HU207341B - Process for producing 19-nor-steroides containing amid- or carbamate-substittuted carbon-chain at the 11-position and pharmaceutical composition containing them as active component - Google Patents

Process for producing 19-nor-steroides containing amid- or carbamate-substittuted carbon-chain at the 11-position and pharmaceutical composition containing them as active component Download PDF

Info

Publication number
HU207341B
HU207341B HU90273A HU27390A HU207341B HU 207341 B HU207341 B HU 207341B HU 90273 A HU90273 A HU 90273A HU 27390 A HU27390 A HU 27390A HU 207341 B HU207341 B HU 207341B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
compound
group
beta
Prior art date
Application number
HU90273A
Other languages
English (en)
Other versions
HU900273D0 (en
HUT55032A (en
Inventor
Andre Claussner
Lucian Nedelec
Daniel Philibert
De Velde Patrick Van
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU900273D0 publication Critical patent/HU900273D0/hu
Publication of HUT55032A publication Critical patent/HUT55032A/hu
Publication of HU207341B publication Critical patent/HU207341B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a Ιΐβ-helyzetben amidvagy karbamát-csoporttal szubsztituált szénláncot tartalmazó 19-nor-szteroidok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítunk elő - amely képletben
A+B jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport
RAés RA’jelentése azonos vagy különböző lehet hidrogénatom, adott esetben halogénatommal vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált vagy perhalogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenil-(l—4 szenatomos alkil)csoport, vagy együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 1-4 szénatomos alkil-piperazinil-, pirrolidinil- vagy morfoüno-csoportokat képeznek,
R,7 jelentése hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport, vagy \
R17+R’17 a 17-es szénatommal együtt CO-csopor/ tót alkot,
R’]7jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport,
X jelentése metilén-, fenilén- vagy fenilén-oxi-csoport,
Y jelentése 1-16 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, amely oxigénatommal vagy kénatommal lehet megszakítva, továbbá lehet 310 szénatomos alkinil- vagy 3-10 szénatomos alkenilcsoport,
Z jelentése vegyértékkötés vagy -CH2-0 csoport, azzal a megkötéssel, hogy RA és RA’ szubsztituensek közül legalább egyik hidrogénatomtól eltérő.
A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen az olyan (I) képletnek megfelelő vegyületeket állítjuk elő, amelyek képletében A+B jelentése (b’) képletű csoport.
Ha R3 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, az lehet acetil-, propionil-, butiril-csoport.
Ha R17 jelentése 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, az lehet például ecetsav, propionsav, vajsav vagy izovajsav vagy hangyasav-származék. Különösen előnyösek az ecetsav, propionsav vagy vajsav-számiazékok.
Ha R’]7 jelentése alkilcsoport, az lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-csoport. Különösen előnyös a metilcsoport.
Ha R’]7 jelentése alkinilcsoport, az lehet például etinil-, propinil-, propargil-, butinil- vagy izobutinilcsoport. Különösen előnyös az etinil- vagy propinilcsoport.
Ha Y jelentése lineáris vagy elágazó láncú alkiléncsoport, az lehet például a következő: metilén-, etilén-, propilén-, izopropilén-, butilén-, izobutilén-, terc-butilén-, n-pentilén-, η-hexilén-, 2-metil-pentilén-, 2,3-dimetil-butilén-, η-heptilén-, 2-metil-hexilén-, 2,2-dimetil-pentilén-, 3,3-dimetil-pentilén-, 3-etil-pentilén-, noktilén-, 2,2-dimetil-hexilén-, 3,3-dimetil-hexilén-, 3-metiI-3-etil-pentilén-, nonilén-, 2,4-dimetil-heptilén-, η-decilén-, n-undecilén-, η-dodecilén-, n-tridecilén-, η-tetradecilén-, n-penta-decilén-, n-hexadecilén-, előnyösen n-nonilén- vagy n-decilén-csoport.
Jelenthetnek továbbá vinilén-, izopropenilén-, allilén-, 2-metil-allilén- vagy izobutenilén-csoportot is.
Ha RA vagy RA’ jelentése alkilcsoport, az lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, η-hexil-, 2-metil-pentil-, 2,3-dimetil-butil-csoport.
