PL162151B1 - Method of obtaining novel 19-norsteroides containing a carbon chain of amide or carbamate function at their 11-betha positions - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych 19-norsteroi- dów, zawierajacych w pozycji 1 1-beta lancuch weglowy z funkcja amidowa lub karbaminianowa o wzorze 1, w którym pierscienie A i B oznaczaja albo grupe o wzorze 2 , w którym R2 i R'2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla albo grupe o wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach C lub rodnik acylowy. R17 i R'17 oznaczaja albo razem grupe ketonowa albo R'17 oznacza rodnik hydroksylowy lub rodnik acy- loksylowy i R17 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lyb alkinylowy o najwyzej 8 atomach C, ewentualnie podstawiony; Z oznacza proste wiazanie lub rodnik CH2-O polaczony z rodnikiem Y przez atom wegla, RA i RA' sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony, o 1-8 atomach C, ewentualnie podstawiony jednym lub kilko- ma rodnikami, takimi jak rodnik arylowy, alkilowy lub dialkiloaminowy, hydroksylowy, atom chlorowca lub zestryfikowany rodnik karboksylowy albo RA i RA’ two- rza z atomem azotu, do którego sa przylaczone 5 lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny, nasycony lub nienasycony, zawierajacy ewentualnie j eden lub kilka innych heteroatomów takich j ak atom tlenu, azotu lub siarki i ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach C, przy czym co najmniej j eden z pod- stawników RA lub RA’ jest rózny od atomu wodoru, a X oznacza rodnik arylenowy i Y oznacza lancuch alifaty- czny ewentualnie zwiazany z grupa arylenowa, przez atom wegla, wiazaniem podwójnym lub potrójnym i zawierajacy co najmniej 3 atomy C lub zwiazany z grupa arylenowa przez atom tlenu i ewentualnie prze- rwany przez jeden lub kilka rodników wybranych z rodników arylenowych lub tlenu lub siarki, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym W oznacza albo grupe OH albo rodnik -C= CH. ... W ZÓR 1 PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych 19-norsteroidów, zawierających w pozycji 11-beta łańcuch węglowy z funkcją amidową lub karbaminianów^.

Związki te przedstawione są wzorem 1, w którym pierścienie A i 0 mają jedną z następujących struktur:

a) albo A i B oznaczają grupę o wzorze 2, w którym R? i R?, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach C;

b) albo A i B oznaczają grupę o wzorze 3, w którym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach C lub rodnik acylowy,

Rl? i Rj? oznaczają albo razem grupę ketonową albo R.? oznacza rodnik hydroksylowy lub rodnik acyloksylowy i R?? oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy o najwyżej 8 atomach C, ewentualnie podstawiony, Z oznacza proste wiązanie lub rodnik CH2-O połączony z rodnikiem Y przez atom węgla, dalej RA i RA' takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony o 1-8 atomach C, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak rodnik arylowy, alkilowy, lub dialkiloaminowy, hydroksylowy, atom chlorowca lub zestryfikowany rodnik karboksylowy albo RA i RA tworzą z atomem azotu, do którego są przyłączone, 6-członowy pierścień heterocykliczny, nasycony lub nienasycony, zawierający ewentualnie jeden lub kilka innych heteroatomów takich jak tlen, azot lub siarka i ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach C, przy czym co najmniej jeden z podstawników RA lub RA' jest różny od atomu wodoru. X oznacza rodnik arylenowy, Y oznacza łańcuch alifatyczny ewentualnie związany z grupą arylenową przez atom węgla

162 151 z wiązaniem podwójnym lub potrójnym i zawierający co najmniej 3 atomy C lub związany z grupą arylenową przez atom tlenu i ewentualnie przerwany przez jeden lub kilka rodników wybranych z rodników arylenowych lub tlenu lub siarki.

Sposobem według wynalazku korzystnie wytwarza się związki o wzorze 1, w którym pierścienie A i B albo a/ oznaczają grupę o wzorze 15, w którym R? i Rj. takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach C albo b/ oznaczają grupę o wzorze 16, ^17 1 ^17 tworzą razem funkcję ketonową albo R^? oznacza rodnik hydroksylowy lub rodnik acyloksylowy i Rj? oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy o najwyżej 8 atomach węgla, ewentualnie podstawiony, X, Y i Z mają takie znaczenie, że X oznacza rodnik metylenowy, arylenowy, Y ma wyżej podane znaczenie, Z oznacza proste wiązanie lub rodnik CH2-O związany z rodnikiem Y przez atom węgla, dalej RA i RA, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony o 1-8 atomach C, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami, takimi jak rodnik arylowy, alkilowy lub dialkiloaminowy, hydroksylowy, atom chlorowca lub zestryfikowany rodnik karboksylowy albo RA i RA’ tworzą z atomem azotu, do którego są przyłączone, pierścień heterocykliczny 5- lub 6-członowy, nasycony lub nienasycony, zawierający ewentualnie jeden lub kilka innych heteroatomów takich jak tlen, azot lub siarka 1 ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach C, przy czym co najmniej jeden z podstawników RA i RA jest różny od atomu wodoru.

Jeżeli R^, R? i/lub Rj oznaczają rodnik alkilowy, może to być rodnik metylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, tert-butylowy, a zwłaszcza rodnik metylowy.

Jeżeli Rj oznacza rodnik acylowy, może to być rodnik acetylowy, propionylowy, butyrylowy lub benzoilowy.

Jeżeli R^? oznacza rodnik acyloksylowy, może to być zwłaszcza rodnik pochodzący od kwasu alifatycznego lub cykloalifatycznego, nasycony lub nienasycony, a zwłaszcza kwasu alkanokarboksylowego takiego jak kwas octowy, propionowy, masłowy lub izomasłowy, Walerianowy lub undecylowy, od kwasu hydroksyalkanokarboksylowego takiego jak kwas hydroksyoctowy, od kwasu cykloalkilokarboksylowego lub cykloalkiloalkanokarboksylowego takiego jak kwas cyklopropy1o-, cyklopentylo- lub cykloheksylokarboksylowy, cyklopentylo- lub cykloheksylooctowy lub propionowy, od kwasu benzoesowego, od kwasu salicylowego lub od kwasu fenyloalkanokarboksylowego takiego jak kwas fenylooctowy lub fenylopropionowy, od aminokwasu takiego jak kwas dietyloaminooctowy lub asparaginowy lub od kwasu mrówkowego, korzystnie R^y oznacza rodnik pochodzący od kwasu octowego, propionowego lub masłowego.

Jeżeli Rj? oznacza rodnik alkilowy, może to być rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, n-pentylowy, n-heksylowy, 2-metylopentylowy, 2,3-dimetylobutylowy , n-heptylowy, 2-metyloksyIowy, 2,2-dimetylopentylowy, ą,ą-dimetylopentylowy, 3-etylopentylowy, n-oktylowy, 2,2-dimetyloheksylowy, 3,3-dimetyloheksylowy, 3-metylo-3-etylopentylowy. Korzystnie jest to rodnik metylowy.

Jeżeli Rj? oznacza rodnik alkenylowy, może to być rodnik winylowy, propylenowy, lzopropylenowy, allilowy, 2-metyloallilowy, butelenowy, lub izobutenylowy, a zwłaszcza rodnik winylowy lub propenylowy.

Jeżeli Rj? oznacza rodnik alkinylww--, może to być rodnik etynylowy, propynylowy, propargilowy, butynylowy luh izobutynylowy, a zwłaszcza etynylowy lub propynylowy.

Określenie ewentualnie podstawiony w odniesieniu do rodników alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych oznacza jeden lub kilka takich samych lub różnych rodników, korzystnie takich jak:

- atom chlorowca, taki jak fluor, chlor, brom, jod,

- rodnik alkoksylowy, taki jak metoksylowy, etoksylowy, propyloksylowy, izopropyloksylowy, butyloksylowy,

162 151

- rodnik alkilotio taki jak metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio,

- rodnik aminowy, alkiloaminowy, taki jak metyloaminowy lub etyloaminowy, dialkiloaminowy taki jak dimetyloaminowy, dietyloaminowy lub metyloetyloaminowy, przy czym każdy z rodników dialkiloaminowych jest ewentualnie w postaci utlenionej,

- rodnik aminoalkilowy taki jak aminometylowy lub aminoetylowy,

- rodnik dialkiloaminoalkilowy taki jak dimetyloaminometylowy lub etylowy,

- rodnik dialkiloaminoalkiloksylowy taki jak dimetyloaminoetyloksylowy,

- rodnik hydroksylowy ewentualnie acylowany, np. acetoksylowy, lub rodnik o wzorze -CO-C/d^/mCt^H, w którym n = 2-5, a zwłaszcza

- rodnik acylowy taki jak acetylowy, propionylowy, butyrylowy, benzoilowy,

- wolny lub zestryfikowany rodnik karboksylowy taki jak alkoksykarbonylowy, np. metoksykarbonylowy lub etoksykarbonylowy,

- rodnik cyjanowy,

- rodnik trifluorometylowy,

- rodnik arylowy, taki jak fenylowy, furylowy, tienylowy lub aryloalkilowy, taki jak benzylowy, przy czym rodniki te są ewentualnie podstawione rodnikami alkilowymi, takimi jak metylowym, etylowym, propylowym, izopropylowym, butylowym, izobutylowym, tert-butylowym, lub rodnikami alkoksylowymi, alkilotio, alkiloaminowym lub dialkiloaminowym, wymienionymi powyżej jeżeli X oznacza rodnik arylenowy, korzystnie jest to rodnik fenylenowy.

jeżeli Y oznacza alifatyczny łańcuch prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony, może to być rodnik metylenowy, etylenowy, propylenowy, izopropylenowy, butylenowy, izobutylenowy lub tert-butylenowy, n-pentylenowy, n-heksylenowy, 2-metylopentylenowy, 2,3-dimetylobutylenowy, n-heptylenowy, 2-metyloheksylenowy, 2,2-dimetylopentylenowy, 3,3-dimetylopentylenowy, 3-etylopentylenowy, n-oktylenowy, 2,2-dimetyloheksylenowy, 3,3-dimetyloheksylenowy,

3-metyio-3-etylopentylenowy, nonylenowy, 2,4-dimetyloheptylenowy, n-decylenowy, n-undecylenowy, n-dodecylenowy , n-tridecylenowy, n-tetradecylenowy, n-pentadecylenowy, h-heksadecylenowy, n-heptadecylenowy, lub π-oktadecylenowy, a korzystnie n-nonylenowy lub n-decylenowy.

Może to być również rodnik winylenowy, izopropeny1enowy, allilenowy, 2-metyloallilenowy lub izobutenylenowy, a jeżeli łańcuch jest przerwany lub zakończony jednym lub kilkoma rodnikami arylenowymi, to korzystnie są to rodniki fenylenowe, przy czym rodnik kończący dotyczy któregokolwiek z dwóch końców rodnika Y.

jeżeli RA lub RA oznaczają rodnik alkilowy, może to być rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, lub tert-butylowy, n-pentylowy, n-heksylowy, 2-metylopentylowy, 2,3-dimetylobutyl owy, π-heptylowy, 2-metyloheksylowy, 2,2-dimetylopentylowy, 3-etylopentylowy, n-oktylowy, 2,2-dimetyloheksylowy, 3,3-dimetyloheksylowy, 3-metyloPowyższe rodniki mogą być podstawione jednym lub kilkoma rodnikami arylowymi, takimi jak fenylowy, furylowy, tienylowy, korzystnie fenylowy, jednym lub kilkoma zestryfikowanymi rodnikami karboksylowymi, np. metoksykarbonylowym lub etoksykarbonylowym, jednym lub kilkoma atomami chlorowca, np. fluorem, chlorem lub bromem.

Można wymienić zwłaszcza rodniki 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutylowy lub 2-chloro-2-metylo propylowy.

jeżeli RA i RA’ tworzą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone pierścień heterocykliczny 5-cio lub 6-cio-członowy, może to być nasycony pierścień heterocykliczny, korzystnie pirolidyny lub piperydyny, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, takim jak metyl, etyl, propyl lub izopropyl, korzystnie metyl lub etyl lub nienasycony pierścień heterocyklicz ny, korzystnie pirolu lub pirydyny, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, takim jak metyl, zawierający ewentualnie drugi heteroatom, - -korzystnie pierścień morfoliny, piperazyny lub pirymidyny, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, korzystnie metylem lub etylem.

162 151

Korzystnie sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym pierścienie A i B oznaczają grupę o wzorze 14 oraz związki o wzorze 1, w którym A i B oznaczają grupę o wzorze 15, w którym R? i R'? oznaczają atom wodoru lub rodnik metylowy, korzystnie atom wodoru. Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według wynalazku, w których Z oznacza proste wiązanie, a zwłaszcza te, w których R^ oznacza rodnik hydroksylowy. Można też wymienić zwłaszcza związki o wzorze 1, w których R^ oznacza atom wodoru, rodnik etynylowy lub rodnik propynylowy.

Sposobem według wynalazku szczególnie korzystnie wytwarza się związki o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik fenylenowy i Y oznacza nasycony łańcuch liniowy o 3-10 atomach C, ewentualnie przerwany atomem tlenu, a także związki o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik fenylenowy i X oznacza nasycony łańcuch liniowy o 3-10 atomach C, ewentualnie przerwany atomem siarki.

Jako korzystne związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku można wymienić takie, w których:

- RA i RA' są takie same i oznaczają rodnik metylowy, albo

- RA i RA' oznacza rodnik butylowy albo

- RA oznacza rodnik metylowy i RA oznacza rodnik izopropylowy, dimetyloaminoetylowy, benzylowy lub heptafluorobutylowy albo

- RA i RA' tworzą razem piperazynę, ewentualnie N-podstawioną lub pirolidynę.

Jako korzystne związki wytwarzane według wynalazku można oczywiście wymienić związki, których wytwarzanie opisano poniżej w przykładach, a zwłaszcza:

N-/2-dimetyloaminoetylo-17beta-hydroksy-N-metylo-3-ok5o-ll-beta-estra-4,9-dieno-undekanamid, N-butylo-4-/3,17-beta-dihydroksyestra-l,3,5-10/-trien-ll-beta-ylo/N-metylobenzenooktanamid,

3,17beta-dihydroksy-N-metylo-N-/l-metyloetylo/-llbeta-estra-l ,3,5/10/-trienoundekanamid,

N-butylo-3,17beta-dihydroksy-N-metylo-19-nor-llbeta/17alfa-pregna-l,3,5/10/-trien-20-ylo/-undekanamid,

3,17-beta-dihydroksy-N-metylo-N-/l-metyloetyło/-19-nor-17alf a-pregna-1,3,5/10/-trien-20-yno-llbeta-undekanamid,

[ [ 8-/3,17beta-dihydroksy-estra-l, 3,5/10/-trien-11beta-ylo/-oktylo ] -oksy ] -N-metylo-N-/l-metyloetylo/-acetamid,

N-butylo-B-[ 4-/3,17beta-dihydroksy-estra-l,3,5/10/-trien-llbeta-ylo/-fenoksy] -N-metylooktanamid,

N-butylo-[ 5-[ 4-/3,17beta-dihydroksy-estra-1,3,5/10/-tnen-llbeta-ylo/-fenoksy] -pentyloksy] -N-metyloacetamid,

2-[ L 7- L4-/3,17beta-dihydroksy-estra-l, 3,5/10/-trien-llbeta-ylo/fenylo] -6-heptylilo] -oksy] -N-butylo-N-metylo-acetamid,

3,17beta-dihydroksy-N-/2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutylo/-N-metylo-estra-l,3,5/10/-trien-1lbeta-yloundekanamid,

8-[ 4-/3,17beta-dihydroksy-estra-l,3,5/10/-trien-llbeta-ylo/-fenylo] -N-butylo-N-metylo-oktynamid.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 4, w którym W oznacza rodnik OH lub rodnik -C=CH, pierścienie A' i 8', Ra^ i R^ai7 mają znaczenie wyżej podane dla pierścieni A i B, R7y i R77 i w którym reaktywne grupy funkcyjne w pozycjach 3 i 17 są ewentualnie zabezpieczone, poddaje .się reakcji w przypadku, gdy W .oznacza rodnik -C=CH, ze środkiem chlorowcowanym o wzorze 5, w którym Hal oznacza atom chlorowca, Z, RA i RA' mają to samo znaczenie co poprzednio i Y' oznacza łańcuch alifatyczny Y, wyżej opisany, zawierający co najmniej 2 atomy C, w obecności silnej zasady i poddaje się ewentualnie działaniu środka odbezpieczającego, w celu otrzymania produktu o wzorze 17, który ewentualnie poddaje się działaniu środka redukującego częściowo lub całkowicie potrójne wiązanie, w celu otrzymania

162 151 produktu o wzorze 1g albo, w przypadku gdy W oznacza rodnik -OH·, związek o wzorze 4 poddaje się działaniu pochodnej chlorowcowanej o wzorze 6, w którym Hal, Y, Z, RA i RA' maję wyżej podane znaczenia; w obecności środka alkalicznego, a następnie ewentualnie poddaje się działaniu środka odbezpieczającego w celu otrzymania produktu o wzorze 1a, który ewentualnie, jeżeli Y oznacza nienasycony łańcuch alifatyczny, poddaje się działaniu środka redukującego częściowo lub całkowicie, przy czym produkty o wzorze 1., 1^, 1. ewentualnie:

- albo poddaje się reakcji czynnikiem redukującym, jeżeli i Rj? tworzą razem funkcję ketonową, następnie tak otrzymaną pochodną z grupą hydroksylową w pozycji 17, ewentualnie poddaje się reakcji ze środkiem acylującym,

- albo poddaje się reakcji środkiem zmydlającym, gdy R^ oznacza·grupę acyloksylową, po czym otrzymane związki o wzorach 1 lub 1., w których R.^ ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie poddaje się:

- albo alkilowaniu w pozycji 2, .jeżeli co najmniej jeden z rodników R£ i R. oznacza atom wodoru,

- albo działaniu środka aromatyzującego pierścień A, a następnie działaniu łagodnego środka zmydlającego, po czym otrzymane związki o wzorze 1 lub o wzorze w których pierścienie A i B oznaczają grupę o wzorze 14, poddaje się reakcji alkilowania lub acylowania' grupy hydro ksylowej w pozycji 3, a następnie ewentualnie:

- albo, gdy R-. i R'? tworzą razem grupę ketonową, poddaje się je działaniu środka redukującego lub działaniu kompleksu metalicznego o wzorze M-R^, w którym M oznacza atom metalu i R.7 ma wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem wodoru,

- albo, jeżeli R. oznacza grupę hydroksylową poddaje się otrzymane związki działaniu środka acylującego selektywnie w pozycji 17, po czym ewentualnie którykolwiek ze związków o wzorze 1, otrzymany w wyżej opisany sposób, w którym RA lub RA’oznacz.a atom wodoru, poddaje się działaniu odpowiedniego środka alkilującego.

