PT93263B - Processo para a preparacao de 19-nor esteroides contendo na posicao 11-beta umacadeia carbonada possuindo uma funcao amida ou carbamato - Google Patents

Description

Descrição

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I):

E.I

RA-

R’ (I) no qual os anéis A e B possuem uma das estruturas seguintes:

a) A e B representam o grupo:

no qual θ R’^, ^S^ua^^{s ou} diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono;

b) A e B representam o grupo:

no qual representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou um radical acilo, R^y e R’-|y sâo tais que:

-R^y e R*.,y formam em conjunto uma função cetona,

- R^y é um radical hidroxilo ou um radical aciloxi e R’^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo, possuindo no máximo 8 átomos de carbono, eventualmente substituído, X, Y e Z tais que:

- X representa um radical metileno, um grupo arileno, um radical CH^-O ou arilenoxi ligado ao esteróide por um átomo de carbono ,

- Y representa uma ligação simples ou uma cadeia alifática linear ou ramificada, saturada ou inssturada, possuindo entre 1 e 18 átomos de carbono, eventualmente interromp.ida por um ou vários radicais escolhidos entre os radicais arileno ou oxigénio ou enxofre eventualmente oxidado 30b forca de sulfóxido ou de sulfona e eventualmente terminado por um radical arileno,

- Z representa uma ligação simples ou um radical Cí^-O ligado ao radical Y pelo átomo de carbono, subentendendo-se que no caso de Y e Z representarem uma ligação simples, X não pode ser um radical metileno ou CH^-O,

RA e RA’, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 a 8 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou por vários radicais escolhidos entre os radicais arilo, alquilo ou dialquil-amino, hidroxi, halogeno ou carbonilo esterifiçado, ou RA e RA’ formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo pentagonal ou hexagonal, saturado ou não, possuindo eventualmente um ou vários heteroátomos diferentes escolhidos entre o grupo constituído pelos átomos de oxigénio, azoto e enxofre e eventualmente substituído por um radical alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, subentendendo-se que pelo menos um dos subtituintss RA ou RA’ não é um átomo de hidrogénio.

A presente invenção refere-se especialmente a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I’), conforme anteriormente definido para a fórmula (I):

na qual os anéis A e 3 tém uma das estruturas seguintes: a) A e B representam o grupo:

no qual R_{2 e} R’₂, iguais hidrogénio ou um radical de carbono;

ou diferentes representam um átomo de alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos

b) A e B representam o grupo:

e são tais que:

R^? e Β’ιγ formam em conjunto uma função cetona,

- R-,γ representa um radical hidroxilo ou um radical aciloxi e R’iy representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo possuindo no máximo 8 átomos de carbono, eventualmente substituído,

X, Y e Z são tais que;

- X representa um radical metileno, um grupo arileno, um radical Cí^-O ou arilenoxi ligado ao esteróide por um átomo de carbono,

- Y representa uma ligação simples ou uma cadeia alifática linear ou ramificada, saturada ou insaturada, possuindo entre 1 e 18 átomos de carbono, eventualmente interrompida por um ou vários radicais escolhidos entre os radicais arileno ou oxigénio ou enxofre eventualmente oxidado sob a forma de sulfóxido ou de sulfona e eventualmente terminada por um radical arileno,

- Z representa uma ligação simples ou um radical Cí^-O ligado ao radical Y por um átomo de carbono, subentendendo-se que no caso de Y e Z representarem uma ligação simples, X não pode ser um radical metileno ou Cí^-O,

RA e RA’, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou por vários radicais escolhidos entre os rac.icais arilo, alquilo ou dialquil-amino, hidroxi, halogéneo ou carbonilo esterifiçado, ou RA e RA’ formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterocicio pentagonal ou hexagonal, saturado ou não, possuindo eventualmente um ou vários heteroátomos diferentes entre o grupo constituído pelos átomos de oxigénio, de azoto e de enxofre e eventualmente substituído por um radical alquilo

possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, subentendendo-se que pelo menos um dos substituintes RA ou RA’ nSo é um átomo de hidrogénio.

No caso de R^, e/ou R’^ representarem um radical alquilo, este pode ser um radical metilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo e de preferência um radical metilo.

No caso de R^ representar um radical acilo, este pode ser um radical acetilo, propionilo, butirilo ou benzoílo.

No caso de R^ representar um radical aciloxi este pode ser designadamente um derivado de um ácido alifático ou ciclo-alifático saturado ou insaturado, e designadamente de um ácido alcanóico tal como, por exemplo, o ácido acético, propiónico, butírico ou isobutírico, valérico ou undecilico, de um ácido hidroxi-alcanóico tal como, por exemplo, o ácido hidroxi-acético; de um ácido ciclo-alquil-carboxílico ou (ciclo-alquil)-alcanóico tal como, por exemplo, o ácido ciclo-propilo-, ciclo-pentil- ou ciclo-hexil-carboxílico, ciclo-pentil- ou ciclo-hexil acético ou propiônico, de um ácido benzoico, de um ácido salicílico ou de um ácido fenil-alcanóico tal como o fenil· acético ou fenil- propiônico, de um aminoácido tal como o ácido dietil-amino-acético ou aspártico ou do ácido fórmico. Dá-se preferência ao derivado do ácido acético, propiônico ou butírico.

No caso de representar um radical alquilo, este

Ί · pode ser o radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metil-pentilo, 2,3-dimetil-butilo, n-heptilo, 2-metil-hexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 3,3-dimetil-pentilo, 3-etil-pentilo, n-octilo. 2,2-dimetil-hexilo, 3,3-dimetil-hexilc, 3-metil-3-etil-pentilo.

Dá-se preferência ao radical metilo.

No caso de R’γ representar um radical alquenilo, este pode ser um radical vinilo, propenilo, isopropenilo, alilo, 2-metil-alilo, butenil ou isobutenilo. Dá-se preferência ao radical vinilo ou propenilo.

No caso de R’-]? representar un radical alquinilo, este pode ser o radical etinilo, propinilo, propargilo, butinilo ou isobutinilo. Dá-se preferência ao radical etinilo ou propinilo.

A expressão eventualmente substituído aplicada aos radicais alquilo, alquenilo ou alquinilo significa um ou vários radicais iguais ou diferentes escolhidos de preferência entre os radicais:

- halogéneo, tal como o fluor, cloro, bromo, iodo,

- alcoxi tal como o metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, ou butiloxi,

- alquil-tio tal como metil-tio, etil-tio, propil-tio, isopropil-tio ou butil-tio.

- amino, alquil-amino tal como metil-amino ou etil-amino, dialquil-amino tal como dimetil-amino, dietil-amino ou metil-etil-amino, estando cada um desses radicais dialquil-amino eventualmente sob a forma oxidada,

- amino-alquilo tal como amino-metilo ou amino-etilo,

- dialquil-amino-alquilo tal como dimetil-amino-metilo ou etilo

- dialquil-amino-alquil-oxi tal como dimetil-amino-etil-oxi,

- hidroxilo eventualmente acílado, por exemplo acetoxi ou um radical de fórmula -O-C-(CrL) C0_oH na qual n representa um inII ^{2 2} teiro compreendido entre 2 e 5, designadamente,

- acilo tal como acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo,

- carboxi livre ou esterifiçado tal como alcoxi-carbonilo, por exemplo, metoxi-carbonilo ou etoxi-carbonilo,

- ciano,

- trifluoro-metilo,

- arilo tal como fenilo, furilo, tienilo, ou aralquilo tal como benzilo, sendo esses mesmos radicais eventualmente substituídos pelos radicais alquilo, tal como metiio, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo ou pelos radicais, alquil-tio, alquil-amino ou di-alquil-amino anteriormente referidos .

No caso de X representar um grupo arileno, dá-se pre- 6 -

ferência ao radical fenileno.

No caso de X representar um grupo arilenoxi, dá-se preferência ao radical fenilenoxi.

No caso de Y representar uma cadeia alifática linear ou ramificada, saturada ou insaturada, pode representar um radical metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, ou terc-butileno, n-pentileno, n-hxileno, 2-metil-pentileno, 2,3-dimetil-butileno, n-heptileno, 2-metil-hexJleno

2.2- dimetil-pentileno, 3,3-dimetil-pentileno, 3-etil-pentileno, n-octileno, 2,2-dimetil-hexileno, 3,3-dimetil-hexileno, 3-metil-3-etil-pentileno, nonileno, 2,4-dimetil-heptileno, n-decileno, n-undecileno, n-dcdecileno, n-tridecileno, n-tetradecileno, n-pentadecileno, n-hexadecileno, n-heptadecileno, ou n-octadecileno, de preferência n-nonileno ou n-decileno. Também pode representar radicais vinileno, isopropenileno, alileno, 2-metil-alileno ou isobutenileno, no caso da cadeia ser interrompida ou terminado por um ou vários radicais arilenos, representa de preferência o radical fenileno, subentendendo-se que o termo terminada diz respeito a qualquer das duas extremidades de Y.

No caso de RA ou RA’ representarem um radical alquilo este pode ser o radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metil-pentilo, 2,3-dimetil-butilo, n-heptilo, 2-metil-hexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 3,3-dimetil-pentilo, 3-etil-pentilo, n-octilo

2.2- dimetil-hexilo, 3,3-dimetil-hexilo, 3-metil-3-etil-pentilo.

Os radicais anteriormente referidos podem ser substituídos por um ou vários radicais arilo tal como o fenilo, furilo, tienilo, de preferência um radical fenilo, por um ou vários radicais alquil-amino ou dialquil-amino tal como dimetil-amino ou por um ou vários radicais carboxilo esterificados, por exemplo, por um radical metoxi-carbonilc ou um etoxi-carbonilo, por um ou vários átomos de halogéneo, por exemplo, fluor, cloro, ou bromo.

É possível referir designadamente os radicais 2,2,3,

3,4,4,4-hepta-fluoro-butllo ou 2-cloro-2-metil-propilo.

No caso de RA e RA’ formarem com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo pentagonal ou hexagonal, este pode ser um heterociclo saturado, de preferência pirrolidina ou piperidina, eventualmente substituída por um radical alquilo tal como o metilo, etilo, propilo ou isopropilo, de preferência metilo ou o etilo cu pode ser um heterociclo insaturado, de preferência pirrol ou nirid.lna, eventualmente substituído por um radical alquilo tal cono o metilo, possuindo eventualmente um outro heteroátomo, de preferência uma morfolina, uma piperazina, ou uma pirimidina, eventualmente substituído por um radical alquilo, de preferência o metilo ou o etilo.

Os compostos de fórmula (I) preferenciais obtidos de acordo com o processo da presente invenção são aqueles em que os anéis A e B representam o grupo :

e aqueles em que A e B representam o grupo

no qual R₂ ou R^w*₂ representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, de preferência um átomo de hidrogénio.

Entre os compostos obtidos de acordo com o processo da presente invenção é possível referir particularmente os compostos de fórmula (I) no qual Z representa uma ligação simples e mais particularmente aqueles em que R^_? representa um radical hidroxilo.

Entre os compostos obtidos dc acordo com o processo da presente invenção é possível referir designadamente os compostos de fórmula (I) na qual R’representa um átomo de hidrogénio, um radical etinilo ou um radical propinilo.

Constitui um objectivo especial da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) na qual X representa um radical metileno e Y é uma cadeia linear saturada possuindo entre 5 e 10 átomos de carbono, eventualmente interrompida por um átomo de oxigénio e também aqueles em que X represente um radical fenileno e Y representa uma cadeia linear saturada possuindo entre 3 e 10 átomos de carbono, eventualmente interrompida por um átomo de oxigénio e ainda aqueles em que X representa um radical fenilenoxi e Y representa uma cadeia linear saturada possuindo entre 3 e 10 átomos de carbono eventualmente interrompida por um átomo de oxigénio ou de enxofre.

Entre os compostos preferenciais obtidos de acordo com o processo da presente invenção é possível referir aqueles em que:

- RA e RA’ são iguais e representam um radical metilo,

- RA representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo e RA’ representa um radical butilo,

- RA representa um radical metilo e RA’ representa um radical isopropilo, dimetil-amino-etilo, benzilo ou hepta-fluoro-butilo

- RA e RA’ formam em conjunto uma piperazina eventualmente N-substituída ou uma pirrolidina.

Entre os compostos preferenciais obtidos segundo o processo da presente invenção é possível referir naturalmente os compostos cuja preparação se descreve mais adiante na parte experimental, mais particularmente:

- N-(2-dimetil-amino-etil)-17-beta-hidroxi-N-metil-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dien-undecanamida,

- N-butil-4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-N-metil-benzeno-octanamida,

- 3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-11-beta-estra-1 ,3,5(10)-trien-undecanamida,

- N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-K-metil-19-Nor-11-beta-(17-alfa-pregna-1,3,5(10)-trien-20-ina)-undecanamida,

- 3,17-beta-di-hidro-N-metil-N-(1-metil-etil)-19-nor-17-alfapregna-1,3,5(10)-trien-20-in-11-beta-undecanamida,

- [[8-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-1l)-octil] oxi]-N-metil-N-(1-metil-etil)-acetamida,

- N-butil-8-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-fenoxi]-N-metil-octar.amida,

- N-butil-[5-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-fenoxi ]-pentiloxi]-M-metil-acetamida,

- 2—[[7—[4—(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-fenil]-6-heptilil]-oxi]-N-butil-N-metil-acetamida,

- 3,17-beta-di-hidroxi-N-(2,2,3,3,4,4,4-hcpta-flucro-butil)-N-metil-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il-undecanamida,

- 8-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-fenil]-N-butil-N-metil-octInamida.

processo de acordo com a presente invenção caracteriza-se pelo facto de se submeter um compostos de fórmula (II):

na qual os radicais X, Y, R e R*„ possuem as significaçOes anteriormente definidas, subentendendo-se que não pode representar um radical hidroxilo,

- à acção de um agente oxidante para proporcionar o composto de fórmula (III):

(III)

na qual os radicais X, Y, e R’^ possuem as mesmas significações anteriormente definidas, que se submetem à acção de um agente que permite activar a função carboxílica, e depois à acção de um composto de fórmula (IV):

RA

H-N (IV) na qual os radicais RA e RA* possuem as mesmas significações anteriormente definidas, para proporcionar o composto de fórmula (Ia) correspondente ao composto de fórmula (I) na qual Z representa uma ligação simples e os anéis A e B representam o grupo

R* no qual os radicais R^ ^e ^*2 ^reP^resRr,tam um átomo de hidrogénio RA

- a uma reacção de introdução do radical ^^N-CORA^tX^ para proporcionar o produto de fórmula (I’a) correspondente ao composto de fórmula (I) na qual Z é um radical metilenoxi e os anéis A e B possuem as mesmas significações definidas para os compostos de fórmula (Ia), os compostos (Ia) e (I’a) os quais, se desejado:

- são submetidos a um agente de redução no caso de e formarem em conjunto uma função cetona, e depois submete-se a um agente de acilação o derivado hidroxilado em 17 assim obtido

- são submetidos a um agente de saponificação no caso de representar uma função aciloxi, para proporcionar um produto de fórmula (Ia) ou (I*a) na qual R-jy possui a definição anterior e depois, se desejado, submete-se qualquer um-dos compostos de fórmula (Ia) ou (I’a) a:

- uma reacção de alquilação na posição 2, no caso de pelo menos um dos radicais R£ e R*£ representar um átomo de hidrogénio;

- um agente de aromatizâção do anel A, e depois a um agente de saponificação adequado para proporcionar os compostos de fórmula (lb) correspondentes aos compostos de fórmula (Ia) e os compostos de fórmula (I’b) correspondentes aos compostos de fórmula (I*a) e nas quais os anéis A e B representam o grupo:

sendo esses compostos de fórmula (lb) e (I’b), se desejado, submetidos a uma reacção de alquilação ou de acilaçâo do radical hidroxilo na posição 3 e depois, se desejado, no caso de e Η’-,γ formarem em conjunto uma função cetona, são submetidos a um agente de recução ou são submetidos a um complexo metálico de fórmula (V):

K-R’_1? (V) na qual M representa um átomo cie um metal e R’ possui a mesma significação anteriormente definida, 3ubentendendo-se que não representa um átomo de hidrogénio;

no caso de R^ representar um radical hidroxilo, são submetidos a um agente de acilaçâo selectivo na posição 17 e depois, se desejado, submete-se qualquer um do3 compostos de fórmula (I) anteriormente obtidos, no caso de RA ou RA’ representar um átomo de hidrogénio, à acção dum agente de alquilação apropriado.

Os compostos de fórmula (I) ou (1^) são 19-Nor esteróides que possuem:

- uma cadeia em 11-beta suportando uma função amida substituída; estes compostos são escolhidos consequentemente entre os compostos de fórmula (Ia) e (lb), anteriormente definidos,

- uma cadeia em 11-beta suportando usa função carbamato substituído; estes compostos são escolhidos consequentemente entre os compostos de fórmula (I*a) e (I’b), anteriormente definidos.

Os compostos de fórmula (I’a) são obtidos fazendo reagir um composto de fórmula (II) quer com um activador de fun12

ção hidroxilo, por exemplo, o fosgéno, e depois con uma amina primária ou secundária de fórmula (IV), num solvente neutro tal como o cloreto de metileno ou o tetra-hidrofurano, em presença duma base tal como o carbonato de potássio ou a matil-amina, quer com um isocianato de fórmula RA-N=C=O, para proporcionar depois um composto no qual c radical RA’ representa um átomo de hidrogénio.

Os compostos de fórmula (Ia) são obtidos fazendo reagir um composto de fórmula (III), activado por exemplo sob a forma de anidrido misto por acção de um agente tal como um cloroformato, de isobutilo, em presença de uma base tal como a amina terciária, por exemplo, a N-metil-morfolina, num solvente anidro tal como um solvente clorado, por exemplo, o cloreto de metileno, com a amina de fórmula (IV).

composto de fórmula (III) é obtido com o auxílio de um agente de oxidação tal como, por exemplo, a mistura Cr03/ácido sulfúrico num solvente neutro tal como, por exemplo, a acetona.

De acordo com um aspecto preferencial da presente invenção, refere-ses

Os compostos de fórmula (II) possuem uma cadeia em 11-bete terminada por uma função álcool escolhida no quadro seguinte:

X	Y	-ch2oh
Ό	-(GHPv	-CH20H
r	-CeC-(CH2)5	-ch2oh
υ	-c=c-(ch2)5-o-ch2	-ch2oh
“O- °	- ( CHO) c-O-CK,. z b z .	-ci;2oh
f!	-(ch2)?	-ch2oh
-ch2	-(ch2)9	-ch2oh
1!	-(ch2)? -0-CH2)	-CH20H

conforme se ilustra nos exemplo adiante descritos, os compostos de fórmula (III) possuem uma cadeia em

11-beta, terminada por uma função ácido carboxilico, correspondente ao composto de oxidação de uma nadei?, escolhida entro as cadeias em 11-beta terminadas por uma das funções álcool anteriormente referidas, o composto de fórmula (IV) é escolhido entre as aminas seguintes:

butil-amina, metil-butil-amina, dimetil-amina, metil-isopropil-amina, metil-dimetil-amino-etil-amina, metil-benzil-amina, pirrolidina ou N-metil-piperazina, que são produtos conhecidos.

No caso de (Ia) ou (I'a) representarem uma cetona em 17, obtem-se o esteróide hidroxilado na posição 17-beta correspondente, por acção de um agente de redução tal como o boro-hidreto de sódio num solvente neutro tal como o metanol ou o hidreto de tri-terc-butoxi-lítio-amumínio em tetra-hidrofurano.

No caso de (Ia) ou (I*a) possuir uma função hidroxi em 17, obtem-se o esteróide aciloxilado na posição 17-beta correspondente, por acção de um agente de acilaçâo, por exemplo, de acetilação tal como o anidrido acético ec piridina, na presença eventualmente de 4-dimetil-amino-piridina.

No caso de (Ia) ou (I’a) possuir uma função aciloxi em 17, obtem-se o esteróide hidroxilado na posição 17-beta correspondente, por acção de um agente de saponificação, tal como a potassa em meio alcoólico.

No caso de (Ia) ou (I’a) possuir um ou dois átomos de hidrogénio na posição 2 ou/e 2’, obtem-se o esteróide correspondente mono- ou di-alquilado na posição 2 e 2* por acção dum agente de alquilação, de preferência de metilação tal como o iodeto de metilo.

Os compostos de fórmula (Ib) e (I’b) que são esteróides derivados de estradiol possuindo uma cadeia em 11-beta suportando respectivamente uma função amida substituída ou uma função carbamato substituída, são obtidos a partir dos compostos de fórmula (Ia) e (I’a) respectivamente, por acção de um a-

gente de aromatização tal como o hidróxido de paládio sobre magnésio em metanol ou a mistura de brometo de acetilo/anidrido acético, a uma temperatura não superior à temperatura ambiente, seguida de uma reacção de saponificação proporcionada, por exemplo, por potassa no metanol, bicarbonato de sódio ou ainda na presença de ácido clorídrico.

No caso de (Ib) ou (I’b) possuir um grupo hidroxilado em posição 3, obtem-se o esteróide alquilado correspondente por acção dum reagente de alquilação tal como um iodeto de alquilo ou um sulfato de alquilo, por exemplo, o sulfato de metilo, ou o esteróide acilado correspondente por acção de um reagente de a acilação usual tal como um halogeneto de acilo, por exemplo, o cloreto de acetilo.

No caso de (Ib) ou (I*b) possuir uma função cetona em 17, obtem-se:

- o esteróide 17-beta hidroxilado correspondente, nas condiçOes anteriormente descritas, a Ia ou I*a, por exemplo, por acção de um agente de redução tal como o bcro-hidreto de sódio num solvente neutro tal como o metanol,

- o composto de fórmula Ib ou I*b correspondente suportando um radical R’^ que representa um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo, eventualmente substituído, utilizando como complexo, por exemplo, um complexo de lítio, de acordo com o processo descrito no pedido de patente europeia ns 57115.

No caso de (Ib) ou (I*b) possuir uma função hidroxi em 17, obtem-se o esteróide 17-beta aciloxilado correspondente, por acção dum agente de alquilação selectiva, por exemplo, o anidrido acético em piridina.

No caso de R^ ou R'^ representar um átomo de hidrogénio, obtem-se o composto alquilado correspondente, por acção de um halogeneto de alquilo, por exemplo, um iodeto de metilo ou de etilo, o brometo de metilo ou de etilo num solvente tal como o tetra-hidrofurano.

É evidente que no caso de R*γ representar um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo substituído por uma função re15 -

activa, esta pode ser provisoriamente protegida pelos métodos habituais.

Os compostos da presente invenção caracterizam-se também pelo facto de se preparar compostos de fórmula (I*) correspondente aos compostos de fórmula (I), nos quais X representa um radical arileno e Y representa uma cadeia alifática eventualmente ao grupo arileno por uma ligação dupla ou tripla suportando pelo menos 3 átomos de carbono, ou ligada ao grupo arileno por um átomo de oxigénio, submetendo um composto de fórmula (X):

na qual W representa um radical OH ou um radical -CtCH, possuindo os anéis A’ e B’ Ra^y θ Ra’^ ^{as mesmas} significações anteriormente definidas para os anéis A e B, R^y e R’^ θ aos qu ais as funçOes reactivas em 3 θ em 17 são eventualmente protegidas, ou ainda no caso de W representar um radical -CaCH, à acção de um agente halogéneo de fórmula (XI):

Hal-Y’-Z-CO-N

(XI) na qual Hal representa um átomo de halogéneo, os radicais Z e RA’ possuem as mesmas significações anteriormente definidas e Y* representa a cadeia alifática Y definida antes e suportando pelo menos 2 átomos de carbono na presença duma base forte, e submetendo-o, se desejado, à acção dum agente de desprotecção, para proporcionar o composto de fórmula (1*^):

composto este que, se desejado, se submete à acção de um agente de redução parcial ou total de ligação tripla para proporcionar o composto de fórmula (I^f_)s

⁽ⁱ'b’ ou então, no caso de W representar um radical -OH, submete-se à acção de um derivado de halogéneo de fórmula (XII):

RA

Fal-Y-Z-CO-N (XII)

RA’ na qual Hal, Y, Z, RA e RA’ possuem as significações anteriormente definidas, na presença de um agente alcalino, e depois submete-se à acção dum agente de desprotecção para proporcionar

o qual, se desejado,no caso de Y representar uma cadeia alifática insaturada, se submete à acção de um agente de redução parcial ou total, e para proporcionar compostos de fórmulas (I*, (Ι*_β), (I_A) que, se desejado, são submetidos a qualquer das reacções anteriormente descritas para (Ia), (I’a), (Ib), (I’b).

De acordo com um aspecto preferencial da invenção, anteriormente descrito, refere-se:

- os grupos de protecção eventuais das funções hidroxilo em 3 e em 1? são escolhidos entre os grupos habituais cais como o tetra-hidro-piranilo e o terciobutilo,

- o átomo de halogéneo que representa Hal é, por exemplo, um átomo de bromo, de cloro ou de iodo,

- a base forte utilizada é por exemplo, o butil-lítio ou hidreto de sódio,

- o agente alcalino utilizado é um hidroxido alcalino, por exemplo a soda, o desbloqueamento das funçOeo protegidas efectua-se com o auxílio de um agente de hidrólise usual, tal como o ácido clorídrico ,

- a redução eventual da ligação tripla efectua-se quer com o auxílio de hidrogénio em presença de paládio-em-carvão activado sulfato de bário e eventualmente uraa base tal como a piridina ou a quinoleína, no caso duma redução parcial, quer com o auxílio de apenas hidróxido de paládio no caso duma redução total,

- nos compostos de fórmula (X) utilizados à partida, o radical W está na posição para.

De acordo com uma variante dos processos descritos antes, os compostos de fórmula (I) na qual Z representa uma ligação simples e Y representa uma cadeia alifática linear terminada por um radical vinileno precedendo a função amida, podem ser preparados submetendo um composto de fórmula (II*) :

correspondendo ao composto de fórmula (II) na qual Y” representa a cadeia alifática Y referida antes e suportando pelo menos 2 átomos de carbono, a um agente oxidante para proporcionar o aldeído correspondente que se submete à acção de um fosforano de fórmula:

=CH-CO-N

RA

PA’

- Os compostos de fórmula (I) na qual Y representa uma cadeia alifática ramificada podem ser preparados por alquilação dos compostos de fórmula (I) na qual Y representa uma cadeia alifática linear depois de se ter, se for o caso, bloqueado as fun18 -

ções reactivas em 3 e em 17. A alquilação é efectuada, por exemplo, com o auxílio dum halogeneto de alquilo tal como o iodeto de metilo, na presença de lítio-di-isopropil-amida.

- Os produtos de fórmula (III) podem ser preparados por hidrólise alcalina dos compostos correspondentes que suportam na posição 11 uma cadeia -X-Y-CN, compostos obtidos a partir dos compostos de fórmula (II*), conforme anteriormente definido, protegendo-se as funções hidroxilo depois de se submeterem à acção de um agente de halogenação tal como um halogeneto alcalino, por exemplo o iodeto de sódio e depois um cianeto alcalino tal como o cianeto de potássio.

Apresentam-se mais adiante exemplos dessas preparações, na parte experimental.

Os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes. 0 estudo dos compostos sobre os receptores hormonais permitiu evidenciar os seguintes factos.

- os compostos de fórmula (Ia) e (I*a) possuem actividades glucocorticoides ou anti-glucocorticoides, progestomiméticas ou anti-progestomiméticas, andrógenas ou anti-andrógenas, anti-mineralocorticoides, estrogéneas ou anti-astrogéneas,

- os compostos de fórmula (lb) e (I’b) possuem em particular uma actividade notável anti-estrogénea e propriedades anti-proliferativas, como demostrado pelo resultado dos testes referidos mais adiante .

Estas propriedades fazem com que os compostos de fórmula (Ia) e (I’a) sejam úteis para lutar contra os efeitos secundários dos glucocorticoidesj permitem lutar igualmente contra os problemas associados a uma hipersecreçâo de glucocorticoides e designadamente contra a senescência em geral e mais particularmente contra a hipertensão, a aterosclerose, a osteoporose, os diabetes, a obesidade e bem assim contra a depressão da imunidade e insónia.

Estes produtos podem apresentar igualmente um interesse para o tratamento de alguns tumores hormono-dependentes.

I

L^{AD 0R,Gina}L $

Os compostos de fórmula (Ia) e (I*a) que possuem propriedades anti-progestomiméticas podem ser utilizados para preparar contraceptivos criginais como agentes para a interrupção da gravidez.

Deste modo, estes produtos podem ser utilizados como indutores da menstruação das mulheres e mais geralmente das fêmeas dos animais de sangue quente.

Sendo assim, os produtos são administrados durante os períodos em que a progesterona desempenha uma função fisiológica essencial, isto é, especiaimente durante a fase luteal do ciclo, no momento da nidação (ou da implantação do embrião) e durante a gravidez. Um método de contracepçâo de acordo com a presente invenção consiste em administrar a uma mulher pelo menos um dos compostos da fórmula (Ia) ou (I’a), durante 1 a 5 dias escolhidos preferencialmente no fim do ciclo. Em consequência, este composto administra-se preferencialmente por via oral ou in vagino, mas pode também ser utilizado por via parenteral. Os produtos podem ser utilizados também por via endonasal.

Os compostos da fórmula (Ia) e (I’a) que possuem propriedades anti-progestomiméticas podem ser utilizados também contra os desregulamentos hormonais e, consequentemente, podem apresentar interesse para o tratamento dos tumores hormono-dependentes.

A sua acção sobre as secreçOes originárias da hipófise fazem com que os compostos sejam úteis na menopausa.

Estes compostos podem ser utilizados também na sincronização do estro dos animais de criação pecuária, em particular os bovinos e os ovinos.

Os compostos podem ser utilizados também para controlar a fertilidade dos animais domésticos tais como os cães ou gatos.

Os compostos de fórmula (Ia) e (I*a) podem apresentar também propriedades progestomiméticas e consequentemente ser utilizados no tratamento de amenorreias, de dismenorreias e de insuficiências luteais

Os compostos ds fórmula (Ia) e (I’a) que possuem propriedades anti-andrógeneas podem ser utilizados para o tratamento de hipertrofias e do cancro da próstata, da hiperandrogenia, da anemia, do hirsutismo e do acne. Podem ser utilizados também para a contracepção no caso dos seres humanos.

Os compostos de fórmula (Ia) e (I’a) que possuem propriedades estrogenas são úteis também para o tratamento e perturbações associadas a uma hipofoliculinia, por exemplo as amenorreias, as dismenorreias, os abortos repetidos, as perturbações prémentruais e bem assim para o tratamento da menopausa e da osteoporose.