A (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az A+B gyűrű jelentése (b’) képletű csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében Z jelentése vegyértékkötés, és még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R17 jelentése hidroxilcsoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletnek megfelelő találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek képletében R’17 jelentése hidrogénatom, etinil- vagy propinilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek továbbá, amelyek képletében X jelentése metiléncsoport, Y jelentése 5-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben oxigénatommal meg van szakítva, és azok a vegyületek, amelyek képletében X jelentése feniléncsoport, Y jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben oxigénatommal meg van szakítva, és azon vegyületek, amelyek képletében X jelentése fenilén-oxi-csoport, és Y jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben oxigénvágy kénatommal meg van szakítva.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek még továbbá a következő vegyületek:
- amelyek képletében RA és RA’ jelentése azonos és metilcsoportot jelentenek, vagy
- RA jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és RA’ jelentése butilcsoport, vagy
- RA jelentése metilcsoport és RA’ jelentése izopropil-, dimetil-amino-etil-, benzil- vagy heptafluorbutil-csoport vagy
- RA és RA’jelentése együttesen piperazin-csoport,
HU 207 341 Β amely 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituálva van, vagy pirrolidin-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (I) általános képletű vegyületek közül példaképppen megemlítjük a következő konkrét vegyületeket:
-N-(2-dimetiI-amino-etil)-N-metil-ll-17béta-hidroxi3-oxo-ösztra-4,9-dién-llbéta-il-undeka-amid,
-N-metil-N-butil-8-[4-(3,17béta-dihidroxi-ösztral,3,5(l0)-trién-llbéta-il)-fenil]-oktánamid,
- N-metiI-N-( 1 -metil-etil)-1 l-(3,17béta-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llbéta-il-undekán-amid,
- N-metil-N-butil-11 -(3,17béta-d ih idrox i-19-nor-17 al fa-pregna-l,3,5(10)-trién-20-in-llbéta-undekán-amid, -N-metil-N-(l-metil-etil)-ll-(3,17béta-dihidroxi-19-n17aIfa-pregna-l,3,5(10)-trién-20-in-llbéta-il-undekánamid,
- 2-[[8-(3,17béta-dihidrox i-ösztra-1,3,5( 10)-triénllbéta-il)-oktil]-oxi]-N-metil-N-(l-metil-etil)-acetamid,
-N-metil-N-butil-8-[4-(3,17béta-dihidroxÍ-ösztral,3,5(10)-trién-llbéta-il)-fenoxi]-oktánamid,
-N-metil-N-butil-2-[5-[4-(3,17béta-dihidroxi-ösztral,3,5(10)-trién-llbéta-il)-fenoxi]-pentil]-oxi]-acetamid,
-2-[[7-[4-(3,17béta-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-triénllbéta-il)-fenil]-6-heptinil]-oxi]-N-butil-N-metil-acetamid,
- N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-N-metil-113,17béta-dihidroxi-(ösztra-l,3,5(10)-trién-l lbéta-il)undekán-amid,
- 8-[4-(3,17béta-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10) - trién -11 béta-il)-fenil]-N-butil-N-metil-oktinamid.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) a,) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
X, Y, Ri7 és R’|7 jelentése a tárgyi kör szerinti, kivéve, hogy RI7 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő - egy (III) általános képletű vegyületté oxidálunk - a képletben X, Y, R)7 és R’i7 jelentése a fenti - majd e kapott vegyületet a karboxilcsoporton való aktiválás után egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben RA és RA’ jelentése a fenti - reagáltatunk ,vagy a2) egy (Hl) általános képletű vegyületet - a képletben X, Y, R17 és R’,7 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben RA és RA’jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
X, Y, R17 és R’i7 jelentése a fenti - egy (IV”) általános képletű vegyülettel - a képletben RA és RA’jelentése a fenti és X’jelentése halogénatom reagáltatunk, vagy
c) egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben
W jelentése OH-csoport vagy -C=CH-csoport, és Ra17 és Ra’p, illetve A’ és B’ jelentése azonos a fentiekben R,7 és R’|7, illetve A és B esetében megadott jelentésekkel - egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben Z, RA és RA’ jelentése a fenti, Y’ jelentése legalább 2 szénatomos alkiléncsoport és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy
d) egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben
W jelentése OH-csoport - egy (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben RA, RA’, Z, Y jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy
e) egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében RA és Ra’ jelentése egyaránt hidrogénatom - N-szubsztituálunk, vagy
f) egy (ΙΓ) általános képletű vegyületet - a képletben R)7 és R’ I7 és X jelentése a fenti és Y” jelentése a fentiekben Y jelentésénél megadottnál 2 szénatommal rövidebb alkilcsoport - oxidáljuk és a kapott aldehidet egy (IV’) általános képletű foszforánvegyülettel - a képletben RA és RA’ jelentése a fenti reagáltatjuk, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyülettel valamely következő műveletet végezzük:
i) az a) képletű csoportot aromatizálással b) képletű csoporttá alakítjuk;
ii) a 3- és/vagy 17-hidroxilcsoportról az alkanoilcsoportot eltávolítjuk, iii) a 3- és/vagy 17-hidroxilcsoportot acilezzük;
\ iv) a 17-es szénatom az Ri7+R’17= C = O csopor/ tót 17béta-OH+17alfa-H csoporttá redukáljuk,
v) a 3,17-OH csoportokat valamely OH-védőcsoporttal védjük, az RA’-H csoportot alkilezzük, majd a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vi) a 17alfa-H csoportot alkínilcsoporttá alakítjuk, vii) az Y helyén lévő alkinilcsoportot alkenil- vagy alkil-csoporttá redukáljuk, viii) a 3,17-OH csoportokat védjük, az Y csoport által képzett láncot metilezzük, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, ix) bármely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet sóvá alakítunk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletnek megfelelő 19-nor-szteroidokat, ha a 1 Ιβ-helyzetben lévő lánc szubsztituált amidcsoportot tartalmaz, és (la) és (Ib) vegyületeknek jelöljük [az A+B (a) vagy (b) általános képletnek felel meg] vagy ha a Ιΐβ-helyzetben lévő lánc szubsztituált karbamátcsoportot tartalmaz, akkor (I’a) és (I’b) vegyületeknek jelöljük a továbbiakban [az A+B (a) vagy (b) általános képletnek felel meg].
A (I’a) vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy egy hidroxilcsoportot aktiváló vegyülettel, így például foszgénnel reagáltatjuk, majd ezt követően egy (IV) általános képletű primer vagy szekunder aminnal, semleges közegben, így például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban bázis, így például kálium-karbonát vagy metil-amin jelenlétében, vagy pedig egy RA-N=C = O általános képletű izocianáttal, amikor is olyan vegyületet nyerünk, amelyben RA’jelentése hidrogénatom.
Az (la) vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet aktivált formában, így például vegyes anhidrid formájában, amelyet például klór3
HU 207 341 B hangyasav-észterrel, így például izobutil-klór-hangyasav-észterrel állítottunk elő bázis, így például tercieramin, így például N-metil-morfolin, továbbá vízmentes oldószer, így például klórozott oldószer, így például metilén-klorid jelenlétében, egy (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk.