W sposobie według wynalazku opisanym powyżej, korzystnie:

- ewentualne grupy zabezpieczające dla grup hydroksylowych w pozycjach 3 i 17 wybrane są spośród zwykłych grup takich jak tetrahydropiranylowa i tert-butylowa,

- atom chlorowca oznaczony symbolem Hal stanowi np. atom bromu, chloru lub jodu,

- jako silną zasadę stosuje się np. butylek litu lub wodorek sodu,

- jako środek alkaliczny stosuje się wodorotlenek alkaliczny, np. wodorotlenek sodu,

- odbezpieczanie grup zabezpieczających prowadzi się za pomocą zwykłych środków hydrolizujących, takich jak kwas solny,

- ewentualną redukcję potrójnego wiązania prowadzi się w przypadku częściowej redukcji za pomocą wodoru w obecności palladu na węglu aktywnym, siarczanu baru i ewentualnie zasady takiej jak pirydyna lub chinolina, a w przypadku całkowitej redukcji za pomocą samego wodorotlenku palladu,

- w związkach o wzorze 4, stosowanych jako związki wyjściowe, W jest w położeniu para. Korzystnie, stosuje się jako substancje wyjściowe związek o wzorze 4, w którym R^ oznacza atom wodoru, rodnik etynylowy lub propynylowy, albo związek o wzorze 4, w którym W oznacza- rodnik -C=CH i związek o wzorze 5, w którym Y oznacza prosty, nasycony łańcuch o 5-10 atomach C, ‘ewentualnie przerwany atomem tlenu, albo związek o wzorze 4, w którym W oznacza grupę OH i związek o wzorze 6, w którym Y oznacza prosty, nasycony łańcuch o 3-10 atomach 0, ewentualnie przerwany atomem tlenu lub siarki, albo związek o wzorze 5 lub związek o wzorze 6 lub ewentualnie reagent alkilujący, taki, że albo RA i RA' są take same i oznaczają rodnik metylowy albo RA oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy i RA oznacza rodnik butylowy albo RA oznacza rodnik metylowy i RA' oznacza rodnik izopropylowy, dimetyloaminoetylowy, benzylowy lub heptafluorobutylowy albo RA i RA' tworzą razem piperazynę, ewentualnie N-podstawioną lub pirólidynę, przy czym pozostałe symbole w powyższych wzorach maję wyżej podane znaczenie.

θ

162 151

Związki ο wzorze 1 wykazują interesujące właściwości farmakologiczne. Badanie działania tych związków na receptory hormonalne wykazały, ze:

- związki o wzorze 1, w którym pierścienie A i B oznaczają grupy o wzorze 13 lub 14 i związki o wzorze 1j wykazują aktywności glukokortykoidowe lub antyglukokortykoidowe, progesto· mimetyczne lub antyprogestomimetyczne, adrogenne lub antyadrogenne, antymineralokortykoidowe, estrogenne lub antyestrogenne:

- związki o wzorze lg wykazują w szczególności znaczną aktywność antyestrogenną i właściwości przeciwprzerostowe.

Potwierdzają to niżej podane testy.

Właściwości te sprawiają, że powyższe związki o wzorze 1 i 1A nadają się do zwalczania wtórnych efektów glukokortykoidów; nadają się również do zwalczania niedomagać spowodowanych nadmiernym wydzielaniem glukokortykoidów, a zwłaszcza do zwalczania starzenia się w ogólności, a zwłaszcza do stosowania przeciw nadciśnieniu, arteriosklerozie, osteoporozie, cukrzycy, otyłości, jak również przeciw obniżeniu odporności i bezsenności. Związki te mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu niektórych nowotworów hormono-zaleznych.

Powyższe związki o wzorze 1 i 1j , które wykazują właściwości antyprogestomimetyczne mogą być stosowane do wytwarzania oryginalnych środków antykoncepcyjnych lub stosowane jako środki przerywające ciążę.

Związki te również można stosować do wywoływania miesiączki u kobiet i bardziej ogólnie u samic- zwierząt ciepłokrwistych. Stosuje się wtedy te związki w ciągu okresów, w których progesteron odgrywa zasadniczą rolę fizjologiczną, to jest zwłaszcza podczas fazy lutealnej cyklu, w momencie zagnieżdżenia się· /lub implantacji embrionu/ i podczas ciąży. Sposób zapobiegania ciąży według wynalazku polega na podawaniu kobiecie co najmniej jednego produktu o wzorze 1 lub ij podczas 1-5 dni, znajdujących się korzystnie pod koniec cyklu. Produkt ten podaje się korzystnie drogą doustną lub dopochwowo, ale również można podawać go drogą pozajelitową. Można też podawać te produkty drogą wewnątrznosową.

Powyższe związki o wzorach 1 i 1^ , wykazujące właściwości antyprogestomimetyczne mogą też być stosowane przeciw zaburzeniom hormonalnym, a ponadto mogą znajdować zastosowanie w leczeniu nowotworów hormono-zależnych. Działanie tych związków na wydzielanie przysadkowe sprawia, że można je stosować w okresie przekwitania.

Związki te znajdują również zastosowanie do synchronizowania rui u zwierząt hodowlanych, zwłaszcza u krów i owiec. Można je też stosować do regulacji płodności u zwierząt domowych, takich jak psy lub koty.

Powyższe związki o wzorach 1 i mogą tez wykazywać właściwości progestomimetyczne i wobec tego mogą być stosowane do leczenia braku miesiączki, zaburzeń miesiączkowania i niedoborów luteiny. Powyższe związki o wzorach 1 i 1j wykazujące właściwości antyandrogenne mogą być stosowane w leczeniu przerostu i raka prostaty, nadmiaru hormonów męskich w ustroju, anemii, nadmiernego owłosienia i trądziku. Można też stosować je do celów antykoncepcyjnych u męzczyzn. Powyższe związki o wzorach 1 i wykazujące właściwości rujotwórcze znajdują zastosowanie w leczeniu niedomagać związanych ze zmniejszonym wydzielaniem folikuliny przez jajniki, np. braku miesiączki, zaburzeń miesiączkowania, powtarzających się· poronień, zaburzeń przedmiesiączkowych, jak również w leczeniu w okresie przekwitania i w leczeniu· osteoporozy .

Właściwości przeciwrujotwórcze i przeciwprzerostowe związków o wzorach 1θ sprawiają, że znajdują one zastosowanie w leczeniu nowotworów hormono-zależnych, jak np. raka sutka i jego przerzutów i w leczeniu nowotworów łagodnych sutka. Właściwości te uzasadniają stosowanie związków o wzorze 1 lub ewentualnie o wzorze 1a jako leków.

Jako szczególnie korzystne związki wytwarzane sposobem według wynalazku można wymienić zwłaszcza związki opisane w przykładach, a szczególnie produkty wytwarzane według przykładów XVII, XXVIII, XXX, XXXV, XXXVIII.

162 151

Dawkowanie w praktyce zmienia się w zależności od rodzaju leczonej choroby i od sposobu podawania; może zmieniać się np. od 1 mg do 100 mg/dzień dla dorosłych, doustnie.

Związki o wzorze 1 lub ewentualnie o wzorze 1^ mogą być stosowane do wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających je jako substancję czynną. Preparaty te można podawać doustnie, pozajelltowo, lub miejscowo, np. podskórnie. Można stosować je w formie prostych lub powleczonych tabletek, kapsułek żelatynowych, czopków, czopków pochwowych, preparatów do wstrzykiwań, maści, kremów, żeli, mikrokulek, implantów, plastrów /patchs/, które wytwarza się zwykłymi sposobami.

Substancja lub substancje czynne mogą być wprowadzone do zaróbek stosowanych zwykle w preparatach farmaceutycznych, takich jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, wodne lub niewodne nośniki, tłuszcze zwierzęce lub roślinne, pochodne parafinowe, glikole, różne środki zwilżające, dyspergujące i emulgujące oraz środki konserwujące.

Związki o wzorze 4, potrzebne do przeprowadzenia sposobu opisane są zwłaszcza w europejskim opisie patentowym nr 0245170. W przykładach tego opisu opisano wytwarzanie poszczególnych związków o wzorze 4. Poniżej podano przykłady ilustrujące wytwarzanie związków o wzorze 5 i 6.

Poza związkami opisanymi w niżej podanych przykładach, które ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu, sposobem według wynalazku korzystnie wytwarza się związki o wzorze 7, w którym symbole mają znaczenia zestawione w tabeli 1.

Tabela 1

Oznaczenie związku	Y	z	Re	R17
A	C=C-/CH2?5		wzór 8	H
B		-	wzór 9	H
C	II	-	wzór 10	H
D	C=C-CH2-0-C6H4-CH2	-	wzór 11	H

B, C i D z tabeli 1.

Poniżej zestawiono wyniki analiz otrzymane dla związków A, Związek A: Widmo IR /CHC13/

OK	3602	cm'1
C=0	1660	cm
aromatyczne	1583,	1505 cm
Związek B:	Widmo IR	/CHC13/
OH	3602	cm-1
= C-NH	3452	cm'1
C=0	1687	cm'1

aromatyczne + amid II 1611, 1584, 1515, 1505 cm

Związek C: Widmo IR /CHC13/

OK

C=0 aroma^tyczne

3603 cm 1625 cm

1580, 155,1 05 5c cm'

Związek D: Widmo IR /CHC13/

OH ^{3603 cm-1}

C = 0 aromatyczne

3603 cm 162⁵ cm 1584, 1510 cm ,1

162 151

Badania farmakologiczne produktów wytwarzanych sposobem według wynalazku.

- Badania aktywności produktów wytwarzanych według wynalazku w stosunku do receptorów hormonalnych.

Receptor inineralaoortykoidowy z nerki szczura.

Szczury-samice rasy Sprague-Oawley EOPS o masie 140-160 g, którym 4 do 8 dni wcześniej usunięto nadnercza dekapituje się i ich nerki poddaje perfuzji in situ za pomocą 50 ml buforu o składzie: Tris 10 mmoli, sacharoza 0,25 m i HC1 - pH 7,4. Następnie nerki pobiera się, obłuszcza i homogenizuje w temperaturze 0°C za pomocą teflonowo-szklanego urządzenia Pottera /1 g tkanki na 3 ml buforu/. Homogenat wiruje się przez 10 min. przy 800 g w 0°C.

Aby uniknąć przyłączania się znakowanego trytem lldosteaoeu do receptora glikokortykoidowego dodaje się do supernatantu llbeta, 17 beta-id i ii y d r ok s y - 21 - me t y 1 op r e gn a - l^^-trien-20-yn-3-oe /który ma zdolność selektywnego wiązania się z receptorem glikokortykoidowym/ do _g stężenia końcowego 10 m. Supernatant wiruje się na ultrawirówce przy 105 000 g w ciągu 60 min w temperaturze 0°C. Otrzymany w ten sposób supernatant inkubuje się w temperaturze 0°C ze znakowanym trytem aldosteronem przy stałym stężeniu /T/ w obecności rosnących stężeń _ o /0-2500-10 m/ aldosteronu eneradnoaktyweego lub nneaadioaktyweego produktu badanego. Po upływie czasu inkubacji /t/ stężenie /8/ aldosteronu znakowanego, który został związany mierzy się metodą adsorpcji na węglu z dekstranem.

Receptor androgenowy z prostaty szczura

Szczury-samce rasy Sprague-Dawley EOPS o masie 160-200 g kastruje się. Po upływie 24 godz zwierzęta dekapituje się, pobiera ich prostaty, waży i homogenizuje w temperaturze 0'C za pomocą teflonowo-szklanego urządzenia Pottera w buforze TS /Tris 10 mmoli, sacharoza 0,25 mola, HC1 - pH 7,4/ stosując na 1 g tkanki 5 ml TS. Homogenat wiruje się w temperaturze 0°C w ciągu 60 min. przy 105000 g. Próbki otrzymanego w ten sposób supernatantu inkubuje się w temperaturze 0°C w ciągu czasu /E/ ze znakowanym testosteronem przy stałym stężeniu /T/ w obecności _-9 ' rosnących stężeń /0-1000-10 m/ eleaadloaktyweego testosteronu lub eneradnoaktywnego produktu badanego. Stężenie znakowanego testosteronu związanego /8/ mierzy się następnie w każdym inkubacie metodą adsorpcji na węglu z dekstranem.

Receptor progestogenowy z macicy królika

Niedojrzałym samicom królika o masie ok. 1 kg podaje się śródskórnie 25 pg estradiolu. Po upływie 5 dni zwierzęta się dekapituje, pobiera ich macice, waży i homogenizuje -w temperaturze 0C za pomocą teflonowo-szklanego urządzenia Pottera w buforze TS /Tris 10 mmoli, sacharoza 0,25 m, HC1 pH 7,4/ stosując na 1- -g tkanki 50 ml TS. Homogenat wiruje się w temperaturze 0°C przy 105000 g w ciągu 90 min. Próbki w ten sposób otrzymanego supernatantu inkubuje się w temperaturze 0°C w ciągu czasu /t/ ze znakowanym trytem produktem /R/ /17,21-dimetylo-19-nor-4,9-pregnadien-3,20-dion/ o stałym stężeniu /T/ wobec rosnących stę_ Q żeń /0-2500-10 m/ nieradioaktywnych postaci R, progesteronu lub produktu badanego. Stężenie znakowanego R, związanego /B/ mierzy się następnie w każdym inkubacie metodą adsorpcji na węglu z dekstranem.

Receptor glnkokoatykondowy z grasicy szczura

Szczury-samce rasy Sprague-Dawley EOPS o masie 160-200 g pozbawia się nadnerczy. Po upływie 4-B dni zwierzęta się dekapituje, pobiera ich grasice i homogenizuje w temperaturze 0'C za pomocą urządzenia Pottera z politetrafluoroetylenu i szkła w buforze Tris 10 mmoli, sacharoza 0,25 m, ditiotreitol 2 mmole HC1 - pH 7,4 /1 g tkanki na 10 ml TS/. Homogenat wiruje się w temperaturze 0°C przy 105000 g w ciągu 90 min. Próbki otrzymanego w ten sposób supernatantu inkubuje się w temperaturze 0°C w ciągu czasu /t/ ze znakowanym trytem deksametazonem o sta_ g łym stężeniu /T/ wobec rosnących stężeń /0-2500-10 m/ nleradnoaktyweego deksametazonu lub nneaadnoaktywnego produktu badanego. Stężenie znakowanego trytem deksametazonu związanego /8/ mierzy się następnie w każdym inkubacie metodą adsorpcji na węglu z dekstranem.