As propriedades anti-estrogéneas e anti-proliferativas dos compostos de fórmula (Ib) e (I’b) fazem com que sejam úteis para o tratamento dos carcininomas hormono-dependentes, como por exemplo os caracinomas mamários e suas metástases e também para o tratamento de tumores benignos do seio.

Estas propriedades justificam a aplicação dos compostos de fórmula (I) ou, se for caso disso, de fórmula (1^) como medicamentos.

Entre os medicamentos da presente invenção é possível referir particularmente os compostos descritos na parte experimental e mais particularmente cs compostos dos exemplos 8, 16, 19, 21, 35, 37, 43, 46, 55, 71, e 75.

A posologia útil varia em função da doença que se pretende tratar e da via de administração; pode variar, por exemplc, de 1mg a 100 mg por dia para os adultos, por via oral.

Os compostos da fórmula (I) ou, se for caso disso, de fórmula (1^) podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas que 03 incorporem como ingredientes activos.

Estas composições podem ser administradas por via digestiva, parenteral ou local, por exemplo, por via percutânea. Podem ser prescritos sob a forma de comprimidos simples ou de drageias, gels, grânulos, supositórios, óvulos, preparações in- 21

jectáveis, pomadas, cremes, microsferas, implantaçCes, emplastros , os quais são preparados de acordo com os métodos habituais .

ingrediente ou os ingredientes activos podem ser incorporados nos excipientes vulgarmente utilizados para as composiçCes farmacêuticas, tais como o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a manteiga de cacau, os veículos aquosos ou nao aquosos, os corpos gordos de origem animal ou vegetal, os derivados parafínicos, os glicóis, os diversos agentes humectantes, dispersantes ou emulsionantes, os conservantes.

Os compostos de fórmula (II) ou (III) são compostos novos.

Os compostos de fórmula (II) s3o preparados de acordo com um processo relativamente ao qual se apresenta um exemplo mais adiante. De um modo geral, os compostos de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o esquema seguinte:

Faz-se reagir na presença dum sal de cobre, a derivada de magnésio de um álcool halogenado de fórmula (VI):

hal-X-Y-CH^OR (VI) na qual X e Y possuem as significações anteriormente definidas, hal representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro ou de bromo e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo da função álcool, por exemplo, um grupo:

CH.,

I ³

-Si-C-(CH-,)_ ι i ó

na qual K é ura grupo protector da função cetona em 3 tal como um cetal cíclico, para proporcionar o produto de fórmula (VIII)

(VIII) que se submete, se desejado,

- à acção do derivado de lítio do composto de fórmula (IX):

h-r»₁₇ (IX) na qual possui as significaçOes anteriormente definidas, subentendendo-se que não representa um átomo de hidrogénio

- à acção de um agente de redução, e depois eventualmente à acçao de um agente de acilaçâo, e que se submete à acção de ura agente de desidratação e de hidrólise susceptível de libertar a função 3-ceto-delta—4 e a função álcool para proporcionar o composto de fórmula (II).

Os compostos de fórmula (VII) necessários à realização do processo são compostos conhecidos. A sua preparação encontra-se descrita, por exemplo, na patente europeia n9 0057115.

Os compostos de fórmula (X) necessários à realização do processo encontram-se descritos designadamente no pedido de patente europeia n2 0 245 170. Os exemplos específicos de preparação de compostos de fórmula (X) encontram-se descritos mais adiante, nos exemplos.

Os exemplos de preparação dos compostos (XI) e (XII) encontram-se descritos mais adiante, na parte experimental.

Entre os produtos novos de fórmula (II) preferenciais obtidos de acordo com o processo anteriormente descrito, é possível referir os compostos cuja preparação se descreve mais adiante, na parte experimental e mais particularmente:

- 17-beta-acetiloxi-11-beta-[(8-hidroxi-octil)-fenil]-estra-4,9-dien-3-ona,

- 11-beta-(12-hidroxi-dodecil)-estra-4,9-dieno-3,17-diona,

- 11-beta-(8-hidroxi-octil)-estra-4,9-dien-3, 17-diona.

Entre os compostos novos de fórmula (III) preferenciais obtidos intercalarmente no processo da presente invenção, é possível referir aqueles cuja preparaçao se encontra descrita mais adiante na parte experimental e mais particularmente:

- o ácido 17-beta-acetil-oxi-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanóico,

- o ácido 3,17-dioxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanóico,

- o ácido 17-beta-hidroxi-3-oxo-17-(1-propinil)-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanóico.

Os compostos seguintes ilustram a presente invenção sem qualquer limitação e os compostos seguintes constituem compostos que podem ser obtidos no âmbito da presente invenção:

V	Z	Re	c * 17
c^c-(ch2)5	-		H
Π		-N''		H
íl	-	-S-		H
tl				H
Π	-			H
C=C-CH2-0-0-CH2	-			H
C=C-CH2-O-O-CH2	-		-N<____	H
-(CH2)7

PREPARAÇÃO 1 : 17-beta-acetil-cxi-11-beta-[4-(2-hidroxi-metil-fenil]-estra-4,9-dien-3-ona.

PASSO A : (5-alfa,11-beta)-3-(1,2-etanodi-il-acetal cíclio) de

5-hidroxi-11-[4-[2-[[(1,1-dimetil-etil) dimetii-silil] oxi] me til] fenil]-estr-9-eno-3,17-diona.

Preparação do derivado de magnésio :

A uma suspensão de 1,4 g de aparas de magnésio em 20 3 om de tetra-hidrofurano, adiciona-se gota a gota 19,9 g do de 3 rivado bromado obtido na preparação 9, em solução em 60 cm de tetra-hidrofurano. Deita-se durante 1 hora à temperatura de 50°C. Titulação = 0,85 mol/litro.

Condensação:

Durante 10 minutos agita-se à temperatura ambiente

4,5 g de 3-(1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5-alfa,10-alfa-epoxi-estr-9,11-eno-3,17-diona obtido de acordo com a patente europeia ns 0057115 (ex. 7), em solução em 45 cm de tetra-hidro-furano e em 0,4 de cloreto de cobre. Durante 20 minutos 3 adiciona-se 50 cm do derivado de magnésio obtido anteriormente, sem ultrapassar a temperatura de 27'C. Apos 1,5 horas de agitação, verte-se numa solução arrefecida de cloreto de amóni

o.

Extrai-se a fase aquosa 1 vez com acetato de etilo e 3 vezes com cloreto de metileno, para proporcionar 15,423 g de um composto que se submete a cromatografia sobre sílica (eluen te : ciclo-hexano/acetato de etilo (7-3). Obtem-se 6,29 g do composto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl_q)

OH em 5 3508 cm”'

C=0 1733 cm”¹ _1

Aromático 1510 cm

0-Si provável.

PASSO B : (5-alfa,11-beta,17-beta)-3-(1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5,17-di-hidroxi-11-[4-[2-[[(1,1-dimetil-etil)-dime til-silil] oxi] metil] fenil]-estr-9-en-3-ona.

A uma solução de 6,15 g do produto obtido no passo A

em 100 cnr de metanol adiciona-se durante 15 minutos 6 g de hidreto de boro e de sódio. Agita-se durante 2 horas e verte-se

O em 500 cm de água e extraiu-se com cloreto de metileno. Evapora-se até à secura para proporcionar 6,17 g de produto utilizado tal qual no passo seguinte.

Espectro de IV : (CHC1 )

3611 cm

3508 cm 1509 cm

0H em 17 OH em 5 Aromático O-Si provável

PASSO C : (11-beta, 17-beta)-17-acetil-oxi-11-[4-(2-metil) fenil ]-estra-4 , 9-dien-3-ona. a) acetilaçSo.

A uma solução de 6,1 g do composto obtido no passo B, 3 em 52 cm de piridina e 1,15 g de dimetil-amino-piridina, adiO cionou-se 5,2 cm de anidrido acético. Agita-se durante 20 mi3 nutos e verte-se em 200 cm de uma solução arrefecida de bicarbonato de sódio,agita-se durante 10 minutos e depois extrai-se com cloreto de metileno, evapora-se os solventes até à secura e obtem-se 6,828 g de produto amorfo.

b) Hidrólise.

Remove-se o produto anteriormente obtido utilizando

O o cm de ácido clorídrico 2N e 50 cnr de etanol. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente e concentra-se para metade do volume, sob pressão reduzida. Dilui-se com 100 cm de agua e extrai-se com cloreto de metileno. Evapora-se até à secura sob pressão reduzida, e submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica, (eluente: ciclo-hexar.o-acetato de etilo (1:1). Obtem-se 3,39 g de produto pretendido.

Espectro de IV : CHCl^ (em Nicolet)

OH 3618 cm¹

C=0 1728 cm¹ OAC

Diénona 1656

1502

Aromático 1509 cm”¹

PREPARAÇÃO 2 : Ácido 3 -17-dioxo-11-beta-estra-4,9-dieno-pentanóico

- 26 PASSO A : 3-(1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5-alfa-hidroxi-11-beta-(5-hidroxi-pentil)-estr-9-eno-3,17-diona.

Preparação do derivado de magnésio de 1-cloro-5-pentanol.

□

A uma solução de 24,6 cm de 1-cloro-5-propanol em

246 cm de tetra-hidrofurano, adiciona-se durante 20 minutos a temperatura de -20°C, 300 cm^ de uma solução 0,67 M/litro de derivado de magnésio de 2-cloro-propano em tetra-hidrofurano, agita-se durante 20 minutos à temperatura de -20°C, adiciona-se depois 7,3 g de pedaços de derivado de magnésio e depois adici3 ona-se 0,5 cm de dibromo-etano, aquece-se ao refluxo durante 1 3 hora, adiciona-se mais 0,5 cm de dibromo-etano e mantem-se ao refluxo durante 2 horas e leva-se depois até à temperatura ambiente. Obtem-se a solução do derivado de magnésio pretendido, cuja titulação é de 0,18 M/litro.

Condensação :

A uma mistura de 12 g de epoxi de 5,10 alfa obtido conforme descrito na patente europeia 0057115 (ex. 7) e de 600 3 mg de cloreto cuproso em 150 cm de tetra-hidrofurano, adiciona-se, gota a gota, e à temperatura de -5°C uma quantidade de 3

570 cm do derivado de magnésio preparado anteriormente, agita-se durante 30 minutos e depois verte-se sobre uma mistura de 250 cm duma solução saturada de cloreto de amónio e 250 g de gelo. Extrai-se com clorofórmio, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Efectua-se a cromatografia do resíduo (35 g) sobre sílica (eluente: cloreto de metileno/acetona (85:15). Obtem-se 13,5 g do produto pretendido.

Espectro de IV (chci₃)

1733 cm ceto 0H primário 0H em 5

C = C 1625 cm'

PASSO B : 11-beta-(5-hidroxi-pentil)-escra-4,9-dieno-3,17-diona .

3ó23 cm 3567 cm

Durante 1,5 horas agita-se uma mistura de 5 g do produto obtido no passo A, de 110 cm^ de etanol e de 28 cm^ de á- 27 eido clorídrico 2N. Alcaliniza-se para pH = 9 utilizando amoníaco concentrado. Evapora-se até à secura e remove-se com acetato de etilo, lava-se com água, com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (4,8 g) sobre sílica (eluente: cloreto de metileno-acetona (85:15)). Obtem-se 3,97 g de produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

OH primário 3264 cm cetona em 17 1736 cm*¹ dienona 1656 cm^-1- 1602 cm”¹

PASSO C : Ácido 3,17-dioxo-11-beta-estra-4,9-dieno-pentanóico.

A uma solução de 2,9 S do produto obtido no passo B, em 140 cc© de acetona arrefecida para -4°C, adiciona-se durante minutos e a uma temperatura compreendida entre 0°C e -4°C, uma quantidade de 7 cm de reagente de Heilbron-Jones, agita-se durante 5 minutos à temperatura de 0°C e decois elimina-se o excesso de reagente por adição de 2,5 cm de metanol e adici, 3 ona-se uma solução de 22 g de carbonato de bario em 220 cm de água. Agita-se durante 1 hera à temperatura ambiente, filtra-se 3 os sais minerais e lava-se com 5 vezes 200 cm de acetona. Eva3 pora-se a acetona e extrai-se a fase aquosa com 4 vezes 200 cm de cloreto de metileno, lava-se com água, com cloreto de sódio em solução saturada e evapora-se até à secura sob pressão reduzida, obtendo-se 3,4 g de produto utilizado tal qual no passo seguinte.

Espectro de IV : (CHC1O) 17 ceto	1736 cm-1
C = 0	1709 cm”1
cetona conjugada	1657 cm”1
C = C	1602 cm”1

PREPARAÇÃO 3 : Ácido 3,17-dioxo-11-beta-estra-4,9-dieno-heptanóico

PASSO A : 3-(1,2-etano-di-il-acetal-cíclico) de 5-alfa-hidroxi11-beta-(7-hidroxi-heptil)-estr-9-eno-3,17-diona.

Procede-se como no passo A da preparação 2, utilizando 14,4 g de 1-cloro-7-heptanol (obtido de acordo com a prepa- 28 -

forme descrito na patente europeia nS 0057115 (ex. 7).

Obtem-se 26,9 g de produto bruto que se submete a cromatografia sobre sílica eluindo com cloreto de metileno/acetona/trietil-amina (85:15:0,4) para proporcionar 9 g de produto pretendido que se submete novamente a cromatografia (eluente: acetato de etilo/ciclo/hexano/trietil-amina (60:40:0,4). Obtem-se 8,17 g de produto pretendido.

EsDectro de IV (CHC1₃) ceto

Álcool primário Álcool terciário OH

1733 cm 3622 cm 3508 cm

PASSO B : 11-beta-(7-hidroxi-heptil)-estra-4,9-dieno-3,17-diona.

Procede-se como no passo B da preparação 2, a partir de 2,5 g do produto obtido no passo anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente: ciclc-hexano-acetato de etilo (1:1) obtem-se 1,935 g de produto pretendido.

Espectro de IV :

CH₂0H 3626 cm'¹ ceto 1734 cm¹ dienona 1654 - 1602 cm¹

PASSO C : Ácido 3,17-dioxo-11-beta-estra-4,9-dieno-heptanóico.

Procede-se como no passo C da preparação 2, a partir de 3,2 g de produto obtido como no passo B. Obtem-se 3,04 g de produto pretendido utilizado tal qual para o passo seguinte.

PREPARAÇÃO 4 : 17-beta-acetil-oxi-11-beta-[4-(8-hidroxi-octil)-fenil]-estra~4,9-dien-3-ona.

PASSO A : (5-alfa, 11-beta) 3-(1. 2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5-hidroxi 11-[4-[8-[[(1,1-dimetil-etil)dimetil-silil] oxi] octil ] fenil]-estr-9-eno-3,17-diona.

Procede-se como no passo A da preparação 1 a partir de 3,171 g de epóxido obtido conforme descrito na patente europeia ns 0057115 (ex. 7) utilizando 9,9 g de dimetil-terc-butilsilil-octanil-oxi-bromo-benzeno da preparação 11. Após cromatografia sobre sílica (eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (6:4) obtem-se 4,127 g de produto pretendido.

- 29 -1

Espectro de IV : (CHC1)

CH tipo 5-OH. 3510 cia

Aromático 1510 cm

0-^i + 836 cm

I ceto 1733 cm

PASSO B : (5-alfa, 11-beta, 17-beta)-3-(1,2-etano-di-il)-acetal cíclico) de 5,17-di-hidroxi-11-[4-[8-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-silil] oxi] octil] fenil]-estr-9-en-3-ona.

Procede-se como no passo B da preparação 1, a partir de 2,62 g obtidos no passo A anterior. Obtem-se 2,6 g de produto esperado utilizado tal qual no passo seguinte.

Espectro de IV : (CHCl^) em produto cromatografado

Ausência de C=0

OH em 17 3612 cm¹

OH em 5 3508 cm ¹

Aromático 1509 cm -1472 cm

O-Si

PASSO C : (5-alfa, 11-beta, 17-beta)-3-(1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 17-acetil-oxi-5-hidroxi-11-[4-[8-[[(1,1-dimetil-etil) demetil-silil] oxi] octil] fenil]-estr-9-en-3-ona.

Procede-se como em a) do passo C da preparação 1.

Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano-acetato de etilo (6:4) obtem-se 2,58 g de produto esperado.

Espectro de IV : (CHCl^

C=0

OH em 5

Aromático

O-Si

PASSO D : (11-beta, 17-beta)-17 til)-fenil] estra-4,9-die-3-ona

1728 cm 3508 cm¹ 1508 cm¹ acetil-oxi-11-[4-(8-hidroxi-ocProcede-se como em b) do passo C da preparação 1 e após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano-acetato de etilo (5:5)) obtem-se 1,2 g de produto esperado.

Espectro de IR : (CHCl^)

Ausência de O-Si

OH 3622 cm-¹

C=c	1728 /1656	-1 cm -1 cm
dienona	VJ602	-1 cm
Aromático	1509	-1 cm

PREPARAÇÃO 5 : Ácido 17-beta-acetil-oxi-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanoico.

PASSO A : 3-(1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 11-beta-[11-[[dimetil (1,1-dimetil-etil)silil] oxi] undecil]-5-alfa-hidroxi-estr-9-eno-3,17-diona.

Procede-se como no passo A da preparação 1 a partir de 17,5 gramas de epóxido conforme descrito na patente europeia ns 0057115 (ex. 7) utilizando 500 cm duma suspensão 0,32 M de brometo de 11-(dimetil-terc-butil-silil-oxi)-undecil-magnésiono (preparado conforme a patente da ICI n9 85-100658) em tetra-hidrofurano. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (95:5) e depois 5:5)) obtem-se 15,3 g de produto esperado.

Espectro de IV : (CHCl^)

5-hidroxi 3510 cm^-1 ceto 1733 cm^-1

PASSO B : (1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5-alfa, 17-beta-di-hidroxi-11-beta-[11-[[dimetil (1,1-dimetil-etil) silill-oxi] undecil]-estr-9-en-3-ona.

Procede-se como no passo B da preparação 1 a partir de 15,2 g do produto obtido no passo .Obtem-se 14,863 g de produto esperado, que se utiliza tal qual para o passo seguinte .

Espectro de IV : (CHC1^)

0H em 17 3613 cm

0H em 5 3508 cm^-1

O-Si

Alifáticos intensos.

PASSO C : (1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 17-beta-acetil-oxi-11-beta-[11-[[dimetil (1,1-dimetil-etil) silil] oxi]-undecil] 5-alfa-hidroxi-estr-9-en-3-ona.

Durante 4,5 horas agita-se à temperatura ambiente uma

mistura de 13,335 g do produto obtido no passo B, de 53 crr de piridina e de 26 cm^J de anidrido acético. Arrefece-se e neutra liza-se adicionando, era 45 minutos, bicarbonato de sódio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e evapora-se até à secura, no vácuo. Obtem-se 15 g de produto que s utiliza tal qual no passo seguinte.

Espectro de IV : (CHCl^

OH em 5 3515 cm^-1

C=0 1728 cm¹

PASSO D : 17-beta-acetil-oxi-11-beta-(11-hidroxi-undecil)-estra-4,9-dien-3-ona.

Durante 2 horas e 45 minutos agita-se uma mistura de 3 g do produto obtido no passo C, de 300 cm de metanol e de * 3 cnr de ácido clorídrico 2N. Adiciona-se 20 cm de amoníaco concentrado e evapora-se o metanol no vácuo. Extrai-se com ace tato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se até à secura no vácuo.

Obtem-se 12,75 g de produto que se submete a crornato grafia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (5:5)), proporcionando 8,37 g de produto pretendido.

Espectro de IV

OH livre + associado C=0 (CHC1₃) dienona

PASSO E

3613 cm 1729 cm 654 cm

1601 cm

Acido 17-beta-acetil-oxi-3-oxo-11-beta-estra-4,9-die no-undecanóico.

Procede-se como no passo C da preparação 1, a partir de 8,37 g do produto obtido no passo D anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-bexano/acetato de etilo (5:5)) obtem-se 6,6? g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1^)

Presença de ácido segundo a região CH

1728 cm¹

C=0 1

1712 cm~

- 32 dienona ( 1654 cn¹ QlóOO cm¹

Alifáticos muito intensos.

PREPARAÇÃO 6 : Ácido 3,17-dioxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanóico.

PASSO A : 11-beta-(11-hidroxi-undecil)-estra-4,9-dieno-3,17-diona.

Durante 1 hora e 15 minutos agita-se à temperatura q ambiente, uma mistura de metanol e 5 cm de ácido clorídrico 2N. Alcaliniza-se para pH - 9 com amoníaco concentrado e depois evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Remove-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida. Submete-se o extracto seco a cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (6:4)). Obtem-se 670 mg do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1)

Presença de ácido segundo a região OH OH 3623 cm^-1

1736 cn~'

1656 cm 1 1602 cm”¹

Ácido 3,17-dioxo-11-beta-estra-4, 9-dieno-undecanóico.

Procede-se como no passo C da preparação 2, a partir de produto obtido como no passo A anterior e obtem-se produto utilizado tal qual no passo seguinte.

Espectro de IV : (CHC1)

Ausência de álcool

C=0 fl736cm¹ tí709 cm

1656 cm'¹ 1601 cm ¹

Presença de ácido segundo a região OH.

PREPARAÇÃO 7 : Ácido 17-beta-hidroxi-3-oxo-17-(1-propinil)-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanóico.

PASSO A : 3,3-dimetil-cetal de 5-alfa, 10-alfa-epoxi-estr-9,'1-eno-3,17-diona. (BF 1514086).

ceto dienona

PASSO B :

de 10,4 g 12,4 g de dienona

- 33 A uma solução de 5 kg de 3,3-dimetil-cetal-estra3

-4,9-dien-17-ona em 25 litros de cloreto de metileno e 25 cm de piridina, adiciona-se 430 g de hexa-cloracetona e 1,3 litros de água oxigenada a 200 volumes. Agita-se durante 24 horas à temperatura de 16-18°C, e depois verte-se a solução numa mistura de 1,400 k de tio-sulfato de sódio e de 50 litros de água desmineralizada. Extrai-se com cloreto de metileno e evapora-se até à secura sob pressão reduzida obtendo-se 7,29 kg de produto esperado utilizado tal qual no passo seguinte.

PASSO B : 3,3-dimetil-cetal de 11-beta-(11-dimetil-terc-butil-silil-oxi-undecil)-5-beta-hidroxi-9-eno-3,17-diona.

A 600 cm de derivado de magnesiono de bromo-undeciloxi-dimetil-terc-butil-silano (patente da ICI ηδ 85-100658) em

500 cm^ de tetra-hidrofurano arrefecido para 0°C, acrescenta-se

1,58 g de cloreto cuproso, agita-se durante 30 minutos e depois arrefece-se para -30°C e durante 15 minutos adiciona-se-lhe uma solução de 18,17 g de produto obtido como no passo A, em solu3 ção em 87 cm de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 3 horas e 30 minutos à temperatura ambiente, e depois verte-se numa solução de cloreto de amónio a 0°C, agita-se durante 10 minutos e depois extrai-se com acetato de etilo e a seguir com cloreto de metileno. Procede-se à lavagem das fases orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se e depois evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (123 g) sobre sílica, (eluente ; cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1) com 1? de trietil-amina). Obtem-se 5,19 g de produto esperado que se utiliza tal qual no passo seguinte.

PASSO C : 17-beta-hidroxi-11-beta-(11-nidroxi-undecil)-17-alfá-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona.

Arrefece-se para a temperatura de -70°C uma solução

O de 84 cm^J de butil-lítio em hexano (1,6 mol/litro) e adicionase lentamente 84 cm de tetra-hidrofurano e depois faz-se borbulhar metil-acetileno de modo a manter a temperatura inferior a -50°C; decorrido 10 minutos a temperatura baixa de novo para -70°C. Interrompe-se o borbulhamento e agita-se durante 30 mi- 34 -

nutos a temperatura de -70 C. Adiciona-se 4,13 g de produto obtido no passo B em solução em 80 cm tetra-hidrofurano. Deixa-se a temperatura subir até à temperatura ambiente. Agita-se durante 1 hora nestas condições e depois verte-se numa solução de cloreto de amónio à temperatura de 0°C. Extrai-se com acetato de etilo e depois com cloreto de metileno, lava-se, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida. Remove-se o extracto seco obtido (6 g) utilizando 50 cin^J de etanol e 10 cur de ácido clorídrico 2N e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente.

O

Dilui-se com 100 cm de água e depois extrai-se com clorofórmio e evapora-se a seco. Faz-se a cromatografia do resíduo obtido (4,9 g) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano-acetato de etilo (5:5)). Obtem-se 2,25 g do produto esperado.

Analise para

C % H % % calculadas 79,95 10,06 % encontradas 79,9 10,1

PASSO D : (11-beta, 17-beta)-17-acetil-oxi-11-(11-hidroxi-undecil)-17-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona.

a) Diacetilação.

Durante 18 horas agita-se à temperatura de 20°C uma solução de 5,07 g do produto obtido oomo no passo C do exemplo numa mistura de 48 cm de piridina, de 1 g de 4-dimetil-amiO no-piridina e de 17,6 cn^J de anidrido acético.

Seguidamente adiciona-se 200 cm de gelo e depois neutraliza-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Agita-se durante 30 minutos, extrai-se com cloreto de metileno e evapora-se até ã secura sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo obtido (8 g) sobre silicone (eluente : ciclo-hexano-acetato de etilo (5:5). Cbtem-se 2,83 g de produto.

b) Mono-saponificação.

O

Dissolve-se 2,8 g do produto diacetilado em 28 cnr de metanol com 0,7 g de bicarbonato de potássio. Aquece-se à temperatura de 70°c durante 1 hora e 30 minutos, adiciona-se 100 cm de agua gelada e depois extrai-se com cloreto de metileno. Evapora-se os solventes e faz-se a cromatografia do resíduo

(2,6 g) sobre sílica (eluente : ciclo-nexanc/acetato de etilo (3:5))· Obtem-se 1,18 g de produto esperado que se utiliza tal qual no passo seguinte.

PASSO E : Ácido (11-beta, 17-beta)-17-acetil-oxi-3-oxo 17-(1-propinil)-!1-estra-4, 9-dieno-undecanóico.

A uma soluçSo de 460 mg do Droduto obtido no passo A

3 em 24 cm de acetona e durante 1 hora, adiciona-se 0,8 cm duma *

soluçSo preparada a partir de 57 cm de ácido sulfúrico concentrado, 67 g de oxido cromico e agua ate prefazer 250 cm , a uma temperatura de 0°C.

Adiciona-se à soluçSo da reacçSo à temperatura de 0°C 8 gotas de metanol, 28 cm³ de água e 8 g de carbonato de bário. Agita-se durante 1 hora a 0°C, filtra-se os produtos insolúveis extrai-se com cloreto de metileno e evapora-se até à secura sob pressSo reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo obtido (334 mg) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (5:5)). Obtem-se 198 mg de produto esperado.

PASSO F : Ácido (11-beta, 17-beta)-17-hidroxi-3-oxo-17-(1-propinil)-11-estra-4,9-dieno-undecanóicc.

Agita-se durante 1 hora e à temperatura ambiente uma soluçSo de 722 mg de produto obtido como no passo B em 8 cm de uma soluçSo 1M de potassa metanólica. Adiciona-se seguidamente

O g de gelo e depois 10 cnr de ácido clorídrico normal, extrai-se com cloreto de metileno e depois evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Obtem-se 593 mg de produto esperado utilizado tal qual no passo seguinte.

PREPARAÇÃO 8 : 11-beta-(12-hidroxi-dodecil)-estra-4,9-dieno-3,17-diona.

PASSO A : (5-alfa, 11-beta)-3-(1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5-hidroxi-11-[12-[[1,1-dimetil-etil) dimetil-silil] oxi] dodecil]-estr-9-eno-3,17-diona.

Procede-se como no passo A da preparação 1 a partir de 2,97 g de epoóxido obtido conforme descrito na patente europeia ns 0057115 (ex. 7) utilizando 12 g de derivado de magnésio de bromo-dodecanoxi-dimetil-terc-butil-silano (preparaçao 13) e

- 36 após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano-acetato de etilo (6:4)), obtem-se 5,24 g de produto pretendido.

Espectro de IV (CHC1₃)

OH c=o »

O-Si +

I

PASSO B ona.

3510 im

1733 cm

836 cm

11-beta-(12-hidroxi-dodecil)-estra-4,9-dieno-3,17-diProcede-se como no passo A da preparação 6 a partir de 5,2 g do produto obtido no passo A. Faz-se a cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (6:4). Obtem-se 2,78 g do produto esperado.

Espectro de IV : (CHCl^

OH c=o

Dienona

3625 cm

1736 cm (17-acetato)

656 cm

I602 cm

Brometo de fenetoxi-dimetil-terc-butil-sililo.

PREPARAÇÃO 9

A uma solução de 15 g de álcool 4-bromo-fenetílico em 3 cm de tetra-hidrofurano adiciona-se a uma temperatura entre 0°C e 5°C, uma quantidade de 10,6 g de imidazol e depois durante 30 minutos adiciona-se uma solução de 14,33 g de dimetil-terc-butil-cloro-silano em 20 cm de tetra-hidrofurano a temperatura de 0°C + 2°C, didlui-se o meio com 40 cm^ de tetra-hidrofurano e depois agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Filtra-se o produto insolúvel e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (32,89 g) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (95:5) obtendo-se 24 g de produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1₃)

Ausência OH

Presença O-Si +

PREPARAÇÃO 10 : 7-cloro-heptanol (utilizado no passo A do exemplo 5).

Durante 2 horas e 30 minutos agita-se ao refluxo uma

O mistura de 44 g de heptano-diol, de 400 cm de ácido clorídrico

- 37 BAD ORIGINAL Λ

concentrado, de 150 cnr de tolueno e de 50 cm' de água. Recolhe-se a fracção toluénica e adiciona-se à fracção aquosa 200 cm de tolueno. Aquece-se novamente durante 5 horas a temperatura de 85/90°C, repete-se o procedimento anterior adicionando-se, desta vez, 200 cm de tolueno e 100 cm de ácido clorídrico concentrado. Aquece-se outra vez durante 5 horas e depois arrefece-se, separa-se a fracção orgânica que se adiciona às duas anteriores, faz-se a sua lavagem com água, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida e depois destila-se à temperatura de 70°C e à pressão de 0,5 mm de mercúrio, obtendo-se 37 g de produto pretendido.

Analise para Cy	h15cio =	150,65
C	%	Η í Cl	a f>
Calculado	55,81	10,03	23,53
Encontrado	55,8	10,2	23,8
Espectro de IV	i
0H primário		3615 cm1
PREPARAÇÃO 11 :	Dimetil	-terc-butil-	•silil-octil-oxi-bromo-benze-

no.

PASSO A ; Cloro-hexil-oxi-dimetil-terc-butil-sililo.

