulações farmacêuticas de hidrocloreto cristalino de LI163892. Ainda um outro aspecto do invento presente é um processo para a produção de hidrocloreto cristalino de L163892, o qual compreende a acidificação de LI163892 em acetonitrilo, na presença de uma fonte de iões cloreto. O presente invento diz respeito aohidrocloreto cristalino de LI163892, o composto antibió tico de Fórmula I: NHs
Íooh
I -5-
o carbono da posição 2} do antibiótico na Fórmula X, existe sob a forma da configuração absoluta MR". Além disso, o composto de Fórmula I, pode também, apresentar-se na forma de um zwiterião, uma forma que é também abrangida nos vários aspectos do presente invento. 0 composto do presente invento será referido nesta Memória Descritiva, como hidrocloreto cristalino de LI163892 ou mais simplesmente como hidrocloreto cristalino. 0 hidrocloreto cristalino é um sólido cristalino branco. Um modelo de realização preferido do invento é o hidrocloreto cristalino, caracterizado pelo padrão de difracção por aplicação de raios X, da Tabela I: «
Tabela I
Padrão dePifracção do Hidrocloreto Cristalino d I/I, 13,57 0 ,56 9,30 0 ,0 7 8,99 0 ,10 7,37 0 ,18 6,89 0 ,37 5,86 0 ,12 5,56 0 ,53 5,26 0 ,10 4,83 0 ,0 7 4,32 0 ,12 4,00 0 ,10 3,77 0 ,64 3,68 1,00 3,60 0 ,58 3,47 0 ,92 3,13 0 ,25 -Ί
Ο padrão de difracção na Tabela I, foi obtido com a radiação de cobre filtrada pelo niquel de comprimento de onda 1,5405 δ. Poi empregado uma gama de varrimento de dois teta de 4,0 a 35,0 graus. Os espaçamentos interplanares estão na coluna marcada como "d", e as intensidades relativas estão na coluna marcada como "I/I".
Outros aspectos do presente invento são as formulações farmacêuticas de hidrocloreto cristalino de LI163892. Os moSelos de realização preferidos do invento incluem as formulações farmacêuticas contendo a forma hidrocloreto cristalino de LI163892, caracterizada pelo padrão de difracção da Tabela I.
Ainda um outro modéb de realização do presente invento é um processo para a preparação de hidrocloreto cristalino de LI163892. 0 hidrocloreto cristalino é preparado em acetonitrilo a partir de qualquer uma das diversas formas do composto progenitor incluindo o anidrato, os hidratos, o solvato de etanol, os diversos solvatos de DMP ou as diversas combinações do solvato de DMF-hidrato. 0 material de partida preferido, para o hidrocloreto cristalino é o anidrato.
De acordo com o processo presente, um sal de adição de ácidos de LI163892 é formado em acetonitrilo, na presença de uma fonte de iões cloretos. 0 hidrocloreto cristalino de LI163892 precipita a partir da mistura.
Em suspensões diluidas, o material de partida pode dissolver-se completamente, para formar uma solução transparente antes de o hidrocloreto cristalino começar a precipitar. -8-
Em suspensões mais concentradas, ocorre o mesmo fenomeno, localmente, mesmo que possa parecer que o material de partida em grande quantidade se não dissolva completamente.
De preferência, adiciona-se ácido clorídrico concentrado a uma solução/suspensão de L1163Õ92 em acetonitrilo, para formar o hidrocloreto cristalino. Alternativamente, um sal de adição de ácidos de LI163892 pode ser formado adicionando um outro ácido, tal como o ácido nitrico, o ácido sulfurico ou o ácido fosfórico, a uma solução/suspensão de IL163892, ou um seu solvato em acetonitrilo, e, em seguida, o sal hidrocloreto cristalino pode ser formado e precipitado a partir da mistura acidificada, por adição, de uma fonte de iões cloreto. A fonte de iões cloreto de preferência, um cloreto de um metal alcalino ou um outro sal cloreto ou hidrocloreto solúvel em água, pode ser introduzida, convenientemente, na solução de acetonitrilo acidificada, por exemplo, numa solução aquosa. Alternativamente, a fonte de iões cloreto pode ser adicionada à mistura quer antes de, quer com, a adição de ácidos. O acetonitrilo, ou mais precisamente, o acetonitrilo contendo cerca de 1 até acerca de 5 por cento de água (do ácido adicionado) verificou-se ser o único solvente operável para a produção e para a precipitação do presente hidrocloreto cristalino, Nenhum precipitado de hidrocloreto cristalino de LI163892 foi obtido, empregando-se outros solventes misciveis em água. 0 hidrocloreto cristalino do presente invento pode ele próprio ser empregado, depois de secagem para remover o solvente residual, em formulações farmacêuticas, ou pode ser facilmente convertido na forma mono-hidrato, farmaceuticamente elegante de LI163892, A cristalização da forma desejada mono-hidrato de LI163892 -9-
é induzida pelo ajustamento lento do pH de uma solução aquosa do presente hidrocloreto cristalino com base até cerca de 2 a cerca de 6, de preferência cerca de 4,8. Qualquer uma de uma diversidade de bases pode ser empregada, tal como hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, bases orgânicas tais como trietilamina e di-isopropilamina, ou bases afins, tal como hidróxido de amónio. O produto mono-hidrat© # isolado por filtração da suspensão resultante, empregando as técnicas convencionais da filtração, tal como a filtração sob vácuo num funil de Buchner. Os cristais recolhidos são lavados e deixados a secarem ao ar à temperatura ambiente. Alternativamente, as suspensões com o pH ajustado quentes (50°C), são arrefecidas até cerca de 20fiC, agitadas e filtradas, e o mono-hidrato recolhido é seco a 30SC, durante 24 a 48 horas.