162 151

Receptor estrogenowy z macicy myszy

Niedojrzałe samice myszy w wieku 18-21 dni dekapituje się, pobiera ich macice i następnie homogenizuje w temperaturze 0°C za pomocą tef-oonoo--zklanego urządzenia Pottera w roztworze TS /Tris 10 mmoli, sacharoza 0,25 mola, HC1 pH 7,4/ stosując na 1 g tkanki 25 ml TS. Homogenat następnie wiruje się /105000 g x 90 min./ w temperaturze 0°C. Próbki uzyskanego supernatantu inkubuje się w temperaturze 0°C lub 25°C w ciągu czasu /t/ przy stałym stęże_g niu /T/ znakowanego trytem estradiolu wobec rosnących stężeń /0-1000-10 m/ nieradioaktywnego estradiolu lub nieradioaktywnego produktu badanego. Stężenie znakowanego estradiolu związanego /B/ mierzy się w każdym inkubacie metodą adsorpcji na węglu z dekstranem. Obliczenie względnej zdolności wiązania

Obliczenie względnej zdolności wiązania /ARL/ jest jednakowe dla wszystkich receptorów. Wykreśla się dwie następujące krzywe;

□

- zawartości procentowej hormonu znakowanego trytem związanego γ w funkcji logarytmu stężenia nieznakowanego hormonu odniesienia i

B χ.

- y w funkcji logarytmu stężenia nieznakowanego produktu badanego.

B B

Wyznacza się prostą równania Ι^θ - / y max + y min / ; 2 y max = zawartość procentowa hormonu znakowanego trytem związanego w jednej inkubacji przy stężeniu tego hormonu /T/ y min = zawartość procentowa hormonu znakowanego trytem związanego w jednej inkubacji przy stężeniu tego hormonu /T/ w obecności znacznego nadmiaru hormonu nieznakowanego _g /2500-10 ⁹m/

Punkty przecięcia prostej z krzywymi pozwalają oznaczyć stężenia nieznakowanego hormonu odniesienia /CH/ i badanego produktu nieznakowanego /CX/, które hamuję w 50% proces wiązania hormonu znakowanego na receptorze. Względna zdolność wiązania /ARL/ dla badanego /CH/ produktu jest wyznaczona równaniem ARL - 100 /ryj Uzyskane wyniki zestawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Czasy inkubacji w temperaturze 0°C	Estrogen
Produkty z przykładów	2 godz.	5 godz.
XXVIII	0,13	12
XXX	0,6	28
XXXV	4,0	30
XXXVIII	0,3	65

Wnioski. Badane produkty, a w szczególności produkty z przykładów XXX i XXXVIII mają znaczne powinowactwo do receptorów estrogenowych w przypadku drugich czasów. Ponadto większość produktów jest pozbawiona aktywności uterotropowej.

/Działanie/ 2- Efekt anty-proliferacyjny produktów wytwarzanych według wynalazku na wzrost komórek nowotworowych sutka MCF-7.

Opis testu;

a/ Hodowla komórkowa. Komórki linii MCF-7 hoduje się w środowisku SVF /1/ w temperaturze 37’C w wilgotnej atmosferze zawierającej 5% CO?. Komórki odwarstwia się przez trypsynizację /trypsyna 0,05%, EDTA 0,02%/, a następnie płucze się przez delikatne odwirowanie. Próbkę zawiesiny pobiera się i liczy komórki w komorze Malassez.

162 151 b/ Badanie wzrostu. Komórki ponownie zawiesza się w środowisku SVF i wysiewa do otworów 2

Płytek wielootworowych /24 otwory na 2,5 cm / po 30 000 komórek na otwór. Po upływie 24 godz. po wysianiu /dzień 0/ badany produkt dodaje się do środowiska w roztworze etanolowym /końcowe stężenie w etanolu: 0,1%/ w stężeniach od 10 do 10 m. Do otworów kontrolnych doaaje się równocześnie analogiczne stężenia w etanolu. Środowiska są odnawiane co 48 godzin. Na końcu doświadczenia /dzień 6/ aspiruje się środowisko, a komórki utrwala natychmiast 150 mikrolitrami metanolu w celu oznaczenia DNA /kwas dezoksyrybonukleinowy/.

Aktywność antyproliferacyjną produktów określa się przez ich zdolność hamowania wzrostu DNA.

c/ Oznaczanie DNA. DNA oznacza się metodą fluorymetryczną stosując DABA /kwas 3,5-diaminobenzoesowy/ /patrz: Puzas i Goodman, Analytical Biochemistry, Vol. 86, str. 50, 1978/: 150 mikrolitrów DABA dodaje się do każdego otworu; płytki następnie inkubuje się w temperaturze 56°C w ciągu 45 minut, po czym dodaje się 2 ml ln roztworu kwasu solnego. Fluorescencję mierzy się za pomocą fluorymetru /długość fali wzbudzającej: 408 nm, długość fali emisji: 510 nm/. Ilość DNA w otworach oznacza się przez porównanie z wzorcową skalą uzyskaną w analogicznym postępowaniu ze standardowym DNA z grasicy cieląt. Stężenie w nanomolach, które hamuje w 50% wzrost komórek MCF-7 /ΟΙ^θ/ zostało wyznaczone w powyżej podany sposób.

Wyniki:

Produkt	Z	przykładu	XXVIll	: Cl50	= 0,04	nanomola
Produkt	z	przykładu	XXX	= CI50	= 0,03	nanomola
Produkt	z	przykładu	XXXV	- ’5o	= 0,002	nanomola
Produkt	z	przykładu	XXXVIII	= ’5o	= 0,006	nanomola

Ponadto maksymalny efekt hamujący produktów osiągał co najmniej 90%.

/1/ środowisko do hodowli z surowicy cielęcego płodu /SVF/ sporządza się następująco: środowisko MEM /podłoże podstawowe minimalne/, do którego dodaje się: aminokwasy niepodstawowe /ClBDO/, peni-strepto /penicyllina 100 jedn. /ml i stroptomycyna 0,1 mg/ml/, fungizon 0,1%, insulina /50 mg/ml/, surowica z cielęcego płodu d'esteroide /10% stężenie końcowe/.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można przeprowadzać konwencjonalnymi sposobami w preparaty farmaceutyczne. Jako preparat można wymienić np. połączenie 50 mg produktu otrzymanego według przykładu XXVlll ze 120 mg jednej z typowych zaróbek jak np. talk, skrobia, stearynian magnezu ltd. Mieszaninę taką prasuje się następnie w postać tabletek .

Poniższe przykłady bliżej ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Przykłady odnoszące się do wytwarzania substancji wyjściowych, stosowanych w innych przykładach, ilustrujących sposób według wynalazku, są odpowiednio zaznaczone.

Przykład I . /substancje wyjściowe/ 17beta-acetyloksy-llbeta-[4-/2-hydroksymetylo/-fenylo]-estra-4,9-dien-3-on

Stadium A: /5alfa, llbeta/-3-/l,2-etanodiyloacetal/ cykliczny 5-hydroksy-ll-[4-[2-[[/l,l-dimetyloetylo/-dimetylosililo]-oksy]metylo]-fenylo]estr-9-eno-3,17-dionu ^Wytwarzanie poctiodnej magnezowej. Do zawⁱesⁱny 1,4 g wi^órek magnezowyc^h w ²0 cm'’ tetrahydrofuranu wkrapla się 19,9 g pochodnej bromowej, otrzymanej według przykładu IX, w roztworze w ⁶0 cm’ ta-tralwdroli uranu. ^Miesza si.^ę 1 godz. w ^tem^peraturze ⁵°°^C.

Miano: 0,85 mola/litr.

Kondensacja. Miesza się w ciągu 10 min., w temperaturze otoczenia, 4,5 g cyklicznego 3-/1,2I

-etanodiyloaceta-u/ 5a-fa,10alfa epoksy-estr-9,ll-eno-3,17-dionu otrzymanego według przykładu ⁷ z europejskie^go o^pisu patentowego ^EP 0^05715, w rozporze ⁴⁵ cm’ ta^tra^hydrofuranu i.

162 151

0,4 g chlorku miedzi. Dodaje się w ciągu 20 min. 50 cnr otrzymanej powyżej pochodnej magnezowej, nie przekraczając temperatury 27°C. Po mieszaniu w ciągu 1 godz. 30 min. wylewa się do roztworu chlorku amonu z lodem. Fazę wodną ekstrahuje się jednokrotnie octanem etylu i trzykrotnie chlorkiem metylenu, po czym otrzymuje się 15,423 g produktu, który poddaje się chromatografii na krzemionce /eluent: cykloheksan - octan etylu /7-3//. Otrzymuje się 6,29 g szukanego produktu.

Widmo IR: /CHClj/

3508 cm 1733 cm

1510 cm

OH w 5 C = 0

Aromatyczne 0-Si możliwe stadium B: cykliczny /5alfa,llbeta,17beta/-3—/l,2-etanodiylo/acetal 5,17-dihydroksy-ll-[4-[2-[[/l,1-dimetyloetylo/dimetylosililoJ-oksy]metylo] -fenylo]-estr-9-en-3-onu

Do roztworu ^6,15 ^{g p}roduktu otrzymanego w stadium A w 1°° cm? metanol w^prowadza si^ę w ci^ągu ¹⁵ min. ^{6 g b}orowo^dor^ku sodu. Mj.esza si^ę w ci^ągu ² godz. i w^ylewa do ⁵⁰⁰ cm? wody^, ekstrahuje chlorkiem metylenu, odparowuje do suchości i otrzymuje 6,17 g produktu stosowanego w tym stanie do następnego stadium.

Widmo IR: /CDClj/

3611 cm

3508 cm 1509 cm

OH w 17 OH w 5 Aromatyczne 0-Si możliwe stadium C: 3llbeta,17beta/-l7-acetyloksy-11-[ 4-/2-metylo/-fenyloj -estra-4,9-dien-3-on a/ ^Ace^tylowanie. Do roztworu ^6,1 ^g produ^ktu ze stadium 8 w ⁵² cm? ^pir^ydyn^y i. 1,15 ^g dime^tyloaminopi.r^ydyn^y dodaje się ⁵,2 cm? tiezwodnika octowego. Miesza si^{ę 20} min. ⁱ wlewa si^ę do 2°0 cin roz^tworu wodorow^ęglanu sodu z lodem, miesza si^ę 1° min.^, eks^tra^huje c^hlor^kiem metylenu, odparowuje rozpuszczalniki do sucha i otrzymuje się 6,828 g bezpostaciowego produktu.

b/ ^Hydro^liza. ^Wyże^j o^trz^yman^{y p}roidu^kt rozpuszcza s^ię w ⁴⁰ cm? ^2N kwasu solne^go i ⁵⁰ cm? etanolu. Miesza się 1 godz. w temperaturze otoczenia i zatęża do połowy pod zmniejszonym ciśnieniem. ^Rozcieńcza s^{ię 100} cm? wody^, e^ks^trahu^je ctiorkiem me^tylemu^, odparowu^je do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografuje pozostałość na krzemionce /eluent: cykloheksan - octan etylu /1-1//. Otrzymuje się 3,39 g szukanego produktu.

Widmo IR: CHCl? /na Nicolet/

OH C = 0

Dienon

Aromatyczne

3618 cm¹ 1728 cm¹ OAC 1656 1602

1509 cm

Przykład II /substancje wyjściowe/

Kwas 3,17-diokso-llbeta-estra-4,9-dienopentanowy stadium A: cykliczny 3-/1,2-etamodiylo3acetal 5alfa-hydroksy-llbeta-/5-hydroksy-pentylo/-estr-9-eno-3,17-dionu

Wytwarzanie pochodnej magnezowej l-chloro-5-pentanolu. Do roztworu 24,6 cm 1-chloro-5-^pro^panolu w ²⁴6 cm? tetrah^ydro^furanu do^daje s^ię, w c^iągu ²⁰ min. ^{w temp}era^{turze -20}°C, 300 cm? roztworu 0,67 M/litr pochodnej magnezowej 2-chloropropanu w tetrahydrofuranie, miesza się 20 min., w temperaturze -20°C, dodaje się następnie 7,3 g magnezu w postaci ^wiórek, a nast^ępnie ^0,5 cm¹ dibromoetanu, o^grzewa s^ię pod c^hło^dnicą ^zwr°^tną ^{w ci}ągu ¹ godz.

162 151 dodaje się jeszcze 0,5 cnf dibromoetanu i dalej ogrzewa pod chłodnicę zwrotną, po czym doprowadza się do temperatury otoczenia. Otrzymuje się roztwór żądanego związku magnezoorganicznego o mianie: 0,18 M/litr.

Kondensacja:

Do mieszaniny 12 g epoksydu związku 5,10-alfa, otrzymanego według europejskiego opisu ^patentowe^go EP ⁰ 0⁵⁷ 11⁵ (^przyk^ład 7) i ⁶⁰⁰ mg chl.orku nńeiiz^we^ w I⁵⁰ cm^P -te^aliydrofuranu wkra^pla s^ię, w tempera^turze -Γ^ ⁵⁷⁰ cm·⁵ w^yżej otrz^ymane^go zwi^ązku magnezoorganiczmego^, miesza się jeszcze ³⁰ mⁱm.^, po czym wyl.ewa s^ię do mieszanj-nji ²⁵⁰ ero? nasyconego roztworu chlorku amonu i 250 g lodu. Ekstrahuje się chloroformem, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografuje się pozostałość (35 g) na krzemionce /eluent: chlorek metylenu-aceton (85-15)/. Otrzymuje się 13,5 g żądanego produktu.

Widmo IR: (CHC1,)

17	keto	1733	cm 1
OH	pierwszorzędowa	3623	cm1
OH	w 5	3567	chi'1
C	= C	1625	cm 1

stadium 8: 11 beta-/5-hydroksypentylo/-estra-4,9-dieno-3,17-dion ^Miesza się 1 ^godz. ³⁰ mln.^{, 5 g} produ^ktu o^trzymanego w s^tadium A^{, 110} cm^J e^tano^lu i ²⁸ cm^J 2N ^kwasu so^ego. Alkalizuje si.ę do war^to^ści ^pH = 9 s^tężonym amoni-akiem. IJdparowuje się do sucha i rozpuszcza w octanie etylu, przemywa wodą, nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografuje się 4,8 g pozostałości na krzemionce /eluent : chlorek metylenu-aceton (85-15)/. Otrzymuje się 3,97 g oczekiwanego produktu.

Widmo IR (CHC1,) OH pierwszorzędowa keton w 17 ^dienon stadium C

3264 cm 1736 cm 1656 cm'¹ - 1602 ^cm_1 kwas 3,17-diokso-llbeta-estra-4,9-dienopentanowy Do rozporu ^{2,9 g p}rodu^ktu o^trz^ymane^go w stadium B^, w 1⁴⁰ cin ochłodzone^go do -⁴°C acetonu do^daje si^ę w ciągu ²⁵ min. jeszcze

0°/-4°C ⁷ cm reagenta ^Hei^lbrom-Jomesa^, miesza sⁱę ⁵ min. w 0°^ następie niszczy się nadmiar rea^genta ^przez ^do^danⁱe ^2,5 cm me^tano^lu i do^da^je s^ię roz^tw^ór ^{22 g} w^ęglanu tiaru w ²²0 crn^P wod^y. ^Miesza s^ię w cⁱągu 1 godz^ ^{w t}emp^eraturze o^tomzemⁱa^, odsącza się so^le minerale i przemywa si^ę je ⁵ razy po ²⁰⁰ crn acetonu. ^Odparowuje s^ię aceton i e^ks^trahuje si^{ę f}azę wodną ⁴ razy ^po ²⁰⁰ cnf chdorku met^ylenu, przemywa się wodą, chlorkiem sodu w nasyconym roztworze i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 3,4 g produktu, który w tej postaci stosuje się w następnym stadium.

Widmo IR (CHClj) keto C = 0 keton sprzężony C = C

1736 cm 1709 cm 1657 cm 1602 cm

Przykład III . (substancje wyjściowe)

Kwas 3,17-diokso-ll beta-estra-4,9-dienoheptanowy

Stadium A : cykliczny 3-(1,²-etamodiylo)acetad 5 alfa-hydroksy-11 beta-(7-hydroksyheptylo)estr-9-eno-3,17-dionu

Postępuje się jak w stadium A przykładu II, stosując 14,4 g l-chloro-7-heptanu (otrzymanego według przykładu X) wychodząc z 13,9 g epoksydu 5/10/alfa, otrzymanego według przy162 151 kładu 7 opisu patentowego EP 0 057 115. Otrzymuje się 26,9 g surowego produktu, który chromatografuje się na krzemionce eluując mieszaninę : chlorek metylenu-aceton-trietyloamina (85-15-0,4). Otrzymuje się 9 g żądanego produktu, który chromatograf uje się ponownie /eluent: octan etylu-cykloheksan-trietyloamina (60-40-0,4). Otrzymuje się B,17 g zędanego produktu. Widmo IR : (CHClj) keto 1733 cm' al.ko^hol ^pierwszorz^ędow^{y 3622} cm a^lko^ho^l trzeciorz^ędowy °^{H 3508} cm” stadium B : 11 beta-/7-hydroksyheptylo/-estra-4,9-dieno-3,17-dion

Postępuje się jak w etapie B przykładu II, wychodzęc z 2,5 g produktu otrzymanego w poprzednim stadium. Po chromatografii na krzemionce /eluent : cykloheksan-octan etylu (1-1)/ otrzymuje się 1,935 g żędanego produktu.