A uma mistura de 40,93 de 1-cloro-hexanol, de 42,9 g 3 de imidazol e de 102 cm de tetra-hidrofurano adiciona-se a temperatura de 15/18°C, uma solução de 56,07 g de cloreto de

O dimetil-terc-butil-sililo em 114 cur de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 15 horas à temperatura ambiente. Seca-se o precipitado e faz-se a cromatografia sobre sílica (eluente : ciclohexano/acetato de etilo (95:5)). Obtem-se 74,28 g de produto esperado.

PASSO B : Dimetil-terc-butil-silil-cctil-oxi-bromo-benzeno. a) Derivado magnésico de clcro-hexil-oxi-dimetil-terc-butil-sililo.

A uma suspensão de 0,871 g de derivado de magnésico e 3

271 cm de tetra-hidrofurano, adiciona-se uma solução de 74,82 3 g de produto obtido no passo A em 300 cm de tetra-hidrofurano e aquece-se durante 4 horas ao refluxo. Arrefece-se e obtem-se o derivado magnésico pretendido cuja titulação é 0,375 mol/ /litro.

- 38 b) Condensação :

A 640 cm da solução de derivado magnésico obtida, acrescenta-se à temperatura de -70°C e durante 15 minutos : 50 g de iodo etil-bromo-benzeno (preparação 12) em 500 cm de tetrs-hidrofurano. Agita-se ao mesmo tempo que se permite a variação até à temperatura ambiente e mantem-se a agitação durante horas. Adiciona-se 500 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, agita-se durante 15 minutos, decanta-se, lava-se, seca-se e evapora-se a fase orgânica até à secura. Faz-se a cromatografia do resíduo (101,3 g) sobre sílica (eluente: ciclo-hexano) obtendo-se 39,5 g de produto esperado.

PREPARAÇÃO 12 : Iodeto de 1-p-bromo-fenetilo.

PASSO A : Álcool 1-p-bromo-fenetílico.

A uma solução de 95,2 g de ácido 4-bromo-fenil-acéti3 co em 950 cm de tetra-hidrofurano, adiciona-se durante 35 minutos a uma temperatura compreendida entre 15 e 20°C, uma quan3 tidade de 49 cm de complexo de borano-dimetil-enxofre 10M. Aquece-se ao refluxo durante 20 minutes e assim se mantém duO rante 10 minutos, arrefece-se e adicicna-se 50 cur de água. Extrai-se com acetato de etilo e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (102 g) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (6:4)). PASSO B : Para-tolueno-sulfonato de 1-p-bromo-fenetilo.

A uma solução de 41 g do álcool obtido no passo A em

102 cm de piridina adiciona-se durante 35 minutos e à temperatura de 5°C + 1°C, uma quantidade de 77,72 g de cloreto de tosilo. Agita-se durante 30 minutos à temperatura de +5°C e depois deixa a tingir à temperatura ambiente. Precipita-se em 500 cm de uma solução aquosa de bicarbonato de sodio e extrai-se com acetato de etilo. Evapora-se até à secura sob pressão reduzida, obtendo-se 71,4 g de produto esperado. F = 92°C.

PASSO C : Iodeto de 1-p-bromo-fenetilo.

A uma solução de 71,4 g de p-tolueno-sulfonato obtido no passo B em 1400 cm^ de acetona, adiciona-se 45,12 g de iodeto de sódio e aquece-se ao refluxo suave o qual se mantém du- 39 - ^BAD ORIGINAL

rante 2 horas. Arrefece-se, seca-se o precipitado, lava-se com acetona e evapora-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (80,5 g) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (8:2)). Obtem-se 60,54 g de produto esperado. F £ 40°C, utilizado tal qual.

PREPARAÇÃO 13 : Bromo-dodecanoxi-dimetil-terc-butil-silano.

ν

A uma solução de 10 g de 12-bromo-1-decanol em 40 cm de tetra-hidrofurano adiciona-se 5,48 g de imidazol e decorridos 10 minutos, adiciona-se-lhe 7,058 g de dimetil-terc-butil3

-cloro-silano em solução em 10 cm de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, filtra-se os produtos insolúveis e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se por cromatografia sobre sílica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo (95:5)).

Obtem-se 13,57 g de produto esperado o qual se utiliza tal qual no passo A do exemplo 15.

Espectro de IV : (CHC1₃)

Pouco ou nenhum radical 0H

257 cm'

837 cm“¹

Alifáticos intensos.

EXEMPLO 1 : 4-(17-beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-il) -H-metil-N-(1-metil-etil)-benzeno-acetamida

PASSO A : 4-(17-beta-acetil-oxi-estra-4,9-dien-11-beta-il)-N-metil-N-(1-metil-etil)-benzeno-acetamida,

a) Oxidação : arrefece-se para a temperatura de 0°C uma solução de 3,3 g de produto obtido no passo C da preparação 1, em 200

O cm de acetona à qual se adiciona, durante 20 minutos e à temperatura de +2/+3°C, uma quantidade de 6,36 cm^ de uma solução preparada a partir de 67 g de óxido crómico, 57 cm³ de ácido sulfurico e água desmineralizada até prefazer 250 cm³ . Agita-se durante 5 minutos e depois adiciona-se 4 cm de metanol e 16 g de carbonato de bário. Agita-se durante 1 hora permitindo a variação até à temperatura ambiente. Filtra-se, lava-se com acetona e evapora-se os solventes até à secura, obtendo-se 3,28 2 g de resíduo.

- 40 b) Amidação

A uma solução arrefecida para -10 C de 3,282 g do 3 produto obtido anteriormente em 150 cm de cloreto de metileno adiciona-se 3 cm⁰ de N-metil-morfolina e 3,3 cnr de cloroformato de isobutilo, agita-se durante 30 minutos à temperatura de -10°C e adiciona-se 3,3 cnr de N-isopropil-metil-amina. Deixa-se a temperatura subir, agita-se durante 30 minutos e verte-se numa solução arrefecida de bicarbonato de sódio, agita-se durante 10 minutos e extrai-se com cloreto de metileno. Evapora-se os solventes até à secura e faz-se a cromatografia do resíduo (7,6 g) sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (9:1)). Obtem-se 2,151 g de produto pretendido.

Espectro de IV

CHCl^ (em Nicolet)

C=0

Dienona

1728 cm

654 cm 608 cm

1624 cm

C=0

Aromático 1509 cm

PASSO B : 4-(17-beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-il)-N-metil-N-(1-metil-etil)-benzeno-acetamida.

Amida terciaria

Durante 1 hora agita-se uma solução de 0,5 g do pro3 duto obtido no passo A, de 15 cm de metanol e de 336 mg de potassa. Arrefece-se para a temperatura de 0°C e neutraliza-se por adição de 7,4 cnr de ácido clorídrico 2N.

Extrai-se com cloreto de metileno e evapora-se até à secura sob pressão reduzida e faz-se a cromatografia do resíduo (459 mg) sobre sílica (eluente : acetato de etilo/ ciclo-hexano (9:1)). Obtem-se 0,288 g de produto pretendido.

Analise para	h39no3 c %	= 461 ,65 H >		N %
% Calculadas	78,05	8,52	3	,03
% Encontradas	77,8	8,6	3	,1
Espectro de IV : OH C=0	chci3	(em Nicolet) 3612 cm-1 í1653 cm-1 Cl623 cm1

Aromático

1570 cm 1509 cm“¹

EXEMPLO 2 : 4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-N-meti1-N-(1-metil-etil)-benzeno-acetamida.

A uma solução de 1,045 g do produto obtido no passo A 3 do exemplo1, em 20 cm de metanol, adiciona-se 2 g de hidroxido de paládio a 20% em óxido de magnésio. Aquece-se ao refluxo durante 30 minutos. Filtra-se o catalizador, lava-se com metanol, evapora-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida e remo□ ve-se o resíduo (1,03 g) com 30 cm de metanol para proporcionar uma solução à qual se adiciona 980 mg de potassa em pastilhas e depois agita-se durante 45 minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se 50 g de gelo e 20 cm de acido clorídrico 2N. Extrai-se com cloreto de metileno e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (1,1 g) sobre sílica (eluente: acetato de etilo/ciclo-hexano (8:2)). 0b-

tem-se 467 mg do	produto pretendido	* ·
Analise para 0^θ	Η^Ν0Ί	= 461,641
C %	Η %	N %
% Calculadas	78,05	8,51	3,03
% Encontradas	78,2	8,5	2,9
Espectro de IV :	chci3	(em Nicolet)	_ -|
0H		3602	cm + associado
C=0		f 1620	-1 cm
		V580	cm (ep.)
Aromático		(1513	— 1 cm — 1
		Ç1oU1	cm (max.)

EXEMPLO 3í N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-11-beta-estra-1,3-5(10) -trieno-pentanamida.

PASSO A: N-butil-3, 17-dioxo-11-beta-estra-4,9-dieno-pentanamida .

A uma solução de 3,4 g de produto obtido no passo C da preparação 2 em 64 cm de cloreto de metileno adiciona-se gota a gota a uma temperatura entre -10 e 15°C uma quantidade de N-metil-morfolina e depois 3,8 cm de cloroformato de isobutilo. Agita-se durante 30 minutos a uma temperatura entre -10

e -15°C e depois adiciona-se a esta temperatura, 4,1 cm de N-butil-amina. Permite-se a variação até à temperatura ambiente e decorridos 40 minutos adiciona-se 100 cm duma soluçSo satura da de bicarbonato de sódio e agita-se durante 10 minutos. Decanta-se extrai-se com cloreto de metileno, lava-se eom uma soluçSo saturada de cloreto de sódio, e seca-se sob pressão redu“ zida. Faz-se a cromatografia do resíduo (7 g) sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (8:2). Após evaporação até à secura obtem-se 2,3 g de produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

Cetona em 17 NH

Amida II

Dienona + C=C

Dienona + amida

1736 cm 3349 cm 1519 cm 1602 cm 868 cm 1658 cm

PASSO B : 3-acetil-oxi-N-butil-17-oxo-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-pentanamida.

A uma solução de 2,3 g do produto obtido no passo C 3 em 25 cm de cloreto de metileno, adiciona-se a uma temperatura entre 0° e 5°C uma mistura de anidrido acético e de 1,25 cnJ de brometo de acetilo, agita-se durante 1 hora e 20 minutos à temperatura ambiente e depois verte-se sobre uma mistura de 150 o

cm de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e 50 g de gelo. Agita-se durante 15 minutos e depois extrai-se com cloreto de metileno, seca-se sob pressão reduzida, extrai-se duas vezes com tolueno e obtem-se 2,9 g de produto que se submete a cromatografia sobre sílica (eluente: cloreto de metileno/acetona (9:1)). Obtem-se 2,3 g de produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1₃)

Z16IO cn¹

Aromáticos 11582 cn¹ \l4g4 cm’¹

(NH =	3449	cm-1
Amida secundária]Amida II	1518	-1 cm
(c=o	1661	cm’1

- 43 Cetona em 17

Acetona t:

í:

736 cm 408 cm 760 cm 770 cm

Acetato de metilo 1371 cm

PASSO C : N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-11-beta-estra-1,3,5(10)· -trieno-pentanamida.

A uma soluçSo de 1,85 g de produto obtido no passo B em 16 cm³ de metanol adiciona-se, a uma temperatura entre 0° e +5°C, uma quantidade de 192 mg de boro-hidreto de sódio, agita-se durante 30 minutos, depois adiciona-se 640 mg de potassa em pastilhas e decorridos 20 minutos à temperatura ambiente adiciona-se 50 g de agua e gelo (1:1), ajusta-se o valor de pH para

4:5 com ácido clorídrico 2M, satura-se com cloreto de sódio e extrai-se com acetato de etilo. Evapora-se até à secura e faz-se a cromatografia do resíduo sobre sílica (eluente: cloreto de metileno/acetona (75:25)). Obtem-se 1,56 g de produto bruto 3 esperado o qual se dissolve em 5 cm de metanol, adiciona-se 75 se, concentra-se ate se inihoras e enxuga-se. Obtem-se - 100° (nítido).

cm de cloreto de metileno, filtra ciar a cristalização, congela-se 3 1,33 g de produto pretendido, p.f. [alfa]_D +117°5 + 2° (C = 1 í EtcH

Analise para C27Hi|10_N = 427,63
	c $	Η í
£ Calculadas	75,83	9,66
% Encontradas	75,5	9,8
Espectro de IV :	Nujol
Absorções fortes	na região	NH/OE

N % 3,27 3,2

C=0 Amida Amida II

Aromáticos

3389	-1 cm
3202	-1 cm
1653	-1 cm
1532	-1 cm
1610	-1 cm
1582	-1 cm
1502	-1 cm

EXEMPLO 4 : N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-11-beta-estra-1 ,3,5(10)-trieno-pentanamida.

PASSO A : N-butil-3,7-dioxo-N-metil-11-beta-estra-4,9-dieno- 44 ϊ5κη

-pentanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3, a partir d g de ácido obtido no passo C da preparação 2 utilizando 4,1 3 cm de N-metil-butil-amina em vez de N-butil-amina obtendo-se 2,82 g de produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1)

Ausência de ácido

17 ceto	1736	-1 cm
Amida terciária	1630	-1 cm
Cetona conjugada com	1642	-1 cm
a amida terciária
C=C	1603	-1 cm

Aromáticos % Calculadas

PASSO B : 3-acetil-oxi-N-butil-N-metil-17-oxo-l1-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-pentanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 3 a partir de

2,8 g do produto obtido no passo A , obtendo-se 2,62 g de produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1 ) d ceto + acetato fenolico 1736 cm

Amida terciária 1627 cm ¹

1586 cm ¹ 1493 cm¹

PASSO C ; N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-N-meti1-11-beta-estra-1,3 ,5(10)-trieno-pentanamida.

Procede-se como no passo C do exemplo 3 a partir de

2,5 g do produto obtido no passo B. Obtem-se 2,026 do produto pretendido.

Preparou-se uma amostra analítica dissolvendo 1,8 g do produto obtido em 100 cm de acetato de etilo a temperatura de 60°C e após filtração concentra-se até ao início da cristalização e agita-se durante 3 horas à temperatura de 0°C e enxu ga-se. Obtem-se 1,58 g cie produto esperado; p.f. 2. 165°C. [alfa] + 113° + 2° (C = 1 % EtoH)

Analise para C^H^O^N = 441,66

C % Η ί N í

76,15 9,81 3,17

•Χ.·

5 Encontradas	76,0	10,0	3,0
Espectro de IV :	(CHC1 )		-1 cm
0=0 de amida terciária	1625
OH		3601	-1 cm
Aromático		1585	-1 cm

Ligeira impureza C=0 (acetato de etilo).

EXEMPLO 5 : N-butil-3, 17-beta-di-hidroxi-11-beta-estra-1,3,5 (10)-trieno-heptanamida.

PASSO A : N-butil-3,7-dioxo-11-beta-estra-4,9-dieno-heptanamida

Procede-se como no passo A do exemplo 3, a partir de

2,6 g de ácido obtido no passo C da preparação 3. Obtem-se 1,845 g de produto esperado.

Espectro de IV : (CHC1^)

Ausência de OH
	-1
17 ceto	1736 0659	cm -1 cm
Dienona + amida	-<1602 < 864	-1 Ί cm / -1 f cm J	dont C=C
NH	3450	— 1 cm -1
Amida II	1519	cm

PASSO B : 3-acetil-oxi-N-butil-17-oxo-1t-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-heptanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 3 a partir de 2,025 g do produto obtido no passo A anterior. Obtem-se 1,95 g de produto pretendido. Espectro de IV : (CHC1 )

C=0	0 1735	-1 cm
0=0 Amida	1660	-1 cm
Amida II	1518	-1 cm
NH	345	-1 era

PASSO C : N-butil-3, 17-beta-di-hidroxí-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-heptanaraida.

Procede-se como no passo C do exemplo 3 a partir de 1,68 g de produto obtido no passo B anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (8:2)),

obtem-se 1,277 g do produto esperado.

Prepara-se uma amostra analítica por recristalização de 1,2 g de produto bruto em acetato de etilo, obtendo-se assim 1,04 g de produto pretendido, p. f. ~ 139°C.

[alfa]D + 113° ±	2° (C =	1 % etanol).
Analise para	H^O^M =	455,65
c %	H %	N %
$ Calculadas	76,44	9,95	3,07
% Encontradas	76,5	10,1	3,0
Espectro de IV :	(CHC13)
OH + associadas		3604	-1 cm
NH		3448	— 1 cm
C=0		1657	-1 cm
Amida II		Í1522	-1 cm
		(l 620	cm
Aromáticos		1609	-1 cm

1584 cm 1499 cm

EXEMPLO 6 : N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-11-beta-estra-1 ,3,5(10)-trieno-heptanamida.

PASSO A : N-butil-3, 7-dioxo-N-metil-11-beta-estra-4,9-dieno-heptanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 5 a partir de

3,09 g do ácido obtido no passo C da preparação 3, utilizando □

3,8 cm de N-metil-butil-amina. Obtem-se 3 g do produto pretendido .

Espectro de IV : (CHCl^)

Ausência de OH ceto 1736 cm ¹

C=0 complexo 1656 cm (cetona conjugada)

1629 cm”¹ (amida terciária)

C=C 1603 cm¹

PASSO B : 3-acetil-oxi-N-butil-N-metil-17-oxo-11-beta-estra-1 ,3,5(10)-trieno-heptanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 5 a partir de 2,95 g do produto obtido no passo A anterior. Obtem-se 2,7 g de

produto pretendido. Espectro de IV : (CHC1

C=0

Aromático

176o cn¹ (ep.) região OAC do fenol 1736 cm ¹ (max.) 17 ceto 1627 cm ¹ Amida III 1585 cm ¹ (ep.)

1493 cm^-1 (F)

PASSO C : N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-l1-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-heptanamida.

Procede-se como no passo C do exemplo 5, a partir de

2,6 g do produto obtido no passo B anterior. Obtem-se 2,067 g do produto esperado.

Prepara-se uma amostra analítica recristalizando 1,8 g do produto anterior em dicloro-etano. Obtem-se 1,697 g de produto pretendido, p.f. = 110°C.

[alfajp + 106°5 ± 2° (C = 1 í etanol).

Analise para	= 469,68
C %	H %	N %
* Calculadas 76,71	10,09	2,98
í Encontradas 76,4	10,03	2,9

EXEMPLO 7 : N-butil-4-(17-beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-il)-N-metil-benzeno-octanamida.

PASSO A : (11-beta, 17-beta)-N-butil-N-metil-4-[17-acetil-oxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-il]-benzeno-octanamida. a) Ácido 11-beta-17-acetil-oxi-3-oxo-estra-4,9-dieno-benzeno-octanóico.

Procede-se como no passo C da preparação 2 a partir de 970 mg do produto obtido no passo D da preparação 4. Obtem-se 1,219 g de produto pretendido que se utiliza tal qual para a amidação.

b) Amidação

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de 1,219 g do produto obtido anteriormente utilizando 1,1 cm de M-metil-butil-amina. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (5:5)), obtem-se 842 mg de produto esperado.

1728 cm^-1 (OAC) 1509 cm^-1 1652 cm^-1

Espectro de IV : (CHC1 )

Ausência de ácido C=0

Aromático

Dienona + Amida III

Ç1628 cm

PASSO B : N-butil-4-[17-beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-il]-N-metil-benzeno-octanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 1, a partir de 716 mg do produto obtido no passo A anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (5:5) obtem-se 508 mg do produto pretendido.

[alfa]D + 169° ± Analise para	3° (C= 0,5 % EtoH).
H53NO3 = C í	559,79 H %	N
% Calculadas	79,38	9,54	2,5
% Encontradas	79,2	9,7	2,4
Espectro de IV : HO + Associado	(CHCip	3612	-1 cm
Dienona + Amida	terciária	<1628	-1 cm -1 cm -1 cm
Aromático		(.1643 1508

EXEMPLO 8 : N-butil-4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-N-meti1-benzeno-octanamida.

PASSC A : N-butil-4-[3,17-diacetil-oxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il]-N-meti1-benzeno-octanamida.

A uma solução de 293 mg do produto obtido no passo A 3 do exemplo 7 era 3 cm de cloreto de metileno adiciona-se a uma temperatura de 0°C e + 5°C uma mistura de 0,15 cm^ de brometo

O de acetilo e de 0,3 cm de anidrido acético e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Verte-se numa solução saturada de bicarbonato de sódio, agita-se durante 30 minutos e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se com água, seca-se e evapora-se no vácuo. Faz-se a cromatografia do resíduo (300 mg) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (7:3)), obtendo-se 217 mg de produto esperado.

Espectro de IV :

C = 0

Aromático em 11 Ciclo A aromático

1755 cm 1728 cm 1627 cm 1509 cm 1494 cm

OAC

Amida terciária

PASSO B : N-butil-4-[3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien -11-beta-il]-N-metil-benzeno-octanamida.

Agita-se durante 40 minutos a temperatura ambiente :

q

471 mg do produto obtido como no passo A em solução em 3,65 cm de potassa metanolica. Adiciona-se gelo e depois 2,5 cm de ácido clorídrico 2N. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e evapora-se no vácuo. Faz-se a cromatografia do resíduo 460 mg sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (5:5)). Obtem-se 264 mg de produto pretendido.

[alfa]_D + 20° _± 2° (C = 0,5 ? EtoH).

Analise para C^yH^O^N = 559,79

C ? H ? 11 % % Calculadas * Encontradas

Espectro de IV

H0 c=o

79,38

79,8 (CHC1₃)

9,54

9,6

2,5

2,?

Aromático

EXEMPLO 9

3605 cm 1621 cm Γ1583 cm + Associado Amida terciária

11500 cm

N,N-dimetil-17-beta-hidroxi-3-oxo-11-beta-estra-4 ,9-dieno-undecanamida.

PASSO A : N,N-dimetil-17-beta-acetil-oxi-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de

2,7 g do produto obtido no passo E da preparação 5 utilizando

O

2,28 g de dimetil-amina em solução em 20 cnr de tetra-hidrofurano. Obtem-se 1,6 g do produto esperado.

Espectro de IV : (CHCl^)

Ausência de ácido

OAC 1728 cm^-1

Dienona + Amida III ) ^J * (l6O3 cm

PASSO Β : N,N-dimetil-17-beta-hidroxi-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 1 a partir de 780 mg do produto obtido no passo A anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (8:2)), obtem-se 485 mg do produto pretendido.

[alfa] -21°5 + 2°5 (c = 0,35	% EtoH).
Analise para Ο-.Η^θΝΟ- =	483, H	74 í	N %
	c í
Calculadas	76,97	10	,21	2,89
* Encontradas	77,0	10	,2	2,7
Espectro de IV : KO	(CHC1 )		3616	-1 cm
Amida III			1640	cm 1 (complexo)
Dienona			11604	cm 1 0=0 cm 1 C=C
			( 964

EXEMPLO 10 : N,N-dimetil-3,17-beta-di-hidroxi-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

PASSO A : 3,17-beta-diacetil-oxi-N,N-dimetil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 3, a partir de 697 mg do produto obtido no passo A do exemplo 9. Obtem-se 660 mg do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1^) Ausência de dienona

Acetato	Jl 72 6 V 745	-1 cm cn”' (ep.)
Amida III	1632	-1 cm
Aromáticos	1494	-1 cm

PASSO B : 3,17-beta-di-hidroxi-N,N-dimetil-11-beta-estra-1,3,5 (10)-trieno-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 1 e isola-se o produto por cristalização em isopropanol. Obtem-se 369 mg do produto esperado, p.f. = 130°C.

[alfa] +100° + 2° (c = Analise para C^H^gO^N = C ?

/ Calculadas 76,97 a Encontradas 77,0 Espectro de IV : (C H C1 ) HO + Associado Amida III

Aromático

0,95 % EtoH).

483,74

Η $ N %

10,21 2,89

10,4 2,7

3605 cm

1627 cm^-1

1528 cm¹ - 1498 cm

EXEMPLO 11 : N-butil-17-beta-hidroxi-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

PASSO A : 17-beta-acetil-oxi-N-butil-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3, a partir de 6,67 g do produto obtido no passo E da preparação 5. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de eti lo (1:1)), obtem-se 6,911 g do produto pretendido, Efectua-se uma segunda cromatografia para 3,443 g do produto obtido anteriormente, com o mesmo eluente obtendo-se 2,898 g do produto purificado.

Analise para C^H^O^N = 553,75

C % Η % M %

% Calculadas 75,9	10,01	2,52
% Encontradas 75,6	10,1	2,7
Espectro de IV : (CHC1„)
Pouco ou nenhum áeido		-1 cm
-C-NH com =C-N-H	3450
Amida II	1519	-1 cm
C=0	1657	-1 cm
Acetato	(1728	-1 cm
	\1255	cm
Dienona	(1657	-1 cm
	[1601	-J cm

PASSO B : N-butil-17-beta-hidroxi-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

Durante 40 minutos agita-se a temperatura ambiente

0,5 g do produto obtido no passo A, 5 em' de metanol e 2eC mg 5 de potassa em pastilhas. Adiciona-se 20 ce' de gelo e neutraliza-se com 2,5 cm de ácido clorídrico 2M, extrai-se com acetato de etilo e após evaporação até à secura obtem-se 509 mg de produto que se submete a cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (1:1)). Obtem-se 287 mg do produto pretendido.

Espectro de IV :	(CHC13)	(em Micolet)
OH		3612	cm	-1
= C-NH		3450	cm	-1
Amida II		1518	cm	-1
C=0		1657	C Γ	(amida secundária
				enona)
Analise para	H„N0o =	511,8
c %	H %		Ν í
λ Calculadas	77,45	10,44		2,74
% Encontradas	77,1	10,7		2,7

EXEMPLO 12 : N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-11-beta-estra-1,3,5 (10)-trieno-undecanamida

PASSO A : 3,17-beta-bis(acetil-oxi)-N-butil-11-beta-estra1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 3, a 3 g do produto obtido no passoA do exemplo 11. Obtemde produto bruto utilizado

Espectro de IV : (CHC1₃)

-ΟΙ.

Acetato —C— amida 0 =ϋ-ΝΗ

Amida II

Aromático tal qual no passo seguinte partir se 3,65 de g

1749	-1 cm	(ep.)
1726	-1 cm	(max.)
1254	-1 cm	(F)
1660	-1> cm I	0
3450	-1 cm	-Íl
1518	-1 7 cm /	r
Λ1 61 2	-1 cm
- 1533	-1 cm
(l4?4	-1 cm

FASSO Β : N-butil-3,17-’oeta-di-hidroxi-11 -beta-estra-1 ,3,5 (10 )

-trieno-undecanamida.

A uma solução de 2,96 g de produto obtido no passo A

3 em 74 cm de metanol, adiciona-se 8,9 c.m duma solução de 11 g •n de potassa para 100 cb^j da solução ou potassa metanõlica e agi * c ta-se durante 2 horas a temperatura de 60 C.

Arrefece-se e depois neutraliza-se com 15 cm de aci do clorídrico 1N, elimina-se o metanol, dilui-se com uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio e extrai-se com aceta to de etilo e após evaporação até à secura obtem-se 2,7 g de produto que se submete a cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (5:5)). Obtem-se 1,841 g do produto pretendido.

Prepara-se uma amostra analítica cromatografando outra vez o produto nas mesmas condições. Obtem-se 1,547 g do composto esperado.

[alfajp +85° ± 3° (c = 0,5 * etanol).

Analise para C^H^NO^ = 511,75

C % H ? N %

> Calculadas	77,45	10	,43	2,73
λ Encontradas	77,5	10	,7	2,9
(perdas no vác	uo 1,5 * a	100°	C) .
Espectro de IV	: (CHC1-)
H0	J		3605	-1 cm
=C-NH			3448	-1 cm
fi’	Amida		1657	-1 cm
Amida II			1524	-1 cm
			/Ί620	-1 cm
Aromático			41582	-1 cm
			(14Ç8	enfl (F)

EXEMPLO 13 : N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida

PASSO A : N-butil-11-3,17-beta-bis[(tetra-hidro-2H-piran-2-il) -oxi]-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

Durante 1 hora e 30 minutos agita-se uma solução de

226 mg do produto obtido no passo B do exemplo 12, de 6,7 cm

O de éter sulfúrico, de 4,7 cm de di-hidropirano e de 5 mg de á. 3 eido paratolueno-sulfonico. Adiciona-se 1 cm de trietil-amina, lava-se com uma soluçSo de bicarbonato de sódio e depois com uma soluçSo saturada de cloreto de sódio, Faz-se a cromatografia do resíduo (400 mg' te : ciclo-hexano/acetato de etilo (7:3))· produto pretendido.

Espectro de IV seca-se e evapora-se. sobre sílica (eluenObtem-se 286 mg do (CHC1₃)

Ausência de OH Presença de

THPO.

NH

Amida II C=0 o

₍ ^r1 60 -,1574 (j497 cm 3450 cm 1518 cm 1660 cm o cm cm

PASSO B : N-butil-3,17-beta-bis[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-oxi]N-metil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

Durante 18 horas agita-se à temperatura de 50°C, sob pressSo, uma mistura de 920 mg do produto obtido no passo A de 3 cm de tetra-hidrofurano, de 2,27 g de brometo de tetra-bu. ~ 3 til-amonio, de 1,9 g de potassa pulverizada e de 14 cm de iodeto de metilo.

Após arrefecimento, filtra-se o produto insolúvel, lava-se com 5 vezes 50 cm de tetra-hidrofurano e evapora-se até à secura sob pressSo reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (3,4 g) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo/trietil-amina (70:30:0,2)). Obtem-se 850 mg do produto esperado (utilizado tal qual no passo seguinte).

EsDectro de IV ___ (CHC1₃)

Ausência de amida secundária C=0 1627 cm

OTHP Provável

Aromático

1605 cm 1572 cm 1497 cm

PASSO C : N-butil-3,17-beta-di-hidrcxi-N-metil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

Durante 1 hora agita-se a temperatura ambiente uma mistura de 850 mg do produto obtido no passo B, de 35 cn^J de

O metanol e de 3,5 cnr de ácido clorídrico 2M. Em seguida ajustaO

-se o pH para 5-6 com amoníaco concentrado até 5 cnr , dilui-se com cloreto de metileno, lava-se com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia dos 638 mg obtidos sobre sílica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo (6:4)). Obtem-se 520 mg do produto pretendido.

Prepara-se uma amestra analítica a partir de 618 mg do produto (tendo-se adicionado 98 mg de um ensaio anterior, aos 520 mg obtidos antes) por cromatografia sobre sílica (elu ente : cloreto de metileno/acetona produto purificado.