A (III) általános képletnek megfelelő vegyületet oxidálószemei állítjuk elő, oxidálószerként például CrO3-kénsav elegyét alkalmazzuk semleges oldószerben, így például acetonban.
A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjánál a (II) általános képletű vegyületek a ΙΙβ-helyzetben valamely, a következő táblázatban összefoglalt alkoholcsoportra végződő láncot tartalmaznak:
X Y -CHjOH
o -(CH2)7 -ch2oh
n -c=c-(CH2)5 -ch2oh
»» -OC-(CH2)5-0-CH2 -CHjOH -
-(CH2)5-O-CH2 -ch2oh
rí -(ch2)7 -ch2oh
-ch2 ~(CH2)9 -ch2oh
II -(CH2)7-O-CH2 -ch2oh
A találmány szerinti eljárás egy további kivitelezési módjánál a (III) általános képletnek megfelelő vegyületek a Ιΐβ-helyzetben karboxilcsoportra végződő láncot tartalmaznak, amely csoport megfelel az előzőekben felsorolt alkoholcsoportra végződő csoportok oxidációs termékének.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési formájának a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek valamely következő aminnak felelnek meg: butil-amin, metil-butil-amin, dimetil-amin, metil-izopropil-amin, métil-dimetil-amino-etil-amin, metil-benzil-amin, pirrolidin vagy N-metil-piperazin. Ezek a vegyületek mindegyike isméit vegyület.
Ha az (la) vagy (I’a) vegyületek a 17-helyzetben ketoncsoportot tartalmaznak, akkor a megfelelő hidroxilezett szteroid-származékot egy redukálószerrel való reagáltatással, így például nátrium-bór-hidriddel való reagáltatással nyerjük semleges oldószerben, így például metanolban vagy tri-terc-butoxi-lítium-alumínium-hidriddel való reagáltatással tetrahidrofuránban.
Ha az (la) vagy (I’a) vegyületek a 17-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaznak, a megfelelő alkanoiloxilezett szteroidot egy acilezőszerrel nyerjük, acilezőszerként például ecetsavanhidridet alkalmazunk piridin jelenlétében, adott esetben még 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében is.
Ha az (la) vagy (I’a) vegyület a 17-helyzetben alkanoil-oxi-csoportot tartalmaz, a megfelelő hidroxilezett ^-származékot elszappanosítással nyerjük, elszappanosító-szerként például kálium-hidroxidot alkalmazunk alkoholos közegben.
Az (Ib) és (I’b) vegyületeket, amelyek az ösztradiolszteroid-származékai és amelyek a Πβ-helyzetben szubsztituált amidcsoportot vagy szubsztituált karbamátcsoportot tartalmaznak, úgy állítjuk elő, hogy egy (la) és (I’a) vegyületet egy aromatizálószerrel, így például palládium-hidroxiddal vagy magnéziummal reagáltatunk metanolos közegben vagy pedig acetil-bromid/ecetsavanhidrid keverékkel reagáltatunk a környezeti hőmérsékletet nem meghaladó hőmérsékleten, majd a kapott terméket elszappanosítjuk, így például kálium-hidroxid alkalmazásával metanolos közegben vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal és metanollal sósav jelenlétében.
Ha az (Ib) vagy (I’b) vegyület a 3-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaz, a megfelelő acilezett szteroid-származékot egy standard acilezőszerrel, így például acil-halogeniddel, így például acetil-kloriddal reagáltatjuk.
Ha az (Ib) vagy (I’b) vegyületek a 17-helyzetben ketoncsoportot tartalmaznak, ezekből a megfelelő 17βhidroxilezett szteroidot nyerjük, az (la) vagy (I’a) vegyületeknél leírtak szerint, például ha a vegyületet redukálószerrel, így például nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk semleges oldószerben, így például metanolban vagy pedig (Ib) vagy (I’b) vegyületet, amelynek képletében R’ i7 csoport jelentése alkil- vagy alkinilcsoport, nyerjük az 57 117 számú európai közzétételi iratban ismertetett eljárás szerinti komplexek, így például lítium-komplexekkel való reagáltatással.
Ha az (Ib) vagy (I’b) vegyületekben a 17-helyzetben hidroxilesoport van, akkor a megfelelő 17β-αώ1oxilezett szteroidot nyerjük szelektív acilezőszerek, így például ecetsav (piridin jelenlétében) alkalmazásával.
Ha RA vagy R’A jelentése hidrogénatom, a megfelelő alkilezett terméket úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet egy alkil-halogeniddel, így például metil- vagy etíl-jodiddal, metil- vagy etil-bromiddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban.
Amennyiben R’,7 jelentésében reakcióképes csoportok vannak, akkor azokat átmenetileg ismert eljárások szerint védhetjük.