Widmo IR:

u1

36,²6 cm ch₂oh keto dienon stadium C ¹⁷³⁴ cm 1654-1602 cm kwas 3,17-diokso-llbeta-estra-4,9-dienoheptanowy Postępuje się jak w stadium C w przykładzie II, wychodzęc z 3,2 g produktu otrzymanego jak w stadium 8. Otrzymuje się 3,04 g żędanego produktu, który w tej postaci stosuje się w następnym stadium.

Przykład IV. /substancje wyjściowe/

17beta-acetyloksy-llbeta-[4-/B-hydroksy-oktylo/fenylo]-estra-4,9-dion-3-on stadium A : cykliczny /5alfa,llbeta/-3-/l,2-etanodiylo/acetal 5-hydroksy-ll-[ 4-[8-[[l,l-dimetyloetylo/-dimetylosililo]-oksy]-oktylo]fenylo]estr-9-eno-3,17-dionu

Postępuje się jak w stadium A przykładu I wychodzęc z 3,171 g epoksydu otrzymanego według przykładu 7 EP 0 057 115 i stosujęc 9,9 g dimetylo-tert-butylosililooktanyloksy-bromobenzenu z przykładu XI. Po chromatografii na krzemionce /eluent : cykloheksan-octan etylu /6-4// otrzymuje się 4,127 g żędanego produktu.

Widmo IR: /CHClj/

3510 cm

1510 cm 836 cm

OH typu 5-0H Aromatyczne 0-Si=+ keto 1733 cm stadium 8 : cykliczny /5alfa,11beta,17beta/-3-/l,2-etanodiylo/-acetal 5,17-dihydroksy-ll-[4-[8-f[/l,l-dimetylo etylo/dimetylosililo]-oksy]-oktylo]-fenylo]-estr-9-en-3-onu

Postępuje się jak w stadium B przykładu I, wychodzęc z 2,62 g zwięzku otrzymanego w wyżej opisanym stadium A. Otrzymuje się 2,6 g oczekiwanego produktu, który stosuje się w tej postaci w następnym stadium.

Widmo IR : /CHClj/ na chromatografowanym produkcie brak C=0

3612 cm 3508 cm 1509 cm1 - 1472 cm'1

OH w 17 OH w 5 Aromatyczne 0-Si stadium C : cykliczny /5alfa,1lbeta,17beta/-3-/l,2etanodiylo/-acetal 17-acetyloksy-5-hydroksy-ll-[4-Q8-[ £/l,l-dimetyloetylo/-dimetylosililo] oksy ] -oktylo] -fenylo] -estr-9-en-3-onu

Postępuje się tak jak w stadium C a/ z przykładu I. Otrzymuje się po chromatografii na krzemionce /eluent : cykloheksan-octan etylu /6-4//, 2,58 g żędanego produktu.

162 151

1728 cm 3508 cm 1508 cm

Widmo IR : /CHClj/

C=0

OH w 5 Aromatyczne O-Si stadium D : /1lbeta,17beta/ 17-acetyloksy-ll-[4-/8-hydroksyoktylo/-fenylo]-estra-4,9-dien-3-on Postępuje się jak w stadium C b/ z przykładu I otrzymując, po chromatografii na krzemionce /eluent : cykloheksan - octan etylu /5-5// 1,2 g żądanego produktu.

Widmo IR /CHClj/

OH C = 0 dienon

3622 cm 1728 cm f:

1656 cm

1602 cm •1

1509 cm /substancje wyjściowe/: kwas 17beta-acetyloksy-3-okso-llbetaAromatyczne

Przykład V

-estra-4,9-dienoundekanowy stadium A : cykliczny 3-/1,2-etanodiylo/acetal llbeta-[ll-[[dimetylo-/l,l-dimetyloetyl//-sllilo]-oksy]-undecylo]-5alfa-hydroksy-estr-9-eno-3,17-dionu

Postępuje się jak w stadium A przykładu I wychodząc z 17,5 g epoksydu otrzymanego według przy^kładu ⁷ z E^p °⁰⁵7].15 ^s s^tosuj^ąc ⁵⁰⁰ cm³ zawies:!^ 0,32 M bromku butyllslllllk-y/undecylomagnezowegl /otrzymanego według opisu patentowego ICI 85-100658/. Otrzymuje się po chromatografii na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /95-5/, następnie /5-5// 15,3 g żądanego produktu.

Widmo IR /CHClj/

3510 cm

5/hydroksy keto 1733 cm stadium B : cykliczny /1,2-etanodiylo/acetal 5alfa,17beta-dihydΓOksy-llbeta-[ll-[[dSmetyll/l,l/dimetyll/etyll/-ilSlo]oksy]-undecylo]/e-tr/9-en/3/Onu

Postępuje się jak w stadium B z przykładu I wychodząc z 15,2 g produktu otrzymanego w stadium A. Otrzymuje się 14,863 g żądanego produktu, który stosuje się w tej postaci w następnym stadium.

Widmo IR OH w 17 /CHClj/

3613 cm 3508 cm

OH w 5 0-Si

Intensywne alifatyczne stadium C : cykliczny /1,2-etanodiylo/acetal 17beta-acetyloksy-llbeta-[ll-[[dSmetyll-/l,l/ -dlmetylletylo//SslSllJ-oksy]-undecylo]-5alfa-hydrlk-yestr-9/en/3-lnu

Miesza się w ciągu 4 godz. 30 min. w temperaturze otoczenia 13,335 g otrzymanego w stadwm ⁸ pro^duk^tu^{, 53} cm³ pⁱr^ydyn^y i. ²⁶ cm ^bezwodni^ka octowe^go. Chłodz^s sty ^lodem i zo^bojętnia dodając, w ciągu 45 min., wodorowęglan sodu. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa wodą, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 15 g produktu, który stosuje się w tej postaci w następnym stadium.

Widmo IR /CHC13/

3515 cm

OH w 5 ^C=0 1728 cm^- stadium D : 17beta-acety loksy-1 lbeta-/l l/hydrlksyuπdecylo/-estra-4,9 -dien-l-on ^Mie^sza ^się w c^iągu ^{2 g}o^dz. ⁴⁵ min. I^{5 g} produkt otrz^nanego w sta^di.um C, ³⁰⁰ cm? metano^{lu s 75} cf^ 2N ^kwasu solnego. Dodaje s^{ię 2}0 cm³ styżone^ amoniaku ^s od^parowuje me^tano^l

162 151 pod zmniejszonym ciśnieniem. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa wodą nasyconą sodu, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 12,75 który chromatografuje się na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /5-5//, 8,37 g żądanego produktu.

Widmo IR chlorkiem produktu, zbierając

OH wolna 0 - 0 dienon /CHClj/ zasocjowana

3613 cm 1729 cm l654 cm' 1601 cm^-

-1 stadium E: kwas 17beta-acetyloksy-3-okso-llbeta-estra-4,9-dienoundekanowy

Postępuje się jak w stadium C z przykładu I wychodząc z 8,37 g produktu otrzymanego w powyższym stadium 0. Po chromatografii na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /5-5// otrzymuje się 6,67 g żądanego produktu.

Widmo IR : /CHClj/

Obecność kwasu koło obszaru OH

	1728	cm_l
C = 0	1712	cm
	Γΐ654	cm
dienon	(1600	cm-

Bardzo intensywne alifatyczne

Przykład VI. /substancje wyjściowe/: Kwas 3,17-diokso-llbeta-estra-4,9-dienoundekanowy stadium A : 1l-beta-/ll-hydroksyundecylo/-estra-4,9-dieno-3,17-dion

Miesza się 1 godz. 15 min. w temperaturze otoczenia 1 g produktu otrzymanego w stadium ^{A p}rz^ykładu V ²0 cm^ metanol.u i ⁵ μ 2N kwasu solnego. Alkalizuje si^{ę d}o wartość p^{H - 9} stężonym amoniakiem, a następnie odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.

Suchy ekstrakt chromatografuje się na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /6-4// Otrzymuje się 670 mg żądanego produktu.

Widmo IR : /CHClj/

Obecność kwasu koło obszaru OH dienon

OH 3623 keto 1736

1656 1602 stadium B: kwas 3,17-diokso-llbeta-estra-4,9-dienoundekanowy

Postępuje się w stadium C przykładu II, wychodząc z 10,4 g w stadium A powyżej i otrzymuje się 12,4 g produktu, który stosuje stępnym stadium.

Widmo IR : /CHCl^/

Brak grupy alkoholowej produktu otrzymanego się w tej postaci w jak nac=o dienon fl736 (1709 Γ1656 (1601 cm cm cm cm

Obecność kwasu koło obszaru OH.

162 151

Przykład VII . /substancje wyjściowe/: kwas 17beta-hydroksy-3-okso-17-/l-propynylo/-llbeta-estra-4,9-dieno-undekanowy stadium A: 3,3-dimetyloketal 5alfa,10alfa-epoksy-estr-9, ll-eno-3, 17-dionu /BF 1514086/

Do roztworu 5 kg 3,3-dimetyloketalu estra-4,9-dien-17-onu w 25 1 chlorku metylenu i 25 cm· pirydyny dodaje się 430 g heksachloroacetonu i 1,3 1 wody utlenionej do 200 objętości. Miesza się 24 godz. w temperaturze 16-18°C, następnie roztwór wlewa się do mieszaniny 1,400 kg tiosiarczanu sodu i 50 1 wody demineralizowanej. Ekstrahuje się chlorkiem metylenu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 7,29 kg żądanego produktu, który stosuje się w tej postaci w następnym stadium.

stadium B: 3,3-dimetyloketal llbeta-/ll-dimetylo-tert-butylo-sililoksyundecylo/-5beta-hydroksy-9-eno-3,17-dionu

Do 600 cm³ zw^iązku ma^gnezowe^go ^bromoundec^ylo^ks^ydimetylo-ter^t-^but^ylosⁱlanu /o^pis pa^tentow^y ICJ - 85-100658/ w 500 cm' tetra^hydro^furanu oz^iębionego ^do tem^peratur^y °°^C doda^je si^ę 1,58 g chlorku miedziawego, miesza się 30 min., po czym chłodzi do temperatury -30°C i dodaje się w ciągu 15 min., roztwór 18,17 g produktu otrzymanego jak w stadium A, w roztworze w 87 cm·⁵ te'trahydro^f uranu. Miesza si^{ę 3} godz. ³⁰ min., w -tempera^turze o^toczen^ wylewa następnie do roztworu chlorku amonu w temperaturze 0°C, miesza 10 min., po czym ekstrahuje octanem etylu i następnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemywa się wodą nasyconą chlorkiem sodu, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografuje się 123 g pozostałości na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - octan etylu /9-1/ z 1% trietyloaminy/. Otrzymuje się 5,19 g żądanego produktu, który można stosować w tej postaci w następnym stadium.

stadium C: 17beta-hydroksy-llbeta-/ll-hydroksyundecylo/-17alfa-/l-propynylo/-estra-4,9-dien -3-on

Chłodzi się do temperatury -70°C butylek litu w heksanie /1,6 mola/litr/ i dodaje powoli 84 cm' tetranydro^f uΓanu^, a nas^tępnⁱe przepuszcza si.ę przez ^beł^kotk^ę metyloace^^n, ta^k aby utrzymać temperaturę poniżej -50°C. Po 10 min. temperatura ponownie spada do -70°C. Zatrzymuje się bełkotanie i miesza się 30 min. w temperaturze -70“C. Dodaje się 4,18 g produkt^u otrzymanego w s^tadium ⁸ w roztworze w 8⁰ cm' tetrahydro^furanu. ^pozwałe sⁱę na powrót do temperatury otoczenia. Miesza się 1 godz. w tych warunkach, po czym wylewa do roztworu chlorku amonu w temperaturze 0°C. Ekstrahuje się octanem etylu, następnie chlorkiem metylenu, przemywa się, suszy i doprowadza do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem.

^g otrz^ymane^go suchego el<s^trak^tu rozpuszcza s^ię w ⁵⁰ cm' etanole i ¹⁰ cm' ^{2N kwasu solne}go i miesza si^ę 1 godz. w tem^peraturze otoczenia. Rozcieńcza si.ę ¹⁰⁰ cm' woc^ eks^trah^uje chloroformem i odparowuje do suchości. Otrzymane 4,9 g pozostałości chromatografuje się na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /5-5//. Otrzymuje się 2,25 g żądanego produktu. Analiza dla Cj2^H48°3

C < H % % obliczono 79,95 10,06 znaleziono T,_t5 10,1 stadium D: /llbeta,17beta/ 17-acetyloksy-ll-/ll-hydroksy-undecylo/ 17-/l-propynylo/-estra-4,9-dien-3-on a/ Diacetylowanie

Miesza się 18 godz. w temperaturze 20“C roztwór 5,07 g produktu otrzymanego w stadium C ^{z pr}zykładu XXII ^w 48 ^cm' ^piΓ^ydyn^y, 1 ^{g 4}-di.metyloamino^piry^dyn^y i ^17,6 cm? bezw^odnika ^oct° ^wego. Nast^ępriie dod^aj^{e s}i^ę 200 cm⁵ lodu ⁱ zotioję^t^a nas^ycon^ym rozporem wo^dorowęgl^{anu s}°^du. Miesza się 30 min., ekstrahuje chlorkiem metylenu i doprowadza do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografuje się otrzymane 8 g pozostałości na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /5-5//, otrzymując 2,83 g produktu.

162 151 b/ Mono-zmydlanie

Rozpuszcza si.ę 2,8 g ^diacet^ylowanego produktu w 28 cm’ metanol.u z 0,7 g wo^dorow^ęglanu potasu. Ogrzewa s^ię w ^tem^peraturze ⁷⁰°C w ci^ągu 1 ^godz. 30 mi.n., do^daje 1°° cm’ wod^y z lodem i ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Odparowuje się rozpuszczalniki i chromatografuje na 2,6 g pozostałości na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /5-5//. Otrzymuje się 1,18 g żądanego produktu, który w tej postaci można stosować w następnym stadium.

Stadium E: Kwas /1lbeta,17beta/-17-acetyloksy-3-okso-17-/1-propynylo/-11-estra-4,9-dienoundekanowy

Do roztworu 46° m^g pro^duki:u o^trz^ymane^go w s^tadium A w 24 cm’ acetonu ^dodaje.się w ciągu ¹ godz. w ^tempera^turze 0¹¹^ ^0,8 cm^P rozporu złożone^go z ⁵7 cm^{P k}wasu siar^kowe^go stęzonego^{, 67} g Henku c^hromowe^go i wod^y do ²⁵0 cm¹.

Do roz^tworu rea^kcyjnego w tem^pera^turze ⁰°C dodaje si^ę 8 kropli, me^tamo^lu^{, 28} cm¹ wo^dy i 8 g węglanu baru. Miesza się w ciągu 1 godz. w temperaturze 0°C, odsącza części nierozpuszczalne, ekstrahuje chlorkiem metylenu i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. 334 mg otrzymanej pozostałości chromatografuje się na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /5-5//. Otrzymuje się 198 mg żądanego produktu.

Stadium F: kwas /llbe'ta,17beta/-17-hydroksy-3-okso-17-/1-propynylo/-ll-estra-4,9-dienoundekanowy.

Miesza się 1 godz. w temperaturze otoczenia roztwór 722 mg produktu otrzymanego jak w s^ta^dium B, w ⁸ cm¹ 1^M roztworu me^tano^lowe^go wodorotlenku sodu^, po cz^ym doidaje si^ę 113 ^g lodu^, następni.e 10 cm¹ normalnej kwasu solmego^, ekstrahuje się c^hlor^kiem metylenu ⁱ od^parowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 593 mg żądanego produktu, stosowanego w tej postaci w następnym etapie.

Przykład V111 . /substancje wyjściowe/. 1lbeta-/l2-hydroksydodecylo/-estra-4,9-dieno-3,17-dion stadium A: cykliczny /5alfa,1lbeta/-3-/1,2/etanodiylo/-acetal 5-hydroksyy-l--12-L[/l ,l-dimetyloetylo/-dimetylosililo3-oksyJdodecylo]-estr-9-eno-3,17-dionu

Postępuje się jak w stadium A przykładu 1, wychodząc z 2,97 g epoksydu otrzymanego według przykładu 7 europejskiego opisu patentowego EP ^:0057115, stosując 12 g związku magnezowego bromododekamoksydimety-o-tert-buty-osilaru /z przykładu X111/. Otrzymuje się po chromatografii na krzemionce /eluent: cykioheksan-octan etylu /6-4//, 5,24 g żądanego produktu.

Widmo 1R : /CHC1,/

OH C = 0 ⁰-^Si= ⁸⁸³ cm ¹ stadium B: --beta-/12-hydroksy-dodecy-o/-estra-4,9-dieno-3,17-dion

Postępuje się jak w stadium A przykładu V1, wychodząc z 5,2 g produktu otrzymanego w stadium A. Chromatografuje się na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /6-4//. Otrzymuje się 2,78 g żądanego produktu.