[alfa] +90,5° ± 2° (c= 1 % EtoH). Analise para C^H^O^N = 525,82 (9:1)). Obtem-se 527 mg de

C % H %

Calculadas 77,67 10,54 ? Encontradas 77,0 10,6

Espectro de IV : (CHCl^

Ausência de amida II

HO 3606

C=0 1620

Aromático Í1582

VI498

N

2,66

2,6 cm¹ (+ associado) cm cm cm

EXEMPLO 14 : N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida

P1SSO A : 17-beta-acetil-oxi-U-butil-N-metil-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3, a partir de

88,5 g do ácido obtido no passo E da preparação 5, utilizando

88,5 cm de N-metil-butil-amina. Apos cromatografia sobre sílica (eluente : hexano/acetato de etilo (5-5)) obtem-se 67,3 g do produto pretendido.

- 56 Espectro de IV

OAC

Dienona

Dienona + Amida III

1728 cm 1255 cm 864 cm Ί628 cm

PASSO B

J655 cm

3,17-beta-bis(acetil-oxi)-N-butil-N-metil-11-beta-estra-1 ,3,5( 10)-trieno-undecanamida..

Procede-se como no passo B do exemplo 3, a partir de 67,3 g do produto obtido no passo A anterior. 0 extracto seco obtido não é cromatografado; obtem-se 75 g do produto pretendido, o qual se utiliza tal qual no passo seguinte.

PASSO C : N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

Durante 2 horas agita-se à temperatura de 60°C uma qu antidade de 74 g do produto obtido no passo B, 1,850 litros de * 3 metanol e 222 cm de potassa metanólica na proporção de 11g/cm Arrefece-se depois para uma temperatura entre 0° e +5°C e ajusta-se o pH para 4-5 por adição de ácido clorídrico. Destila-se o metanol sob pressão reduzida e depois extrai-se com cloreto de metileno, lava-se os extractos orgânicos com água, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida, obtendo-se 65,8 g de resina à qual se adiciona 1,7 g provenientes de um ensaio anterior.

Purificação

Faz-3e a recristalização aquecendo e arrefecendo 67,5 3 g do produto bruto em 350 cm de acetato de etilo, enxuga-se a uma temperatura entre 0° e +5°C e obtem-se 45 g de produto esperado ao qual se junta 3 g de produto purificado uma vez obtido a partir dos licores mãe. Faz-se a recristalização dos 48 g de produto em 4 volumes de acetato de etilo obtendo-se deste modo 46,1 g do produto pretendido, p.f. - 127°C.

[alfa]_D +90,1° ± 2° (c = Π EtoH).

Analise para C^H^O^N = 525,82 % Calculadas % Encontradas r* ctf L· /j

77,67

77,9

H % 10,54

10,6

N %

2,66

2,6

- 57 EXEMPLO 15 : 17-beta-hidroxi-M-metil-N-(1-metil-etil)-3-oxo-11 -beta-estra-4,9-dieno-undecanamida

PASSO A : N-(1-metil-etil)-3,17-dioxo-L-metil-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3, a partir de

O

610 mg do ácido obtido na preparação 6 utilizando 0,73 cn^J de N-metil-N-isopropil-amina. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (9:1)) obtem-se 455 mg do produto pretendido.

Espectro de IV j ceto Dienona

Amida terciária (CHCip

1736 cm 1656 cm 1621 cm

PASSO B : 17-beta-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

A uma soluçSo de 1,18 g de produto obtido no passo A em 18 cm de tetra-hidrofurano, adiciona-se a uma temperatura entre 0° e 5°C, uma quantidade de 707 mg de hidreto de triterbotoxi de alumínio-lítio. Agita-ce durante 1 hora a uma temperatura entre 0°C e -5°C e verte-se sobre 80 g de uma mistura em partes iguais, de gelo e duma soluçSo saturada de cloreto de amónio. Agita-se durante 5 minutes e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com uma soluçSo aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida, obtendo-se 1,14 g de resíduo ao qual se adiciona 256 mg obtidos numa experiência anterior e depois faz-se a cromatografia de 1,4 g de produto bruto sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (9:1)), obtendo-se 640 mg do produto esperado .

[alfa]p -43° + 2°5 (c = 0,4 ? de etanol). Analise para = 511,75

	C %	H %	N 7
% Calculadas	77,44	10,44	2,74
% Encontradas	77,6	10,7	2,7
Espectro de IV	: (CHCl-,)

OH 3613 cm ç_q ' fl650 ce¹ Dienona í1621 cm ¹ + Amida terciária

EXEMPLO 16 : 3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida

PASSO A : 3-acetil-oxi-N-(1-metil-etil)-17-oxo-N-metil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno/undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 3, a partir de 360 mg do produto obtido no passo A do exemplo 15. Após a cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (95:5)), obtem-se 310 mg do produto esperado.

Espectro de IV : (CHC1)

Amida terciária Acetato fenólico ceto Aromático

PASSO B : N-(1-metil-etil)-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

1621	-1 cm
1760	-1 cm
1765	-1 cm -1 cm
1735
1493	-1 cm

Procede-se como no passo C do exemplo 3, a partir de 272 mg do produto obtido no passo D anterior. Após cromatografia (eluente: cloreto de metileno/acetona (9:1)), obtem-se 195 mg do produto esperado.

Ao produto obtido adiciona-se 460 mg provenientes de um ensaio anterior e purificado por tripla passagem sobre sílica (eluente : acetonitrilo) para proporcionar 460 mg de produto que se submete a nova cromatografia sobre sílica (eluente : cio

reto de metileno/acetona	(9:D).
pretendido.
[alfa]D +85° ± 2° (c = 1	í EtoH)
Analise para Ο-^Η^Ο^Ν =	511 ,75
C %	H %
% Calculadas 77,44	10,44
% Encontradas 77,4	10,7
Espectro de IV :

Obtem-se 432 mg do produto

OH c=o

N 5 2,74 2,6

3606 ce¹ + associado 1618 cm^-1

Aromático

EXEMPLO 17

1583 cm

1498 cm

N-(fenil-metil)-17-beta-hidroxi-N-metil-3-oxo-11 -beta-estra-4,9-dieno-undecanamida

PASSO A : N-(fenil-metil)-17-beta-acetoxi-N-metil-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3, a partir de

2.1 g do ácido obtido no passo E da preparaçao 5, utilizando

2.2 cm de benzil-metil-amina, apos cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (1:1)). obtem-se 1.82

g de produto pretendido.
Espectro de IV : (CHCln) C=0	j 1728
C=C	{1645 864
Aromático	1496

cm^{* 1} (OAC) cm (Amida III + Dienona) cm ¹ (def.) cm

PASSO B : N-(fenil-metil)-17-beta-hidroxi-N-metil-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 1, a partir de g do produto obtido no passo A do exemplo. Obtem-se 670 mg do produto pretendido.

Analise para C_„H__O_N = 31 55 3

C $ $ Calculadas 79,39 ? Encontradas 79,3

Espectro de IV : (CHC1^) C=0 ^C=0

C=C

Aromático

559,79

Η ? M %

9,54 2,5

9,7 2,4

1603 cm¹

1642 cm”¹ (dienona + amida III) 863 cm”¹

1496 cm¹

EXEMPLO 18 : N-(fenil-metil)-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-11-beta-estra-1 ,3,5(10)-trieno-undecanamida

PASSO A : 3,17-beta-diacetil-oxi-h'-(fenil-metil)-N-metim-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

Auma soluçSo de 829 mg do produto obtido no passo A o do exemplo 17, em 8 cm de cloreto de metileno, arrefecida para

'u;

uma temperatura entre 0° e 5°C, adiciona-se 0,5 cm^ de anidrido 3 acético e 0,3 cm de brometo de acetilo, agita-se durante 2 horas e depois verte-se 60 g de uma mistura de gelo e de uma solução saturada de bicarbonato de sódio (1:1), agita-se durante 30 minutos, decanta-se e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se as fracções orgânicas eom uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida e depois faz-se a cromatografia do resíduo sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/AcOEt (75:25)). Obtem-se 760 mg do produto pretendido.

Espectro de IV :
Acetato fenólico	1767-	-1752 cm' -1 cm -1 cm
Acetato em 17	1727
C=0 Amida III	1632
Aromáticos	fl 4 94 il 585	-1 cm -1 cm

PASSO B : M-(fenil-metil)-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

Durante 1 hora agita-se à temperatura ambiente 630 mg 3 do produto obtido no passo A, 13 cm de metanol e 910 mg de potassa em pastilhas. Ajusta-se o pH para 45 por adição de ácido clorídrico 2N, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (555 mg^ sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (9:1)). Obtem-se 390 mg de produto pretendido.

[alfa]_D +85°5 ± 2° (c = 0,9 % EtoH).

Análise para C_o„H_t-_o0_oM = 559,79 3 f 53 3 C % * Calculadas 79,38 % Encontradas 79,5

Espectro de IV :

OH

C=0 Amida III

Aromático

EXEMPLO 19 : N-[2-(dimetil-amino)-etil]-17-beta-hidroxi-N-meH $ N í

9,54 2,5

9,6 2,4

3605 cm ¹ Livre + associado 1627 cm^-1 fl583 cm”¹ ll497 cm^-1

til-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida

PASSO A : M-[2-(dimetil-amino)-epÍl]-17-beta-acetil-oxi-N-metil -3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3, a partir de

500 mg de produto obtido como no passo E da preparação 5 utili3 zando 0,5 cm de N-N-N-trimetil-etileno-diamina. Faz-se a cromatografia sobre sílica (eluente : tolueno/trietil-amina (8:2)) obtendo-se 380 mg do produto pretendido.

Espectro de IV : (C H C1₃)

Acetato

Dienona + Amida III C=C (1729 cm .1255 cm 1644 cm 1604 cm

Bandas de Bohlmann.

PASSO B : N-[2-(dimetil-amino)-etil]-17-beta-hidroxi-N-metil-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

Durante 1 hora agita-se a temperatura ambiente 800 mg do produto obtido como no passo A do exemplo, 8 cm de metanol e 500 mg de potassa em pastilhas. Concentra-se até metade do volume, adiciona-se uma mistura de água e de gelo e extrai-se com acetato de etilo, lava-se as fracções orgânicas com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo uma primeira vez sobre sílica (eluente : acetato de etilo/isopropanol/amoníaco (80:20:2)) e depois uma segunda vez o resíduo obtido (645 mg) (eluente : acetato de etilo/trietil-amina (6:4)) para proporcionar 526 mg do produto pretendido.

[alfa] -26° + 1,5° (c = 0,7 % EtoH). Análise para Co.,H_^0oMn 34 5o 3 2
	C %	H %	N 5
% Calculadas	75,51	10,44	5,13
$ Encontradas	75,3	10 ,ó	5,2
Espectro de IV :	(CHC13)
Presença de 0H e	banda de	Bohlmann

Í^H3

Amida terciaria e ίξ ch₃ i642 cm c=c = C-H dif.

863 cm

EXEMPLO 20 : N-[2-(dimeti]-amino)-etil]-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida PASSO A : N-[2-(dimetil-amino)-etil1-3,17-beta-diacetil-oxi-N-metil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 3, a partir de 800 mg do produto obtido como no passo A do exemplo 19. Após cromatografia sobre sílica (eluente : tolueno/trietil-amina (8:2)), obtem-se 700 mg de produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1) fAcetato fenólico

C=0 < Acetato em 17

Amida terciária

Aromáticos

PASSO B

1767-	•1750
1727	-1 cm
1630	-1 cm
'1587	-1 cm
1494	-1 cm

Bandas de Bolhmann

N-[2-dimetil-amino)-etil]-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 10, a partir de 880 mg do produto obtido no passo A. Faz-se a cromatografia sobre sílica (eluente : tolueno/trietil-amina (8:2)) para proporcionar 550 mg de produto que se submete a nova cromatografia (eluente : acetato de etilo/isopropanol/amoníaco (80:20:2)). Obtem-se 527 mg do produto pretendido.

[alfa]_D +77°5 + 1,5° (c = 0,9 EtoH).

Analise para C^H^gO^N^ 540,80 £ Calculadas £ Encontradas Espectro de IV

OH

Amida III

C £ 75,51 75,3 (CHC1₃)

H 5

10,44

10,6

ΓΙ μ 5,18 5,2

Aromáticos

EXEMPLO 21

3607 cm 1627 cm <1582 cm (1498 cm

N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-N-met:1-19-nor-11-beta-(17-alfa-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in)-undecanamida

PASSO A : N-butil-3,17-dioxo-N-metil-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3, a partir de 7,5 e do ácido obtido no passo B da preparaçao 6 utilizando 6,4 cm de N-metil-butil-amina. Obtem-se 5,89 g de produto pretendido .

Espectro de IV : (CHC1_o)

Amida terciária 1628 cm^-1

PASSO B : 3-acetil-oxi-N-butil-N-metil-17-oxo-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 3, a partir de 2,63 g dc produto obtido no passo A, anterior para proporcionar 2,91 g de produto bruto que se utiliza tal qual no passo seguinte .

Espectro de IV : CHC1-, (em Nicolet) _ 1

C=0 1735 cm (17 ceto + OAC fenolico)

Amida terciária 1627 cm¹

Aromático 14°4 cm~¹

PASSO C: N-butil-3,17-beta-di-nidroxi-N-metil-19-nor-11-beta-(17-alfa-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in)-undecanamida.

A uma soluçSo de 1 g do produto obtido no passo B an3 terior, em 10 cm de etileno-diamina, adiciona-se 1,62 g do complexo de acetileto de lítio/etileno-diamina e agita-se durante 4 horas e 30 minutos à temperatura de 50°C. Arrefece-se e adiciona-se 20 g de gelo, 10 cm de uma soluçSo saturada de cloreto de amónio e 30 cm de cloreto de metileno. Filtra-se, decanta-se e extrai-se novamente com cloreto de metileno, lava-se com uma soluçSo saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do res duo (0,805 g) sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (9:1)), obtendo-se 0,58 g de produto que se submete novamente a cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (95:5)). Obtem-se 0,489 g do produto pretendido. [alfa]_D +40°5 ± 2,5° (c = 0,5 % EtoH).

Análise para C^gH^O^N - 549,30

% Calculadas % Encontradas Espectro de IV

Ausência de 17 OH

C=CH

Amida

Aromáticos

C %

78,64 78,3 : CHC1₃ (em ceto

3599 3304 1620 1582 1490

Η % Ν %

10,08 2,54

10,4 2,4

Nicolet) cm + associado cm cm~1 cm cm

EXEMPLO 22 : N-butil-17-beta-hidroxi-3-oxo-17-alfa(1-propinil)-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida

Procede-se como no passo A do exemplo 3, a partir de

1,37 g do produto obtido como na preparaçao 7, utilizando 1,4 o cm de butil-amina. Faz-se a cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (5:5)). Obtem-se 744 mg do produto pretendido.

Análise para Ο₃^Η^^ΝΟ₃ = 549,844

	c %	H %	N %
% Calculadas	78,64	10,08	2,55
(solvato a 2 %	com
acetato de etilo)78,15	10,46	2,49
% Encontradas	78,2	10,4	2,4

Espectro de IV : (CHC1₃)

Amida secundária =C-NH 3450 cm

Amida II	1519 cm-1
C=0	_ *j 1657 cm + cetona conjugada

EXEMPLO 23 : N-butil-17-beta-hidroxi-N-metil-3-oxo-17-alfa-(1-propinll)-11-beta-estra-4,9-dieno-undecanamida

Procede-se como no passo A do exemplo 3, a partir de * q

962 mg do acido obtido na preparaçao 7 e utilizando 1 cm^J de N-metil-butil-amina. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (5:5)), obtem-se 0,70 g do produto pretendido.

Análise para Ο^ΗςγΝΟβ = 563,87 % Calculadas % Encontradas Espectro de IV : Amida terciária OH

Cetona conjugada c % 78,81 78,5 (CHC1₃) fí %

10,19

10,5

M

2,48

2,3

1630 cm 3602 cm

1643 cm com amida III

EXEMPLO 24 : N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-11-beta-estra-1,3,5(10)-trieno-dodecanamida

PASSO A : 11-beta-N-buti]-N-metíl-3,17-dioxo-estra-4,9-dieno-dodecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 1, utilizando 1

O g de álcool obtido no passo B da preparaçao 8 e 1,1 cm³ de N-metil-butil-amina. Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/ciclo-hexano (8:2)), obtem-se 717 mg do produto pretendido.

Espectro de IV

Poucos ou nenhuns grupos OH C=0 17 ceto

Í Cetona conjugada

Amida terciária -C=C (ep.)

PASSO B : N-butil-N-metil-17-beta-hidroxi-11-beta-estra-4,9-dieno-dodecanamida.

(chci₃)

1735	-1 cm
1655	cm	-1
1643	cm”	•1
1628	cm	• 1
1603	cm	•1

A uma soluçSo de 837 mg de produto obtido como no passo A, em 17 cm^ de tetra-hidrofurano à temperatura de 0°C, adiciona-se 494 mg de triterbutoxi-hidreto de alumínio-lítio.

Agita-se durante 20 minutos à temperatura de 0°C. Adiciona-se 3 depois 20 cm duma soluçSo saturada de cloreto de amonio e a seguir extrai-se com acetato de etilo e com cloreto de metileno. Evapora-se até à secura sob pressSo reduzida e faz-se a cromatografia do resíduo (836 mg) sobre sílica (eluente : acetato de etilo/ciclo-hexano (6:4)). Obtem-se 604 mg do produto esperado.

Espectro de IV : (CHC1₃)

OH

C=O complexo

1642 cm¹ (ep) \Podendo englobar 1628 cm¹ (max)VDienona + amida

Jterciária

Alifáticos intensos.

PASSO C : N-butil-3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-11-beta-estra-1 ,3,5(10)-trieno-dodecanamida.

A uma solução arrefecida para 0°C, de 0,2 g do produto obtido no passo B em 2,6 cm de cloreto de metileno, adiciona-se à temperatura de 0°C, uma quantidade de 0,26 cm^ de aniO drido acético e 0,13 cnr de brometo de acetilo. Permite-se a variação até à temperatura ambiente. Decorrida 1 hora, adicio□ na-se 20 cm de bicarbonato de sódio em solução saturada, agita-se durante 30 minutos e extrai-se com cloreto de metileno, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e remove-se o resíduo (250 mg) com 10 cm de metanol, e depois adiciona-se à solução 150 mg de pastilhas de potassa. Aquece-se durante 2 horas à temperatura de 40°C. Arrefece-se para 0°C e depois neutraliza-se com ácido clorídrico concentrado e extrai-se com cloreto de metileno. Evapora-se até à secura sob pressão reduzida e faz-se a cromatografia do residuo (188 mg) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (6:4)). Obtem-se 131 mg do

produto esperado [alfa]D +89° ± 3	• ° (c = 0,6	$ EtoH).
Análise para	H57N°3 c %	H ?	N í
% Calculadas	77,87	10,64	2,59
% Encontradas	77,8	10,5	2,5
Espectro de IV : OH	(CHClg)	3606 Cin1	+ associadas
C=0 Aromáticos		1620 cm1 fl582 cm1 1498 cm1

EXEMPLO 25 : 1-[11-(17-beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-il)-1-oxo-undecil]-pirrolidina.

PASSO A : 1—[11—(17—beta—acetil—oxi—3—oxo—estra—4,9—dien—11—beta—il )— 1 -oxo-undecil]-pirrolidina.

- 67 Procede-se como no passo A do exemplo 3, a partir de

2,76 g do ácido obtido no passo E da preparaçao 5, utilizando q

2,5 cm de pirrolidina. Após cromatografia sobre sílica (eluen te : ciclo-hexano/acetato de etilo (4:6)), obtem-se 2,18 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

Pouco ou nenhum ácido <1728 cm ' OAC C=0 J1650 cm¹ . Dienona + amida \1622 cm^-12 terciária

PASSO B : 1-[11-(17-beta-hidroxl-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-il)-1-oxo-undecil]-pirrolidina.

Durante 40 minutos agita-se uma solução de 1,265 g do produto obtido no passo A em 10 cnr de potassa etanólica N. AΏ O diciona-se 12 cm de ácido clorídrico N e depois 2 cnr de amoníaco concentrado. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e evapora-se. Faz-se a cromatografia do resíduo (1,164 g) sobre sílica (eluente : acetato de etilo/ciclo-hexano (8:2)) para proporcionar 988 mg do produto pretendido.

Análise para C^H^O N = 509,78

	c Ϊ	H %	N $
í Calculadas	77,75	10,08	2,74
t> Encontradas	77,4	10,4	2,7
Espectro de IV :	(chci3)		-1 cm
0H + associado		3614
C=0 conjugada		1643	-1 cm
Amida terciária		1623	-1 cm

EXEMPLO 26 : 1-[11-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-1-oxo-undecil3-pirrolidina

Trabalha-se a uma temperatura entre 0° e +5°C a partir de 773 mg do produto obtido no passo A do exemplo 25, o

O qual se dissolve em 8 cm de cloreto de metileno. A uma temperatura entre 0° e +5°C adieiona-se 0,4 cm^ de brometo de acetiO lo e 0,8 cm^J de anidrido acético. Agita-se durante 2 horas permitindo a variação até à temperatura ambiente. Adiciona-se gelo e depois neutraliza-se com bicarbonato de sódio, lava-se com á- 68 -

gua, seca-se e evapora—seno'vácuo. Obtem-se 829 mg de diacetato intermediário.

A partir dos 829 mg obtidos anteriormente, procede-se como no passo B do exemplo 25 e faz-se a cromatografia sobre sílica (eluente : apenas acetato de etilo e depois acetato de etilo com 20 ? de metanol) para se obter 545 mg do produto bruto esperado que cristaliza numa mistura de cloreto de metileno/ éter isopropílico e depois em acetato de etilo. Obtem-se 396 mg do produto pretendido.

p.f. = 150°C.

[alfa]_D +70° + 2,5° (c =

Espectro de IV : (CHCl^

OH livre + associado C=0

Aromáticos

0,5 $ CHC1 ).

3607 cm”¹ 1617 cm”¹ fl582 cm¹ (1498 cm¹

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 27 : 11-beta-[4-(8-hidroxi-octil)-fenil]-estra-4,9-dien-3,17-diona.

Procede-se como no passo A da preparaçao 6 a partir de 8,5 g do produto obtido como no passo A da preparação 4. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/ acetona (9:1)), obtem-se 5,65 g do produto esperado.

Espectro de IV

-OH

17-ceto cetona não conjugada Aromáticos (chci₃)

3623 cm 1733 cm 1712 cm

605 cm

EXEMPLO 27

1506 cm

4-[3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il-N-metil-N-(1-metil-etil)-benzeno]-octanamida.

PASSO A : 4-(3,17-dicxo-estra-4,9-dien-11-beta-il)-N-metil-N-(1-metil-etil)-benzeno-octanamida.

Procede-se como no exemplo 1 a partir de 7,05 g do produto obtido na preparação 14 e utilizando para a amidação 7,9 cm^ de N-metil-isopropil-am© a. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (9:1)) obtem-se

5,99 g do produto esperado'.'

Espectro de IV : (CHCl^ amida III 1621 cm

17-ceto 1735 cm dienona 1657 cm

Aromáticos 1510 cm

PASSO B : 4-(3-acetil-oxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-N-metil-N-(1-metil-etil)-benzeno-octanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 3 a partir de 4 g do produto obtido no passo anterior utilizando 1,9 cm_ de 3 brometo de acetilo e 3 »8 cm de anidrido acético. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (1:1)), obtem-se 4,2 g do produto esperado.

Espectro de IV (chci₃) ausência de dienona acetato fenólico 17-ceto amida III

Aromáticos

1755 cm¹ (ep.)

1731 cm 1621 cm

513 cm

I493 cm

PASSO C : 4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-N-metil-N-(1-raetil-etil)-benzeno-octanamida.

Procede-se como para a hidrólise do exemplo 2 a partir de 2,3 g do produto obtido no passo B anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (1:1)) obtem-se 2 g do produto pretendido.

[alfa_D] = -16° _± Esnectro de IV :

OH

17-ceto amida III

Aromáticos

EXEMPLO 28 (c = 0,5í etanol).

(CHC1₃)

3600 cm 1732 cm 1617 cm ^1583 cm 1510 cm

1501 cm

4-[3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il]-N-metil-N-(1-metil-etil)-benzeno-octanamida.

A uma solução de 480 mg de produto obtido no exemplo 3 e de 7,5 cm de tetra-hidrofurano anidro adiciona-se, a uma temperatura entre 0° e +5°C, 563 mg de hidreto de triterbutoxi-alumínio-lítio, agita-se durante 50 minutos e adiciona-se 100 mg de hidreto. Verte-se numa mistura (1:1) de gelo e duma solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se filtra-se e evapora-se até à secura. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (1:1)), obtem-se 472 mg do produto pretendido.

[alfa]p = -34,5° + 2,5° (c = 0,5* etanol).

Espectro de IV : (CHC1₃)

OH 3605 cm ¹ amida III 1617 cm¹

Aromáticos Í1583 cm {/1499 cm

EXEMPLO 29 : 4-[3,17-beta-di-hidroxi-19-nor-17-alfa-pregna-1,3,5(10)-20-in-11-beta-il]-N-metil-N-(1-metil-etil)-benzeno-octanamida.

A uma solução de 400 mg do produto obtido no exemplo 3 en 20 cm de tetra-hidrofurano adiciona-se durante 3 horas e 30 minutos 825 mg de acetileto de lítio-etileno-diamina. Agita-se durante 4 horas e verte-se numa mistura (1:1) de gelo e duma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secura. Faz-se a cromatografia do resíduo sobre sílica por duas vezes utilizando de cada vez (eluente : cloreto de metileno/acetona (98:7)), para proporcionar 115 mg do produto pretendido.

[alfajp = -105° + 2° (c = 0,9$ etanol). Espectro de IV : (CHCl_q)

J 4

OH	3 3599	cm”	1
C=CH	3304	cm	•1
amida III	1617	cm	1
Aromáticos	j 1583	cm	1
	(l500	cm	•1

EXEMPLO 30 : 4-[3,17-beta-di-hidroxi-17-alfa-metil-estra-1,3,5 (10)-trien-11-beta-il]-N-metil-N-(1-metil-etil)-benzeno-octanamida.

A uma solução de 700 mg do produto obtido no exemplo

3 em 35 cm de tetra-hidrofurano adiciona-se 12,8 cm duma solução 0,7βΜ de brometo de metil-magnésio em tetra-hidrofurano a uma temperatura entre 20 e 25°C. Decorrida 1 hora de reacção, verte-se sobre uma mistura (1:1) de gelo e duma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secura. Faz-se a cromatografia do resíduo sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (9:1) para proporcionar 411 mg do produto pretendido.

Análise : C^H N0₃ = 559,84

Calculado : C% 79,38 H% 9,54 N% 2,50

Encontrado : 79,4 9,5 2,4

PREPARAÇÃO A DO EXEMPLO 31 : 4-trimetil-silil-etinil-bromo-benzeno.

Introduz-se 150 g de bromo-iodo-benzeno a 97%, 500

3 cm de dimetil-formamida anidra, 100 cm de trietil-amina, 50 g de trimetil-silil-acetileno, 2,1 g de iodeto de cobre e 2,22 g de dicloreto de bis-(trifenil-fosfina)-paládio (II). Agita-se durante 2 horas e depois adiciona-se 500 cm de água gelada e extrai-se 3 vezes com 500 cm de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução salina e depois seca-se sobre sulfato de sódio. Procede-se à evaporação dos solventes sob pressão reduzida. Obtem-se 136,542 g de um óleo castanho. Purifica-se por destilação sob pressão reduzida e obtem-se 106,979 g do produto esperado.

Pe : 75-82°C à pressão de 0,2 mbar. p.f. = 62°C.

Espectro de IV : (CHClg) ausência de C=CH

C=C 2160 cm¹

PREPARAÇÃO B D0 EXEMPLO 31 :

PASSO A : (5-alfa, 11-beta)-3-(1,2-etano-di-il-acetal-cíclico) de 5-hidroxi 11-[[4-(1 ,1-dimetil-etil)-dimetil-silil]-etinil- 72 Satsnegn

-fenil]-estr-9-en-3,17-diona.

Procede-se como no passo A da preparação 1 a partir de 30 g de 3-(1,2-etano-di-il-acetal-cíclico de 5-alfa, 10-alfa-epoxi-estr-9,11-en-3,7-diona obtido de acordo com a patente Europeia nS 0057115 (exemplo 7) utilizando para a preparação do derivado magnésico 81,254 g de derivado bromado obtido na preparação A e 7,96 g de magnésio e utilizando depois para a condensação 1,4 g de cloreto de cobre. Faz-se a cromatografia, sobre sílica, do produto bruto obtido ao qual se adiciona o produto proveniente duma experiência realizada de modo idêntico a partir de 16,52 g de epóxido (eluente: cloreto de metileno/acetona (98:2)). Obtem-se 50,8 g de produto A puro e 6 g de produto B ligeiramente menos puro o qual se utiliza tal qual no passo seguinte.

Espectro de IV

OH c=c

Aromáticos (CHClg)

3508 cm 2156 cm Ί602 cm 1555 cm

1502 cm

PASSO B : 11-beta-(4-etinil-fenil)-estra-4,9-dien-3,17-diona.

Durante 30 minutos agita-se uma suspensão de 46,8 g

3 do produto obtido no passo A, de 200 cm de etanol e de 8,1 cm de lexívia de soda; depois adiciona-se 16,7 cnr de ácido clorídrico concentrado, agita-se à temperatura ambiente e depois concentra-se até metade do volume, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (38,23 g) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (1:1)) obtendo-se 31,06 g do produto pretendido, p.f. = 184°C.

Espectro de IV (CHC1₃)

C=CH

C=0 aromatico

3302 1736	-1 cm -1 cm	(17-ceto)
1659 1640	-1 cm -1 cm	dienona
1556,	1506	-1 cm

PASSO C : 3-beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-(4-etinil-fenil)-17-ona.

Aeetilação em 3

Procede-se como no passo B do exemplo 3 a partir de g do composto obtido anteriormente utilizando 47,1 cm de ao nidrido acético e 23,8 cm de brometo de acetilo. Obtem-se 31,2 g de acetato em 3 o qual se saponifica procedendo como no passo B do exemplo 1. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (7:3 bruto que se embebe em éter para duto pretendido, p.f. = 163°C. Espectro de IV : (CHC1₃)

OH 3597 C=CH 3303 C=0 1733 aromático 1Ó06 ), obtem-se 27,03 g de produto proporcionar 22,852 g do pro-1 cm cm cm

1582, 1556, 1503 cm

PASSO D : 3,17-beta-tetra-hidro-piranil-oxi-(4-etinil-fenil)-estra-1,3, 5 (10)-trien-11-beta.

a) Redução da cetona em 17

Procede-se como no passo B do exemplo 3 a partir de 14 g do composto obtido anteriormente, utilizando 10 g de hidreto de boro e de sódio.

b) Di-hldropiranilação

Procede-se como no passo A do exemplo 39 a partir de

17,3 g do intermediário de 17-hidroxi obtido anteriormente uti3 lizando 24,4 cm de di-hidropirano e 0,3 g de acido paratolueno-sulfónico. Após cromatografia sobre sílica obtem-se 13,6 g de produto bruto que se remove com éter isopropilico para proporcionar 10,23 g do produto pretendido, p.f. = 213-215°C. Esoectro de IV (chci₃)

C=CH aromático

3302 cm

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 31

1607, 1570, 1556, 1498 cm‘

1-oxo-6-bromo-hexil-morfolino

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de

- 74 5 g de ácido 6-bromo-benzílico utilizando 3,4 cm de K-metil3 3

-morfolina, 3,7 cm de cloroformato de isobutilo e 3,35 cm de morfolina. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (9:1)), obtem-se 7 g de produto utilizado tal qual no passo seguinte. Espectro de IV

C=0 '—\

N 0 (CHC1 )

1635 cm

1115 cm >_ι

EXEMPLO 31 : 4-(8-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-fenil)-1-oxo-7-octinil)-morfolina.