A találmány szerinti eljárással az (I’A) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése hidroxilesoport -C=CH csoport, az A’ és B’, Ra17 és Ra’17 csoport jelentése azonos a fentiekben az A és B gyűrűnél, valamint az R)7 és R’,7 jelentéseknél megadottakkal, és a 3- és 17-helyzetben lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek - egy (XI) általános képletnek mefelelő halogénezőszemel a képletben Hal jelentése halogénatom, Z, RA és RA’ jelentése a fenti, és Y’ jelentése az Y jelentésére megadott alkilcsoportnál két szénatommal rövidebb alkilcsoport - reagáltatjuk erős bázis jelenlétében, majd a kapott termékről kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, amikor is (I’A) általános képletnek megfelelő vegyületet nye1
HU 207 341 Β rünk, amelyet kívánt esetben a hármaskötésnél részlegesen vagy teljesen redukálunk, és ily módon (ΓΒ) képletnek megfelelő vegyületet vagy ha W jelentése hidroxilcsoport, a kapott vegyületet egy (XII) általános képletnek megfelelő vegyülettel - a képletben Hal, Y, Z, RA és RA’ jelentése a fenti - reagáltatjuk bázikus szer jelenlétében, majd adott esetben a kapott vegyületről védőcsoportokat eltávolítjuk, ily módon (I”A) általános képletnek megfelelő vegyületet nyerünk, amelyet kívánt esetben, ha Y jelentése telítetlen alifás lánc, részlegesen vagy teljesen redukálunk és kívánt esetben a kapott (ΓΑ), (ΓΒ) és (I”A) általános képletnek megfelelő vegyületet valamely, az előzőekben már említett utólagos átalakításnak vetjük alá.
A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési módjánál:
- a 3 és 17-helyzetekben lévő hidroxilcsoporton adott esetben jelen .lévő védőcsoport bármely ismert védőcsoport lehet, így például tetrahidropiranil- vagy terc-butil-csoport,
- a Hal jelentésében a halogénatom lehet például bróm-, klór- vagy jódatom,
- a felhasznált erős bázis lehet például butil-lítiumvagy nátrium-hidrid,
- a felhasznált alkalikus szer lehet például alkálifém-hidroxid, így például nátrium-hidroxid,
- a védőcsoportok eltávolításánál ismert hidrolizálószert, így például sósavat alkalmazunk,
- a hármaskötés adott esetben végzett redukcióját vagy hidrogéngázzal végezzük szénhordozós palládium katalizátor vagy bárium-szulfát és adott esetben bázis, így például piridin vagy kinolin jelenlétében, ha részlegesen redukálunk vagy pedig palládium-hidroxidot alkalmazunk, ha teljes redukciót kívánunk végezni,
- a (X) általános képletű vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben a W csoport para-helyzetben helyezkedik el.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási formájánál az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése vegyértékkötés és Y jelentése lineáris alifás csoport, amely vinilén-csoporttal és azt megelőzően amid-csoporttal végződik, oly módon állítjuk elő, hogy egy (ΙΓ) általános képletű vegyületet amely megfelel egy olyan (II) általános képletű vegyületnek, amelynek képletében Y” jelentése Y jelentésénél megadottnál 2 szénatommal rövidebb alkilcsoport - egy oxidálószerrel reagáltatunk, amikor is a megfelelő aldehidet nyerjük, amelyet ezután egy (IV’) általános képletnek megfelelő foszforán vegyülettel reagáltatunk. Az olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése elágazó láncú alifás csoport, úgy állítunk elő, hogy egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében Y jelentése lineáris alifás csoport, alkilezünk, adott esetben a 3- és 17-es csoporton lévő reakcióképes csoportok blokkolása után. Az alkilezést például alkil-halogeniddel, így például metil-jodlddal végezhetjük lítium-diizopropil-amid jelenlétében.
A (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet, amely a 11-helyzetben -X-Y-CN csoportot tartalmaz, alkalikus hidrolízisnak vetünk alá, és amely vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy fentiekben leírt (II*) vegyület hidroxilcsoportját védjük, majd a kapott vegyületet alkálifém-halogeniddel, így például nátrium-jodiddal halogénezzük, majd alkálifém-cianiddal, így például kálium-cianiddal reagáltatjuk.
A fenti előállítási eljárásokat a későbbiekben ismertetésre kerülő példákban írjuk le.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletnek megfelelő vegyületek érdekes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Az elvégzett vizsgálatok alapján:
- az (la) és (I’a) vegyületek gluco-Corticoid vagy anti-glucocorticoid, progestomimetikus vagy anti-progestomimetikus, androgén vagy anti-androgén, antiminerolacorticoid, ösztrogén vagy anti-ösztrogén hatásúak, az (lb) és (I’b) vegyületek különösen jelentős antiösztrogén és anti-proliferitikus hatásúak.
A fenti hatások alapján az (la) és (I’a) vegyületek alkalmasak glükokortikoid mellékhatásainak leküzdésére, valamint glükokortikoidok hiperszekréciója által kiváltott betegségek, továbbá öregedés és különösen magas vérnyomás, atherosclerosis, osteoporosis, diabetes, elhízás, immunhiány és álmatlanság kezelésére.
Felhasználhatók továbbá bizonyos hormonális eredetű daganatok kezelésére is.
Azon (la) és (I’a) vegyületek, amelyek anti-progestomimetikus tulajdonságúak, fogamzásgátló vagy terhességmegszakító szerként alkalmazhatók.
Ezen vegyületek felhasználhatók nőknél és általában melegvérű nőstény állatoknál a menstruáció megindítására.
E hatóanyagokat azon periódusban kell adagolni, amikor a progeszteron jelentős fiziológiai szerepet játszik, azaz a ciklus luteális fázisában, a pete beépülésének pillanatában és a terhesség alatt. A fogamzásgátlás egyik módszere szerint az (la) vagy (I’a) vegyületeket 1-5 napon át, előnyösen a ciklus végén adagoljuk, előnyösen orálisan vagy vaginálisan, de parenterálisan vagy nazálisán is adagolhatok.
Az anti-progestomimetikus hatású (la) vagy (I’a) vegyületeket hormon-elégtelenségek és hormonális eredetű daganatok kezelésére használhatjuk. A hypophisis szekrécióra kifejtett hatásuk alapján a menopause idején is alkalmazhatók.
E hatóanyagok felhasználhatók továbbá háziállatok, különösen juhok és szarvasmarhák ivarérettségének szinkronizálására, kisállatok, így például kutyák és macskák termékenységének szabályozására.