Widmo iIR

3³10 cm l¹⁷³ cm

3625 cm /CHClj/

OH C = 0

Dienon

P r z sililowy y k ł a d 1X

1·736 cm ¹ /I⁷ oc^tar^^/ ff 656 cm'¹ (1602 cmΊ /substancje wyjściowe/

Bromek fenetoksydimetylo-tert-butylo.1

Do roz^tworu ^{15 g} a^lko^ho^lu ⁴-bromo^fene^tylowe^go w 60 cm^{1 t}e^trah^ydro^furanu do^da^je si^ w temperaturze 0°/+5”C, 10,6 g imidazolu, dodaje się w ciągu 30 min., roztwór 14,33 g

162 151 dimetylo-tert-butylochlorosilanu w ²⁰ cm? tetrahydrofuranu w temperaturze ⁰°C ^{- 2}°C, rozcieńcza się środciwisko 40 cm? te^trahydro^f uranu, ^po cz^ym miesza si.ę ² go^dz. w tem^pera^turze otoczenia. Odsącza się części nierozpuszczalne, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. 32,89 g pozostałości chromatografuje się na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /95-5//. Otrzymuje się 24 g żądanego produktu.

Widmo IR : /CHCj/

OH

0-Si= + /substancje wyjściowe/. 7-chloroheptanol /stosowany w stadium A

Brak

Obecność

Przykład przykładu XVIII/

Mi.esz.a s^{ię 2 g}odz. ³⁰ min. po^d chłodnią zwrctn^{ą 44 g h}eptanodiolu^{, 400} cm? s^tężone^go ^kwasu so^lne^go^{, 150} cm·⁵ tol.uenu i. 50 cm wo^dy. Odtiera si^{ę f}rakcj^ę tol.uenow^{ą i d}o^daje ^do ^fra^kcjⁱ wodnej 2°⁰ cm? td.uenu. ^Ogrzewa s^ię o^d nowa ^{5 g}odz. w tem^peraturze B5/90’⁰,· ponawia s^ię o^pisan^ą w^yżej ^proce^durę^, do^daj^ąc ^tym razem ²⁰⁰ cm? toluenu ^{i 1}00 cm? s^tężone^go kwasu solnego. Ogrzewa się znów 5 godz., po czym chłodzi , oddziela frakcję organiczną, którą łączy się z dwiema poprzednimi, przemywa się je wodą, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym destyluje w temperaturze 70°C pod ciśnieniem 66,661 Pa /0,5 mm Hg/. Otrzymuje się 37 g żądanego produktu.

Analiza dla C?H?jC10=150,65

C %

55,11

55,8

H %

10,03

10,2

Cl % 23,53 23,8 ³⁶1⁵ cm /substancje wyjściowe/.

XI

0lmctylc-tert-butylosililooktyloksyObliczono Znaleziono Widmo IR :

^{OH pi}erwszorzędowa

Przykład -bromobenzen stadium A: Chloroheksyloksy-dimetylc-tert-butylosllil

0o mieszanⁱn^{y 40,93 g} ^ch^roheksanolu, ^42,9 g imidazol^u i 102 cm? tetra^hydrofuranu dodaje się w temperaturze 15/18°⁰ roztwór 56,07 g chlorku dimetylo-tert-butylosililu w ¹¹⁴ cm? ^te^t:rahydrofuranu. flesza s^{ię 15} godz. w ^tem^peraturze otoczenia. Wyciska s^ię osad i chromatograf uje na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etalu /95-5//. Otrzymuje się 74,28 g żądanego produktu.

stadium 8: 0imctylc-tcrt-butylcsililooktyloksybrcmobcnzcn a/ Związek magnezowy chlorchcksylcksydlmctylc-tert-butylosllilu °o zawⁱesⁱn^{y 0,871} g magnezu ^{i 271} cin^{P t}etra^hydrofuranu dodaje si^ę roztwór ^74,82 g pro^du^ktu o^trz^ymanego w stadium A w ³⁰⁰ cm? ^te^tra^hydrofuranu i o^grzewa s^{ię 4 g}o^dz. po^d chodnicą zwrotną. Chłodzi się i otrzymuje żądany związek magnezowy o mianie z 0,375 mola/litr. b/ Kondensacja:

Do ⁶⁴⁰ cm? otrzymane^go rozporu zw^iązku ma^gnezowe^go dodaje się w ^^m^pera^turze -7°°^C w c^iągu ¹⁵ mⁱn: 50 ^g jodoctyl.ohom^enzeriu /z ^prz^ykładu X^II^/ w 500 cm? te^trah^ydro^furanu. Miesza się pozwalając powrócić do temperatury pokojowej i utrzymuje się mieszanie w ciągu ¹⁵ godz. Do^daje s^{ię 500} cm? wody nasyconej chlorkiem amonu, misza s^{ię 15} mⁱn.^, de^n-tuje, przemywa, suszy i odparowuje do sucha fazę organiczną. Chromatografuje się 101,3 g pozostałości na krzemionce /eluent: cykloheksan/, otrzymując 39,5 g żądanego produktu.

Przykład XII . /substancje wyjściowe/. Jodek 1-i-bromofenetylu stadium A: Alkohol B-p-brcmofcnetylowy

0o roztworu 95,2 g kwasu 4-bΓomoferylooctowego w 950 cm? tetrahydrofuranu dodaje się w ^ciągu 35 mⁱn. w ^tempera^turze ¹5^/20°^C, ⁴⁹ cm? kom^pleksu borcwodór-10M sⁱarcze^k dime^tylu.

162 151

Ogrzewa się pod chłodnicę zwrotną w cięgu 20 min. i utrzymuje się 10 min., chłodzi i dodaje ⁵0 cnr wo^dy. Ek^stra^huje si.^ę octanem e^tylu i o^dparowuje ^do sucha pod zmniejszon^ym ciśnieniem. 102 g pozostałości chromatografuje się na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /6-4//. stadium B: Para-toluenosulfonian 1-p-bromofenetylu

Do roz^tworu ^{41 g} alkoholu o^trz^ymane^go w sta^dium A w ¹⁰² cm? ^pir^yd^yn^y dodaje się ^w ci^ęgu 35 min. w temperaturze 5'C - 1°C, 77,72 g chlorku tozylu. Miesza się jeszcze 30 min., w temperaturze + 5'C, po czym pozostawia się, aby doszło do temperatury otoczenia. Wytręca się o^sad w ⁵00 cm¹ wody nas^yconej wodorow^ęglanem so^du i ekstrahuje s^ię octanem et^yłu. Odparowuje się do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymujęc 71,4 g żędanego produktu o temperaturze topnienia 92’C.

stadium C: Jodek 1-p-bromofenetylu

Do roztworu ⁷¹,^{4 g p}-tol.uenosu^lfonⁱanu o^trz^ymane^go w s^ta^dium B w 1⁴°⁰ crn^P acetonu dodaje się 45,12 g jodku sodu i ogrzewa się do lekkiego orosienia, które utrzymuje się w cięgu 2 godz. Oziębia się, wyciska się osad, przemywa acetonem i odparowuje się przesęcz do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. 80,5 g pozostałości chromatografuje się na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /8:2//. Otrzymuje się 60,54 g żędanego produktu, o temperaturze topnienia - 40°C, który stosuje się dalej w tej postaci.

Przykład XIII . /substancja wyjściowa/. Bromododekanoksydimetylo-tert-butylnsilan

Do roz^tworu 10 g 12-bromo-l-de^no^ w ⁴⁰ cm? te^tra^hydro^furanu do^daje si^{ę 5},^{48 g} i.m^idazo^lu i w ci^ęgu 10 min. ^{7,058 g} dime^^-tert-tiutylocMorosnanu w rozporze w l⁰ cm? tetrahydrofuranu. Miesza się 1 godz. w temperaturze otoczenia, odsęcza części nierozpuszczalne i zatęża przesęcz pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /95-5//. Otrzymuje się 13,57 g żędanego produktu, który stosuje się w tej postaci w stadium A przykładu XXVIII.

Widmo IR : /CHClj/ mało lub wcale OH

O-Si możliwe f1257 cm t 837 cm

Intensywne alifaty

Przykład XVI . /substancja wyjściowa dla przykładu XXII/

4-/17beta-hydroksy-3-okso-estra-4, 9-dlen-llbeta-ylo/-N-metylo-N-/l-metyloetylo/-bemzenoacetamid stadium A: 4-/17beta-acetyloksy-3-okso-estra-4,9-dien-llbeta-ylo/-N-metylo-N-/l-metyloetylo/ -benzenoacetamid a/ Utlenianie. Chłodzi się w temperaturze 0’C roztwór 3,3 g produktu ze stadium C z przykładu I w 200 cm·¹ acetonu, do ^które^go dodaje się w ci.^ęgu ²⁰ min^ w ^tempera^turze +2/+3°C, 6,36 cm¹ roztworu prz^ygo^towane^go z ^{67 g tl}en^ku c^hromowego, ⁵⁷ cm ^kwasu si.arkowego ⁱ wody demineraHzowanej do uzu^łn^ni.a do ²⁵⁰ cm\ ^Miesza s^ię w cię^gu ¹⁵ mⁱn.^, po czym dodaje się 4 cm·¹ metanoH i ¹6 g w^ęglanu ^baru. ^Miesza si^{ę 1 g}o^dz., pozwa^la^jęc powr^ócⁱó ^do tempera tury otoczenia. Sęczy się, przemywa acetonem i odparowuje do suchości i otrzymuje 3,282 g pozostałości.

b/ Amidowanie. Do ochłodzonego do -10°C roztworu 3,282 g produktu otrzymanego powyżej ^w 150 cm? c^hlor^ku me^tylenu ^do^daje si.^{ę 3} cm? N-met^ylomorfo^lin^y i ³,³ cm? ch^loromr^ówczaⁿu iz^obutylu, miesza si^ę 30 min. w ^tem^pera^turze -¹⁰°C i. ^do^daje si.ę ^3,3 cm·⁵ N-Hoprop^ome-tyHaminy. Pozwala się na wzrost temperatury, miesza się 30 minut i wylewa do roztworu wodorowęglanu sodu z lodem, miesza się 10 min. i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Odparowuje się rozpuszczalniki do suchości i chromatografuje 7,6 g pozostałości na krzemionce /eluent: chlorek metylenu-aceton /9/1/. Otrzymuje się 2,151 g żędanego produktu.

162 151 η'¹· .-1 -1

16²⁴ cm ¹ trzeciorzędowy amid -1

Widmo IR CHClj /na Nicotet/

C=0 172Bcm1-0AC _n- Il654 cm

Dienon I (1608 cm

C = 0

Aromaty 1509 cm stadium. B: 5-/11beta-hydroksy-3-oksoestra-5₁9-dien-llbeta-ylo/-N-metylo-N-/l-metyloetylo/-benzenoacetamid ;

^Miesza s^{ię 1} go^dz. roztwór 0,5 g pro^du^ktu ze stadw ^A, 15 cm^P metanol ⁱ 336 mg wodoroUenldj ^potasu. C^hło^dzⁱ się do ^tem^pera^tur^y 0°C i zoboj^ętnⁱa ^przez dodanie ^1,5 cm· ^{2 N k}wasu solnego. Ekstrahuje się chlorkiem metylenu i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, chromatografuje się 559 mg pozostałości na krzemionce /eluent octan etylu - cykloheksan /9-1//. Otrzymuje się 0,288 g żądanego produktu.

Analiza dla

Obliczono Znaleziono Widmo IR OH

C = 0

Aromaty

CjgHjęNOj = 561,65

C % 18,05 11,8

CHC1, /na Nicolet/

H % 8,52 8,6

3612 cm^-1 ff.653 cm¹ (1621 cm¹

1510 cm¹ -1 (15O9 cm /substancja wyjściowa dla przykładów XXXV i XXXVIII/

Przykład XV

5m/3,l1-betamc)lhydΓoksy-estΓa-l,3,5/10/-trlen-llbetamylo/-N-metylo-N-/l-metyloetylo/-benzenoacetamid ^Do roztworu ^{1,055 g} pro^du^ktu otrz^ymane^go w stadium ^{A p}rz^ykładu ^XI^V w ²⁰ cm· metanoó dodaje się 2 g 20¾ wodorotlenku palladu na tlenku magnezu. Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną 30 min. Odsącza się katalizator, przemywa metanolem, odparowuje przesącz do suchości pod zmnⁱejszon^ym cenieniem i roz^puszcza si^{ę 1,03 g p}ozosta^ło^ści w ³⁰ cm^P imetanok. ^Do ctrzymanego roztworu dodaje się 980 mg wodorotlenku potasu w pastylkach i miesza się 55 min. w tem^pera^turze oóczenia. Dodaje si^{ę 5}°- g· odu i -^-0 cm ^{2 N} kwasu stUnego·. ^Ekstpahu^je s^ię chórkiem metylenu i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. 1,1 g pozostałości chromatografuje się na krzemionce /eluent: żądanego produktu.

Analiza dla CjOHj^NOj = 561,51 octan etylu-cykloheksan /B-2// Otrzymuje się ¢61 mg

C % H % N %

Obliczono		18,05	8,51	3,03
Znaleziono		18,2	8,5	2,9
Widmo IR o	CHC1-	/na Nicolet/	3602 cm-1
OH			+ zasocjowana
C = 0			fl620 cm-1 (1580 cm-1	/ep./
Aromaty		J	fl513 cm1 (.501 cm-1	/maks./
P r z	y k ł a	d XVI . /substancja	wyjściowa	dla przykładów XXXVIII i XL

N-butylo-3,17beta-dihydΓoksy-llbeta-estΓa-1 ,3,5/10/mtrienopentanamid stadium A: Nmbutylom3,11-diokso-llbetamestram5,9mdienopentanamid

I/

162 151

Do roztworu 3,4 g produktu otrzymanego w stadium C przykładu II w 64 cm³ chlorku metylenu wkrapla się, w 'tempera-turze -¹0°/-¹⁵’C, ^3,25 cm³ N-met^ylomorf oliny, ^po ^czym 3,8 ^cm³ chloromrówczanu izobutylu. Miesza się 30 min. w temperaturze -10°/-15°C, następnie dodaje ^się w ^tej ^temp^era^turze 4,1. cm^{3 N}-^bu^tyloaminy. Pozostawia si^ę, ab^y doszło d° tem^perat^ury oto^czenia ⁱ po ⁴⁰ mⁱn. do^daje s^{ię 100} cm³ nas^ycone^go rozporu wodorow^ęglan^u s°d^u i mi^esz^a się 10 min. Dekantuje się, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i doprowadza do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografuje się 7 g pozostałości na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - aceton /8-2//. Po odparowaniu do suchości otrzymuje się 2,3 g żądanego produktu.

Widmo IR : /CHClj/

Keton w 17	1736	cm-3
NH	3349	cm 0
Amid II	1519	cm'3
Dienon + C=C	1602 868	cm 3 cm
Dienol + amid	1658	cm

stadium B: 3-acetyloksy-N-buttlo-17-okso-llbeta-estra-1,3,5/10/-trienopentanamid

Do roztworu ^{2,3 g} pr-dtk^tt otrz^anego w stadium C w ²⁵ cm³ c^hlor^ku me^tylenu ^do^daje si^ę w tem^pera^turze °7-^5,C, ^2,5 cm^{3 b}ezwo^dn^ika octowej i. ^1,25 cm^{3 b}romku acej^, mi.esza si^ę godz. ²⁰ mⁱn. w tempera^rze o^t-czenⁱa^, po czym w^ylewa s^ię mii.eszaMnę ¹⁵⁰ cm³ nas^one^ roztworu wodorowęglanu sodu i 50 g lodu. Miesza się 15 min., następnie ekstrahuje chlorkiem metylenu, doprowadza do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza dwa razy toluenem i otrzymuje się 2,9 g produktu, który chromatografuje się na krzemionce /eluent: chlorek metylenu-aceton /9-1//. Otrzymuje się 2,3 g żądanego produktu.

Widmo IR /CHC1,/

-H = Amid II C = 0

3.610	cm	1
1582	cm	1
J494	cm	3
3449	cm	-3
1518	cm	3
1661	cm	Ί
Γ1736	cm	Ί
(1408	cm	•3
p760	cm
(l770	cm
1371	cm	•3

Aromaty

Drugorzędowe amidy keton w 17

Octan

Metyl octanu stadium C: N-butylo-³,17-bett-dihydroosy-llbeta-estra-1,3,5/10/-trienopentanamid

Do roztworu 1,⁸5 ^g pr^u^u o^z^anego w s^^um B w ¹⁶ cm³ me^n^u fo^je si^ w temperaturze 0°/+5°C, 192 mg borowodorku sodu, miesza się 30 min., po czym dodaje 640 mg KOH w pastylkach i po 20 min. w temperaturze otoczenia dodaje się 50 g wody i lodu /1:1/, nastawia się pK na 4-5 2- kwasem solnym, nasyca chlorkiem sodu i ekstrahuje octanem etylu. Odparowuje się do suchości i chromatografuje pozostałość na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - aceton -75-25--. Otrzymuje się 1,56 g surowego produktu, który rozpuszcza się ^w 5 ^cm³ metanolu^, dodaje ⁷⁵ cm³ c^hlor^ku me^tllenu^, s^ącz^ za^tę^ża do począ^tku krys^ra^lizacj^i, chłodzi lodem 3 godz. i wyciska. Otrzymuje się 1,33 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 100°C /mało czysty/.