Como foi exposto no precedente, num outro aspecto deste invento proporcionam-se composições farmacêuticas de hidrocloreto cristalino de LI163892. Tais composições farmacêuticas são proveitosas para o controlo das infecções bacterianas gram-positivas e gram-negativas, em animais de sangue quente, e compreendem um veiculo adequado e uma quantidade terapeuticamente eficaz do presente hidrocloreto cristalino.
No que respeita às composições, para a administração por via oral, tais como comprimidos e cápsulas, o termo "veiculo adequado" designa excipientes vulgares, tais como agentes db ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, a polivinilpirro-lidina (Povidona), metilcelulose, etilcelulose, carboxime-tilcelulose sódica, hidroxipropilmetilcelulose, sacarose e amido; agentes de enchimento e suportes, por exemplo amido do milho, gelatina, lactose, sacarose, celulose 10-
microcristalina, caulino, manitol, fosfato dicálcico, cloreto de sódio e ácido alginico; os agentes de desintegração, tais como croscarmelose sódica, celulose microcriata-lina, amido do milho, glicolato de amido sódico e ácido alginico; agentes molhantes adequados, tais como lauril--sulfato de sódio; e agentes de lubrificação, taisc como estearato de magnésio e outros estearatos metálicos, ácido esteárico, fluido de silicone, talco, ceras, óleos e silica coloidal. Agentes aromatizantes, tais como a hortelã--pimenta, o óleo de gaultéria, aroma de cereja ou outros afins, podem também ser empregados. Pode ser desejável adicionar-se um agente corante para tornar a forma da dose mais agradável esteticamente ou para auxiliar a identificação do produto. Os comprimidos podem, também, ser revestidos, por processos bem conhecidos da técnica.
As composições farmacêuticas do presente invento, podem também apresentar-se na forma de preparaçõesliquidas para a via oral, que podem ser quer a) suspensões, soluções, emulsões ou xaropes, quer b) um pó seco para ser reconstituído com água ou com um outro veiculo adequado, antes da utilização.
Quando empregadas em conjunção com tais composições liqui- ) das para. a via oral, o termo "veiculo adequado" designa os aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão tais como acácia, metil-celulose, hidroxietil-celulose, carboximetil-celulose, celulose com carboximetil-celulose (r) sódica (Avicel ), goma de xantano, ouanido; agentes de edulcorantes, tais como sacarose, xarope, glucose, sacarina sorbitol ou aspartamo; os agentes molhantes, tais como lauril-sulfato de sódio, óleo de silicone, diversos surfa- (R\ tantes Pluornicos , ou glicerina; conservativos, tais como p-hidroxibenzoatos de metilo, de propilo ou de butilo, ou ácido sórbico, corantes, aromatizantes e sais, tais como cloreto de sódio, ácido citrico, óleo de gaultéria ou citrato de sódio; e óleos e ésteres, tais como óleo de 11-
amêndoa, óleo de coco fraccionado, óleo de rícino hidrogena-do, lecitina, estearato de alumínio e outros afins.
As composições tópicas podem ser formuladas com "veículos adequados" tais bases hidro-fóbicas ou hidrofilicas. Tais bases incluem pomadas, cremes ou loções.
As composições farmacêuticas veterinárias do composto antibiótico podem ser administradas na ração ou na água de beber dos animais domésticos. Alternativamente, os compostos podem ser formulados em preparações intramamárias, com "veículos adequados" tais como as bases de libertação retardada ou rápida.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" do hidrocloreto cristalino presente é de cerca de 2,5 mg até cerca de 70 mg do composto, por quilograma do peso do corpo, por dose. Esta quantidade totaliza, de um modo geral, cerca de 200 miligramas até cerca de 7 gramas, por dia, para um adulto humano.