Az anti-progestomimetikus hatású (la) vagy (I’a) vegyületek felhasználhatók amenorrhea, dysmenorrhea és luteális elégtelenségek kezelésére is.
Az anti-androgén hatású (la) vagy (I’a) vegyületek alkalmazhatók magas vérnyomás, prosztatadaganatok, hyperandrogenia, anémia, hirsutismus, acne kezelésére, továbbá hímnemű egyebeknél fogamzásgátlásra.
Az ösztrögén hatással rendelkező (la) vagy (I’a) vegyületek alkalmazhatók hypofolliculimiával összefüggő betegségek, így például amenorrhea, dysmenorr5
HU 207 341 Β hea, ismételt vetélés, premenstruációs zavarok, valamint menopause és osteoporosis kezelésére.
Az anti-ösztrogén és anti-proliferitikus (Ib) vagy (Pb) vegyületek felhasználhatók emlősöknél carcinoma és annak áttételeinek, valamint jóindulatú melldaganatok kezelésére.
A fentiek alapján az (1) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben különösen előnyösen alkalmazhatók hatóanyagként a 8, 16, 19, 21, 35, 37, 43, 46, 55, 71 és 75. példákban ismertetett hatóanyagok.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok dózisa függ a kezelendő személytől, valamint az adagolás módjától, értéke általában 1 mg és 100 mg között változik naponta, felnőtt személyek esetében, orális adagolásnál.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben. Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek orális, parenterális vagy helyi, így például bőrön keresztül történő adagolási! készítmények. A készítmények tonnái lehetnek sima vagy cukorbevonattal ellátott tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, pesszáriumok, injekciózható készítmények, kenőcsök, krémek, gélek, mikrokapszulák, implantátumok, valamint ostyakészítmények, amelyeket ismert eljárások szerint állítunk elő.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat különböző, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és adalékanyagokkal, így például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokkal, növényi vagy állati eredetű zsírokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítőanyagokkal, diszpergáló vagy emulgeáló anyagokkal, valamint konzerválószerekkel keverjük el.
A (II) és (III) általános képletnek megfelelő vegyületek új vegyületek.
A (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket például a következők szerint állíthatjuk elő:
Egy (VI) általános képletnek megfelelő halogénezett alkohol vegyület magnézium-származékát - a képletben X és Y jelentése a fenti. Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, és R jelentése vagy hidrogénatom vagy alkohol védőcsoport, így például a következő csoport:
CH3
I '
-Si-C-(CHJ3
I
CH3 egy (VIP) általános képletű vegyülettel - a képletben K jelentése keton védőcsoport, így például ciklusos ketálcsoport - reagáltatunk, amikor is egy (VIII) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyet kívánt esetben vagy egy (IX) általános képletíí lítium-származékkal a képletben R,7 jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő - reagáltatunk, vagy pedig egy redukálószerrel reagáltatjuk, majd adott esetben acilezzük, majd a kapott vegyületet dehidratáljuk, és hidrolizálószerrel reagáltatjuk, amely képes a 3-keto-delta-4-csoport és az alkoholcsoport felszabadítására, amikor is (II) általános képletnek megfelelő vegyületet nyerünk.
Fenti eljáráshoz szükséges (VII) általános képletnek megfelelő vegyületek ismertek, előállításukat például az 57 115 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik.
A (X) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületek ismertek, előállításukat a 245 170 számú európai közzétételi iratban ismertetik. Egy speciális eljárást a (X) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására a későbbiekben a kiviteli példákban ismertetünk.
A (XI) és (XII) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítását szintén a kísérleti részben ismertetjük.
A (II) általános képletnek megfelelő új vegyületek néhány előnyös képviselője például a következő:
-17béta-aceti l-ox i-11 béta-[(8-hidroxi-oktil)-fenil]ösztra-4,9-dién-3-on,
- 11 béta-(12-hidroxi-dodecil)-ösztra-4,9-dién-3,17dion, béta-(8-hidrox i-oktil)-ösztra-4,9-dién-3,17-dion.
A (III) általános képletnek megfelelő új vegyület néhány előnyös képviselője például a következő:
- 11 -(17béta-aceti lox i-3-oxo-ösztra-4,9-dién-1 lbéta-il-undekánsav,
- 1 l-(3,17-díoxo-ösztra-4,9-dién-l 1 béta-il)-undekánsav,
- 11-(17béta-hidroxi-3-oxo-17-( 1 -propinil)-ösztra4,9-dién-11 béta-il-undekánsav.
A következő táblázatban néhány, a találmány szerinti eljárással előállítható (1°) általános képletnek megfelelő vegyületet mutatunk be a korlátozás szándéka nélkül.
(Iü) általános képletű vegyületek
Y z Re R’n
C=C-(CH2)5 - 1 2-ZE \ H
- H H
- H H
11 - -N f Cl H
- -N ζ H
Y Z Re R’l7
OC-CH2-cr>-0-CH2 -M H
C=C-CH2-O-<t>-CH2 - -N H
-(CH,)7 “ -
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást mutatjuk be közelebbről, a korlátozás szándéka nélkül.
HU 207 341 Β
KI. példa
17béta-Acetlloxi-l l béta-[4-(2-hidroxi-metil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása
A) lépés 5-Hldroxi-J J -[4-[[[(l J -dimetil-etil)-dimetilszllll]-oxi]-metil] -fenilj-ösztra-9-én-3,J7-dion (5alfa,l ] béta)-3-( 1,2-etán-diil) ciklusos acetálja Magnézium reagens előállítása
1.4 g magnéziumforgácsot 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk cseppenként
19,9 g K9. példa szerint előállított brómozott származékot 60 ml tetrahidrofuránban oldva, és a kapott keveréket 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldat töménysége 0,85 mól/1.