A uma solução arrefecida para -30°C de 800 mg do com3 posto obtido na preparaçao B do exemplo 31 em 6,5 cm de tetra3

-hidrofurano e 6,5 cm de hexametil-fosfotriamida, adiciona-se gota a gota 1,7 cm duma soluçSo 1,1 M de butil-lítio em hexano. Agita-se durante 5 minutos à temperatura de -30°C e adiciona-se a uma temperatura entre -25 e -30°C, uma quantidade de

508 mg de 1-oxo-6-bromo-hexil-morfolina obtida na preparaçao C anterior em solução em 1 cm de tètra-hidrofurano. Agita-se du3 rante 1 hora e verte-se sobre 30 cm duma solução de cloreto de sódio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida, para proporcionar 3 g do produto bruto que se submete a cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo (1:1)), obtendo-se 760 mg de produto que se despiranila durante 1 hora à temperatura ambiente

O o com uma mistura de 8 cm³ de ácido clorídrico 2N e 40 cm³ de metanol. Verte-se em 50 g de água e gelo (1:1), extrai-se com cloreto de metileno e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (665 mg) sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (8:2)), obtem-se 502 mg de éter isolado.

[alfa]_ = -36,5° + 2,5° (c = 1% etanol).

'D

Espectro de IV

OH

C=0 aromático morfolina (chci₃)

3603 cm 1631 cm 1584, 1550, 1505 cm 1115 cm¹

- 75 Análise : ^C36^H45^N°4 Calculado : C% 77,80 Encontrado : 77,8

H% 8,16 N% 2,52 8,3 2,5

EXEMPLO 32 : 4-(8-(4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-fenil)-1-oxo-octil)-morfolina.

A uma solução de 290 mg do produto obtido no exemplo □

em cm de etanol, adiciona-se 145 mg de 10% de paládio-em-carvão activado e faz-se a hidrogenação à pressão de 1300 mbar. Filtra-se e evapora-se o solvente até à secura, faz-se a cromatografia do resíduo (280 mg) sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona (85:15)) e depois remove-se com éter para proporcionar 256 mg do produto pretendido.

[alfa]_D = -30° + 2,5° (c = 0,5% etanol).

Espectro de IV (CHC1₃)

0H C=0 aromático morfolina Análise : C Calculado Encontrado

36^H49^N°H

3604 cm 1629 cm

1583, 1500 cm 1115 cm¹ = 559,8

C% 77,24 H% 8,82 N% 2,56

77,5 9,1 2,5

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 33 : N-dibutil-6-bromo-hexanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de 4,41 g de ácido 5-bromo-hexanóico utilizando 11,1 g de dibutil-amina. Obtem-se o produto pretendido por destilação sob pressão reduzida no total de 6,141 g.

P.e. : 139°C à pressão de 0,5 mbar.

Espectro de IV : (CHCip

C=0 1623 cm¹ (amida III)

EXEMPLO 33 : 8-(4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien11-beta-il)-fenil)-N,N-dibutil-7-octinamida.

Procede-se como no exemplo 31 a partir de 0,7 g do composto obtido na preparação 33 utilizando 0,463 mg de bromo-dibutil-7-octinamida (preparação do exemplo 33)· Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo:

1:1) obtem-se 657 mg do produto esperado.

[alfa]_n = -26° ± 2⁽

Espectro de IV :

OH

C=0 aromático Análise Calculado Encontrado (c = 0,5* etanol).

(CHCip

3603 cm 1621 cm ^C40^H55^N°3 “ : C? 79,82 79,7

1582 cm

597,89

H? 9,88 N? 2,33 10,1 2,4

EXEMPLO 34 : 8-(4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-fenil)-N,N-dibutil-7-octanamida.

Procede-se como no exemplo 32 a partir de 381 mg do produto obtido no exemplo 33 utilizando 0,1 g de paládio-em-carvão activado. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo: 1:1) obtem-se 241 mg do produto pretendido.

[alfa] = -26° + 2° (c = 0,5? etanol).

Espectro de IV : (CHCl^

OH 3605 cm¹

C=0 1619 cm¹ aromático 1583, 1500 cm ¹

Análise : Ο^θΗ^ΝΟ^ = 602,92

Calculado : C? 79,82 H? 9,88 N? 2,33

Encontrado : 79,7 10,1 2,4

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 35 : N-metil-N-butil-1-iodo-hexanamida.

A uma solução de 5,288 g de N-metil-N-butil-1-bromoO hexanamida (preparação do exemplo 33) em 105 cm de acetona, adiciona-se 4,497 g de iodeto de sódio, agita-se durante 18 horas, filtra-se dilui-se com água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se no vácuo. Obtem-se 6,139 g do produto esperado.

EXEMPLO 35 : 8-(4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-fenil)-N-butil-N-metil-7-octinamida.

Procede-se como no passo 33 a partir de 692 mg do produto obtido na preparação 33 utilizando 516 mg de N-metil-N- 77

-butil-1-iodo-hexanamida (preparação do exemplo 35). Após a cromatografia, obtem-se 981 mg de produto bruto que se submete a nova cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 2:8) para proporcionar 586 mg do produto esperado .

[alfajp = -35,5° + 2,5° (c = 0,5? etanol).

Espectro de IV : (C H C1 ^)

OH 3605 cm”¹

C=0 1621 cm^-1

C=C + aromático 1583, 1500 cm”¹

Análise : C_„H_c1NO_ = 557,82 37 51 3

Calculado : C? 79,66 H? 9,21 N? 2,5

Encontrado : 79,5 9,4 2,4

EXEMPLO 36 : (Z) 8-(4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-11-beta-il)-fenil)-N-butil-N-metil-7-octanamida.

A uma solução de 555 mg do produto obtido no exemplo 3 em 11 cnr de acetato de etilo, adiciona-se 50 mg de paládio-em-sulfato de bário e 0,22 cm de piridina. Faz-se a hidrogenaçâo sob uma pressão de 1500 mbars. Filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Obtem-se 620 mg de resíduo que se submete a cromatografia sobre silica (eluente : ciclo-hexano /acetato de etilo 1:1) para proporcionar 360 mg do produto pretendido que se submete a cromatografia uma segunda vez nas mesmas condições. Obtem-se 344 mg de composto puro.

[alfa]_D = -32° + 2,5° (c = 0,5? etanol).

Espectro de IV : (CHCl^)

-OH 3605 cm¹

0=0 1621 cm¹

C=C + aromático 1583, 1500 cm¹

Análise : C^H^NC^ = 557,82

Calculado : C? 79,66 H? 9,21 N? 2,5

Encontrado : 79,5 9,4 2,4

EXEMPLO 37 : 2-((7-(4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-11-beta-il)-fenil)-6-heptinil)-oxi)-N-butil-N-metil-acetamida .

Procede-se como no exemplo 33 a partir de 0,7 g do

composto obtido na preparação B do exemplo 31 utilizando 0,4-93 g de [(5-bromo-pentil) oxi] K-butil-N-metil-acetamida (preparação 21). Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/ciclo-hexano 8:2), obtem-se 460 mg do produto pretendido.

(CHC1 )

Espectro de IV

OH C=0 aromático

Análise : C^H^NO^ = 585,829 Calculado : Cí 77,91 Hí 8,78 78,2

3603 cm 1 + associado 1634 cm

1584, 1554, 1505 cm“¹

Encontrado

EXEMPLO 38 θ,9

Ní 2,39 2,5

2-((7-(4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-11-beta-il) fenil) heptil) oxi)-N-butil-N-metil-acetamida.

Procede-se como no exemplo 34 a partir de 300 mg do produto obtido no exemplo 37 utilizando 0,1 g de paládio-em-carvSo activado. Após cromatografia sobre sílica (eluente :ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1), obtem-se 201 mg do produto pretendido.

[alfa]_D = -19 ± 1° (c = 1í etanol).

Espectro de IV

-OH

C=0 aromático Análise

Calculado : Cí 77,38 Encontrado : 77,2 (CHC1 )

3604 cm 1635 cm 1583, 1500 cm ^C38^H55^NO4

Hí 9,40 9,7

Ní 2,37 2,4

EXEMPLO 39 · N-butil-4-[3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il]-alfa-alfa-N-trimetil-benzeno-octanamida. PASSO A : N-butil-N-metil-4-[3,17-beta-bis[(tetra-hidro-2H-piran-2-il) oxi] estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il]-benzeno-octanamida.

Durante 2 horas e 30 minutos agita-se uma mistura de 500 mg do produto obtido no exemplo 8, de 20 cnr de éter, de 15 cm de di-hidropirano e de 15 mg de ácido para-tolueno-sulfó79 nico. Adiciona-se depois 1 cm de trietil-amina, verte-se numa mistura 1:1 de gelo e de uma soluçSo saturada de bicarbonato de sódio, extrai-se com éter, filtra-se e evapora-se até à secura. Faz-se a cromatografia do resíduo sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar 640 mg do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1^)

Ausência de OH, presença de éter tetra-hidro-piranilico

amida III	1627	-1 om
	<1574	-1 cm
Aromáticos	>1510	-1 cm
	(1497	-1 cm

PASSO B : N-butil-alfa-N-N-dimetil-4-[3,17-beta-bis[(tetra-hidro-2H-piran-2-il) oxi]-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il]-benzeno-octanamida.

A uma soluçSo de 0,7 cm de di-isopropil-amina em 5 3 cm de tetra-hidrofurano anidro adiciona-se a uma temperatura entre 5 e 8°C, uma quantidade de 2,8 cm^ duma soluçSo 1,6 M de butil-lítio em hexano. Agita-se durante 10 minutos à temperatura de + 5°C e depois arrefece-se para -70°C e adiciona-se uma

O soluçSo de 630 mg do produto obtido no passo A em 5 cm de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se durante 30 minutos à temperatura de -70°C e adiciona-se 0,5 cm^ de iodeto de metilo, agita□

-se durante 45 minutos, adiciona-se 20 cm duma solução saturada de cloreto de amónio e deixa-se aquecer até à temperatura ambiente. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se. Faz-se a cromatografia do resíduo obtido sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 8:2). Obtem-se 567 mg do produto pretendido utilizado tal qual no passo seguinte. Espectro de RMN a 300 MHz :

metilo na posição alfa de amina : 1,07 (d) e 1,08 (d).

PASSO C : N-butil-4-[3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il]-alfa-alfa-N-trimetil-benzeno-octanamida.

a) Dlmetllação :

A uma solução de 516 mg do produto obtido no passo B q em 11,5 cm^J de tetra-hidrofurano, adiciona-se à temperatura de

48°C _± 2°C°

uma quantidade de 9 ca duma solução de litio di-isopropil-amida, preparada a uma temperatura entre 5° e 8°C

O por adição de 6,2 ca^J duma solução 1,6 M de butil-lítio em hs3 3 xano a uma solução de 1,4 om de di-isopropil-amina em 10 cm de tetra-hidrofurano. Depois de terminada a adição da solução de litio di-isopropil-amida, agita-se durante 15 minutos e adi, 3 cicna-se duma so vez 1,2 cm de iodeto de metilo. Agita-se durante 45 minutos, adiciona-se 50 g duma mistura 1:1 de gelo e de cloreto de amónio em solução saturada, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se. Obtem-se 560 mg de N-butil-alfa, alfa-N-trimetil-4-[3,17-beta-bis-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il) oxi] estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il]-benzeno-octanamida, intermediário este que se utiliza tal qual para a despiranilação.

b) Despiranilação :

extracto seco obtido anteriormente dissolve-se em

3 cm de metanol. Adiciona-se 2 cnf de ácido clorídrico 2N e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Verte-se sobre uma solução saturada de cloreto de sódio e extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se para proporcionar 465 mg de resíduo que se submete a cromatografia sobre sílica (eluente cloreto de metileno/acetona 95:5), obtendo-se, após embebimento em éter, 207 mg do produto pretendido.

[alfa]^ = -30° + 2,5° (c = 0,5? etanol).

Análise : C_3gH₅₇NO₃ = 587,85

Calculado : C? 79,68 H$ 9,77 N? 2,38

Encontrado : 79,8 9,9 2,5

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 40 : 4-(3,7-dioxo-estr-4,9-dien-11-beta-il)-benzeno-octanol.

Procede-se como na preparação 6A a partir de 3,6 g de produto obtido na preparação 4A. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona 95:5) obtem-se 2,234 g do produto esperado.

Espectro de IV : (CHClg)

OH 3623 cm^-1

C=0 1735 cm¹ dienona

Aromático

1658, 1602 cm 1570 (ep.), 1510 cm

FXEMPLO 40 : 4-[3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il]-N-metil-N-(1-metil-etil)-benzeno-nonamida. _

PASSO A : Sulfonato de 4(-3,17-dioxo-estr-4,9-dien-11-beta-il)-benzeno-octano-metano.

A uma solução de 2,234 g do produto obtido na preparação do exemplo 40 em 20 cm de piridina anidra, adiciona-se

3,36 g de cloreto de para-tolueno-sulfonilo. Agita-se durante 1 hora e 30 minutos, adiciona-se 30 cm duma solução saturada de bicarbonato de sódio, agita-se durante 30 minutos e extrai-se com cloreto de metileno, procede-se à secagem dos solventes e depois evapora-se sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo obtido (2,9 g) sobre sílica (eluente: cloreto de metileno/acetona 9:1) obtendo-se 2,255 g do produto pretendido. Espectro de IV : (CHCl^)

C=0 (17-ceto) dienona aromático S0_n

1735 cm

1658, 1600 cm 1510, 1496 cm 1359, 1496? 1176 cm

PASSO B : iodeto de 4-(3,17-dioxo-estr-4,9-dien-11-beta-il)-benzeno-nonano.

Durante 1 hora agita-se ao refluxo 2,2 g do produto obtido no passo A em 50 cm de acetona com 0,787 g de iodeto de sódio. Filtra-se os produtos insulúveis e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Remove-se o resíduo (3,6 g) com 10 cm de eter, filtra-se os produtos insulúveis e evapora-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida, obtendo-se 1,722 g do produto pretendido.

(chci₃)

1735 cm

1658, 1602 cm 1510 cm^-1

Espectro de IV

C=0 dienona aromático

PASSO C : 4-(3,17-dioxo-estr-4,9-dien-11-beta-il)-benzeno-decano-nitrilo.

Durante 2 horas agita-se ao refluxo 3,6 g de produto 3 3 obtido no passo B em 55 cm de etanol e 10 cm de água com _z o

0,872 g de cianeto de potássio. Adiciona-se 50 cm³ de gelo, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida e obtem-se 1,68 g do produto pretendido. Espectro de IV : (C H C1₃)

2245 cm

1735 cm

1658, 1602 cm 1500 cm¹

C=N C=0 dienona aromático

PASSO D t 4-(3-acetoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-benzeno-decano-nitrilo.

Procede-se como no passo B do exemplo 3 a partir de 1,27 g do produto obtido no passo C anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1) obtem-se 1 ,281 g do produto pretendido.

Espectro de IV (chci₃)

C=N

C=0

2245 cm

1750 cm ' (OAC) -1

1735 cm ' (17-ceto) aromático 1606, 1582, 1512, 1413 cm

PASSO E : 4-(3-isobutil-carbonil-oxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-N-ipetil-N-( 1-metil-etil)-benzeno-nonamida.

a) Hidrólise do nitrilo:

Durante 60 horas agita-se ao refluxo 1 ,225 g do pro3 3 duto obtido no passo D, 24 cm de etanol e 1,5 cm de lexívia

Ώ de soda. Arrefece-se e verte-se numa mistura de 73 cnr de ácido clorídrico N e 100 cnr de gelo, agita-se durante 10 minutos, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Obtem-se 1,145 g do produto.

b) Amidação :

A uma solução de 1,145 g do produto obtido anterior3 3 mente em 50 cm de cloreto de metileno adiciona-se 0,3 cm de

N-metil-morfolina e 1 cm de cloro-formato de isobutilo. Agita3

-se durante 10 minutos e depois adiciona-se 1 cm de isopropil- 83 -

-metil-amina. Agita-se durante 30 minutos à temperatura ambien3 te, verte-se em 50 cm de uma soluçSo saturada de bicarbonato de sódio, agita-se durante 10 minutos, extrai-se com cloreto de metileno, seoa-se e evapora-se sob pressSo reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (2 g) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1) obtendo-se 0,778 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

C=0

1755	-1 cm	(ep.)
1737	-1 cm	(max)
1621	-1 cm	(amida III)
1513	1493	-1 cm

aromatico

PASSO F : 4-[3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il]-N-metil-N-(1-metil-etil)-benzeno-nonamida.

a) ReduçSo de 17-ceto :

Numa soluçSo contendo 0,778 g do produto obtido no 3 passo E anterior em 15 cm de tetra-hidrofurano, introduz-se fraccionadamente 0,451 g de hidreto de triterbutoxi-alumínio-lítio. Agita-se durante 30 minutos e depois verte-se numa soluçSo gelada de fosfato mono-sódico, agita-se durante 30 minutos e extrai-se com cloreto de metileno. Evapora-se até à secura sob pressSo reduzida e obtem-se 0,9 S do produto 17-hidroxi.

b) SaponificaçSo :

Procede-se como no exemplo 2B a partir do produto obtido anteriormente e após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/ciclo-hexano 6:4) obtem-se 613 mg do produto esperado.

[alfajp = -17° ± 1° (c = 1%

Espectro de IV : (CHCl^)

0H

C=0

Aromáticos

Analise : C^Hç^NO^ = 559,84

Calculado : C? 79,38 H% 9,54 2,50 tanol).

3604 cm”1 1618 cm~1 Í1583 cm^-1 11500 cm^-1

Encontrado :

79,3

9,7 2,5

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 41 : 3-(1 ,2-etano-di-il)-acetal-cíclico de 5-alfa-hidroxi-11-beta-[4-((6-hidroxi-hexil)-oxi)-fenil]-estr-9-en-3,17-diona.

PASSO A : 3-(1,2-etano-di-il)-acetal-cíclico de 11-beta-(4-hidroxi-fenil)-5-alfa-hidroxi-estr-9-en-3,17-diona.

a) Preparação do derivado de magnésio.

Procede-se como no passo A do exemplo 1 utilizando 7,1 g de aparas de magnésio e 50 g de 4-trimetil-silil-oxi-bromo-benzeno. Obtem-se uma solução 0,95 M de derivado de magnésio em tetra-hidrofurano.

b) Condensação.

Procede-se como no passo A do exemplo 1 a partir de 10 g de 3-(1,2-etano-di-il)-acetal-cíclico de 5-alfa, 10-alfa-epoxi-estr-9,11,en-3,17-diona obtida de acordo com a patente europeia 0 057 115 (exemplo 7) utilizando 110 cm da solução do derivado de magnésio anterior. Obtem-se 34,9 g de produto bruto .

c) Dessililação.

Dissolve-se em 150 cm de tetra-hidrofurano o produto bruto obtido anteriormente e adiciona-se 130 cm duma solução 1M de fluoreto de tetrabutil-amónio. Agita-se durante 15 minutos à temperatura ambiente, verte-se em água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida. Obtem-se 26,9 g do produto bruto que se embebe, à temperatura de 40°C e durante 30 minutos, em 100 cm^ duma mistura de acetato de etilo /cloreto de metileno (1:1). Filtra-se os produtos insolúveis e obtem-se 5,77 g do produto pretendido. Submete-se os licores mãe a cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/cloreto de metileno 1:1) para proporcionar mais 5,7 g do produto pretendido. Junta-se os 2 lotes de produtos obtidos (11,47 g) e faz-se a recristalização com etanol. Obtem-se 8 g do produto esperado, p.f. = 255°C.

Espectro de IV : (CHClg)

Região OH 3464, 3280 cm¹

aromático 1613, 1592, 1511 cm”

PASSO B : 3-(1,2-etano-di-il)-acetal-cíclico de 5-alfa-hidroxi-11-beta-[4-((6-hidroxi-hexil) oxi) fenil]-estr-9-en-3,17-diona

A uma solução de 3,77 g do produto obtido no passo A

3 em 18 cm de acetona adiciona-se 13,3 cer de soda 2N e depois o

adiciona-se 3 cm de bromo-hexanol. Aquece-se à temperatura de 50°C durante 3 horas, verte-se numa solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se com cloreto de metileno e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (7,7 g) sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetato de etilo 6:4 e depois 1:1) obtem-se 4,11 do composto pretendido. Espectro de IV : (C H C1 ^)

OH- (da cadela) 3620 cm”^

OH em 5-alfa 3509 cm”^ aromático 1609, 1578, 1509 cm ¹

EXEMPLO 41 : 7-(4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) fenoxi)-N-metil-N-(1-metil-etil)-heptanamida.

PASSO A : 3-(1,2-etano-di-il)-acetal-cíclico de 5-alfa-hidroxi-11-beta-[4-[(6-[(4-metil-fenil)-sulfonil-oxi] hexil] oxi] fenil ]-estr-9-en-3,17-diona.

Procede-se como no passo A do exemplo 40 a partir de 4,08 g do composto obtido na preparação do exemplo 41 utilizando 2,85 g de cloreto de para-tolueno-sulfonilo. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetato de etilo 2:1) obtem-se 4,19 g do produto pretendido o qual se utiliza tal qual no passo seguinte.

PASSO B : 3-(1,2-etano-di-il)-acetal-cíclico de 5-alfa-hidroxi-11-beta-[4-[(6-iodo-hexil) oxi] fenil]-estr-9-en-3,17-diona.

Procede-se como no passo B do exemplo 40 a partir de 4,19 g do produto obtido no passo A anterior utilizando 1,39 g de iodeto de sódio. Obtem-se 3,9 g do produto pretendido. Espectro de IV : (CHCl^)

OH em 5 3508 cm

17-ceto 1733 cm^-1 aromático 1609, 1575, 1508 cm”

PASSO C : [4-[3,3-(1,2-etano-di-il)-bis-oxi-5-alfa-hidroxi-17-oxo-estr-9-en-11-beta-il] fenoxi]-heptan-nitrilo.

Procede-se como no passo C do exemplo 40 a partir de 3,75 g do composto obtido no passo B utilizando 780 mg de cianeto de potássio. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cl clo-hexano/acetato de etilo 1:1) obtem-se 2,9 g do produto pretendido.

Espectro de IV

OH em 5-alfa C=N

17-ceto aromático (CHCl^)

3510 cm 2248 cm 1733 cm

1609, 1576, 1508 cm PASSO D : [4-(3,20-dioxo-estra-4,9-dien-11-beta-il)-fenoxi]-heptano-nitrilo.

Durante 2 horas agita-se a temperatura ambiente uma

O mistura de 2,46 g do produto obtido no passo C, de 13 cm de metanol e de 4 cm de ácido clorídrico 2N. Após diluição com água, extracção com cloreto de metileno e destilação sob pressão reduzida, obtem-se 2,2 g do produto bruto o qual se submete a cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1). Obtem-se 1,875 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHClg)

2250 cm

C=N

17-ceto 3-ceto C=C aromático 1609, 1580, 1509 cm'

PASSO E : 7-[4-(3-acetoxi-17-beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) fenoxi]-heptano-nitrilo.

1735 cm 1658 cm 1609 cm

a) Aromatização.

Procede-se como no passo B do exemplo 3 a partir de 1,693 g do produto obtido no passo D anterior utilizando 1,7 cm de anidrido acético e 0,85 cnr de brometo de acetilo. Ottem-se 2,15 g de produto bruto.

b) Redução da cetona em 17.

Procede-se como no passo B da preparação 1 a partir de 2,15 g do produto obtido anteriormente utilizando 280 mg de hidreto de boro e de sódio. Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/ciclo-hexano 40:60) obtem-se 1,12 do produto pretendido.

Espectro de IV

OH

C=N

C=0 aromático (chci₃>

3612 cm 2250 cm 1753 cm

1610, 1580, 1512, 1494 cm

PASSO F : Ácido 7-(4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) fenoxi]-heptanóico.

Procede-se como no passo B do exemplo 2 a partir de 900 mg do produto obtido no passo E anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : gasolina G/acetona 65:35 com 1? de ácido acético e depois apenas acetona) obtem-se 779 mg do produto pretendido.

Espectro de IV

OH

C=0 aromático (CHC1₃)

3602 cm 1731, 1709 cm 1610, 1581, 1512 cm

PASSO G : 7-(4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) fenoxi)-N-metil-N-(1-meti1-etil)-heptanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de

O

400 g do produto obtido anteriormente utilizando 0,34 cm de isopropil-metil-amina. Obtem-se 511 mg de produto bruto (carbo nato em 3, intermediário) o qual se saponifica de acordo com o procedimento do passo A do exemplo 2. Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo e depois acetona com 1* de ácido acético) obtem-se 336 mg do produto pretendido.

Espectro de IV

OH

C=0 aromático Análise : C (CHCip

3604 cm

1619 cm 1581, 1511 cm amida III -1

35H,,_gNO_n = 547,79

- 88 ^SSasawsM»-.

Calculado : C% 76,74 H% 9,01 N% 2,55

Encontrado : 77,0 9,0 2,6

EXEMPLO 42 : N-butil-4-[3,17-beta-di-hidroxi-19-nor-17-alfapregna-1,3,5(10)-trien-20-in-11-beta-il]-N-metil-benzeno.

(chci₃)

3305 cm¹ 3598 cm¹ 1621 cm¹ 1583, 1500 cm

Procede-se como no exemplo 21 a partir do produto obtido no passo A da preparação 4, para se obter 250 mg do produto pretendido.

Espectro de IV

C=CH OH C=0 aromático

Análise : C^H^NO^ = 583,86

Calculado : C% 80,23 H% 9,15 N% 2,4

Encontrado : 80,1 9,3 2,4

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 43 : 11-beta-(4-hidroxi-fenil)-estra-4,9-dien-3,17-diona.

Procede-se como no de 1 g do composto obtido no 41. Após cromatografia sobre leno/acetato de etilo 7:3), dido.

Espectro de IV : (CHCl^)

OH

C=0 c=o aromático passo B da preparação 3 a partir passo A da preparação do exemplo sílica (eluente : cloreto de meti obtem-se 703 mg do produto preten3596 cm¹ 1735 cm¹ 1657 cm ¹

1657, 1593, 1511 cm¹

PREPARAÇÃO B DO EXEMPLO 43 [(5-bromo-pentil) oxi]-N-butil-N-metil-aeetamida.

PASSO A : bromo-N-butil-N-metil-acetamida.

o

A uma solução de 11,9 cm de brometo de bromo-acetilo o

em 180 cm·³ de éter arrefecida para a temperatura de -20°C, adicionou-se 26 g de butil-metil-amina em solução em 120 cr.³ de éter. Leva-se a temperatura para 20°C, agita-se durante 30 minutos, dilui-se com água e extrai-se com éter. Evapora-se até à

secura sob pressão reduzida. Destila-se o resíduo (27,4 g) sob pressão reduzida (0,05 mbar) a uma temperatura entre 79 e 83°C. Obtem-se 19,36 g do produto pretendido.

Análise : C^H^BrNO = 208,105

Calculado : C? 40,40 H? 6,78 N? 6,73 Br? 38,39

Encontrado : 40,3 7,0 6,7 38,2

PASSO B : 5-[[(dimetil (1,1-dimetil-etil) silil] oxi]-pentanol.

A uma solução composta por 10 g de 4-pentanol, 200

3 cm de cloreto de metileno, 19,5 cm de trietil-amina e 566 mg de 4-dimetil-amino-piridina, adiciona-se, sob arrefecimento, 19,14 g de cloreto de terc-butil-dimetil-sililo. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, dilui-se com água, decanta-se a fase orgânica, lava-se, seca-se e evapora-se no vácuo. Faz-se a cromatografia do resíduo (42 g) sobre sílica (eluente: gasolina G/acetato de etilo 95:5). Obtem-se 23,3 g de sililo

-oxi-penteno que se dissolve em 250 cnr de tetra-hidrofurano. Ã temperatura de 20°C adiciona-se-lhe 6 cm^ de complexo borano-metil-enxofre. Agita-se durante 30 minutos a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C e depois agita-se durante 30 minutos à temperatura de +10°C. Adiciona-se-lhe 18 cm^ de lexívia □

de soda e depois adiciona-se 18 cr de água oxigenada e agita-se durante 30 minutos. Dilui-se com água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma soluçSo de tio-sulfato de sódio a 10%, seca-se e concentra-se sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (25,85 g) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 8:2). Obtem-se 22,7 g do produto o qual se destila sob pressão reduzida (0,06 mbar) para proporcionar 18,7 g do composto pretendido, p.e. = 73-75°C/0,06 mbar. PASSO C : N-butil-[(5-hidroxi-pentil) oxi]-N-metil-acetamida.

A uma solução de 8 g do álcool obtido no passo B anterior em 40 cm de tetra-hidrofurano, adiciona-se 2,16 g de hidreto de sódio a 50? em óleo, agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, adiciona-se gota a gota, durante 15 minutos, uma solução de 9,5 g do derivado de bromo no passo A antenor em 13 cm^J de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente, adiciona-se uma solução aquosa saturada

de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se no vácuo. Obtem-se 14,8 g de N-butil-[5-[(dimetil (1 ,1-dimetil-etil) silil] oxi] pentil) oxi]-N-metil -acetamida, intermediário este que se dissolve em 83 cm de te tra-hidrofurano e 46 cm⁰ duma solução 1M de fluoreto de tetra-butil-amónio. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente verte-se em água, extrai-se com acetato de etilo e evapora-se sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (13,6 sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/isopropanol 94:6) obtendo-se 7,28 g do composto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

-OH 3628 cm¹

C=0 1645 cm¹

PASSO D : [(5-bromo-pentil) oxi]-N-butil-N-metil-acetamida.