Durante um curso de tratamento, com o presente hidrocloreto cristalino, o hidrggloreto cristalino pode ser administrado numa inica dose diária ou em múltiplas doses por dia. O regime de tratamento pode exigir a administração durante períodos de tempo extensos por exemplo durante vários dias, ou durante duas ou três semanas, A quantidade administrada por dose, ou a quantifcde total administrada, dependerá de factores tais como a natureza e a gravidade da infecção, a idade e o estado de saude geral do paciente, e a tolerância, tanto do paciente, como do microrganismo ou microsganismos envolvidos na infecção relativamente ao hidrocloreto cristalino. >-12-
Os Exemplos que se sequem, tornam mais claros os objectivos específicos do presente invento. Não se pretende que os Exemplos limitem o âmbito do invento, sob qualquer ponto de vista, e não devem ser interpstados desse modo. EXEMPLO 1
Hidrocloreto Cristalino de LI163892
Quatrocentos miliqramas de ani-drato de LI163892 foram suspensas em 10 ml de acetonitrilo. A suspensão, adicionou-se o ácido clorídrico concentrado suficiente para transformar o anidrato suspenso no sal hidrocloreto. O hidrocloreto cristalino de LI163892 precipitado foi recolhido por filtração sob vácuo. Os parâmetros e o padrão de difraeção por aplicação de raios X para este composto foram apresentados no precedente na Tabela I. EXEMPLO 2
Hidrocloreto Cristalino de LI163S92 O ácido clorídrico concentrado (1,2 ml) foi adicionado a uma suspensão de 5,0 gramas de anidrato de LI163892 em 50 ml de acetonitrilo. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração sob vácuo, e foram lavados com 10 ml de acetonitrilo, para proporcionar 4,7 gramas de hidrocloreto cristalino de LI163892 seguindo--se a secagem ao ar livre, de um dia para o outro. O hidrocloreto cristalino foi transformado no mono-hidrato de LI163892, como se segue. O hidrocloreto cristalino de LI163892 (4,7 gramas) foi combinado com 35 ml de água, para proporcionar uma solução com um pH de 1,6, O pH da solução foi elevado até cerca de 4 por adição de hidróxido de amónio. Placas de mono-hidrato de LI163892 formaram-se na solução, e foram isoladas por filtração no vácuo1, o produto foi seco ao ar livre. Um padrão de difracção por raios X foi gerado e comparado com uma amostra autêntica de mono-hidrato de LI163892 para confirmar a identidade do mono-hidrato. EXEMPLO 3
Hiârocloreto Cristalino de LI163S92 A uma suspensão de 400 mg de sol-vato de DMF de LI163892, em 10 ml de acetonitrilo, adicio-nou-se 0,25 ml de ácido nitrico concentrado, Formou-se hidrocloreto cristalino que precipita quando 0,2 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio se adicionaram à solução* O hidrocloreto cristalino foi recolhido, por filtração sob vácuo. EXEMPLO 4
Uma forma de dosagem, em cápsulas duras de gelatina, é preparada utilizando os ingredientes que se seguem: 15-
Quantidade (mg/cápsula)
Hidrocloreto cristalino de 200 LI163892 Pó amido fluivel 186 Pó de amido fluivel com silicone a 5% 50
Estearato de magnésio 2,5
Os ingredientes precedentes são misturados e introduzidos nas cápsulas duras de gelatina, em quantidades de 438,5 mg. EXEMPLO 5
J
Uma fórmula para comprimidos é preparada, utilizando os ingredientes que se seguem; 16-
Quantidade (mg/comprimido)
Hidrocloreto cristalino da LI163892
Celulose tnicrocristalina 200 200
Dióxido de silicio, micronizado Acido esteárico 10 5
Os componentes são misturados e comprimidos para formarem comprimidos, pesando cada um 415 mg. EXEMPLO 6
Supositórios contendo cada um 200 mg do ingrediente activo são produzidos como se segue:
J 200 mg
Hidrocloreto cristalino de LI163892
Glicerídeos de ácidos gordos saturados até 2.000 mg
0 ingrediente activo é passado através de um crivo de malha Nâ 60 dos Estados Unidos da América, e é suspenso nos glicerideos de ácidos gordos saturados. Previamente fundidos, utilizando o minimo de calor necessário. A mistura é em seguida, derramada num molde para supositórios, de capacidade nominal de 2 gramas, e é deixada arrefecer.
J

Claims (1)

  1. REIV INDICAÇÕES! lâ. - Processo para a preparação de um hidrocloreto cristalino de um composto da fórmula NHa
    ÍoOH caracterizado por compreender a formação de um sal de adição de ácidos de esse composto em acetonitrilo, na presença de uma origem de iões cloreto. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1. caracterizado por o sal de adição de ácidos ser produzido pela adição de ácido cloridrico. Lisboa, 21 de Janeiro de 1991
    J, PEREIRA DA CRUI Olkáas da Propriedade Intelfiii HUA VSCTOa COBIXW, W--A$Pmowsoh
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