A kondenzáció lépést a következőképpen végezzük el.
4.5 g 5alfa,10alfa-epoxi-ösztr-9,ll-én-3,17-dion 3(l,2-etán-diil)-ciklusos acetált (előállítása az 57115 számú európai szabadalmi leírás 7. példája szerint) feloldunk 45 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,4 g réz-kloridot, és a kapott keveréket 10 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután 20 perc alatt leforgása alatt hozzáadunk 50 ml előző pont szerint előállított magnézium reagenst úgy, hogyha hőmérséklet a 27 °C-ot ne haladja meg. Ezután a keverést még 1 óra 30 percen át folytatjuk, majd az oldatot jeges ammónium-kloridra öntjük.
A vizes fázist egyszer etil-acetáttal és háromszor metilén-kloriddal extraháljuk, amikor is 15,423 g terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát = 7/3), amikor is 6,29 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR spektrum: (CHCI3)
5-OH 3808 cm-1
C=O 1733 cmAromás 1510 cm-1
O-Si valószínű.
B) lépés: 5,17-Dihidroxi-ll-[4-[[[(I,l-dimetil-etil)-dimetil-szilÍl]-oxÍ]-metil]-fenil]-ösztr-9-én-3-on (5alfa,ll béta,-17béta)-3-( 1,2-etán-diil) ciklusos acetálja
6,15 g, előző A) lépés szerint nyert terméket feloldunk 100 ml metanolban, 15 perc leforgása alatt hozzáadagolunk 6 g nátrium-bór-hidridet, a kapott oldatot 2 órán át keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Szárazra párolás után
6,17 g terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő lépésnél.
IR spektrum: (CHC13)
17-OH 3611 cm-1
5-OH 3508 cm-1
Aromás 1509 cm-1
O-Si valószínű
C) lépés: (IIbéta,l7béta)-l7-Acetil-oxi-IJ-[4-(hídroximetil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása
a) Acetilezés
6,1 g, előző B) lépés szerint nyert terméket feloldunk 52 ml piridinben, hozzáadagolunk 1,15 g dimetilamino-piridint és 5,2 ml ecetsavanhidridet, a kapott keveréket 20 percen át keverjük, majd 200 ml jéggel hűtött nátrium-hidrogén-oldatba öntjük és a keverést még 10 percen át folytatjuk. Ezután metilén-kloriddal extraháljuk, az oldószert elpárologtatjuk, amikor is 6,828 g amorf terméket nyerünk.
b) Hidrolízis
A fentiek szerint nyert terméket 40 ml 2 n sósav és 50 ml etanol elegyében oldjuk, 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd a fele térfogatra betöményítjük vákuumban. Ezután 100 ml vizet adagolunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 1/1). Ily módon 3,39 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3618 cm 1
C=O 1728 cm-1 OAc 1656
Dieonon 1602
Aromás 1509 cm-1
K2. példa
3J7-Dioxo-lIbéta-ösztra-4,9-dién-pentánsav előállítása
A) lépés: 5alfa-Hidroxi-lIbéta-(5-hidroxi-pentil)ösztr-9-én-3,l7-dion 3-(1,2-etán-diil) ciklusos acetálja / -Klór-5-pentanol magnézium reagensének előállítása
24,6 ml l-klór-5-propanolt feloldunk 246 ml tetrahidrofuránban, 20 perc leforgása alatt -20 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 300 ml, 0,67 mólos 2klór-propán-magnézium-származékot tetrahidrofuránban, majd a kapott keveréket 20 percen át -20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadagolunk 7,3 g magnézium reagenst, majd 0,5 ml dibróm-metánt, és a keveréket 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután még 0,5 ml dibróm-etánt adagolunk, és a viszszafolyatást még 2 órán át folytatjuk, végül a reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtjük. Ily módon a kívánt magnézium reagens oldatát nyerjük, töménysége 0,18 mól/1.
Kondenzáció g 5,10-alfa-epoxi-vegyületet (előállítása az 57 115 számú európai szabadalmi leírás 7. példája szerint) elkeverünk 600 mg réz(II)-kloriddal 150 ml tetrahidrofuránban, majd -5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 570 ml fentiek szerint nyert magnézium reagenst, és a keverést 30 percen át folytatjuk, majd a keveréket 250 ml telített ammónium-kloridból és 250 g jégből álló keverékbe öntjük. A keveréket ezután kloroformmal extraháljuk, telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton = 85:15), amikor is 13,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
17-keto 1733 cm
OH-primer 3623 cm
5-OH 3567 citT
C=C 1625 cm
HU 207 341 Β
B) lépés: 11 béta-(5-Hidroxi-pentil)-ösz.tra-4,9-dién-3,17-dion előállítása g fenti A) lépés szerint nyert terméket liO mi etanolban és 28 ml 2 n sósavban I óra és 30 percen át keverünk, majd a pH-értékét koncentrált ammóniával
9-re beállítjuk, vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot (4,8 g) szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton=85:15), amikor is 3,97 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH primer 3264 cm1
17-keton 1736 cnr'
Dienon 1656 cm1
1602 cm1
C) lépés: 5-(3,17-Dioxo-ösztra-4,9-dién-l/béta-il)pentánsav előállítása
2,9 g előző B) lépés szerint nyert terméket feloldunk 140 ml acetonban, majd -4 °C hőmérsékletre lehűtjük, —4 °C hőmérsékleten hozzáadunk 25 perc leforgása alatt Heilbron-Jones reagenst, a kapott keveréket 5 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a reagens feleslegét 2,5 ml metanol adagolásával megbontjuk, és a kapott oldathoz 220 ml vízben oldott 2 g bárium-karbonátot adagolunk. A kapott keveréket 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, az ásványi sókat leszűrjük, 5x200 ml acetonnal mossuk, az acetont elpárologtatjuk, és a vizes fázist 4x200 ml metilén-kloriddal mossuk, majd vízzel, végül telített nátrium-klorid oldattal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 3,4 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésnél.