[alf aj _D + 117' - 2 /c = 1% EtOH/

Analiza dla C2-H41D3N = 427,63

162 151

	0¾	H%	N*.
Obliczono:	75,83	9,66	3,27
Znaleziono 1	75,5	9,8	3,2
Widmo IR : Nujol Silne absorpcje w obszarze	M+/0H	3389 cm'
3202 cm'1
C=0		1653 cm'1
Amid II		1532 cm'1
Przykład XVII	/substancja	wyjściowa/

N-butylo-4-/3,17-beta-dihydroksyestra-l,3,5/10/-trien-llbeta-ylo/-N-metylobenzenooktanamid

Do roztworu 293 mg kwasu llbeta-17acetyloksy-3-okso-estra-4,9-dienobenzenooktanowego w ³ cm¹ c^hlor^ku metylenu ^do^daje si^ę w ^tempera^turze ⁰° + ⁵°C ⁰,l⁵ cm' ^brom^ku ace^tylu i. ^0,3 cm¹ bezwodnika octowego i miesza się 2 godz. w temperaturze otoczenia. Wylewa się do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, miesza się 30 minut i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Przemywa się wodą, suszy i odparowuje do suchości. 300 g pozostałości chromatografuje się na krzemionce /eluent: cykloheksan:octan etylu Π-}//.

Widmo IR :

1755 cm'

Otrzymuje się 217 mg żądanego produktu.

.-1

172Θ cm 1627 cm' 1509 cm

OAC

Trzeciorzędowy am^id

Aroma^ty w ¹¹

Pierścień A aromatyczny 1494 cm' stadium B: N-butylo-4-Q 3,17beta-dihydroksy-estra-l, 3,5/10/-trien-llbeta-ylo] -N-metylobenzenookranamid

Miesza się 40 min. w temperaturze otoczenia 471 mg produktu otrzymanego jak w stadium A w roz^tworze w ^3,65 cm' rozporu me^tano^wego K°H. Doda^je si^{ę l}ód^, nast^ępnie ^2,5 cm' ^{2 N} kwasu solnego. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa wodą, suszy i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. 460 mg pozostałości chromatografuje się na krzemionce /eluent:

cykloheksan-octan etylu /5-5//. Otrzymuje się 264 mg żądanego produktu.

_m-1

[alfa] + 20° - 2' /c = 0,5¾ Etanol/ Analiza dla CpH^O^N - 559,79

Obliczono; Znaleziono; Widmo IR : HO C = 0

Aromaty /CHClj/

0¾

79,38

79,8

H%

9,54

9,6 ³⁶⁰⁵ cm 1621 cm' fl583 cm

N“

2,5 2,3 zasocjowana Trzeci.orzę^dowy am^id

[1500 cm

Przykład XVIII /substancje wyjściowe do przykładu XXII/

4-trimetyłosi1iloetynylobromobenzen ^Wprowa^dza sⁱę ¹⁵⁰ g 97% bromojodo^benzenu^{, 5}0° cm' bezwodnego dime^tylo^formam^idu, ¹⁰0 cm·¹ trietyloaminy, 50 g trimetylosililoacetylenu, 2,1 g jodku miedzi i 2,22 g dichlorku bis/tri^fen^ylo^fos^fino^/pa^lla^du ^/11/. Mi.esza s^{ię 2} godz., nas^tępnie dodaje się ⁵0⁰ cm' wody z ^lodem ⁱ e^ks^trahuje sⁱę 3-^krotnie po ⁵⁰⁰ cm' oc^tanu e^tylu. Fazę or^ganiczn^{ą p}rzem^ywa się so^lan^ką, następnie suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 136,542 brązowego oleju. Oczyszcza się przez destylację pod zmniejszonym

162 151 ciśnieniem i otrzymuje się 106,979 g żądanego produktu o temperaturze wrzenia 75-82°C pod ciśnieniem 0,02 kPa. Temperatura topnienia 62°C.

Widmo IR :

brak C=CH /chci₃/

2160 cm

Przykład XIX /substancje wyjściowe do przykładu XXII/ stadium A: cykliczny /5alfa,llbeta/3-/l,2-etanodiylo/acetal 5-hydroksy-ll-[[4-/l,l-dimetylo etylo/-dimetylosililoj-etanylofenylo]-estr-9-eno-3,17-dion

Postępuje się jak w stadium A przykładu I, wychodząc z 30 g cyklicznego 3-/1,2-etanodiylo/acetalu 5alfa,lOalfaepoksyestr-9,ll-en-3,7-dionu otrzymanego według przykładu VII europejskiego opisu patentowego EP 0 057 115, stosując do wytworzenia związku magnezowego 81,254 g bromowanej pochodnej, otrzymanej w przykładzie XVIII i 7,96 g magnezu, a następnie, do kondensacji, 1,4 g chlorku miedzi. Chromatograf uje się na krzemionce otrzymany surowy produkt, do którego dołącza się produkt pochodzący z przeprowadzonej identycznie reakcji z użyciem jako substratu 16,52 g epoksydu /eluent: chlorek metylenu - aceton /98-2//. Otrzymuje się 50,8 g czystego produktu A i 6 g produktu B nieco mniej czystego, który stosuje się w tym stanie w następnym etapie.

Widmo IR OH /CHClj/

3508 cm stadium B:

2156 cm^-1 (1602 cm'¹ 1555 cm'¹ 1502 cm1 llbeta-/4-etynylofenylo/-estra-4,9-dieno-3,17-dion

Miesza się 30 min. zawiesinę 46,8 g produktu otrzymanego w stadium A, 200 cmJ etanolu i ^8,1 cm¹ ługu sodowego. Dodaje si^ę nast^ępni.e I⁶,⁷ cm¹ s^tężone^go kwasu solnego^, mi.esza sⁱę w temperaturze otoczenia, zatęza do połowy, ekstrahuje się chlorkiem metylenu, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatograf uje się 38,23 g pozostałości na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /1-1// i otrzymuje się 31,06 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 184'C.

Widmo IR C = CH C u0 /CHClj/

Aromaty

3302 cm ¹ fl736 cm'1 -1 /17-keto/

1659 cm

1640 cm 1536, 1506 cm dienon -1 stadium C: 3beta-hydroksy-estra-l,3,5 /10-trieno-llbeta/4-etynylofenylo/-17-on

Acetylowanie w pozycji 3. Postępuje się jak w stadium B przykładu XVI, wychodząc z 31g w^yżej otrzymanego ^produkt^u i stosując ^47,1 cm¹ bezwodn^ika octowego ⁱ 2³,⁸ cm¹ bromku acetylu Otrzymuje się 31,2 g związku z grupą octanową w pozycji 3, który zmydla się postępując jak w stadium B przykładu XIV. Po chromatografii na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /7-3// otrzymuje się 27,03 g surowego produktu, który przeprowadza się w ciastowatą masę w eterze, przy czym otrzymuje się 22,852 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 163°C. Widmo IR

OH /CHClj/

3597 cm 3303 cm

C = CH C = 0

Aromaty stadium

D:

1733 cm

1606, 1582, 1556, 1503 cm

3,17beta-tetrahydropiranyloksy-4-etynylofenylo/-estra-l,3,5/10/-trien-llbeta

162 151 a/ Redukcja ketonu w pozycji 17

Postępuje się jak w stadium B przykładu XVI, wychodząc z 14 g związku otrzymanego powyżej i stosując 10 g borowodorku sodu, b/ Oihydropiranylowanie

Postępuje się jak w przykładzie XXI, wychodząc z 17,3 g pośredniego związku 17-hydroksylowe^go. otrz^ymane^go ^pow^yżej i stosuj^ąc ^24,4 cm¹ di^hydropi.ranu i ^{0,3 g k}wasu para^luenosulfonowego. Po chromatografii na krzemionce otrzymuje się 13,6 g surowego produktu, który rozpuszcza się w eterze izopropylowym dla otrzymania 10,23 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 213-215°C.

Widmo IR : /CHClj/

C = CH 3302 cm'¹

Aromaty 1607, 1570, 1556, 1498 cm'¹

Przykład. XX /substancja wyjściowa do przykładu XXII/ l-okso-6-bromoheksylomorfolina

Postępuje się jak w stadium A przykładu XVI, wychodząc z 5 g kwasu 6-bromobenzoesowego ⁱ stosuj^ąc ^3,4 cn^P N-me^tylomor^f3,7 cm? ctiloromrówczanu izobu^tylu ^{i 3,35} cm? morfoliny. Po chromatografii na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - aceton /9-1// otrzymuje się 7 g produktu, który stosuje się w tej postaci w następnym etapie.

Widmo IR /CHClj/

1635 cm

C = 0 ^gru^pa o wzorze ¹² HI⁵ cm

Przykład XXI /ssbstancja wyjściowa do przykładu XXII/

N-butylo-4-[3,17beta-dihydroksy-estra-1,3,5/10/-trieno-llbeta-ylo]-alfa alfa-N-trimetylobenzemooktamamid

Stadium A: N-butylo-N-metylo-4-[ 3,17beta-bis[ /tetrahydro-2H-piran-2-ylo/oksy] -estra-l,3,5/10/-trren-ilbeta-yloj-benzenooktanamid

Mi.esza si^ę 2 ^go^dz. ³⁰ min. ⁵⁰⁰ mg produ^ktu o^trzymanego w prz^ykła^dzie ²⁰ cm? e^teru.

1⁵ cm?.^dihydropⁱranu i ¹⁵ m^{g k}wasu p-^i-uenosuMonowego. ^Nas^tępnⁱe dodaje si^ę 1 cm? •tri.etyl.oaminy, wlewa się do mieszaniny 1:1 lodu i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahuje eterem, sączy i odparowuje do suchości. Chromatografuje się pozostałość na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /1-1// i otrzymuje się 640 mg żądanego produktu.

Widmo IR : /CHC13/

Brak OH, obecność eteru tetrahydropiranylowego -1 am^id III

Aromat^y

1627 cm ¹⁵⁷⁴ cm 1510 cm

-1 -1 . -1

Przykład XXII,

I⁴⁹⁷ cm

4-/8-/4-/I,17beta-dihydi?oksy-estra-1,3,5/10/-trieno-llbeta-ylo/fenylo/-l-okso-oktynylo/-morfolina

Do chłodzonego do. temperatury -30°C roztworu 800 mg związku otrzymanego w przykładzie ^XIX w ^6,5 cm? ^te^trah^ydro^furanu i ^6,5 cm¹ heksame^ty^lo^fos^fOΓo^trⁱamidu. wl<rapla się 1^,7 cm¹ roztworu 1,1 H roztworu butylkuj litu w heksanie. -Miesza się 5 min. w temperaturze -30’C i dodaje się w temperaturze -25/-30°C 508 mg l-okso-6-bromoheksylomorfoliny otrzymanej w stadium C powyżej w roz^tworze ¹ cm¹ te^ahydrofuranu. ^Miesza si^{ę 1} godz. i. w^ylewa na ³⁰ cm roztworu ctilorku sodu. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa, suszy i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 3 g surowego produktu, który chromatografuje się na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /1-1//, po czym otrzymuje się 760 mg produktu, który poddaje si^ę depiranylowani.u w ci^ągu ^{1 g}o^dzi.ny. ^{w t}em^peraturze o^toczenⁱa. za pomocą ⁸ cm^{1 2N kw}asu

162 151 solnego i 40 cm metanolu. Wylewa się do 50 g wody z lodem /1:1/, ekstrahuje się chlorkiem metylenu i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografuje się 665 mg pozostałości na krzemionce /eluent: chlorek metylenu-aceton /8-2// i otrzymuje się 502 mg produktu wyodrębnionego z eteru.

[slfa]_D = -36,5° - 2,5' /c = 1% etanol/

Widmo IR ; /CHClj/

OH = 0 aromaty morfolina Analiza: C Obliczono:

Znaleziono:

Przykład

3603 cm 1631 cm 1584

1115 cm

1550, 1505 cm -1

H₄₅N0

-3645 = 555,76 C% 77,80 77,8 XXIII

8,16

8,3

N%

2,52

2,5

4-/8-/4-/3,17beta-dihydroksy-estra-1,3,5/10/-trienollbeta-ylo/-fenylo/-1-oksookty1o/-morfolina °o roz^tworu ²⁹⁰ m^{g p}rodu^ktu o^trz^ymane^go w ^prz^ykładzie XXI¹ w 1⁵ cm^P e^tanoH dodaje si^ę 145 mg 10% palladu na węglu aktywnym i uwodornia się pod ciśnieniem 130 kPa. Odsęcza się i odparowuje rozpuszczalnik do suchości, chromatografuje się 280 mg pozostałości na krzemionce /eluent: chlorek metylenu-aceton /85-15//, wyodrębnia eterem i otrzymuje się 256 mg żądanego produktu.

[alfa]_D = -30'C i 2,5' /c = 0,5% etanol/

Widmo IR /CHClj/

OH = 0 aromaty morfolina Analiza: C Obliczono: Znaleziono:

3604 cm 1629 cm

1583, 1500 cm 1115 cm¹

36^K49^N0^ ^559,8

C% 77,24

N%

H% 8,82 9,1

Przykład XXIV /substancja wyjściowa do przykładu XXV/

N-dibutylo-6-bromoheksanamid

Postępuje się jak w stadium A przykładu XVI, wychodząc z 4,41 g kwasu 5-bromoheksanowego i stosując 11,1 g dibutyloaminy. Otrzymuje się żądany produkt przez destylację pod zmniej szonym ciśnieniem i otrzymuje się 6,141 g żądanego produktu o temperaturze wrzenia 139°C pod ciśnieniem 0,05 kPa.

Widmo IR : /CHClj/

0=0 1623 cm1 /amid III/

Przykład XXV . 8-/4-/3,17beta-dihydroksy-estra-1,3,5/10/-trien-llbeta-ylo/-fenylo/-N,N-dibutylo-7-oktynamid

Postępuje się jak w przykładzie XX, wychodząc z 0,7 g związku otrzymanego w przykładzie L, stosując 0,463 mg bromodibutylo-7oktynamidu /przykład L/. Po chromatografii na krzemionce /eluent: cykloheksan-.octan etylu /1-1//, otrzymuje się 657 mg żądanego produktu.

[alfa^ = -26' ί 2' /c = 0,5% etanol/

77,5

2,56

2,5

Widmo IR : OH 0 = 0 aromaty Analiza: Obliczono: Znaleziono:

/CHClj/

3603 cm 1621 cm 1582 cm ^C40^H55^N03 = 597,89

C%

79,82

79,7

N%

2,33

2,4

H% 9,88

10,1

162 151

Przykład XXVI . 8-/4-/3,17beta-dihydroksy-estra-l,3,5/10/-trien-llbeta-ylo/-fenylo/-N,N-dibutylo-7-oktanamid

Postępuje się jak w przykładzie XXIII, wychodząc z 381 mg produktu otrzymanego w przykładzie XXV i stosując 0,1 g palladu na węglu aktywnym. Po chromatografii na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu/ /1-1// otrzymuje się 241 mg żądanego produktu.

[alfa^] = -26° - 2° /c = 0,5% etanol/

Widmo IR OH 0 = 0 aromaty

Analiza: C40H59N03 = 602,92 Obliczono: C% 79,82 H% 9,88 N% 2,33

Znaleziono . 79,7 10,1 2,4

Przykład XXVII . /substancja wyjściowa do przykładu XXVIII/ N-metylo-N-butylo-l-jodoheksanamid

Do roz^tworu ^5,28⁸ g N-me^ty^lo-N-bu^tylo-^l-bromo^heksanamⁱdu /^prz^ykład XX^V/ w 1°5 cm’ acetonu dodaje się 4,497 g jodku sodu, miesza się 18-godz., sączy, rozcieńcza wodą, ekstrahuje octanem etylu, przemywa, suszy i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 6,139 g żądanego produktu.

Przykład XXVIII . 8-/4-/3,17beta-dihydroksyestra-l,3,5/10/-trien-llbeta-ylo/fenylo/-N-butylo-N-metylo-7-oktynamid

Postępuje się jak w przykładzie XXV, wychodząc z 692 mg produktu otrzymanego w przykładzie XXIV i stosując 516 mg N-metylo-N-butylo-1-jodoheksanamidu /z przykładu XXVII/. Po chromatografii otrzymuje się 981 mg surowego produktu, który chromatografuje się na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /2-8// i otrzymuje się 586 mg żądanego produktu.

Widmo IR /CHClj/

3605 cm 1619 cm

1583, 1500 cm

H% 9,88 10,1 /CHClj/ OH 0 = 0

C = C + aromaty Analiza: ^37^51^3 ⁼

Obliczono:

Znaleziono:

Przykład

557,82 C% 79,66

79,5

3605 cm 1621 cm

1583, 1500 cm

H%

9,21

9,4

N%

2,5

2,4

XXIX . III 8-/4-/3,17beta-dihydroksy-estra-l,3,5/10/-trien-llbeta-ylo/ -fenylo/-N-butylo-N-metylo-7-oktanamid

Do roztworu 555 mg produktu otrzymanego w przykładzie XXVIII w 11 cm¹ octanu etylu doda^je się 50 mg pa^adu na siarczanie ^baru ^{i 0},22 cm’ ^piry^dyny. Uwodorn^ się pod c^^e^em 150 kPa. Sączy się 1 odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 620mg pozostałości, którą chromatografuje się na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /1-1/ otrzymuje się 360 mg żądanego produktu, który chromatografuje się drugi raz w tych warunkach. Otrzymuje się 344 mg czystego związku.