A uma solução de 7,2 g do produto obtido no passo C q

anterior em 73 cm de cloreto de metileno adiciona-se à temperatura de -10°C, uma quantidade de 13 g de tetra-bromo-metano 10,3 g de trifenil-fosfina. Agita-se durante 1 hora à temperatura de 0°C e faz-se a cromatografia do meio de reacção sobre sílica (eluente : acetato de etilo/ciclo-hexano 7:3). Obtem-se 7,49 g do composto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1^)

C=0 1644 cm ¹

Análise : ^c12^H24^BrN02 = 294,24

Calculado : C? 48,98 H? 8,22 N? 4,76 Br? 27,15

Encontrado : 48,6 8,2 4,6 26,3

EXEMPLO 43 : N-butil-[5-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5 (10)-trien-11-beta-il) fenoxi] pentiloxi]-N-metil-acetamida. PASSO A ; N-butil-[5-[4-(3,17-dioxo-estra-4,9-dien-11-beta-il) fenoxi] pentil-oxi]-N-metil-acetamida.

A uma solução de 2,5 g do produto obtido no passo A

O Ώ da preparação do exemplo 41 em 26 cm de acetona e 6,4 cm de soda 2N, adiciona-se 3,75 g de [(5-bromo-pentil) oxi ]-N-metilO

-acetamida (obtida na preparação anterior) em solução em 6 cnr de acetona. Agita-se durante 5 horas à temperatura de 50°C, ar· refece-se, verte-se em água, acidifica-se com ácido clorídrico

2ÍI, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (6,8 g) sobre sílica (eluente: acetato de etilo) e obtem-se 2,63 g do produto pretendido.

Espectro de IV :

C=0

C=C + aromático (CHCl_n) o

1735 cm¹ (17-ceto) 1657 cm¹

1609, 1580, 1509 cm PASSO B : N-butil-[5-[4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) fenoxi] pentiloxi]-N-metil-acetamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 2 a partir de 2,61 g do produto obtido no passo A anterior utilizando 2,61 g de hidróxido de paládio-em-óxido de magnésio. Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/gasolina G 9:1), obtem-se 1,83 g do produto pretendido.

Espectro de IV (CHC1 )

OH

C=0

3598 cm

1732 cm (17-ceto) -1

1634 cm aromático

PASSO C : N-butil-[5-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) fenoxi] pentiloxi]-N-metil-acetamida.

Procede-se como no passo B da preparação 1 a partir de 500 mg do produto obtido no passo B anterior utilizando 66 mg de hidreto de boro e de sódio. Faz-se a cromatografia do resíduo sobre sílica (514 mg) (eluente : cloreto de metileno/isopropanol 95:5) e depois uma segunda vez (eluente : acetato de etilo). Obtem-se 343 mg do produto pretendido.

Espectro de IV (amida III) 1611, 1581, 1511 cm¹ (CHC1₃)

3603 cm

OH c=o aromático

Análise : C₃₆H₅₁N0₅ = 577,81 Calculado : C? 74,83 H$ 8,89 N? 2,42 74,8

1634 cm^-1 (amida III) 1611, 1581 , 1511 cm¹

Encontrado

EXEMPLO 44

9,0 2,3

N-butil-[5-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-19-nor-17-al92 -

ía-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-11-beta-il) fenoxi] pentíloxi]-M-metil-acetamid-?-.

A uma soluçSo de 500 mg do oroduto obtido no exemplo

3 em 4 cm de tetra-hidrofurano, adiciona-se 6 cnr de uma solução 0,44 M de acetileto de potássio em tetra-hidrofurano (preparada fazendo borbulhar acetileno numa solução de terbutilato de potássio em tetra-hidrofurano). Agita-se durante 30 minutos e depois verte-se numa solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (504 mg) sobre sílica (eluente : acetato de etilo/gasolina G 85:15, e depois sob pressão sendo o eluente : cloreto de metileno/acetona 90:10), obtem-se 264 mg do produto pretendido, [alfa]^ = -107° + 2,5° (c = 0,8? etanol).

Espectro de IV

OH

C=CH

C=0 aromático Análise

Calculado : C? 75,83 Encontrado : 75,5 (chci₃)

36OO cm 3304 cm 1634 cm

1611, 1581, 1511 cm

C₃gH₅₁NO₅ = 601 ,83

I? 8,54 8,6

N? 2,32 2,2

PREPARAÇÃO D0 EXEMPLO 45 : Acido 8-[4-(3,17-dioxo-estra-4,9-dien-11-beta-il) fenoxi]-octanóico.

PASSO A : 3-(1,2-etano-di-il)-acetal cíclico de 11-beta-[4-[(8-hidroxi-acetil) oxi] fenil]-5-alfa-hidroxi-estr-9-en-3,17-diona.

0H

17-ceto aromático

Procede-se como no passo A do exemplo 43 a partir de 1,5 g do produto obtido no passo A da preparação do exemplo 41 utilizando 2,22 g de 8-bromo-octanol. Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo-cloreto de metileno 6:4), obtem-se 1,475 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1₃)

3620, 3509 cm¹ 1733 cm¹

1609, 1577, 1508 cm¹ do tipo -ΟθΗ^-ΟΗ

-93 PASSO Β : 11-beta-[4-[(8-hidroxi-octil) oxi] fenil]-estra-4,9

-dien-3,17-diona.

Procede-se como no passo B da preparação 2 a partir de 1,44 g do produto obtido no passo A anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/cloreto de metileno 1:1), obtem-se 1,049 g do Espectro de IV : (CHCl^

OH 3620 17-ceto 1735 dienona 1658 C=C + aromático 1609

PASSO C : Acido 8-[4-(3,17-dioxo noxi]-octanóico.

produto esperado.

cm cm cm

1580, 1509 cm¹ estra-4,9-dien-11-beta-il)-feProcede-se como no passo C da preparação 2 a partir 3 de 1 ,008 g do produto obtido no passo B utilizando 1,25 cm do reagente de Heilbron-Jones. Obtem-se 1,009 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

Ácido (na vizinhança da região 0H) com C=0 : 1710 cm 17-ceto 1735 cm^-1 dienona 1658 cm ¹

C=C + aromático 1609, 1580, 1509 cm ¹

EXEMPLO 45 : 8-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) fenoxi]-N-metil-N-(1-metil-etil)-octanamida.

PASSO A : 8-[4-(3,17-dioxo-estra-4,9-dien-11-beta-il) fenoxi]-N-metil-N-(1-metil-etil)-octanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de 1 3 g do produto obtido na preparação anterior utilizando 1,03 cm de N-isopropil-metil-amina. Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/cloreto de metileno 60:40), obtem-se 722 mg do produto pretendido.

Espectro de IV (CHCip amida III

17-ceto dienona

C=C + aromático

1621 cm 1735 cm 1658 cm

1580, 1509 cm

- 94 PASSO Β :

8-[4-(3,17-bèta-di-íiidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-11 -beta-il) fenoxi]-M-metil-M-(1-metil-etil)-octanamida.

a) Aromatizagão.

Procede-se cono no passo A do exemplo 2 a partir de

695 mg do produto obtido no passo A anterior utilizando 0,7 cm _x 3 de anidrido acético e 0,35 cm de brometo de acetilo. Obtem-se 815 mg de 3-acetoxi bruto intermediário.

b) Saponificação.

Procede-se como no passo A do exemplo 2. Obtem-se 677 mg do produto 3-hidroxi-17-ceto bruto.

c) Redução da cetona em 17.

Procede-se como no exemplo 28 utilizando 767 mg de tri-terbutoxi aluminio-hidreto de litio. Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/cloreto de metileno 6:4) e depois sucessivamente, sob pressão, metanol/água (85:15), (75:25) e finalmente duas vezes acetato de etilo/cloreto de metileno (6:4), obtem-se 211 mg do produto pretendido.

[alfa] = -45° + 2° (c = 0,7? etanol).

Espectro de IV : (CHC1₃)

OH 3603 cm¹

C=0 1619 cm¹ (amida III) aromático 1612, 1581, 1511 cm¹

Análise : C^H^NO^ = 561 ,81

Calculado : C? 76,96 H? 9,15 N? 2,49

Encontrado : 77,3 9,3 2,5

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 46 : 8-bromo-N-butil-N-metil-octanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de 5 g de acido 8-bromo-octanoico utilizando 13 cnr de N-metil-butil

-amina. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona 95:5), obtem-se 6,14 g do produto esperado.

Espectro de IV : (CHCl_n) * — 1

C=0 (tipo amida terciaria) : 1627 cm

EXEMPLO 46 : N-butil-8-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10) -trien-11-beta-il) fenoxi]-N-metil-octanamida.

PASSO A : 8-[4-(3,17-beta-dioxo-estra-4,9-dien-11-beta-il)-fenoxi]-N-butil-N-metil-octanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 43 a partir de 725 mg do produto obtido na preparação do exemplo 43 utilizando 0,2 cm de 8-bromo-N-butil-N-metil-octanamida obtida na preparação anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente: gasolina G/acetato de etilo 4:6), obtem-se 540 mg do produto esperado .

Espectro de IV : (CHC1)

17-ceto

3-ceto amida III bandas aromáticas

1735 cm 1657 cm ¹ 1628 cm¹ Ί580, 1509 cm do tipo -O-CgH^

PASSO B : 8-[4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) fenoxi]-N-butil-N-metil-octanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 2 a partir de 470 mg do produto obtido no passo A anterior utilizando 260 mg de hidróxido de paládio-em-óxido de magnésio. Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/gasolina G 1:1), obtem-se 360 mg do composto pretendido.

Espectro de IV (CHC1 )

OH

C=0 amida III bandas aromáticas

3596 cm 1732 cm' 1623 cm •1

1581, 1511 cm

PASSO C : N -butil-8-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) fenoxi]-N-metil-octanamida.

Procede-se como no passo B

de 360 mg do produto obtido no passo
mg de hidreto de boro e de	sódio.
Espectro de IV : (CHCl^) 0H	3602 cm1
c=o	1623 cm1
bandas aromáticas	1581, 1511

(amida III) -1 cm da preparação 1 a partir B anterior utilizando 72

EXEMPLO 47 : N-butil-8-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-19-nor-17-alfa- 96 -

-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-11-beta-il) fenoxi]-N-metil-octa namida.

PASSO A : N-butil-8-[4-(17-beta-hidroxi-3-oxo-19-nor-17-alfa-pregna-4,9-dien-20-in-11-beta-il) fenoxi]-N-metil-octanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 43 a partir de 1,975 g de 17-beta-hidroxi-11-beta-(4-hidroxi-fenil)-19-nor-17 -alfa-pregna-4,9-dien-20-in-3-ona (preparada de acordo com a patente BF. 2 522 328) utilizando 1,9 cm^ de 8-bromo-N-butil-N -metil-octanamida (preparação A do exemplo 46). Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/ciclo-hexano 7:3), obtem-se 2,45 g do produto esperado.

Espectro de IV (chci₃)

OH

C=CH

C=0

C=C + aromático

3598 cm 3305 cm

1644 e 1628 cm 1611, 1508 cm^-1 amida III

PASSO B : N-butil-N-metil-8-[4-[3-oxo-17-beta-(tetra-hidro-2H-2-piranll-oxi]-19-nor-17-alfa-pregna-4,9-dien-11-beta-il)-fenoxi ]-octanamida.

A uma solução de 2,45 g do composto obtido no passo

3 anterior em 25 cm de tetra-hidrofurano anidro e 5 cm de di-hidropirano, adiciona-se 75 mg de ácido para-tolueno-sulfónico. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, adiciona3

-se 1 cm de trietil-amina, dilui-se com uma solução de bicarbonato de sódio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca -se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (4,3 g) sobre sílica (eluente : aceta to de etilo/ ciclo-hexano 7:3) obtem-se 2,61 g do composto esperado.

Espectro de IV : (CHC1₃) ausência de OH

C=CH

C=0

C=C e aromático

3304 cm^-1 1644, 1628 cm¹ 1610, 1508 cm^-1

PASSO C : N-butil-8-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-19-nor-17-alfa-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-11-beta-il)-fenoxi]-N-metil-octa

- 97 namida.

Procede-se como no exemplo 8 a partir de 515 mg do 3 produto obtido no passo B anterior utilizando 0,5 cm de ani, 3 drido acético e 0,25 cm de brometo de acetilo e utilizando paO ra a saponificação 1 cm de lexívia de soda. Após cromatografia sobre sílica (eluente : gasolina/acetato de etilo 1:1), obtem-se 460 mg do produto pretendido.

Espectro de IV (chci₃)

OH

C=CH C=0 aromático Análise : C Calculado Encontrado

39^H53^N°4 Cí 78,09 : 78,0

3599 cm 3304 cm

1623 cm amida III

1611, 1581, 1511, 1502 cm (ep.)

H% 8,90 8,9

Ní 2,33 2,1

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 48 : 9-bromo-N-butil-N-metil-7-noninamida PASSO A : 6-bromo-N-butil-N-metil-hexanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de □

4,88 g de ácido 6-bromo-hexanoico utilizando 4,36 cnr de N-metil-butil-amina para proporcionar 7,0 g de produto esperado utilizado tal qual no passo seguinte.

PASSO B : N-butil-9-bidroxi-N-metil-7-noninamida.

Arrefece-se para -60°C uma solução de 1,77 cm^ de álo o cool propargílico, de 30 cnr de tetra-hidrofurano e de 7,5 cm^J 3 de hexametil-fosfotriamida e depois adiciona-se 37,5 cm de uma solução 1,6 M de butil-lítio em hexano. Agita-se durante 45 minutos à temperatura de -30°C. Adiciona-se depois 7 g do produto obtido no passo A anterior em solução em 7 cm de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente, verte-se sobre uma solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo, lava-se com ácido clorídrico 2N e com bicarbonato de sódio em solução saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Faz-se a cromatografia do resíduo (5,78 g) sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetato de etilo 70:30 e depois cloreto de metileno/isopropanol 95:5) obtendo-se 1,65 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

OH 3611 cn^-1

C=0 1627 cm¹ amida

PASSO C : 9-bromo-N-butil-N-metil-7-noninamida.

A uma solução de 1,65 g do produto obtido no passo S anterior em 16,5 cm de cloreto de metileno, arrefecida para -5°C, adiciona-se 2,85 g de tetra-brometo de carbono e 2,25 g de trifenil-fosfina. Agita-se durante 30 minutos à temperatura de 0°C e faz-se a cromatografia da solução de reacção sobre sílica (eluente: cloreto de metileno/acetato de etilo 90:10). Obtem-se 1,82 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl_n) _i

C=0 1628 cm amida

C=C 2230 cm^-1

EXEMPLO 48 : N-butil-9-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10) -trien-11-beta-il) fenoxi]-N-metil-7-noninamida.

PASSO A : N-butil-9-[4-(3,17-dioxo-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) fenoxi]-N-raetil-7-noninamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 43 a partir de 816 mg do composto obtido na preparação do exemplo 43 utilizando 1,25 ε de 9-bromo-N-butil-N-metil-7-noninamida (preparação anterior). Obtem-se 2,2 g de produto bruto ao qual se adiciona 270 mg de um lote anterior. Faz-se a cromatografia da totalidade sobre sílica (eluente : acetato de etilo/gasolina G 75:25) para proporcionar 1,126 g do produto esperado.

Espectro de IV (CHC1₃) c=c

C=0 amida III C=C + aromático

2220 cm“¹ 1735 cm¹ (17-ceto) 1657 cm¹ (3-ceto) 1628 cm”¹

1610, 1582, 1508 cm

PASSO B : N-butil-9-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) fenoxi]-N-metil-7-noninamida.

Procede-se como nos passos B e C do exemplo 3 a par3 tir de 1,1 g do produto obtido anteriormente utilizando 1,1 cm , 3 de anidrido acético e 0,55 cm de brometo de acetilo para pro-

porcionar 3-acetoxi, 2,8 cm³ de soda 2N para a saponificação em 3 e 142 mg de hidreto de boro e de sódio para a redução do 17-ceto. Após cromatografia sucessiva sobre sílica (eluente : acetato de etilo/gasolina G 70:30, microbondapack C^g, eluente metanol/água 80:20) e depois novamente sobre sílica (eluente : acetato de etilo/gasolina G 70:30), obtem-se 540 mg de produto pretendido.

[alfa]^ = -67° + 2° (c = 0,83% clorofórmio) (chci₃)

3606 cm 2220 cm 1620 cm

1532, 1510 cm

N% 2,39 2,3

Espectro de IV

0H C=C C=0 aromático

Análise : C^H^NO^ = 585,83 Calculado : C% 77,91 H% 8,77

Encontrado : 78,0 9,0

EXEMPLO 49 · N-butil-9-[4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10) -trien-11-beta-il) fenoxi]-N-metil-noninamida.

Durante 1 hora faz-se a hidrogenação, à pressão de 1900 mbars, de uma solução de 212 mg do produto obtido no exemplo 48 e de 42 mg do catalizador de Wilkinson em solução em 2

3 cm de tolueno e 2 cm de etanol. Evapora-se sob pressão reduzida e faz-se a cromatografia do resíduo (265 mg) sobre sílica (eluente : acetato de etilo/gasolina G 70:30), para proporcionar 168 mg do composto pretendido.

[alfajp = -32° (c = 0,49% CHC1₃).

(CHC1_O)

OH C=0 aromático	3	3603 1624 1581	-1 cm cm1 , 1511 cm1
Análise : C3g	h55no4
Calculado :	c% 77,37 H%	9,4	N% 2,38
Encontrado :	77,4	9,6	2,4
PREPARAÇÃO DO	EXEMPLO 50 :	17-beta-acetiloxi-

xi-decil)-estra-4,9-dien-3-ona.

PASSO A : 3-(1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 11-beta-[11100

-[[(11-dimetil-etil) silil] oxi] decil]-5-alfa-hidroxi-estr-9-en-3,17-diona.

Procede-se como no passo A da preparaçao 5 a partir de 19,5 g de epóxido obtido de acordo com a patente Europeia EP 0 057 145 (ex. 7) e utilizando 113,5 cm de uma solução 0,59 M de 10-(dimetil-ter-butil-silil-oxi)-decil-magnésiono. Obtem-se 43,78 g de produto bruto ao qual se adiciona 11,3 g de uma preparação anterior. Faz-se a cromatografia da totalidade sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 7:3) obtendo-se 23,15 g do produto pretendido.

Espectro de IV (chci₃)

3616 cm 3508 cm 1732 cm

OH

C=0

PASSO B (em 17) (em 5) (17-ceto) (1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5-alfa, 17-beta-di-hidroxi-11-beta-[[10-[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]-oxi] decil]-estr-9-en-3-ona.

Procede-se como no passo B da preparação 5 a partir de 23,57 g do produto obtido no passo A utilizando 1,447 g de hidreto de boro e de sódio. Obtem-se 22,342 g do produto pretendido. Faz-se a cromatografia de 103 mg do produto obtido sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar 96,8 mg de produto puro.

Espectro de IV : (CHC1₃)

0Η 3612, 3510 cm'¹ t-butil-dimetil-silil-oxi 1255, 836 cm^-1

PASSO C : (1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 17-beta-acetil-oxi-11-beta-[[10-[dimetil (1,1-dimetil-etil) silil] oxi] decil ]-5-alfa-hidroxi-estr-9-en-3-ona.

Procede-se como no passo C da preparação 5 a partir de 22,225 g do produto obtido no passo B anterior utilizando 3 3

44,5 cm de piridina e 22,25 cm de anidrido acético. Obtem-se 23,74 g do produto esperado.

PASSO D : 17-beta-acetil-oxi-11-beta-(10-hidroxi-decil)-estra-4,9-dien-3-ona.

101

Procede-se como no passo D da preparaçao 5 a partir de 23,74 g do produto obtido no passo C anterior utilizando 100 □ cm de ácido clorídrico 2N. Faz-se a cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1) obtendo-se 15,238 g do produto esperado.

Espectro de IV : (CHCl^

OH 3616 cm¹ dienona 1654, 1600 cm”¹

EXEMPLO 50 : 17-beta-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-3-oxo-estra-4,9- dien-11-beta-decanamida.

PASSO A : Ácido 17-beta-acetoxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-decanóico.

Procede-se como no passo E da preparaçao 5 a partir de 942 mg de 17-beta-acetoxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-decanol (obtido na preparaçao anterior) utilizando 1,1 cm de reagente de Heilbron-Jones. Obtem-se 964 mg do produto esperado utilizado tal qual.

PASSO B : 17-beta-acetoxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-decanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de

940 mg do produto obtido no passo A anterior utilizando 0,41 3 cm de metil-isopropil-amina. Após cromatografia sobre sílica (eluente : gasolina G-acetato de etilo 1:1), obtem-se 705 mg do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

OAC dienona amida III

1728 cm 1653 cm 1622 cm

PASSO C : 17-beta-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-decanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 1 a partir de

O

194 mg do composto obtido no passo anterior utilizando 0,3 cm de soda 2N. Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo), obtem-se 165 mg do produto esperado.

Espectro de IV : (CHC1₃)

0H 3613 cm¹

102 dienona amida III

Análise : C_ooH_c1N0_ ο ι 3

Calculado: Cí 77,21 Encontrado : 77,1

1621 cm

497,77

Hí 10,32 Ní 2,81 10,3 2,8

EXEMPLO 51 : 3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-decanamida.

Procede-se como no exemplo 2 a partir de 0,5 g do 3 composto obtido no exemplo 50 utilizando 0,5 cm de anidrido a_x o cético e 0,25 cuf de brometo de acetilo aquando da aromatização □ e 1 ,6 cm de soda 2N para a saponificaçSo. Após cromatografia sobre sílica (eluente: acetato de etilo/gasolina G 7:3), obtem-se 357 mg do produto esperado. Após cristalização em acetato de etilo, obtem-se 318 mg de produto pretendido, p.f. = 150°C. Espectro de IV : (CHCl^

OH 3605 cm¹

C=0 (amida) 1617 cm¹ aromático 1583, 1498 cm¹

Análise : C₃₂H₅₁N0₃ = 497,77

Calculado : Cí 77,21 Hí 10,32 Ní 2,81

Encontrado : 77,4 10,5 2,9

EXEMPLO 52 : metil-(1-metil-etil)-carbamato de 10—(17-beta-hidroxi-3-oxo-4,9-dien-11-beta-il)-decilo.

PASSO A : metil-(1-metil-etil)-carbamato de 10-(17-beta-acetoxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-il)-decilo.

A uma solução arrefecida para 0°C de 470 mg de 17-beta-acetoxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-decanol (obtido na preparação do exemplo 50) em 4 cm de tolueno e 122 mg de dimetilamino-piridina, adiciona-se 118 mg de trifosgeno. Agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente e adiciona-se 312 cm^ de metil-isopropil-amina. Agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, verte-se sobre ácido clorídrico 0,1N, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se até à secura. Faz-se a cromatografia do resíduo (642 mg) sobre sílica (eluente : gasolina G/acetato de etilo 6:4) para proporcionar 545 mg do produto pretendido.

103 Espectro de IV

C=0 (OAC)

C=0 (amida)

C=0 (dienona) C=C conjugado

1657 cm

1601 cm metil-(1-metil-etil)-carbamato de 10-(17-beta-hidroPASSO B xi-3-oxo-4,9-dien-11-beta-il)-decilo.

Procede-se como no passo B do exemplo 1 a partir de 3

293 mg do produto obtido no passo anterior utilizando 1 cm de soda 2N. Após cromatografia sobre sílica (eluente : gasolina G/acetato de etilo 1:1), obtem-se 244 mg do produto pretendido.

Espectro de IV carbamato dienona

OH (CHC1₃)

1672 cm' •1

1657, 1600 cm 3615 cm ¹

Análise : 0_ο_Η_κ_Ν0„ = 527,79 33 33 4

Calculado : C? 75,10 Hí 10,12 Ní 2,65

Encontrado : 74,9 10,1 2,7

EXEMPLO 53 : metil-(1-metil-etil)-carbamato de 10-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-decilo.

PASSO A : metil-(1-metil-etil)-carbamato de 10-(3,17-beta-diacetoxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-decilo.

Procede-se como no passo A do exemplo 8 a partir de 230 mg do composto obtido no passo A do exemplo 52 utilizando q q

230 cnr de anidrido acético e 115 cn³ de brometo de acetilo. Obtem-se 234 mg do produto esperado.

Espectro de IV

C=0 (chci₃)

1730	-1 cm	(OAC	em	17)
1750	-1 cm	(OAC	em	3)
1680	-1 cm	(carbamato)

PASSO B : metil-(1-metil-etil)-carbamato de 10-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-decilo.

Procede-se como no exemplo 8 do passo B a partir de 26O mg do produto obtido no passo anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : gasolina G/acetato de etilo 6:4), obtem -se 245 mg do produto pretendido.

104

Análise : C^H^NO^ = Calculado : C% 75,10 Encontrado : 75,6

Espectro de IV :

OH >° aromático

(CHC1 )

H% 10,12 10,5

M% 2,65 2,6

3606 cm 1672 cm

1619, 1610, 1583, 1498 cm

EXEMPLO 54 : 3,17-beta-di-hidroxi-17-alfa-metil-N-metil-N-(1-metil-etil)-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

PASSO A : 3-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

Durante 30 minutos agita-se ao refluxo 1 g do produto 3 obtido no passo A do exemplo 15, com 200 cm de metanol e também 2,2 g de hidroxido de paládio-em-magnésio, filtra-se, evapora-se os solventes sob pressSo reduzida e obtem-se 985 mg de produto que se submete a cromatografia sobre sílica (eluente : acetonitrilo) obtem-se 543 mg do produto pretendido.

[alfa]_n = +121° ± 3° (c = 0,5% etanol)

Espectro de IV

0H

C=0 aromático (CHCip

3598 cm

1732 cm (17-ceto) 1619 cm¹ 1582, 1499 cm³

PASSO B : 3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-19-nor-17-alfa-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-11-beta-undecanamida.

A uma soluçSo de 0,5 g do produto obtido no passo A anterior em 10 cm de tetra-hidrofurano anidro adiciona-se à temperatura de 20°C, uma quantidade de 13,7 cm³ de brometo de etilo-magnésio 0,6M. Agita-se durante 2 horas, verte-se numa soluçSo de cloreto de amónio, extrai-se com cloreto de metileno seca-se e evapora-se sob pressSo reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (466 mg) sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona 9:1) obtem-se 225 mg do produto esperado, p.f. = 148°C.

[alfa]_p = +83° + 2,5° (c = 0,5% etanol)

Espectro de IV : (CHC1^)

105

OH )c=o aromático

Análise : C__oH_ccN0_o = 525,82

Calculado : C? 77,66 H? 10,54

77,9 10,8

1617 cm ¹ (amida III) 1582, 1498 cm^-1

Encontrado

EXEMPLO 55

M? 2,66 2,5

3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-19-nor-17-alfa-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-11-beta-undecanamida,

Procede-se como no passo C do exemplo 21 a partir de 0,954 g do produto obtido no passo A do exemplo 54 utilizando 1,470 g de complexo acetileto de lítio-etileno-diamina. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona 9s1) obtem-se 284 mg do produto pretendido.

[alfa]^ = +43,5° ± 3° (c = 0,2? etanol)

Espectro de IV : (CHC1^)

0H 3600 cm ¹

C=C 3305 cm¹ aromático 1582, 1499 cm¹

Análise : C_ocH__N0_o = 535,82

53 3

Calculado : C? 78,46 H? 9,97 N? 2,61

Encontrado : 78,5 9,9 2,4

EXEMPLO 56 : Propanoato de 3-hidroxi-11-beta-(11-(metil (1-metil-etil) amino)-11-oxo-undecil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-beta-ilo.

PASSO A : 3,17-beta-dipropanoato de 11-beta-N-metil-N-(1-metil-etil)-estra-1,3,5(10)-trien-undecanamida.

A uma soluçSo de 0,511 g do produto obtido no passo B

O O do exemplo 16 em 5,1 cm de piridina adiciona-se 0,3 cnr de cloreto de propionilo, agita-se durante 1 hora e 45 minutos e adiciona-se 0,1 cm de cloreto de propionilo, agita-se durante 1 hora e 30 minutos e depois verte-se em 30 g de água e gelo, extrai-se com acetato de etilo, lava-se seca-se e destila-se sob pressSo reduzida. Obtem-se 0,848 g de produto que se submete a cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 6:4).

Espectro de IV : (CHCl^)

106 ausência de OH >C=0

1496 cm aromático

PASSO B : Propanoato de 3-hidroxi-11-beta-(11-(metil (1-roetil-etil) amino)-11-oxo-undecil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-beta-ilo

A uma soluçSo de 0,94 g do produto obtido no passo A q anterior em 4 cm de metanol, adiciona-se 55 mg de bicarbonato de potássio em soluçSo em 0,4 cm³. Agita-se durante 22 horas à temperatura ambiente, adiciona-se água, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se e evapora-se sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo (0,304 g) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 6:4) obtendo-se 0,285 g do produto pretendido.

(chci₃)

3600 cm 1720 cm 1617 cm 1582, 1498 cm

Espectro de IV

0Η carbamato C=0 (amida) aromático Análise : C^H^NO^ = 567,86 Calculado : C? 76,14 H? 10,12 N? 2,47

Encontrado : 76,4 10,3 2,3

EXEMPLO 57 : N,N-bis-(1-metil-etil)-17-beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-undeeanamida.

PASSO A : N,N-bis-(1-metil-etil)-17-beta-acetil-oxi-3-oxo-estra -4,9-dien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de

1,44 g de ácido 17-beta-acetil-oxi-3-oxo-11-beta-estra-4,9-dien-undecanóico obtido no passo E da preparação 5, utilizando q

2,1 cm de di-isopropil-amina. Apos cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1), obtem-se 0,533 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CΗC1₃)

OAC 1728 cm¹ — 1 dienona 1654 cm

107

PASSO Β : N,N-bis-(1-metil-etil)-17-beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-undeeanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 1 a partir de 248 g do composto obtido como no passo A anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1), obtem-se 91 mg do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1^)

OH 3618 cn'' >C=0 1552, 1442 cm¹ amida III 1620 cm¹

Análise : C„H_c„NO_ = 539,85

Calculado : C% 77,87 Hí 10,64 2,59

Encontrado : 77,6 10,7 2,5

EXEMPLO 58 : N,N-bis-(1-metil-etil)-3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no exemplo 8 a partir de 0,952 g do produto obtido como no passo A do exemplo 57. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1), obtem-se 302 mg do produto procurado.

Espectro de IV : (CHC1^)

0H 3607 cm¹

0=0 1617 cm¹ (amida III) aromático 1582, 1498 cm ¹

EXEMPLO 59 : 3,17-beta-di-hidroxi-alfa,N-dimetil-N-(1-metil-etil)-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

PASSO A : 3,17-beta-bis-(tetra-hidropiranil-oxi)-N-metil-N-(1-metil-etil)-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

Durante 1 hora agita-se uma mistura de 1,045 g de produto obtido no passo B do exemplo 16, de 50 cm^ de éter, de

3,75 cm de di-hidropirano e de 30 mg de acido para-tolueno, 3

-sulfonico. Verte-se depois sobre 100 cm de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se com éter. Evapora-se até à secura sob pressão reduzida e obtem-se 2,216 g de resina que se submete a cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona 95:5). Obtem-se 1,38 g do produto procurado.