IR spektrum: (CHCI,)
17keto 1736 cm1
C = O 1709 cm1 konjugált keton 1657 cm1
C=C 16()2 0111-1
K3. példa
3,17-Dioxo-l 1béta-ösztra-4,0-dion heptánsciv előállítása
A) lépés: 5alfa-Hidroxi-//béta-(7-hidroxio-heptil)ősztr-9-én-3,17-dion- 3-( / ,2-etán-diil) ciklusos acetálja
A K2. példa A) lépése szerint járunk el 14,4 g 1-klór7-beptanolból (K10 példa szerint előállítva) és 13.9 g 5(10)alfaepoxidból (előállítása az 57 115 számú európai szabadalmi leírás 7. példája szerint) kiindulva.
26,9 g nyersterméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografáhink (metilén-klorid/aceton/trietilamin = 85x15 : 0,4), amikor is 9 g kívánt terméket nyerünk, amelyet ismételten kromatogral’ákink (etil-acetát/ciklohexán/trieti 1/-amin = 60: 4:0.4). Ily módon
8,17 g kívánt tennéket nyerünk.
IR spektrum: (Cl IC!3) keto 1733 cm1
Primer alkohol 3622 cm1
Tercier alkohol OH 3508 cm1
B) lépés: i 1 béta-(7-Hidroxi-pentÍl)-ösztra-4,9-dién-3.17-dion előállítása
A K2. példa B) lépése szerint járunk el 2,5 g előző lépés szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (cikiohexán/dietil-acetát = 1:1) 1,935 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
CH2OH 3626 cm1
17-keto 1734 cm1
Dienon 1653 cm1602 cm1
C) lépés: 3.17-Dioxo-l 1 béta-ösztra-4,9-dién-heptánsav előállítása
A K2. példa C) lépése szerint járunk el, 3,2 g előző B. lépés szerint nyert termékből kiindulva. 3,04 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésnél.
K4. példa
17béta-Acetil-oxi-ll béta[4-( 8-hidroxi-oktil)-fenil]ösztra-4,9-dién-3-on előállítása
A) lépés: 5-Hidroxl-l I-[4-[8-[[(l ,1-dimetil-etilfdimetil-szilil]-oxi I-oktil] -feni l]-ösztra-9-én-3,17-dion (5alfa,l lbéta)-3-(l ,2-etán-diil) ciklusos acetálja AKI. példa A) lépése szerint járunk el 3,171 g epoxidból (57 115 számú európai szabadalmi leírás 7. példa) és 9,9 g dimetil-terc-butil-szilil-oktanil-okibróm-benzolból (K11. példa) kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 6: 4) 4,127 g kívánt tennéket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
5-OH 35lOcmi
Aromás 1510 cm
Me
/
O-Si- Me 836 cm
\
Me
17-keto 1733 cm
B) tépés: 5,l7-Dihidroxi-ll-[4-[8-[[(l,J-diinetiletil fáimét il-szi Hl]-oxi]-fenil]-ösztra-9-én-3-on (5alfa,lIbéta)-3-(1,2-etán-diil) ciklusos acetálja AKI. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el,
2,62 g előző A) lépés szerinti anyagból kiindulva, 2,6 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésnél.
IR spektrum: (CHC13) (a kromatografált termék-
ben)
C = O nincs
17-OH 3612 cm
5-OIi 3508 cm
Aromás 1509 cm
C) lépés: 17-Aecetil-oxi-5-hidroxi-II-[4-[8-[[(1,1dimeti l-etil)-di metil-szi lil]-oxi ]-oktil]-fenil]-ösztra9-én-3-on (5alfa,l 1 béta)-3-( 1,2-etán-diU) ciklusos acetálja .
A KI. példa C) lépésének a) pontjában leírtak sze1
HU 207 341 Β rint járunk el. Kromatografálás után (ciklohexán/etilacetát=6:4) 2,58 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
C=O 1728 cm5-OH 3508 cm-1
Aromás 1508 cm-1
O-Si
D) lépés: (Hbéta,17béta-17-AcetÍl-oxi-lI-[4-(8hidroxi-oktil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása
AKI. példa C) lépésének b) pontjában leírtak szerint járunk el. Kromatografálás után (ciklohexán/etilacetát = 5: 5) 1,2 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
O-Si nincs
OH 3622 cm1
C=O 1728 cm_i
Dienon 1656 cm-1 1602 cm-1
Aromás 1509 cm-1
K5. példa
-(17béta-Acetil-oxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-l 1 béta-il)-undekánsav előállítása
A) lépés: 11 béta-]ll-[[Dinietil-( 1,1 -dimetil-etil)-szilil]-oxi]-undecÍl]-5alfa-hidroxi-ösztr-9-én-3,7-dlon 3-(l ,2-etán-diil) ciklusos acetálja A KI. példa A) lépése szerint járunk el 17,5 g epoxidból (57 115 számú európai szabadalmi leírás 7. példa) és 500 ml 0,32 mólos ll-(dimetil-terc-butil-szilil-oxi)-undecil-magnézium-bromid tetrahidrofurános oldatából (előállítása a 85 100658ICI szabadalom szerint) kiindulva, amikor is kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát =95:5 majd 5:5) 15,3 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
5-hidroxi 3510 cm-1
17-keto 1733 cm-1
B) lépés: 5alfa,17béta-Dih!droxi-l 1 béta-[l 1 -[[dimetil-(l ,l-dimetÍl-etil)-szilil]-oxi]-undecil]-5alfahidroxi-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja
A KI, példa B) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 15,2 g előző A) lépés szerinti tennéket használva. Ily módon 14,863 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciónál.