[alfaJ_D = -32° - 2,5° /ć = 0,5% etanol/

Widmo IR :

-OH 0 = 0

C=C + aromaty Analiza: Obliczono: Znaleziono:

/CHClj/

3605 cm 1621 cm

1583, 1500 cm

C37H51N03

557,82 C% 79,66

79,5

H%

N%

2,5

2,4

9,21

9,4

162 151

Przykład XXX . 2-/7-/4-/3,17beta-dihydro-estra-l,3,5/10/-trien-llbeta-ylo/6-heptynylo/-oksy/-N-butylo-N-metyloacetamid

Postępuje się jak w przykładzie XXV, wychodząc z 0,7 g związku otrzymanego w przykładzie XIX i stosując 0,493 g [/5-bromopentylo/oksy]-N-butylo-N-metyloacetamidu. Po chromatografii na krzemionce /eluent: octan etylu - cykloheksan /8-2// otrzymuje się 460 eg żądanego produktu.

Widmo IR OH C = 0 aromaty Analiza:

Obliczono: C% 77,91

Znaleziono: 78,2

Przykład XXXI . 2-//7-/4-/^3,17b^ta-i^:^i^^c^i^t^^^^-^e^^'ti^:^^1,3,5/10/-trien-llbeta-ylo/fenllo/-heptyło/-oksy/-N-butyl--N-metyl-acetamid

Postępuje się jak w przykładzie XXVI, wychodząc z 300 mg produktu otrzymanego w przykładzie XXX i stosując 0,1 g palladu na węglu aktywnym. Po chr-may-grafii na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /1-1// otrzymuje się 201 mg żądanego produktu.

/CHClj/

3603 cm zasocjowana

C₃₈H₅₁N0₄ = 585,029

1634 cm 1584, 1554, 1505 cm

H*

8,78

8,9

N%

2,39

2,5

[alfa_R] = -19' - 1° /c = 1* etanol/

Ό

Widmo IR -OH C = 0 aromaty Analiza:

Obliczono:

Znaleziono:

Przykład /CHClj/ ^cj8^H55^N04

0¾ ³⁶⁰⁴ cm ¹⁶³⁵ cm

1583, 1500 cm

N%

2,37

2,4

77,38 H% 9,40

77,2 9,7

XXXII /substancje wyjściowe do przykładu XXXV/ cykliczny 3-/l,2-eyanodiyl-/-aceyal 5-alfa-hydroksy-llbeta-[ ⁴m//6-hydr-ksy-heksylo/-oksy/-fenylo]-esyr-9-eno-3,17-dionu stadium A: cykliczny 3-/1,2-eyanodiyl-/macetal llbeta-/⁴-hydr-ksyfenylo/-5-alfa-hydroksl-estΓ-9-en--3,17di-nu a/ wytwarzanie pochodnej magnezowej

Postępuje się jak w stadium A przykładu XIV, stosując 7,1 g wiórek magnezowych i 50 g 4-yrimeyll-si1iloksybΓomobenzεnu. Otrzymuje się roztwór 0,95 M pochodnej magnezowej w tetrahydrofuranie.

Przykład XXXIII /substancja wyjściowa do przykładu XXXV/ llbeya-/⁴-hydroksyfenylo/-estra-ii^-dieno^D-dion

Postępuje się jak w stadium B przykładu III, wychodząc z 1 g związku otrzymanego w stadium A przykładu XXXII. Po chromatografii na krzemionce /eluent: chlorek metylenu-octan etylu /7-3// otrzymuje się 703 mg żądanego produktu.

Widmo IR : /CHCl^/

OH C = 0 C = 0 aromaty

3596 cm 1735 cm

1657 cm

1612, 1593, 1511 cm

Przykład XXXIV /substancje wyjściowe do przykładu XXXV/ [/5-bromopentyl-/--ksy]-N-butyl----metyloacetamid stadium A: br-eo---butyl----metyl-aceyamid

162 151

Do roztworu oziębionego do -²°'C Π,9 cm? bromku bromoacetylu w 18CI cm? eteru dodaje się 26 ^g but^ylomet^yloamin^y w rozporze w ¹²° cm? eteru. Doprowa^dza si^ę tem^peratur^ę do 2°'C, miesza 30 min., rozcieńcza wodę i ekstrahuje eterem. Odparowuje się do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Destyluje się 27,4 g pozostałości pod zmniejszonym ciśnieniem 0,005 kPa w temperaturze 79/83'C. Otrzymuje się 19,36 g żądanego produktu.

Analiza: C₇H₁₄BrN0 = 208,105

Obliczono: C% 40,40 H% 6,78 N% 6,73 Br% 38,39

Znaleziono: 40,3 7,0 6,7 38,2 stadium B: 5-[[/dimetylo-/l,l-dimetyloetylo/-sililo]roksy]-pentanol

Do roztworu złożone^go z 10 ^{g 4}-pen^tanolu^{, 200} cm? c^hlor^ku me^tylenu, .1^9,5 cm? triet^yloaminy i 566 mg 4-dimetyloaminopirydyny dodaje się, chłodząc, 19,14 g chlorku tert-butylodimetylosililowego. Miesza się 1 godz. w temperaturze otoczenia, rozcieńcza wodą, dekantuje fazę organiczną, przemywa ją, suszy i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografuje się 42 g pozostałości na krzemionce /eluent: benzyna 9-octan etylu /95-5//. °trzymuje si^{ę 2}3,3 ^g si^Ho^ypentenu, ^ktńr^y rozpuszcza si^ę w ²⁵⁰ cm? ^te^trahydro^f uranu. Do^daje s^ię w. ^tempera^turze ²⁰°C 6 cm^{P k}om^ple^ksu ^borowodór-siarcze^k met^ylu. ^Miesza si^ę 30 min. w ^tempera^turze ^20/25’^C, nas^tępnⁱe ³⁰ min. w 35°C. Dodaje si^ w ^tempera^turze +10’^C, 1⁸ cm^{P ł}u^gu sodowego, nastę^pnie 1⁸ cm? wody ut^lenⁱonej^, miesza s^{ię 30} min. Rozińeilcza się wod^ą, ekstrahuje octanem etylu, przemywa roztworem 10% tiosiarczanu sodu, suszy i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografuje się 25,85 g pozostałości na krzemionce /eluent: cykloheksan-octan etylu /8-2//. Otrzymuje się 22,7 g produktu, który destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem 0,006 kPa i otrzymuje 18,7 g żądanego produktu o temperaturze wrzenia 73-75'C /0,006 kPa/.

Stadium C: N-butylo-[ŻZ-hydroksypentylo/-oksy]-N-metyloacetamid

Do roztworu 8 g a^lko^hol.u oHzymanego w stadiim ^{8 p}ow^yżej w ⁴⁰ cm^P tetra^hydro^furanu ^dodaje się 2,16 g wodorku sodu 50% w oleju, miesza się 30 min., w temperaturze otoczenia, wkrapla się w ciągu 15 min. roztwór 9,5 g bromopochodnej otrzymanej w stadium A powyżej w ¹³ cm^{1 t}etrah^ydro^furanu. Miesza się 16 ^godz^ w tem^peraturze otoczenia, dodaje s^ię nas^ycony wodny roztwór chlorku amonu, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa, suszy i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 14,8 g pośredniego N-butylo-[5-[/dimetylo-/l,l-dimetyloetylo/-sililo]-oksy]-pentylo/-oksy] -N-metyloacetamidu, który rozpuszcza s^ię w ⁸³ cm? tetra^hydro^furanu i ⁴6 cm? roztworu 1^M Huorku tetrabutyloamoniowego. Miesza się 2 godz. w temperaturze otoczenia, wlewa do wody, ekstrahuje octanem etylu, odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografuje się 13,6 g pozostałości na krzemionce /eluent: chlorek metylenu-izopropanol /94-6// i otrzymuje się 7,28 g żądanego produktu.

Widmo 1R :

-OH C=0 stadium D:

/CHCl?/ ³⁶²⁸ cm

1.645 cm £/5-bromopentylo/-oksy]-N-butylo-N-metyloacetamid

Do roztworu ^{7,2 g p}ro^du^ktu o^trz^ymane^go w stadium C ^pow^yżej w ⁷³ cm? c^hlor^ku me^tylenu

dodaje się	w temperaturze -10
się 1 godz.	w temperaturze 0°C
octan etylu	-cykloheksan /7-3//,
Widmo 1R :	/CHClj/
C = 0	1644 (
Analiza: c	i2H24BrN02 = 294,24
Obliczono:	C% 48,94
Znaleziono:	48,6

Otrzymuje się 7,49 g żądanego produktu.

_m-1

H%

N%

Br%

27,15

26,3

8,22

8,2

4,76

4,6

162 151

Przykład XXXV . N-butylo-[5-[4-/3,17beta-dihydroksy-estra-l,3,5/10/-trien-llbeta-ylo/-fenoksy]-pentyloksy]-N-metyloacetamid stadium A: N-butylo-[ 5-[ 4-/3,17-diokso-estra-4,9-dien-1lbeta-ylo/fenoksyJ -pentyloksy] -N-metyloacetamid

Do roz^tworu 2,⁵ g pro^du^ktu o^trz^ymanego w ^prz^ykładzie XXXII w 26 cm^{5 ace}t°^nu i 6,4 cm³ 2 N NaOH dodaje się 3,75 g [/5-bromopentylo/oksy] -N-butylo-N-metylLoacetamidu, otrzymanego w p^rzy^kła^dzie ΧΧΧΠ, w rozporze w ⁶ cm¹ ace-tunu. Miesza si.^{ę 5 g}odz., w tem^perat^urze 50°^ oziębia, wylewa do wody, zakwasza 2N kwasem solnym, ekstrahuje octanem etylu, przemywa, suszy i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografuje się 6,8 g pozostałości na krzemionce /eluent: octan etylu/ i otrzymuje 2,63 g żądanego produktu.

Widmo IR /CHClj/

C = C + aromaty ¹⁷³⁵ cm 1657 cm •1 ^/17-ke^to^/

1609, 1580, 1509 cm •1 stadium 8: N-butylo[ 5-[ 4-/3-hydroksy-17-okso-estra-l,3,5/10/-trien-llbeta-ylo/-fenoksy] -pentyloksy]-N-metyloacetamid

Postępuje się jak w stadium A przykładu XV, wychodząc z 2,61 g produktu otrzymanego w stadium A powyżej i stosując 2,61 g wodorotlenku palladu na tlenku magnezu. Po chromatografii na krzemionce /eluent: octan etylu-benzyna G /9-1// otrzymuje się 1,83 g żądanego produktu.

Widmo IR /CHClj/

OH	3598 cm-1
C = 0	1732 cm-1	/17-keto/
	1634 cm-1	/amid III/
aromaty	1611, 1581	, 1511 cm'1

stadium C: N-butylo-^-^-/³,17beta-dihydroksy-estrall, 3,5/10/-trien-llbeta-ylo/-fenoksy] pentyloksy]-N-metyloacetamid

Postępuje się jak w stadium B przykładu I, wychodząc z 500 mg produktu otrzymanego w stadium B powyżej i stosując 66 mg borowodorku sodu. Chromatograf uje się 514 mg pozostałości na krzemionce /eluent: chlorek metylenu-izopropanol /95-5// oraz drugi raz /eluent: octan etylu/. Otrzymuje się 343 mg żądanego produktu.

[alfaD] = -31,1° /c = 1¾ chloroform/ /CHC1,/

3603 cm 1634 cm 1611, 1581,

H% u1 /^amid III/ 1511 cmu1

B,89

9,0

N%

2,42

2,3

Widmo IR OH C = 0 aromaty

Analiza: ?36^Η5ΐ^Νθ5 ' 977,81

Obliczono: C% 74,83

Znaleziono: 74,8

Przykład XXXVI . N-butylo[5-r4-/3,17beta-dihydroksy-19-nor ^-alfa-p^gna-1,3,5/10/-trien-20-yn-llbeta-ylo/-fenoksy]lpentyloksy]-N-metyloacetamid

Do ^roztworu ⁵00 mg ^pro^du^ktu o^zymanego w prz^ykła^dzⁱe ^XXXV w ⁴ cm³ tetrahy^dr°^furanu dod^aje się 6 cm? rozporu ^{0,44 M} ace^tylenku potasu w te^tra^hydro^furanⁱe /otrzy^manego p^rzez przepuszczenie bełkotką acetylenu przez roztwór tert-butanolanu potasu w tetrahydrofuranie/. Miesza się 30 min., następnie wylewa do nasyconego roztworu chlorku amonu, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa, suszy i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografuje się 504 mg pozostałości na krzemionce /eluent: octan etylu-benzyna G /85-15//, następnie pod ciśnieniem, /eluent: chlorek metylenu-aceton /90-10// i otrzymuje się 264 mg żądanego produktu.

162 151

[alfa_D]= -107’ - 2,5° /c = 0,8% etanol/ Widmo IR :

OH

C = CH C = 0 aromaty Analiza:

Obliczono:

Znaleziono:

Przykład /CHClj/

3600 cm 3304 cm ¹⁶³⁴ cm

1611, 1581, 1511 cm'

C₃₈H₅₁ND₅ = 601,83 C% 75,83 75,5 XXXVII

H%

8,54

8,6

N%

2,32

2,2 /substancja wyjściowa do przykładu XXXVIII/

8-bromo-N-butylo-N-metylooktanamid

Postępuje się jak w stadium A przykładu XVI, wychodząc z 5 g kwasu 8-bromooktanowego ⁱ s^tosuj^ąc ¹³ cm? ^N-mety^lo^bu^ty].oaminy. ^po c^hromato^grafⁱi na ^krzemionce ^/e^luen^t: chorek metylenu - aceton /95-5// otrzymuje się 6,14 g żądanego produktu.

Widmo IR : /CHC1,/

C=0 /typ amid trzeciorzędowy/: 1627 cm

Przykład XXXVIII . N-butylo-8-[4-/3,17beta-dihydroksy-estra-l,3,5/10/-trien-llbeta-yloZ-fenoksyJ-N-metylooktanamid stadium A: 8-[4-/3,17beta-dioksoestra-4,9-dien-]]beta-y]o/-fenoksy] -N-butylo-N-metylooktanamid

Postępuje się jak w stadium A przykładu XXXV, wychodząc z 7,25 mg produktu otrzymanego w przykła^dzi.e ^XXXIII i stosuj^ąc ⁰,² cm? ⁸-bromo-N-butylo-N-me^tylooktanami^du otrz^ymane^go w przykładzie XXXVII. Po chromatografii na krzemionce /eluent: esencja G - octan etylu /4-6// otrzymuje się 540 mg żądanego produktu.

Widmo IR /CHCl,/

17-keto 3-keto amid III pasma aromatyczne

1735 cm 1657 cm

1628 cm 1580, 1509 cm' stadium B: 8-[4-/3-hydroksy-17-okso-estΓa-l,3,55l1/-ttlen-]]beta-y]o/-fenoksy]-N-butylo-N-metylooktanamid

Postępuje się jak w stadium A przykładu XV, wychodząc z 470 mg produktu otrzymanego w stadium A powyżej i stosując 260 mg wodorotlenku palladu na tlenku magnezu. Po chromatografii na krzemionce /eluent: octan etylu-benzyna G /1-1// otrzymuje się 360 mg żądanego produktu .

^-0-C6^H5 /CHClj/

Widmo IR OH C = 0 amid III pasma aromatyczne

3596 cm 1732 cm

1623 cm 1581, 1511 cm stadium C: N-butylo-8-[4-/3,17beta-dihydΓoksy-estra-] .3,5/10/-trien-]]beta-ylo/-fenoksy]-N-metylooktanamid

Postępuje się jak w stadium B przykładu I, wychodząc z 360 mg produktu otrzymanego w stadium B powyżej i stosując 72 mg borowodorku sodu.

Widmo IR : /CHClj/

3602 cm'1

1623 cm1 /amid III/

OH C = 0 pasma aromatyczne

1581, 1511 cm

162 151

Przykład XXXIX . N-butylo-8-[4-/3,17beta-dihydroksy-19-nor 17alfa-pregna-l,3,5/10/-trien-20-yn-llbeta-ylo/-fenoksy]-N-metylooktanamid stadium A: N-butylo-8-[4-/17beta-hydroksy-3-okso-19-nor 17alfa-pregna-4,9-dien-20-yn-llbeta -ylo/-fenoksyj-N-metylooktanamid

Postępuje się jak w stadium A przykładu XXXV, wychodząc z 1,975 g 17beta-hydroksy-llbeta-/4-hydroksyfenylo/-19-nor-17alfa-pregna-4,9-dien-20-yn-3-onu /otrzymanego według ^fraⁿcus^kiego opisu pa-ten-towego nr ^{2522 328/}, stosując 1,9 -cm³ 8-bromo-N-butylo^-N^-m^et^yl^o°kt^anamidu /przykładu XXXVII/. Po chromatografii na krzemionce /eluent: octan etylu-cykloheksan /7-3// otrzymuje się 2,45 g żądanego produktu.