108 -

Espectro de IV : (CHC1) ausência de OH >C=0 1621 cm ¹ (amida III) aromático 1573, 1497 cr.”¹

PASSO B : 3, 17-beta-di-hidroxi-alfa,N-dimetil-N-(1-metil-etil)-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 39 a partir de

435 g do produto obtido no passo A anterior. Obtem-se 430 g de produto do qual se hidrolisa os piranilos por agitação numa 3 q mistura de 4 cm de etanol e de 4 cr^J de ácido clorídrico 2N. Após concentração até metade do volume, sob pressão reduzida, e extracção com cloreto de metileno, faz-se a cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/metanol 95:5) para proporcionar 0,178 ε do produto pretendido.

[alfa]p = +90° *2° (c = 0,15% etanol)

Espectro de IV : (CHC1^)

OH 3605 cm¹

C=0 1615 cm^-1 (amida III) aromático 1582, 1498 cm^-1

EXEMPLO 60 : 3,17-beta-di-hidroxi-alfa,alfa-dimetil-N-metil-N-(1-metil-etil)-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo C do exemplo 39 a partir de 210 mg de produto obtido como no passo A do exemplo 59. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto fe metileno/acetona (95:5), obtem-se 103 mg do produto pretendido.

[alfa] = +72° + 2,5° (c = 0,5% etanol)

Espectro de IV

OH

C=0 aromático Análise : Calculado (CHC1₃)

3604 cm 1600 cm

1580, 1498 cm ^C35^H57^N°3

Encontrado :

C% 77,87 77,9

H% 10,64 10,8

N% 2,59 2,5

EXEMPLO 61 : 1-(11-(17-beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-il )-1-oxo-undecil)-4-metil-piperazina.

• PASSO A : 1-(11-(17-beta-acetil-oxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-be109 -

ta-il)-1-oxo-undecil)-4-netil-piperazina.

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de

3,886 g do ácido obtido como no passo E da preparação 5 utili3 zando 4,33 cm de N-metil-piperazina. Apos cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/metanol 95:5-e depois 90:10) obtem-se 3,14 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCip >C=0 1730 cm¹ (OAC) dienona + N-C=O 1646 cm¹

PASSO B : 1-(11-(17-beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-il)-1-oxo-undecil)-4-metil-piperazina.

Procede-se como no passo B do exemplo 1 a partir de 1,398 g do produto obtido no passo A anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/metanol 95:5), obtem-se 1,012 g do produto esperado.

Espectro de IV

OH ^C=0 Análise Calculado : Encontrado

EXEMPLO 62 (chci₃)

3615 cm ^C34^H54^N2°3 í C$ 75,78 75,9

1642 cm 538,82

H$ 10,10 N$ 5,20 10,1 5,1

4-(11-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-1-oxo-undecil]-4-metil-piperazina.

Procede-se como no exemplo 2 a partir de 1,619 g do produto obtido no passo A do exemplo 61. Após duas cromatografias sucessivas sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/metanol 95:5), obtem-se 466 mg do produto pretendido.

[alfa]p = +70,5° + 2,5° (c = 0,5$ etanol)

Espectro de IV : (CHCl^)

OH 3610 cm^-1 amida III 1622 cm¹ aromático 1582, 1498 cm¹

Análise : : 538,82

Calculado : C$ 75,78 H$ 10,10 N$ 5,20

Encontrado : 76,0 10,0 5,1

110

EXEMPLO 63 ϊ N-(2-cloro-2-metil-propil)-17-beta-hidroxi-3-oxo-astra-4,9-dien-11-beta-undecanamida.

PASSO A : N-(2-cloro-2-metil-propil)-17-beta-acetil-oxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de

2,35 g do composto obtido no passo E da preparação 5 utilizando o

2,5 cm de 2,2-dimetil-aziridina. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona 92,5:7,5), obtem-se 2,08 g do produto pretendido.

Espectro de IV (chci₃) =C-NH

OAC dienona + amida II amida II

3445 cm 1728 cm 1657 cm 1517 cm

PASSO B : N-(2-cloro-2-metil-propil)-17-beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 1 a partir de 720 mg do produto obtido no passo A anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1), obtem-se 420 mg do produto pretendido.

[alfa]_D = -38° Espectro de IV

OH =C-NH ^0=0 amida II (c = 0,7? etanol) (CHC1₃)

36IO cm 3444 cm

1657 cm (amida II + dienona)

1517 em

EXEMPLO 64 : N-(2-cloro-2-metil-propil)-3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

PASSO A : N-(2-cloro-2-metil-propil)-3,17-beta-diacetil-oxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 8 a partir de

970 mg do produto obtido no exemplo 63 utilizando 1 cm^ de brometo de acetilo e 2 cm^J de anidrido acético. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 7:3), obtem-se 650 mg do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1₃)

111

NH

CAC )C=0 amida II aromático

1748, 1727 cm -1

1668 cm 1516 cm

1614, 1580, 1494 cm

PASSO Β : N -(2-cloro-2-metil-propil)-3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 8 a partir de 640 mg do produto obtido no passo A anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 6:4), obtem-se 512 mg do produto esperado.

[alfa]p = +83° + 3° (c = 0,5í etanol)

Espectro de IV

OH = C-NH )c=o amida II +

aromático (CHC1₃)

3604 cm 3441 cm 1665 cm

1619, 1610, 1521 , 1499 cm

EXEMPLO 65 : 3,17-beta-di-hidroxi-N-metoxi-N-metil-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

PASSO A : 17-beta-acetil-oxi-N-metoxi-N-metil-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de

1,93 g do produto obtido como no passo E da preparaçSo 5 utili3 zando 1,3 cm de N-O-dimetil-hidroxi-amina. Apos cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1), obtem-se 1,867 g do produto

Espectro de IV : (CHCl^)

OAC cetona conjugada + amida III C=C

PASSO B : 3,17-bis-(acetoxi-oxi)-N-metoxi-N-metil-estra-1 ,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

esperado.

1728 cm

1653 cm

1601 cm

- 112 -

Procede-se como no passo A do exemplo 8 a partir de 3

935 mg do produto obtido anteriormente utilizando 0,75 cm de brometo de acetilo e 1,5 cm de anidrido acético. Apos cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 7:3), obtem-se 898 mg do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^ acetato 1727,1746 cn¹ amida III 1647 cm^-1 aromático 1583, 1494 cm¹

PASSO C j 3,17-beta-di-hidroxi-N-metoxi-N-metil-estra-1,3,5(10) -trien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 8 a partir de 850 mg do produto obtido no passo B anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 6:4), obtem-se 630 mg do produto procurado.

[alfa]p = +92° + 2° (c = 1% etanol)

Espectro de IV : (CHCl^)

CH 3604 cm ¹ amida III 1643 cm ¹ aromático 1583, 1498 cm¹

Análise : C^H^NO^ : 499,74

Calculado : C% 74,51 H% 9,88 N% 2,80

Encontrado : 74,4 10,1 2,7

EXEMPLO 66 : 17-beta-hidroxi-N-metoxi-N-metil-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 1 a partir de 770 mg do produto obtido no passo A do exemplo 65. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1), obtem-se 690 mg do produto procurado.

[alfa]_n = -38^o ± 1° (c = 0,65% etanol) 'D

Espectro de IV

OH dienona + amida III C=C (chci₃)

3614 cm 1652 cm 1601 cm

Análise : C^H^NO^ : 499,74

Calculado : C% 74,51 H% 9,88 N% 2,80

113 Encontrado

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 67 : 17-beta-acetil-oxi-11-beta-(11-hidroxi-indecil)-estra-4,9-dien-3-ona.

Procede-se como na preparaçao 5 (passos B, C, D) a partir de 5,8 g do produto obtido no passo A da preparação 8. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 6:4), obtem-se 2,847 g do produto esperado.

Espectro de IV : (CHCl^)

OH 3624 cm^-1

C=0 1730 cm¹ (OAC) dienona 1654, 1601 cm ¹

EXEMPLO 67 s 17-beta-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-dodecanamida.

PASSO A : 17-beta-acetil-oxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-dodecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 1 a partir de 2,847 g do produto obtido na preparação anterior utilizando 4,8

O cm de reagente de Heilbron-Jones. Obtem-se 2,787 g de ácido intermediário. Procede-se à amidaçâo a partir de 2 g deste ácido bruto utilizando 1,6 cm de N-metil-isopropil-amina. Apos cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona 95:5), obtem-se 1,8 g do produto pretendido.

Espectro de IV (CHClg)

C=0 c=o

PASSO B

1728 cm (OAC)

1653 cm^-' (dienona) -1

1621 cm ' (amida III)

17-beta-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-dodecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 1 a partir de 545 mg do produto obtido anteriormente. Após cromatografia sobre sílica (eluente : tolueno/trietil-amina 95:5), obtem-se 420 mg de produto esperado.

[alfajp = -25° ± 2° (c = 0,5% etanol)

Espectro de IV : (CHC1₃)

OH 3613 cm^-1

114

c=o

1643 cm ¹ (dienona) 1621 cm ¹ (amida III)

Análise : C^H^NC^ : 525,82

Calculado : C? 77,46 H$ 10,54 N? 2,66

Encontrado : 77,4 10,6 2,5

EXEMPLO 68 í 3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-dodecanamida.

Procede-se como no exemplo 2 a partir de 1,276 g do produto obtido no passo A do exemplo 67. Após cromatografia sobre sílica (eluente: tolueno/trietil-amina 9«1), obtem-se 735 mg do produto pretendido.

[alfa]^ = +86,5° ± 2,5° (c = 0,6% etanol)

Espectro de IV : (CHClg)

OH 3605 cm¹

C=0 1617 cm¹ (amida III) aromático 1582, 1498 cm¹

EXEMPLO 69 : (E) 12-(3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-2-dodecanamida.

PASSO A : 10—(17—beta—acetoxi—3—oxo—estra—4,9—dien—11—beta—i1)— -decanal.

A uma solução de 0,18 cm de cloreto de oxaliio e de de cloreto de metileno, arrefecida para -70°C, adiciona3

-se gota a gota uma solução de 0,29 cm de dimetil-formamida em 3 cm de cloreto de metileno. Agita-se durante 15 minutos a uma temperatura compreendida entre -60 e -70°C e adiciona-se 650 mg do produto obtido na preparação do exemplo 50, em solução em 5 3 cm de cloreto de metileno. Agita-se durante 30 minutos a temperatura de -60°C e adiciona-se 2 cm^ de trietil-amina. Permite-se a variação até à temperatura ambiente, dilui-se com água, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida. Faz-se a cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 7:3) para proporcionar 580 mg do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHClo) _i

C=0 aldeido + acetato 1723 cm dienona 1655, 1601 cm”¹

115

PASSO Β : (Ε) 12-(17-beta-acetoxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11-beta-il)-2-dodecanamida.

Preparação do fosforano.

A uma solução de 1 cm de N-metil-N-isopropil-broma3 cetamida em 20 cm de eter, adiciona-se 2 g de trifenil-fosfina Agita-se durante 3 horas, separa-se o precipitado por decantação, embebe-se em éter, separa-se novamente por decantação e remove-se com água. Lava-se a solução obtida com éter e alcalinisa-se com soda 2N, extrai-se com éter, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida. Obtem-se 980 mg do fosforano esperado. A partir dos licores etéreos, recupera-se ainda 1,190 g de fosforano adicional.

Condensação.

A uma solução de aldeído obtido no passo A anterior 3 em 5 cm de tetra-hidrofurano, adiciona-se uma solução de 653 mg do fosforano obtido anteriormente em 6 cm de tetra-hidrofurano. Deixa-se à temperatura ambiente durante 43 horas, evapora-se o solvente e faz-se a cromatografia sobre sílica (eluente ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1). Obtem-se 580 mg do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

OAC dienona amida conjugada

PASSO C : (E) 12-(3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil) -estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-2-dodecanamida.

1728 cm' 1655 cm 1600 cm

Procede-se como no exemplo 8 a partir de 580 mg do composto obtido no passo B. Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1), obtem-se 430 mg do produto procurado.

Espectro de IV

OH amida III conjugada bandas aromáticas Análise : ^C34^H53^N°3 (CHC1₃)

3604 cm

523,81

1655, 1597 cm 1498 cm¹

116 Calculado : C% 77,96 Encontrado : 77,8

10,3 2,4

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 70 : 3-(1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5-alfa-hidroxi-11-beta-(12-hidroxi-dodecil)-estr-9-en-3,17-diona.

Durante 3 horas agita-se 4,2 g do composto obtido no 3 passo A da preparação 8 com 29 cm de uma solução 1M de fluoreto de tetrabutil-amónio. Adiciona-se 200 cnr duma solução de bicarbonato de sódio, agita-se durante 30 minutos e depois extrai-se com cloreto de metileno. Evapora-se até à secura e faz-se a cromatografia do resíduo (6,27 g) sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona 9:1). Obtem-se 2,43 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1^)

OH 3602 cm¹

C=0 1733 cm¹

EXEMPLO 70 : 3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-1l-beta-tridecanamida.

PASSO A : (5-alfa, 11-beta)-3-(1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5-hidroxi-11-[12-[fenil-metil-sulfonil-oxi] dodecil]-estr-9-en-3,17-diona.

Procede-se como no passo A do exemplo 40 a partir de 3,65 g do composto obtido na preparação anterior utilizando 5 g de cloreto de para-tolueno-sulfonilo. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona 9:1), obtem-se 3,54 g do produto esperado utilizado tal qual no passo seguinte

PASSO B : (5-alfa, 11-beta)-3-(1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5-hidroxi 11-[12-[iodo] dodecil]-estr-9-en-3,17-diona.

Procede-se como no passo B do exemplo 40 a partir de 3,5 g do produto obtido no passo A utilizando 1,17 g de iodeto de sódio. Obtem-se 4,199 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

0H 3506 cm”¹

C=0 1733 cm^-1

117 -

PASSO C : 13-[(5-alfa, 11-beta)-3-(1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5-hidroxi-11-beta-il]-tridecano-nitrilo.

Procede-se como no passo C do exemplo 40 a partir de 4,19 g do composto obtido no passo B anterior utilizando 1,1 g de cianeto de potássio. Após cromatografia sobre sílica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo 6:4), obtem-se 2,423 g do produto esperado.

Espectro de IV

OH

CsN

C=0 (chci₃)

3504 cm 23θδ cm

PASSO D : -nitrilo.

1733 cm

13-[11-beta-il-estra-4,9-dien-3, 17-diona]-tridecanoProcede-se como no passo B da preparaçao 2 a partir de 2,4 g do produto obtido no passo C anterior. Obtem-se 2,11 g do composto pretendido.

PASSO E : 13-[3-acetil-oxi-17-oxo-1,3,5(10)-trien-11-beta-il]-cridecano-di-ilo.

Procede-se como no passo B do exemplo 3 a partir de 2,04 g do produto obtido no passo D anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano-acetato de etilo 5:5), obtem-se 2 fracçOes A = 1,1 ge B = 0,8.17 g do produto pretendido .

Espectro de IV : (CHC1₃)

C=N

C=0 aromático para a fracção A 2240 cm’¹ 1735 cm’¹ 1758 cm’¹ (ep.) 1607, 1581, 1493 cm

PASSO F : 3-isobutil-carbonil-oxi-N-butil-N-metil-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-tridecanamida.

Procede-se como no passo E do exemplo 40 a partir de

0,817 g do produto B obtido no passo anterior utilizando 0,54 q cm de N-metil-isobutil-amina. Apos cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 7:3), obtem-se 603 mg do produto pretendido.

- 118 mni.numi

Espectro de IV

C^O (CHCip

1753, 1735, 1621 cm

PASSO G : 3-isobutil-carbonil-oxi-17-beta-hidroxi-N-butil-N-metil-1 ,3,5(10)-trien-11-beta-tridecanamida.

Procede-se como em a) do passo F do exemplo 40 a partir de 573 mg do composto obtido no passo F anterior utilizando 406 mg de triterbutoxi-alumínio-hidreto. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 7:3), obtem-se 325 mg do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

C=0 amida III aromático

1756 cm 1621 cm 1494 cm

PASSO H : 3,17-beta-di-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-11-beta-tridecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 2 a partir de 283 mg do produto obtido no passo G anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 4:6), obtem-se 215 mg do produto esperado.

[alfajp = -17° i 1° (c = 1% etanol)

Análise : C-^H^NO,, : 539.85

- 3b 57 3

Calculado : Cí 79,38 Hí 9,54 Ní 2,50

Encontrado : 79,3 9,7 2,5

PREPARAÇÃO A DO EXEMPLO 71 : [(8-bromo-octil) oxi]-dimetil-(1,1 -dimetil-etil)-silano.

Procede-se como na preparação 13 a partir de 3,97 g de 8-bromo-octanol, 19 cm de dimetil-formamida, 1,55 g de imidazol e 3,32 g de dimetil-terc-butil cloro-silano. Após cromatografia sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/tolueno 8:2), obtem-se 5,4 g do produto esperado.

PREPARAÇÃO B DO EXEMPLO 71 : bromo-N-metil-N-(1-metil-etil)-acetamida.

A uma solução de 10 cm^ de brometo de acetilo em 150 cm^ de éter arrefecido para -20°C adiciona-se uma solução de 26

119 3 3 cm de metil-isopropil-amina em 100 cm de eter. Deixa-se a temperatura subir para 20°C e agita-se durante 30 minutos à temperatura de 20°C. Dilui-se com água, decanta-se, extrai-se com éter, seca-se e separa-se por destilação. Obtem-se 13 g do produto esperado p.e: 71/72° à pressão de 1 mmHg.

PREPARAÇÃO C DO EXEMPLO 71 : 11-beta-(8-hidroxi-etil)-estra-4 ,9-dien-3,17-diona.

PASSO A : 3-(1,2-etano-di-il)-acetal cíclico de 11-beta-[8-(dimetil-etil)-(1,1-dimetil-etil) silil-oxi]-octil-5-alfa-hidroxi-estr-9-en-3,17-diona.

Procede-se como no passo A da preparação 1 a partir de 3,96 g da 3-(1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5-alfa, 10-alfa-epoxi-estr-9,11-en-3,17-diona obtida de acordo com a patente Europeia EP 0057115 (ex. 7) utilizando 5,4 g de [(8-bromo-octil) oxi]-dimetil-(1,1-dimetil-etil)-silano (preparaçao A do exemplo 71), 1 g de aparas de magnésio e 0,4 g de cloreto de cobre. Após cromatografia sobre (Lichrosorb Rpl8 (eluente : metanol/água 9:1), obtem-se 3,85 g do composto esperado utilizado tal qual no passo seguinte.

PASSO B : 11-beta-(8-hidroxi-octil)-estra-4,9-dien-3,17-diona.

Procede-se como no passo A da preparação 6 a partir de 1,77 g do produto obtido anteriormente. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetato de etilo 1:1), obtem-se 1,08 g do composto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

0H 3624 cm ¹

0=0 1735 cm¹ (17-ceto)

1656, 1602 cm^-1 (dienona)

EXEMPLO 71 : [[8-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) octil] oxi]-N-metil-N-(1-metil-etil)-acetamida. PASSO A : [[8-(3,17-dioxo-estra-4,9-dien-11-beta-il) octil]-oxi]-N-metil-N-(1-metil-etil)-acetamida.

A uma solução de 570 mg do composto obtido na preparação anterior em 10 cm de tetra-hidrofurano, adiciona-se 1,4 cm de bromo-N-metil-N-(1-metil-etil)-acetamida (obtida na pre120

paração B do exemplo 71) e 285 mg de iodeto de sódio e depois 140 mg de hidreto de sódio a 50% em óleo. Agita-se durante 1 hora, verte-se numa solução de ácido clorídrico N à temperatura de 0°C e extrai-se com cloreto de metileno. Evapora-se e faz-se a cromatografia do resíduo (2 G) sobre sílica (eluente : acetato de etilo/éter 8:2). Obtem-se 350 mg do produto procurado.

Espectro de IV : (CHC1)

17-ceto	0 -1 1736 cm
3-ceto	1655 cm”1
amida III	1628 cm”1
C=C	1603 cm”1

PASSO B : [[8-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il) octil] oxi]-N-metil-N-(1-metil-etil)-acetamida.

Procede-se como nos passos B e C do exemplo 3 a partir de 850 mg do produto obtido no passo A anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/hexano 75:25), obtem-se 442 g de produto que recristaliza em acetato de etilo. Deste modo obtem-se 402 mg do produto pretendido, p.f. = 126°C.

Espectro de IV : (CHCl^)

OH 3605 cm¹

C=0 1626 cm ¹ aromático 1583, 1498 cm¹

Análise : C^H^NO^ : 513,77

Calculado : C% 74,81 H% 10,0 N% 2,72

Encontrado : 74,5 9,8 2,5

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 72 :

PASSO A : (1,2-etano-di-il-acetal cíclico) de 5-alfa, 17-beta-di-hidroxi-11-beta-[11-Cdimetil (1,1-dimetil-etil) silil] oxi] -undecil-17-alfa-pregna-9-en-20-ina.

Procede-se como no passo C do exemplo 21 a partir de 4 g do produto obtido no passo A da preparação 5 utilizando 80 cm de etileno-diamina e 5,97 g de complexo acetileto de lític/ etileno-diamina. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona 95:5), obtem-se 2,024 g do produto pretendido.

121

Espectro de IV : (CHCl^)

OH en 5 e 17

C=C banda OSi

3600, 3500 cm 3305 cm”¹

836 cm ¹

PASSO B : 17-beta-hidroxi-11-beta-(11-hidroxi-undecil)-17-alfa-pregna-4,9-dien-20-in-3-ona.

Procede-se como no passo A da preparaçao 6 a partir de 1,05 g do produto obtido no passo A anterior. Após cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona 9:1) obtem-se 0,712 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHCl^)

OH 3608 cm¹

C=CH 3304 cm”¹ dienona 1652, 1598 cm”¹

EXEMPLO 72 : 17-beta-hidroxi-N-metil-N-(1-metil-etil)-3-oxo-17-alfa-pregna-4,9-dien-20-in-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 1 a partir de

1,3 g do produto obtido no passo B da preparaçao anterior uti3 lizando 2,5 cm de reagente de Heilbron-Jones, 3,11 g de carbo- 3 nato de bario e depois 0,9 cm de isopropil-metil-amina. Apos cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/acetona 9:1), obtem-se 0,036 g do produto pretendido.

Espectro de IV : (CHC1^)

OH 3600 cm”¹

C=CH 3305 cm¹

C=0 1651, 1621 cm”¹

Análise : C_ocH_c_N0_o : 535,82

3o 03 3

Calculado : C? 78,46 H? 9,97 N? 2,61

Encontrado : 78,5 9,9 2,4

EXEMPLO 73 : N-butil-17-beta-hidroxi-3-metoxi-N-metil-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

A uma solução de 194 mg do produto obtido no exemplo

2 em 3 cm de acetona, adiciona-se 0,2 cm de soda 2N. Agita-se durante 10 minutos à temperatura ambiente e depois adiciona q

-se 0,5 cm de uma soluçSo acetónica de sulfato dimetílico pre122 parada a partir de 0,3 cnr de sulfato dimetílico e q.s.p. de

Agita-se durante 10 minutos à temperatura ,3 acetona ate 10 cm'

ambiente e adiciona-se-lhe 0,5 cnr da solução de sulfato dime□ tílico. Decorridos 20 minutos adiciona-se 0,2 cm³ de soda 2N e depois 1 cnr de solução de sulfato dimetílico. Decorridos 20 3 3 minutos, adiciona-se ainda 0,2 cm de soda 2N e depois 1 cm de solução de sulfato dimetílico. Agita-se ainda durante 30 minutos, dilui-se com uma solução de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo. Evapora-se e faz-se a cromatografia do resíduo (220 mg) sobre sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar 190 mg de produto pretendido. Espectro de IV (CHC1 )

OH

C=0 aromático Análise : C Calculado Encontrado

3612 cm

1626 cm 1574, 1500 cm

539,85

Cí 77,87 Hí 10,64 Ní 2,59

77,7 10,8 2,5

35^H57^NO3

EXEMPLO 74 : N-butil-4-(17-beta-hidroxi-3-metoxi-estra-1,3,5(10) -trien-11-beta-il)-N-metil-benzeno-octanamida.

A uma solução de 862 mg do produto obtido no exemplo

3 em 8,6 cm de hexametil-fosfotriamida, adiciona-se 1,54 cm³ de soda N e depois gota a gota, adiciona-se 218 mg de iodeto de metilo. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, adici3 ona-se 1,5 cm de soda N, dilui-se com agua, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida. Obtem-se 1,017 de produto que se submete a cromatografia sobre sílica (eluente : tolueno/trietil-amina 9:1) para proporcionar 592 mg do produto pretendido.

[alfa]_D = -38,5° ± 2,5° (c = 0,5í etanol)

Espectro de IV : (CHCl^)

OH 3610 cm^-1

C=0 1626 cm^-1 aromático 1570, 1501 cn”¹

Análise : C^gH^NO^ : 573,87

Calculado : Cí 79,53 Hí 9,66 Ní 2,43

- 123 Encontrado :

79,3

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 75 : cloridrato de N-hepta-fluoro-butil-N-metil-amina.

Arrefece-se para 0°C uma quantidade de 100 cm^ de 3 eter anidro e 100 cm de tetra-hidrofurano anidro e depois faz-se borbulhar metil-amina durante 10 minutos. Durante meia hora introduz-se 44,98 g de anidrido heptafluoro-butírico, mantendo-se um fraco borbulhamento de metil-amina. Agita-se durante 2 horas permitindo a variação até à temperatura ambiente. Destila-se para menor volume sob pressão reduzida, remove-se com 200

3 cm de tetra-hidrofurano anidro e introduz-se lentamente 30 cm de complexo diborano/sulfureto de dimetilo. Leva-se ao refluxo durante 16 horas. Arrefece-se até à temperatura ambiente e de3 pois introduz-se lentamente 200 cm de metanol. Seguidamente faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso durante 15 minutos. Leva-se ao refluxo durante 1 hora e depois destila-se os solq ventes sob pressão reduzida. Remove-se o resíduo com 200 cm'’ de metanol. Faz-se borbulhar novamente durante 10 minutos, ácido clorídrico gasoso e depois leva-se ao refluxo durante 2 horas.

Destila-se o solvente, agita-se durante 10 minutos em 100 cm de ácido clorídrico 6N gelado. Enxuga-se, lava-se com ácido clorídrico 2N, seca-se e obtem-se 22,699 g do produto esperado.

cloridrato obtido anteriormente é purificado por cristaliza3 3 ção em 140 cm de etanol. Adiciona-se depois 140 cm de eter, agita-se durante meia hora, enxuga-se, lava-se com éter e seca-se sob pressão reduzida. Obtem-se 21,7 g do produto pretendido (sublima à temperatura aproximada de 200°C).

Análise : C^H^F^N, HC1 : 249,56

Calculado : C% 24,06 2,83 Clí 14,20 F% 53,29 N% 5,61

Encontrado : 24,0 2,8 14,4 52,3-52,1 5,6

EXEMPLO 75 : 3,17-beta-di-hidroxi-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butil)-N-metil-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida. PASSO A : 3,17-dioxo-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butil)-N-metil-estra-4,9-dien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo A do exemplo 3 a partir de 500 mg do composto obtido no passo B da preparação 6 utilizando

- 124 3 3

0,370 cn de N-metil-morfolina, 0,173 cm de cloro-formato de isobutilo e 412 mg de cloridrato de heptafluoro-butil-metil-amina (preparaçao do exemplo 75). Após cromatografia sobre sílica (eluente : gasolina G/acetato de etilo 6:4; acetato de etilo puro, e depois acetato de etilo com 1? de ácido acético), obtem-se 180 mg do produto pretendido.

Espectro de IV (CHC1 )

C=0

C=C

1736 cm”¹ (17-eeto)

1657 cm ¹ (dienona + amida III) 1602 cm”¹

PASSO B : 3-acetoxi-17-oxo-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butil)-N-metil-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo B do exemplo 3 a partir de

O

345 mg do produto obtido no passo A anterior utilizando 0,4 cm

O de anidrido acético e 0,2 cm¹ de brometo de acetilo. Obtem-se 323 mg do produto esperado.

PASSO C : 3,17-beta-di-hidroxi-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butil)-N-metil-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-undecanamida.

Procede-se como no passo C do exemplo 3 a partir de 323 mg do produto obtido anteriormente utilizando 20 mg de hidreto de boro e de sódio e 0,3 cm³ de soda 2N. Após cromatografia sobre sílica (eluente : gasolina G/acetato de etilo 1:1), obtem-se 230 mg do produto esperado.

Espectro de IV (CHCip

34^H48^F7^NO3

0H

C=0 aromático Análise : C

Calculado : C? 62,66 Encontrado : 62,7

EXEMPLO 76

3604 cm

1655 cm

1610, 1584, 1498 cm' ι 651,76

H? 7,42 N? 2,15 F? 20,4

7,6 2,0 20,04

N-butil-(5-(4-(3,17-beta-di-hidroxi-19-17-alfa-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-11-beta-il) fenoxi) pentil-tio)-N-metil-acetamida.

Procede-se como no exemplo 43 a partir de 11-beta-4-(hidroxi-fenil)-estra-4,9-dien-3,17-diona e de (5-bromo-pentil)

125 -

-tio-N-butil-N-metil-acetamida para obter N-butil-(5-(4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-fenoxi)-pentil-tio)-N-metil-acetamida. terc-butilato de potássio [alfa]_D = -98,5° (c = 1? Espectro de IR : (CHC1 ) OH etinilo >C=0 aromático

Ultravioleta (EtOH)

A adição de acetileno proporciona o produto chci₃)

3599 3305 1628

1581 , 1512 cm em presença esperado.

de cm cm cm

max	281	nm	epsilon = 4000
max	287	nm	epsilon = 3800
(EtOR	[ + í	NaOH	N/10)
max	280	nm	epsilon = 3300
max	287	nm	epsilon = 3500
max	300	nm	epsilon = 3200

EXEMPLO 77 : N-butil-(5-(4-(3,17-beta-di-hidroxi-estra-1,3,5(10 -trien-11-beta-il)-fenoxi) pentil-tio)-N-metil-acetamida.

Utilizando boro-hidreto de sódio em metanol reduz-se a N-butil-(5-(4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-11-beta-il)-fenoxi)-pentil-tio)-N-metil-acetamida obtida no exemplo 76. Obtem-se deste modo o produto esperado.

[alfa]_D = -32,5° (c = 0,1% CHC1₃) (chci₃)

Espectro de IV

OH )c=o aromático

Ultravioleta (EtOH)

3603 cm ¹ + OH associado

1627 cm^-1

1581 , 1511 ce'¹

max	281	nm	epsilon = 3800
max	287	nm	epsilon = 3700
(EtOH	[ + :	NaOH	N/10)
max	280	nm	epsilon = 3100
max	287	nm	epsilon = 3200
max	300	nm	epsilon = 2700

- 126 -

Faz-se a preparação do comprimido de acordo com a fórmula seguinte:

- Produto do exemplo 21 ................................. 50 mg

- Excipiente (talco, amido, estearato de magnésio)

q.s. para um comprimido com o total de ............... 120 mg

Estudo farmacológico dos produtos da presente invenção.

1- Estudo da actividade dos produtos da invenção sobre receptores hormonais.

Receptor mineralocorticóide do rim da ratazana:

Ratazanas macho da estirpe Sprague-Dawley EOPS, pesando entre 140 e 160 g, sobrerenalectomizadas decorridos 4 a 8 dias são sacrificadas e faz-se uma perfusão dos seus rins in situ com 50 ml de um tampão Tris 10 nM.

(Sacarose 0,25 M; HCl pH 7,4). Seguidamente os rins são removidos, descapsulados e homogeneizados à temperatura de 0°C com o auxílio de um Potter em teflon/vidro (1 g de tecido por 3 ml de tampão). 0 homogenato é centrifugado durante 10 minutos a 800 g e à temperatura de 0°C.

Com o objectivo de se eliminar a fixação da aldosterona tritiada sobre o receptor glucocorticóide, adiciona-se 11-beta, 17-beta-di-hidroxi-21-metil-pregna-1,4,6-trien-20-in-3-ona esteróide, que se fixa apenas sobre o receptor glucocorticóide, ao sobrenadante na concentração final de 10~^M. Este sobrenadante é ultracentrifugado a 105 000 g durante 60 minutos à temperatura de 0°C. As alíquotas do sobrenadante assim obtidas são incubadas à temperatura de uma concentração constante (T) de aldosterona tritiada na presença de concentrações crescentes (0-2500.10 M) de aldosterona fria ou do produto frio a estudar Decorrido um tempo (t) de incubação, procede-se à medição da concentração de aldosterona tritiada ligada (B) utilizando a técnica de adsorção do carbono/dextrano.

Receptor andrógeno da próstata da ratazana:

127

Procede-se à castração de ratazanas macho da estirpe Srague Dawley EOPS pesando entre 160 e 200 g. Decorridas 24 horas após a castração, os animais são sacrificados, as próstatas são removidas, pesadas e homogeneizadas à temperatura de 0°C com o auxílio de um Potter de teflon/vidro numa solução tamponada TS (Tris 10 mM, sacarose 0,25 M; HCl pH 7,4) (1 g de tecido por 5 ml de TS). Depois o homogenato é ultracentrifugado (105 000 g durante 60 minutos) à temperatura de 0°C. Aliquotas do sobrenadante assim obtidas, são incubadas à temperatura de 0°C durante um tempo E de incubação com uma concentração constante (T) de testosterona tritiada na presença de concentraçOes crescentes (0- 1000.10 Μ), tanto de testosterona fria, como do produto a testar. Depois procede-se à medição de concentração da testosterona tritiada ligada (B) em cada incubato, utilizando a técnica de adsorção do carbóno/dextrano.

Receptor progestogéneo do útero da coelha :

Coelhas impúberes pesando cerca de 1 Kg recebem uma aplicação cutânea de 25 pg de estradiol. Decorridos 5 dias após este tratamento, os animais são sacrificados, os úteros removidos, pesados e homogeneizados à temperatura de 0°C, com o auxílio de um Potter de teflon/vidro numa solução tamponada TS (Tris 10 mM , sacarose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tecido para 50 ml de TS). Depois o homogenato é ultracentrifugado (105 000 g x 90 mn) à temperatura de 0°C. Aliquotas do sobrenadante assim obtidas, são incubadas à temperatura de 0°C durante um tempo t, com uma concentração constante (T) do produto R tritiado (17,21-dimetil-19-nor-4,9-pregna-dieno-3,20-diona) na presença de concentrações crescentes (0 - 2500.10 Μ), tanto de R frio, oomo de progesterona fria, ou io produto frio a testar. Depois procede-se à medição da concentração de R tritiado ligado (B) em cada incubato, utilizando a técnica da adsorção do carvão/ dextrano.

Receptor glucocorticóide do timo da ratazana :

Ratazanas macho da estirpe Sprague Dawley EOPS pesando entre 160 e 200 g são sobrerenalectomizadas. Decorridos 4 a 8 dias após esta ablação, os animais são sacrificados, e os ti128 -

mos removidos e homogeneizados à temperatura de 0°C num tampão

Tris 10 mM, sacarose 0,25 M, ditiotreitol 2 mM, HC1 pH 7,4 com o auxílio de um Potter de poli-tetrafluoro-etileno/vidro (1 g de tecido para 10 ml de TS). Depois o homogenato é ultracentrifugado (105 000 g x 90 mm) à temperatura de 0°C. Aliquotas do sobrenadante assim obtidas, são incubadas à temperatura de 0°C durante um tempo (t) com uma concentração constante (T) de dexametasona tritiada na presença de concentrações crescentes —9 (0 - 2500.10 M) tanto de dexametasona fria, como do produto frio a testar. Depois procede-se à medição de dexametasona tritiada ligada (B) em cada incubato, utilizando a técnica de adsorção do carbono/dextrano.

Receptor estrogéneo do útero do murganho :

Fêmeas de murganhos impúberes com a idade de 18 a 21 dias são sacrificados, os úteros removidos e depois homogeneizados à temperatura de 0°C com o auxílio de um Potter de teflon /vidro numa solução tamponada TS (Tris 10 mM, sacarose 0,25 M; HC1 pH 7,4) (1 g de tecido para 25 ml de TS). Depois o homogenato é ultracentrifugado (105 000 g x 90 mn) à temperatura de 0°C. Aliquotas do sobrenadante assim obtidas, são incubadas à temperatura de 0°C ou de 25°C durante um tempo (t) com uma concentração constante (T) de estradiol tritiado na presença de concentrações crescentes (0 - 1000.10 M) tanto de estradil frio, como do produto frio a testar. Depois procede-se à medição da concentração de estradiol tritiado ligado (Β), em cada incubato, utilizando a técnica de adsorçâo do carbono/dextrano. Cálculo da afinidade relativa da ligação :

cálculo da afinidade relativa da ligação (ARL) é idêntico para todos os receptores.

Traça-se as 2 curvas seguintes : a percentagem de hormona tritiada ligada B em função do logaritmo da concentraT ção de hormona de referência fria e B em função do logaritmo da T concentração do produto frio testado.

- 129 -

τ τ

Β max = percentagem da hormona tritiada ligada para uma incubaT ção desta hormona tritiada na concentração (T).

B min = percentagem da hormona tritiada ligada para uma incubaT ç3o desta hormonatritiada na concentração (T) na presença de um _q grande excesso de hormona fria (25000.10 M).

As intersecçOes da recta Ι^θ e das curvas permitem avaliar as concentrações da hormona de referência fria (CH) e do produto frio testado (CX) que inibem em 50% a ligaçao da hormona tritiada ao receptor.

A afinidade relativa da ligaçao (ARL) do produto testado é determinada pela equaçao ARL _ 100 (CH) (CX)

- 130 -

Os resultados obtidos são os seguintes

Tempo de incubação a temperatura de 0°C Produtos dos Exemplos	Mineralo corti- coide	androgé- neo	Proges- togéneo	Gluco- coti- coide	Estrogé- neo
2H	24H
1H	24H	0,5H	24H
4H	24H	2H	5H
8	0,09	0,09	0	0,06	2,3	9	4,5	8	0,12	23
13	0,19	0,08	0	0,12	0,8	1,8	7	7	0,13	27
16	0	0	0	0,4	0,5	2	12	11	0,5	50
21	0,4	0,5	0	0	0,3	1	2	2,5	0,05	7,4
24	0	0	0	0,04	0	0	2	3	0,02	13
17	2	0,5	0,12	1,2	8	15	3	6	0,1	<0,1
19	0,7	0,1	11	11	6	7	5	4,5	0,3	0,8
22	0	0	0,8	0	12	21	7	14	<D,01	<0,01
35									0,13	12
37									0,6	28
43									4,0	30
46									0,3	65
55									1,2	45
71									0,6	50

Conclusões :

Os produtos estudados, em particular os produtos dos exemplos 8, 13, 16, 37, 46, 55 e 71 possuem uma afinidade acentuada para os receptores estrogéneos no segundo tempo.

produto do exemplo 19 possui uma afinidade moderada para o receptor andrógeneo e os produtos dos exemplos 17 e 22 para o receptor da progesterona.

Por outro lado, a maioria dos produtos são desprovidos de actividade uterotrófica.

- Actividade anti-proliferativa dos produtos da presente invenção sobre o crescimento de células tumorais mamárias MCF-7·

131

Descrição do teste :

a) Cultura celular :

As linhas celulares MCF-7 são mantidas em cultura em meio SVF(1) à temperatura de 37°C e em atmosfera húmida contendo 5? de CC^. As células em subconfluência são recolhidas por tripsinaçâo (tripsina 0,05?, EDTA 0,02?) e depois enxaguadas por centrifugação suave. Procede-se à contagem de uma amostra de células em suspensão, em célula de Malassez.

b) Estudo do crescimento :

As células em nova suspensão no meio SVF são semeadas à razão de 30.000 células por orifício em placas multi/orifício (24 orifícios de 2,5 cm ). Vinte e quatro horas após a sementeira (J0) adiciona-se o produto a testar ao meio em solução etanólica (concentração final em etanol : 0,1?), numa concen12 6 tração entre 10^- e 10^-DM recebendo os orifícios de controlo a mesma concentração em etanol. Os meios são renovados todas as 48 horas. No fim da experiência (J6), aspira-se o meio e as células são imediatamente fixadas com 150 microlitros de metanol a fim de dosear o ADN.

A actividade anti-proliferativa dos produtos é avaliada pela sua capacidade para inibir o aumento de ADN.

c) Dosagem do ADN :

ADN é doseado por um método fluorimétrico utilizando o DABA (ácido 3,5 diamino-benzóico) (2) : adiciona-se 150 microlitros de DABA a cada orifício; depois as placas são incubadas durante 45 mn à temperatura de 56°C, e depois adiciona-se 2 ml de HC1 1N. Mede-se a fluorescência com o auxílio de u.m fluorímetro (comprimento da onda excitatriz : 408 nm, comprimento da onda de emissão: 510 nm).

Avalia-se a quantidade de ADN por orifício relativamente a um padrão obtido tratando, nas mesmas condiçães, uma amostra normalizada de ADN do timo de vitelo.

Resultados j

Produto do exemplo 8 : ΟΙ^θ =0,04 nM

132 -

Produto	do	exemplo	13	«	«50	=	0,5	nM
Produto	do	exemplo	16	• •	«50	=	0,02	nM
Produto	do	exemplo	21	• •	«50	=	0,02	nM
Produto	do	exemplo	24	• •	«50	=	0,06	nM
Produto	do	exemplo	35	•	«50	=	0,04	nM
Produto	do	exemplo	37	• •	«50	=	0,03	nM
Produto	do	exemplo	43	• •	«50	=	0,002	nM
Produto	do	exemplo	46	•	«50	=	0,006	nM
Produto	do	exemplo	55	• •	«50	=	0,01	nM
Produto	do	exemplo	71	• •	«50	=	0,1	nM

Por outro lado, o efeito inibidor máximo dos produtos atinge pelo menos 90Í.

(1) 0 meio de cultura constituído por soro de vitelo fetal (SVF) é preparado do modo seguinte:

Meio MEM (Meio Essencial Mínimo) ao qual se adiciona:

- aminoácidos não essenciais (GIBCO),

- peni-strepto (penicilina 100 U/ml, estreptomicina 0,1 mg/ml),

- fungizona 0,1 Ϊ,

- insulina (50 ng/ml),

- soro de vitelo fetal de esteróide (10% de concentração final).

(2) Puzas e Goodman, Analytical Biochemistry, Vol. 86,

PP. 50, 1978.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I):

   133 na qual a) ou A (I) têm uma das seguintes estruturas:

   os ciclos A e B na qual R₂ ^e ^^T2 1-E^uai^s °^u diferentes representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com um a quatro átomos de carbono :

   b) ou A e B representam o grupo:

   na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo de um a quatro átomos de carbono ou um radical acilo, R^y e R’^y sSo tais que:

   - ou R^y e R’^y formam em conjunto uma função cetona,

   - ou R^y é um radical hidroxilo ou um radical acilo e R’^y representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo possuindo no máximo oito átomos de carbono, eventualmente substituídos,

   X, Y e Z são tais que:

   - X representa um radical metileno, um grupo arileno, um radical CH₂0 ou arilenoxi ligado ao esteróide por um átomo de carbono ,

   - Y representa uma ligação simples ou uma cadeia alifática linear ou ramificada, saturada ou insaturada, possuindo entre um

   - 134 SESíâiii,.-.

   e dezoito átomos de carbono, eventualmente interrompida por um ou vários radicais escolhidos entre os radicais arileno, oxigénio ou enxofre eventualmente oxidado sobre a forma de sulfóxido ou de sulfona e eventualmente terminado por um radical arileno, - Z representa uma ligação sinples ou um radical C^O ligado ao radical Y por um átomo de carbono, entendendo-se que quando Y a Z são uma ligação simples, X não pode ser um radical metileno ou Cf^-O,

   RA e RA’, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado possuindo entre um a oito átomos de carbono, eventualmente substituidos por um ou vários radicais escolhidos entre os radicais arilo, alquilo ou dialquilamino, hidroxi, halogêneo ou carboxiio esterificado, ou RA e RA’ formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo pentagonal ou hexagonal, saturado ou não, possuindo eventualmente um ou vários outros heteroátomos escolhidos entre o grupo constituído pelos átomos de oxigénio, de azoto e de enxofre e eventualmente subtituidos por um radical alquilo possuindo entre um e quatro átomos de carbono, entendendo-se que pelo menos um dos substituintes RA ou RA* é diferente de um átomo de hidrogénio, caracterizado por se submeter um composto de fórmula geral (II):

   na qual X, Y, R^ e R’^y têm a mesma significação que anteriormente, entendendo-se que R^y não pode representar um radical hidroxilo,

   - ou à acção de um agente de oxidação para se obter o produto de fórmula (III):

   135 -

   COOE

   XR' (III) na qual R^y, ^*17’ ^e têm ^a signif^⁰³?⁵⁰ anterior o qual se submeter à acção de um agente que permite activar a função car· boxilica, depois à acção de um composto de fórmula (IV):

   ^^RA (IV) •RA’ na qual RA e RA* têm a mesma significação que anteriormente, para se obter um produto de fórmula (Ia) correspondente ao composto de fórmula (I) na qual Z é uma ligaçao simples e os ciclos A e B representam o grupo :N-COna qual R^ e R*2 são um átomo de hidrogénio,

   RA·

   - ou a uma reação de introdução do radical

   RA*para se obter o produto de fórmula (I’a) correspondente ao composto de fórmula (I) na qual Z é um radical metilenoxi e os ciclos A e B têm a mesma significação nos produtos de fórmula (Ia), produtos (Ia) e (I*a) que, se desejado,

   - ou se submetem a um agente de redução quando R^y e R’^y formam em conjunto uma função cetona, depois conforme o caso, submete-se o derivado hidroxilado na posição 17 assim obtido a um agente ds acilação,

   - ou se submete a um agente de saponificação quando repre- 136 -

   ε..-ϊ ; . uma 'unção aciioxi, para se obter un produto de fórmula (Ia) ou (I’a) na qual tem a definição indicada anteriormente, e depois se desejado se submeter qualquer un des produtos de fórmula (Ia) ou (I’a),

   - ou a uma alquilação na posição 2, quando pelo menos um dos radicais R₂ e R’ representa ura átomo de hidrogénio,

   - ou se submeter a um agente de aromatização do ciclo A, e depois a um agente de saponificação utilizados para obter os produtos de fórmula (lb) correspondentes aos produtos de fórmula (Ia) e os produtos de fórmula (I*b) correspondentes aos produtos de fórmula (I’a) e os quais os ciclos A e B representam o grupo:

   produtos de fórmula (lb) e (I’b) que se desejado, se submetem a uma reacção de alquilação ou de acilação do radical hidroxilo na posição 3, e depois se desejado, ou quando R^ e R’.^ formam em conjunto uma função cetona, se submetem a um agente de redução ou se submetem a. um complexo metálico de fórmula (V):

   M-R’₁₇ (V) na qual M representa um átomo metálico e R’tem a mesma significação que anteriormente, entendendo-se que não se trata de um átomo de hidrogénio, ou quando R^₇ é um radical hidroxilo, se submetem a um agente de acilação selectiva na posição 17, depois se desejado, submete-se qualquer um dos produtos de fórmula (I) obtidos anteriormente, ou quando RA ou RA’ é um átomo de hidrogénio, à aeção de um agente de alquilação apropriado.

   - 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula (1^):

   Íbad ORIGINAL

   137 - na qual os ciclos A e B têm uma das estruturas seguintes: a) ou A e B representam o grupo:

   na qual R_? e R’ iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo entre 1 a 4 átomos de carbono:

   b) ou A e B representam o grupo:

   e PJy são tais que:

   - ou R^ e HJy formam em conjunto uma função cetona,

   - ou R^ é um radical hidroxilo ou um radical aciloxi e Η’-,γ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo possuindo no máximo 8 átomos de carbono eventualmente substituidos,

   X, Y e Z são tais que:

   - X representa um radical metileno, um grupo arileno, um radical CH^-O ou arilenoxi ligado ao esteroide por um átomo de carbono ,

   - Y representa uma ligação simples ou uma cadeia alifática linear ou ramificada, saturada ou insaturada, possuindo entre 1 e

   - 138 -

   1δ átorcos ds carbono, eventualnente interrompida por un ou vários radicais escolhidos entre os radicais arileno, oxigénio e eventualmente terminada por um radical arileno,

   - Z representa uma ligação simples ou um radical CH^-O ligado ao radical Y pelo átomo de carbono, entendendo-se que quando Y e Z são uma ligação simples, X não pode ser um radical metileno ou CH₂-0,

   RA e RA’, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical arilo, alquilo ou di-alquilamino, hidroxi, haiogéneo ou carboxllo esterifiçado, ou RA e RA’ formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo pentagonal ou hexagonal, saturado ou não, possuindo eventualmente um ou vários outros heteroátomos escolhidos entre o grupo constituído pelos áuoraos de oxigénio, de azoto ou de enxofre e eventualmente substituídos por um radical alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, entendendo-se que pelo menos um dos substituintes RA ou RA’ não é um átomo de hidrogénio, caracterizado por se submeter um composto de fórmula geral (II):

   na qual X, Y, e R’·,? têm a mesma significação que na reivindicação 1, entendendo-se que R^ não pode representar um radical hidroxilo,

   - ou a acção de um agente de oxidação para se obter um produto de fórmula (III):

   BAD ORIGINAL

   139 na qual R-,γ, R’^, X θ Y têm a significação anterior que se submete à acção de um agente que permite activar a função carboxilica, e depois à acção de um composto de fórmula (IV):

   H-N

   RA

   RA* (IV) na qual RA e RA’ têm a mesma significação que na reivindicação 1 para se obter o produto de fórmula (Ia) correspondente ao composto de fórmula (1^) na qual Z é uma ligação simples e os ciclos A e B representam o grupo na qual R^ θ R’₂ são ^um átomo de

   - ou a uma reacção de introdução hidrogénio, para se obter o produto de fórmula (I’a) correspondente ac composto de fórmula (1^) na qual Z é um radical metilenoxi e os ciclos A e B têm a mesma significação que os produtos de fórmula (Ia) , produtos (Ia) e (I*a) que, se desejado,

   - se submetem a um agente de redução R^ e R’^ formam em conjunto uma função cetona, depois conforme o caso, por se submeter o derivado hidroxilado na posição 17 assim obtido a um agente de acilação,

   - ou se submetem a um agente de saponificação quando R^ representa uma função aciloxi,

   1 40 para ss cbter um crcduto tíe formula (Ia) cu (x’a) na oual R.1 / tem a definição indicada anteriormente, e depois se desejado, submete-se qualquei¹ um dos produtos de fórmula (Ia) ou (I’a),

   - ou a uma alquilação na posição I, quando pelo menos um dos radicais Rg e R’ representam um átomo de hidrogénio,

   - ou se submetem a um agente de aromatização do ciclo A, depois a um agente de saponificação utilizado para se obter os produtos de fórmula (Ib) correspondentes aos produtos de fórmula (Ia) e os produtos de fórmula (I’b) correspondentes aos produtos de fórmula (I*a) e nos quais os ciclos A e B representam o grupo:

   produtos de fórmula (Ib) e (I’b) que se desejado, ou, quando R^ e ^R’iy formam em conjunto uma função cetona, se submetem a agente de redução ou se submetem a um complexo metálico de fórmula (V):

   M-R (V) na qual M representa um átomo metálico e tem a mesma significação que anteriormente, entendendo-se que não se trata de ura átorao de hidrogénio, ou, quando é um radical hidroxilo, se submetem a um agente de acilação selectiva na posição 17, e depois se desejado se submeter qualquer ura dos produtos de fórmula (I) obtidos anteriormente, ou quando RA e RA’ é um átomo de hidrogénio, à. acção de um agente de alquilação apropriado.

   _ 3a _

   Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se utilizar como produto de partida um composto de fórmula (II) no qual R’γ é um átomo de hidrogénio, um radical etinilo ou ura radical propinilo.

   - 49 _

   141

   Processo de acordo com a reivindicaçSo 2, caracterizado por se utilizar como produto de partida um composto de fórmula (II) na qual X representa um radical metileno e Y é uma cadeia linear saturada possuindo entre 5 e 10 átomos de carbono, eventualmente interrompida por um átomo de oxigénio.

   _ 5ê Processo de acordo com a reivindicaçSo 2, caracterizado por se utilizar como produto de partida um composto de fórmula (II) na qual X representa um radical fenileno e Y é uma cadeia linear saturada ou insaturada possuindo entre 3 θ 10 átomos de earbono, eventualmente interrompida por um átomo de oxigénio.

   - 6ê Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado por se utilizar como produto de partida um composto de fórmula (II) na qual X representa um radical fenilenoxi e Y é uma cadeia linear saturada possuindo entre 3 e 10 átomos de carbono, eventualmente interrompida por um átomo de oxigénio ou de enxofre.

   Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se utilizar à partida um composto de fórmula (IV) ou um reagente de introdução do radical ou conforme o caso um reagente tal que

   - ou RA e RA’ iguais representam um radical metilo,

   - ou RA representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo e RA’ representa um radical butilo,

   - ou RA representa um radical metilo e RA’ representa um radical isopropilo, dimetilamino-etilo, benzilo ou hepta-fluoro-bu142 tilo,

   - ou RA e RA' formam em conjunto uma piperazina eventualmente N-substituída ou uma pirrolidina.

   _ 8ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os produtos de partida de forma a obterem-se um dos seguintes compostos:

   - N-(2-dimetil-amino-etil) 17beta-hidroxi N-metil 3-oxo 11betaestra-4,9-dien-undecanamida,

   - N-butil 4—(3,17beta-di-hidroxi estra-1 ,3,5(10)-trien-11beta-il) N-metil benzeno octanamida,

   - 3,17beta-di-hidroxi N-metil N-(1-metiletii) 11beta-estra-1 ,3,5(10)-trien-undecanamida,

   - N-butil 3,17beta-di-hidroxi N-metil 19-Nor 11 beta-(17alfa-pregna-1,3,5(10)-trien-20-ín) undecanamida,

   - 3,17beta-di-hidroxi N-metil N-(1-metiletil) 19-nor 17alfa-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-11beta-undecanamida,

   - [[8-(3,17-beta-di-hidroxi estra 1,3,5(10)-trien-11beta-il)-octil] oxi] N-metil N-(1-metiletil) acetamida,

   - N-butil 8-[4-(3,17beta-di-hidroxi estra 1 ,3,5(10)-trien-11beta-il) fenoxi] N-metil octanamida,

   - N-butil [5-[4-(3,17beta-di-hidroxi estra 1,3,5(10)-trien-11beta-il) fenoxi] pentiloxi] N-metil acetamida,

   - 2-[[7-[4-(3,17beta-di-hidroxi estra 1,3,5(10)-trien-11beta-il) fenil] 6-heptilil] oxi] N-butil N-metil acetamida,

   - 3,17beta-di-hidroxi N-(2 ,2,3,3,4,4,4-hepta-fluorobutil) N-metil estra 1,3,5(10)-trien-11beta-il undecanamida,

   - 8-[4-(3,17beta-di-hidroxi estra 1,3,5(10)-trien-11beta-il) fenil] N-butil N-metil octanamida.

   _ 9§ Processo de preparaçao de produto de fórmula (I) tal como definida na reivindicação 1, na qual X representa um radical arileno e ¥ representa uma cadeia alifática eventu- 143 - almente ligada ao grupo arileno por uma ligação dupla ou tripla e possuindo pelo menos 3 átomos de carbono ou ligada ao grupo arileno ;'r um átomo de oxigénio, caracterizado por se submeter um composto de fórmula (X):

   na qual W representa ou um radical OH ou um radical -C-CH, os ciclos A’ e B’, Ra^ ^{e Ra}'-|y possuindo as mesmas significações que as indicadas anteriormente para os ciclos A e B, R^y e R’^y e nas quais as funções reactivas nas posições 3 e 17 são eventualmente protegidas e no caso em que H representa um radical -C=CH a uma acção de agente halogenado de fórmula (XI):

   Hal-Y’-Z-CO-N

   RA

   RA’ (XI) na qual Hal é um átomo de halogêneo, Z, Ra e Ra’ têm a mesma significação que anteriormente e Y’ representa a cadeia alifática Y anterior possuindo 2 átomos de carbono pelo menos, em presença de uma base forte e por se submeter conforme o caso à acção de um agente de desprotecção, para se obter o produto de fórmula (I* ):

   BAD ORIGINAL

   U produto que, se desejado, se submete a um agente de redução parcial ou total da tripla ligação para se obter o produto de fórmula (1’ ):

   b

   144 RA ou, no caso em que W representa um radical -OH à acção de um derivado halogenado de fórmula (XII):

   Hal-Y-Z-CO-N

   RA

   RA’ (XII) na qual Hal, Y, Z, RA e RA’ têm a significação indicada enteri ormente, em presença de um agente alcalino, e depois se submeter conforme o caso à acção de um agents de desprotecção para se obter um produto de fórmula (1”^):

   (I_A) produto que se desejado quando Y representa uma cadeia alifáti ca insaturada, se submete a um agents de redução parcial ou to tal e produtos de fórmula (I’ ), (Τ’ ), (I ) que se desejado /1 Σ; H se submetem a qualquer uma das reacções indicadas anteriorment para (Ia), (I’a), (b), (I’b).

   - 10§ acordo com a reivindicação 8, ca partida um composto de fórmula hidrogénio, um radical etinilo

   Processo de racterizado por se utilizar à (X) na qual R’^y é ura átomo de ou um radical propinilo.

   Processo de acordo com a reivindicação 9, ca

   - 11§ BAD ORIGINAL Λ

   145 - racterizado por se utilizar à partida um composto de fórmula (X) na qual W representa um radical -C=CH e um composto de fórmula (XI) na qual Y é uma cadeia linear saturada possuindo entre 5 e 10 átomos de carbono, eventualmente interrompida por um átomo de oxigénio.

   - 12§ Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se utilizar à partida um composto de fórmula (X) na qual W representa um radical OH e um composto de fórmula (XII) na qual Y é uma cadeia linear saturada possuindo entre 3 e 10 átomos de carbono evertualmente interrompida por um átomo de oxigénio ou de enxofre.

   - 13^a Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se utilizar à partida um composto de fórmula (XI) ou um composto de fórmula (XII) ou conforme o caso um reagente de alquilação tal que

   - ou BA e RA* iguais representam um radical metilo,

   - ou RA representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo e RA* representa um radical butilo,

   - ou RA representa um radical metilo e RA’ representa um radical isopropilo, dimetilamino-etilo, benzilo ou hepta-fluorobutilo,

   - ou RA e RA* formam em conjunto uma piperazina eventualmente N-substituída ou uma pirrolidina.

   - 14§ Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se escolher os produtos de partida de forma preparou-se os seguintes compostos:

   - N-butil 4-(3,17beta-di-hidroxi estra-1,3,5(10)-trien-11beta-il) N-metil benzeno octanamida,

   146 -

   - N-butil 8-[4-(3,17beta-di-hidroxi estra 1,3,5(10)-trien-11beta-il) fenoxi] N-metil octanamida,

   - N-butil [5-[4-(3,17beta-di-hidroxi estra 1,3,5(10)-trien-11beta-il) fenoxi] pentiloxi] N-metil acetamida,

   - 2-[[7-[4-(3,17beta-di-hidroxi estra 1,3,5(10)-trien-11beta-il) fenil] 6-heptilil] oxi] N-butil N-metil acetamida,

   - 8-[4-(3,17beta-di-hidroxi estra 1 ,3,5(10)-trien-11beta-il) fenil] N-butil N-metil octanamida.

   - 15§ Processo para a preparaçao de composiçOes farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I) quando preparado de acordo com a reivindicação 1 ou 9 sob uma forma destinada a esta utilização.

   - 16§ Processo de preparaçao de composiçOes farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I_A) quando preparado de acordo com a reivindicação 2 sob uma forma destinada a esta utilização.

   - 17^ã Processo de preparaçao de composiçoes farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I) quando preparado de acordo com a reivindicação 8 ou 15 sob uma forma destinada a esta utilização.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido francês apresentado em 24 de Fevereiro de 1989, sob ο N2. 89-02384.

   147 Lisboa, 23 de Fevereiro de 1990 0 AGENTE OFICIaL DA PEOPRIEDADE LNDCSTKIAL

   148 -

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 19-NOR ESTERÕIDES CONTENDO NA

   POSIÇÃO 11-p UMA CADEIA CARBONADA POSSUINDO UMA FUNÇÃO AMIDA

   OU CARBAMATO

   A invenção refere-se a preparação dos compostos de fórmula (I):

   um processo para a (I) que compreende nomeadamente submeter-se um composto de fórmula geral (II):

   entendendo-se que R^y não pode representar um radical hidroxil a acção de um agente de oxidação para se obter o produto de fórmula (III):

   COOH o qual se submete à acção de um agente que permite activar a função carboxílica, depois à acçSo de um composto de fórniula (IV):

   H-N (IV) para se obter um produto de fórmula (Ia) correspondente ao composto de fórmula (I) na qual Z é uma ligação simples.