Widmo	IR : /CHC13/	3598 cm-1
OH
C = CH		3305 cm-3
C = 0		1644 i l628 cm-3 aiHd HI
C = C +	aromaty	1611, 1508 cm-3

stadium B: N-butylo-N-metylo-8-[4-[l-okso-17beta-/tetrahydro-2H-2cpiranyloksy] -19-nor-17-alfa-pregna-4,9-dien-llbeta-ylo/-fenoksy]-oktanamid

Do roztworu ^{2,45 g} zwⁱąz^ku otrzymane^go w stadium A, ^powyżej, w ²⁵ cm³ bezwodne^go tetra^hydro^furanu i. 5 cm³ d^ihydropⁱranu^, dodaje s^{ię 75} m^{g k}wasu pHoHenosuHonowego. Miesza. ^si^ę (jodz^ w ^tempera^turze o^toczenⁱa^{, d}odaje s^ię 1 cm^{3 t}Γ¹e^tyloam¹ny^, rozc^ńcza rozt^rem wodorowęglanu sodu, ekstrahuje octanem etylu, przemywa, suszy i odparowuje do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografuje się pozostałość /4,3 g/ na krzemionce /eluent: octan etylu-cykloheksan Π-!// i otrzymuje się 2,61 g żądanego produktu.

Widmo IR : /CHClj/ brak OH

3304 cm

C = CH C = 0

C = C i aromaty 1610, 1508 cm stadium C: N-butylo-8-[ 4-/3,17bet^-dihydΓoksy-19-noΓ-17alfa-pregna-1,1,5/10/-trien-20-yn-llbetacylo/cfenoksy]cN-metylo-oktanamid

Postępuje się jak w przykładzie XVII, wychodząc z 515 mg produktu otrzymanego w stadium ^B powyże^{j i} s^tosuj^ąc °,⁵ cm³ tiezwodni^ka oc^towe^go ^{i 0,25} cm³ brom^ku ace^tylu i do zm^ydlenia 1 cm³ łu^gu sodowe^go. ^Po ctiromatogrrfn na krzemionce /eluenH ^benz^yna G - oc^tan etylu /1-1// otrzymuje się 460 mg żądanego produktu.

Widmo IR : /CHC1,/

OH

C = CH C = 0 aromaty

Analiza: ^3^53^4

Obliczono: C%

Znaleziono:

Przykład XL

9-bromo-N-butylo-N-metylo-7-nonynamid stadium A: 6cbromocN-butylo-N-metyloheksanamid

Postępuje się jak w stadium A przykładu XVI, wychodząc z 4,88 g kwasu 6-bromoheksanowe^go i ^sto^sując 4^,36 cm^{3 N}cme^tylo-^bu^tyloamⁱny ⁱ o^tpz^ymuje si.^{ę 7},^{0 g żąd}anego produkt, ^ktćry stosuje się w tej postaci do następnego stadium.

1644, 1628 cm

3599 3304 1623	cm-3 cm-3 cm-3	amid ΠΙ	cm-3 /ep./
1611,	, 1581	, 1511, 1502
,09	H	% 8,90	N% 2,33
,0		8,9	2,1
/substancje	wyjściowe do	przykładu XLI/

162 151 stadium B: N-butylo-9-hydroksy-N-metylo-7-nonynamid

Oziębia si.ę ^do ^tempera^tur^y -60“C roztwór ^1,77 cm allcoholu propargilowego, 30 cm' tetra h^ydrofuranu i ^7,5 cm' ^ttsamet^ofosforctri-aiHdu, po cz^ym do^daje si^ę ^^,5 cm' roztwor^u 1,6% butylku litu w heksanie. Miesza się 45 min. w temperaturze 3B°C. Dodaje się następnie 7 g ^pro^du^ktu otrz^ymane^go w s^ta^dium A pow^yżej w rozporze w ⁷ cm' tetrahydro^furanu. Miesza si^ę 16 godzin w temperaturze otoczenia, wylewa do nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje się octanem etylu, przemywa 2 N kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy i odparowuje do suchości. Chromatografuje się 5,78 g pozostałości na krzemionce /eluent: chlorek metylenu-octan etylu /70-30/, następnie chlorek metylenu-izopropanol /95-5// i otrzymuje się 1,65 g żądanego produktu.

Widmo IR : /CHClj/

OH 3611 ^cm ^C=^{0 1627} cm¹ ami.d stadium C: 9-bromo-N-butylo-N-metylo-7-nonynamid

Do roztworu 1,6⁵ g produkt otrz^ymane^go w stadium 8 ^pow^yże^j w 16^ cm' chlork^u met^ylenu. ochłodzonego do temperatury -5°C dodaje się 2,85 g czterobromku węgla i 2,25 g trifenylofosfiny. Miesza się 30 min. w temperaturze 0’C i chromatografuje się roztwór reakcyjny na krzemionce /eluent: chlorek metylenu-octan etylu /90-10//. Otrzymuje się 1,82 g żądanego produktu.

Widmo IR :

C=0 C=C ' r z /CHClj/ lć2⁸ cm¹ anńd -1 y k ł a d XLI

2230 cm

N-butylo-9-[3-/3, ^beta-dihydrokks-estra-l,3,5/10/-triem-llbeta -ylo/-fenoksy]-N-metylk-7-nonymamid stadium A: N-butylo-9-[4-/3,17-dikkSk-estoa-l, 3,5/10/-trien-llbeta-ylo/-fenoksy]-N-metylo-7-nkmymamid

Postępuje się jak w stadium A przykładu XXXV, wychodząc z 816 mg związku otrzymanego w przykładzie XXXIII i stosując 1,25 g N-butylo-N-metylo-7-nonynamidu z przykładu XL .

Otrzymuje się 2,2 g surowego produktu, do którego dodaje się 270 mg z poprzedniej partii. Całość chromatografuje się na krzemionce /eluent: octan etylu-benzyna G /75-25// i otrzymuje się 1,126 g żądanego produktu.

Widmo IR C = C C = 0 /CHClj/

2220	cm 1
1735	cm”1	/17-keto/
1657	cm-1	/3-keto/
1628	cm”1
1610,	1582, 1508 cm

amid III C=C + aromaty stadium 8: N-butylo-9-[N-/3,17beta-dihydroksy-estoa-1,3,5/10/-tolen-llbeta-ylo/-fenkksy]-N-metylo-7-nonynamid

Postępuje się jak w stadiach 8 i C przykładu XVI, wychodząc z 1,1 g produktu otrzymanego pow^yżej ⁱ s^tosuj^ąc ^1,1 cm^{1 b}ezwodn^ika octowego ^{i 0},⁵⁵ cm' bromku acet^ylu ^dla o^trz^ymanⁱa grup^{y 3}-ace^toksy^, 2,⁸ cm' ^{2N N}a°^{H dl}a zm^ydlenⁱa w pozycji ³ i 142 m^g borowodorku so^du ^dla redukcji grupy 17-keto. 'o kolejnych chromatografiach na krzemionce /eluent: octan etylu benzyna G /70-30//, microbondapack C'g, eluent: metanol-woda /80-20//, a następnie ponownie na krzemionce /eluent: octan etylu-esencja G /70-30/ otrzymuje się 540 mg żądanego produktu, [alfag] - -67’ - 2 /c = 0,83% chloroform/

Widmo IR /CHClj/

162 151

OH	3606 cm1
C tC	2220 cm'1
C t0	1620 cm1
aromaty	1582, 1510 cm'1
Analiza: Ο^θΗ^,ΝΟ^	= 585,83
Obliczono:	C°% 77,91 H%	8,77	N% 2,39
Znaleziono:	76,0	9,0	2,3

Przykład XLII . N-butylo-9-[4-/3,17beta-dihydroksyestra-1,3,5/10/-tnen-Hbe ta -ylo/-fenoksy]-N-metylononanamid

Uwodornia się pod ciśnieniem 190 kPa, w ciągu 1 godz. roztwór 212 mg produktu otrzymanego w przykładzie XLI i 42 mg katalizatora Wilkinsona w roztworze 2 cm³ toluenu i 2 cm³ etanolu. Odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatograftje 265 mg pozostałości na krzemionce /eluent: octan etylu-benzyna G /70-30//. Otrzymuje się 168 mg żądanego produktu.

[alfa_D] Widmo IR OH C = 0 aroma ty Analiza: Obliczono: Znaleziono; P r z /CHClj/ /c = 0,49% CHClj/ ^C38^H55^N04

C%

3603 cm 1624 cm

1581, 1511 cm

77,37

77,4

XLIII

H%

9,4

9,6

N%

2,38

2,A

N-butylo-/5-/4-/3,17beta-dihydroksy-19-lor-17alfa-pregna-l,3,5/10/-trien-20-yn-llbeta-yl/fenok5y/-peltylotio/-N-metyloacetamid

Postępuje się jak w przykładzie XXXV, wychodząc z nbeta-A-ZbydroksyfenyloZ-estra-A,?-dien-3,17-dionu i /5-bromopentylo/-tio-N-butylo-N-metyloacetamidu i otrzymuje się N-butylo-5/-4-/3-hydrOksy-17-oksooetra-1,3,5/10/-tnen-li beta-yl/feloksy/-pentylotio/-N-πletyloacetamid. Addycja acetylenu w obecności tert-butoksylanu potasowego daje oczekiwany produkt. ^l3^Z

[alfa^ = -98.5 /c = 1% CHC1₃/

Widmo IR : OH e tyny 1 = C = 0 aromatyczne UV /EtOH/ /GHC1:

3599 cm 3305 cm 1628 cm •1 t1

1581, 1512 cm

max 281 nm	epsilon = 4000
max 287 nm	epsilon = 3800
/EtOH + NaOH 0,1 i/
max 280 nm	epsilon = 3300
max 287 nm	epsilon = 3500
max 300 nm	epsilon = 3200

Przykład XLIV . N-butylo-/5l/4-/3,17beta-dlhydΓoksyestΓa-i,3,5/10/-trien-1ibetalyl/-fenoksy/-pentyiotίo/-Nlmetyioacetamid

NlbutylOl/5-/4-/3-hydroksyl17lOksoestra-l,3,5/10/-trien-iibeta-yi/fenoksy/pentylotio/-N -metyloacetamid wytworzony w przykładzie redukuje się za pomocą borowodorku sodowego w metanolu. W ten sposób wytwarza się produkt oczekiwany.

Claims (5)

1 zawierający co najmniej 3 atomy C lub związany z grupą arylenową przez atom tlenu 1 ewentualnie przerwany przez jeden lub kilka rodników wybranych z rodników arylenowych lub tlenu lub siarki, znamienny tym, że związek o wzorze 4_t w którym W oznacza albo grupę OH albo rodnik -C^SCH, pierścienie A' i B', Ra^y 1 Raiy maj3 znaczenie wyżej podane dla pierścieni A i B, Rjy 1 R^y i w których reaktywne grupy funkcyjne w pozycjach 3 i 17 są ewentualnie zabezpieczone, poddaje się reakcji w przypadku, gdy W oznacza rodnik -C=CH, z czynnikiem chlorowcowanym o wzorze 5, w którym Hal oznacza atom chlorowca, Z, RA i RA mają wyżej podane znaczenie 1 Y' oznacza łańcuch alifatyczny Y, zdefiniowany powyżej, zawierający co najmniej

1. Sposób wytwarzania nowych 19-norsteroidów, zawierających w pozycji 11-beta łańcuch węglowy z funkcją amidową lub karbaminianową o wzorze 1, w którym pierścienie A i B oznaczają albo grupę o wzorze 2, w ktdrym Ry i Ry są takie same lub rdżne i oznaczają atom wodoru lub .oc^nik alkilowy o 1-4 atomach węgla albo grupę o wzorze 3, w ktdrym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomacn C lub rodnik acylowy, R^- i Rjy oznaczają albo razem grupę ketonową albo R^y oznacza rodnik hydroksylowy lub rodnik acyloksylowy ⁱ © oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy o najwyżej 8 atomach C, ewentualnie podstawiony; Z oznacza proste wiązanie lub rodnik CH2-O połączony z rodnikiem Y przez atom węgla, RA 1 RA' są takie same lub rdżne i oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony, o 1-8 atomach C, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami, takimi jak rodnik arylowy, alkilowy lub dialkiloaminowy, hydroksylowy, atom chlorowca lub zestryfikowany rodnik karboksylowy albo RA i RA' tworzą z atomem azotu, do ktdrego są przyłączone 5-cio lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, nasycony lub nienasycony, zawierający ewentualnie jeden lub kilka innych heteroatomdw takich jak atom tlenu, azotu lub siarki i ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach C, przy czym co najmniej jeden z podstawników RA lub RA jest różny od atomu wodoru, a X oznacza rodnik arylenowy i Y oznacza łańcuch alifatyczny ewentualnie związany z grupą arylenową, przez atom węgla, z wiązaniem podwójnym lub potrójnym

2. 5posób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wyjściowy stosuje się związek o wzorze A, w którym Rj? oznacza atom wodoru, rodnik etynylowy lub propynylowy, a pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.

2 atomy węgla, w obecności silnej zasady 1 ewentualnie poddaje się reakcji ze środkiem usuwającym grupy zabezpieczające, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1A, który następnie ewentualnie poddaje się reakcji ze środkiem redukującym częściowo lub całkowicie potrójne wiązanie, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1^ albo też, w przypadku gdy W oznacza grupę -OH, związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z pochodną chlorowcowaną o wzorze 6, w którym Hal, Y, Z, RA i RA' mają wyżej podane znaczenie, w obecności środka alkalicznego, po czym ewentualnie poddaje się reakcji ze środkiem usuwającym grupy zabezpieczające, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1a, który ewentualnie, jeżeli Y oznacza alifatyczny, nienasycony łańcuch, poddaje się reakcji z czynnikiem redukującym częściowo lub całkowicie oraz związki o wzorach 1A, 1^ i 1a poddaje się ewentualnie, albo, gdy R^y i Rjy tworzą razem grupę ketonową, redukcji czynnikiem redukującym, a następnie ewentualnie acylowaniu czynnikiem acylującym tak otrzymanej pochodnej 17-hydroksylowej albo, gdy R^y oznacza grupę acyloksylową, zmydlaniu czynnikiem zmydlającym, po czym ewentualnie otrzymane związki o wzorach 1 lub 1a, w których R^y ma wyżej podane znaczenie albo, gdy co najmniej jeden z rodników R2 1 R2 oznacza atom wodoru, poddaje się alkilowaniu w pozycji 2 albo poddaje się działaniu czynnika aromatyzującego pierścień A, a następnie działaniu łagodnego czynnika zmydlającego, po czym otrzymane związki o wzorze 1 lub o wzorze 1A, w których pierścienie A i B oznaczają grupę o wzorze 14, poddaje się ewentualnie reakcji alkilowania lub acylowania grupy hydroksylowej w pozycji 3, a następnie ewentualnie, gdy R₁y i Rjy tworzą razem grupę ketonową, pod162 151 daje się otrzymane związki działaniu czynnika redukującego lub działaniu kompleksu metalicznego o wzorze M-R'?, w którym M oznacza atom metalu, a Rj? ma wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem atomu wodoru albo, gdy R?? oznacza grupę hydroksylową, poddaje się otrzymane związki działaniu czynnika acylującego selektywnie w pozycji 17, po czym ewentualnie którykolwiek ze związków o wzorze 1, otrzymany w powyżej opisany sposób, w którym RA lub RA' oznacza atom wodoru, poddaje się działaniu środka alkilującego.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wyjściowy stosuje się związek o wzorze 4, w którym W oznacza rodnik -CSCH i związek o wzorze 5, w którym Y oznacza prosty, nasycony łańcuch o 5-10 atomach C, ewentualnie przerwany atomem tlenu, przy czym pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wyjściowy stosuje się związek o wzorze 4, w którym W oznacza grupę OH i związek o wzorze 6, w którym Y oznacza prosty, nasycony łańcuch o 3-10 atomach C, ewentualnie przerwany atomem tlenu lub siarki, przy czym pozostałe symbole mają znaczenia jak w zastrz. 1.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wyjściowy stosuje się związek o wzorze 5 lub związek o wzorze 6 lub ewentualnie reagent alkilujący taki, że albo RA i RA' są takie same i oznaczają rodnik metylowy albo RA oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy i RA' oznacza rodnik butylowy albo RA oznacza rodnik metylowy i RA' oznacza rodnik izopropylowy, dimetyloaminoetylowy, benzylowy lub heptafluorobutylowy albo RA i RA' tworzą razem piperazynę, ewentualnie N-podstawioną lub pirolidynę, przy czym pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.