IR spektrum: (CHC13)
17-OH 3613 cm'1
5-OH 3508 cm’1
O-Si
C) lépés: 17béta-Acetil-oxi-lIbéta-[ 11 -[[dimetil(1,1 -dÍmetil-etll)-szilil]-oxi]-undecil]-5alfa-hidi·oxi-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja 13,335 g előző, B) lépés szerint nyert anyagot, ml piridint és 26 ml ecetsavanhidridet 4 óra és 30 percen át környezeti hőmérsékleten keverünk, majd híítjük és 45 perc leforgása alatt nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk hozzá, ily módon semlegesítjük a keveréket. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, ily módon 15 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésnél.
IR spektrum: (CHC13)
5-OH 3515 cm-*
C=O 1728 cm1
7D) lépés: 17béta-Acetil-oxi-llbéta-(ll-hídroxiundecil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása g előző, C) lépés szerint nyert terméket 300 ml metanollal és 75 ml 2 n sósavval 2 óra 45 percen át keverünk, majd hozzáadagolunk 20 ml koncentrált ammóniát és a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk, vízzel és telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 12,75 g kívánt terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát=5:5), amikor is
8,37 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
szabad és kötött OH 3613 cm-1
C=O 1729 cm-1
Dienon 1654 cm-1 1601 cmr
E) lépés 11 -(17béta-Acetil-oxl-3-oxo-ösztra-4,9-dién-11 béta-il)-undekánsav előállítása A KI. példa C) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 9,37 g előző D) lépés szerint nyert anyagot alkalmazva, amikor is kromatografálás után (szilikagél, ciklohexán/etil-acetát=5:1) 6,67 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
Sav jelenléte az OH-régióban
C=O 1728 cm-1 1712 cm-1
Dienon 1654 cm-1
nagyon intenzív alifások 1600 cm-1
K6. példa
3.17- Dioxo-l 1 béta-ösztra-4,9-dién-undekánsav előállítása
A) lépés: 11 béta-(l 1 -hidroxi-undecil)-ösztra-4,9-dién3.17- dion előállítása g K5. példa A) lépése szerint nyert anyagot 20 ml metanolban és 5 ml 2 n sósavban 1 óra 15 percen át keverünk környezeti hőmérsékleten, majd a reakciókeveréket kb. pH = 9-re beállítjuk koncentrált ammóniával, majd szárazra pároljuk vákuumban. A visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó száraz extraktumot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 6: 4), amikor is 670 mg kívánt terméket nyerünk.
HU 207 341 Β
IR spektrum: (CHC13)
Sav jelenléte az OH-régióban OH 3623 cnr1
17-keto 1736 cm-1
Dienon 1656 cm1
1602 cm-1
B) lépés: 11 -(3,17-Dioxo-ösztra-4,9-dién-11bétailj-undekánsav előállítása
A K2. példa szerint járunk el kiindulási anyagként 10,4 g előző A) lépés szerint nyert terméket alkalmazva. Ily módon 12,4 kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő lépésnél.
IR spektrum: (CHC13) alkohol: nincs
C = O 1736 cnr1
1709 cnr1
Dienon 1656 cnr1
1601 cnr'
Sav jelenléte az OH-régióban.
K7. példa
U-( 17béta-Hidroxi-3-oxo-17-( I -propinil)-ösztra4,9-dién-lIbéta-il)-undekánsav előállítása A) lépés: 5alfa,10alfa-Epoxi-ösztr-9,11 -én-3,17-dion
3,3-dimetll-ketálja kg 3,3-dimetil-ketáI-ösztra-4,9-dién-17-ont (1514046 számú francia szabadalmi leírás) feloldunk 25 ml metilén-kloridban 25 ml piridin jelenlétében, majd hozzáadagolunk 430 g hexaklór-acetont és 1,3 liter 200 térfogatnak megfelelő hidrogén-peroxidot. A kapott keveréket 24 órán át 16-18 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 1,4 kg 50 1 ionmentesített vízben oldott nátrium-tioszulfát oldatba öntjük, az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 7,29 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésnél.
B) lépés: 1 Ibéta-( 11-Dimetil-lerc-butil-szilil-oxiundecil)-5béta-hidroxi-9-én-3,l 7-dion 3,3-dimetilke tálja
600 ml bróm-undecil-oxi-dimetil-terc-butil-szilán magnézium-származékot (85 100658 számú ICI szabadalom) feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadagolunk 1,58 g réz(II)-kloridot és 30 percen át keverjük. Ezután 30 °C-ra lehűtjük, 15 perc leforgása alatt hozzáadunk
18,17 g A) lépés szerint nyert terméket 87 ml tetrahidrofuránban oldva, a kapott keveréket 3 óra és 30 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd ammónium-kiodrid oldatba öntjük 0 °C hőmérsékleten, a keverést még 10 percen át folytatjuk, majd etil-acetáttal, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot (123 g) szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát = 9: 1 1% trietilaminnal), amikor is 5,19 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésnél.
C) lépés: 17béta-Hidroxi-11 béta-( 11 -hidroxi-undecil)-I7alfa-(l-propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása ml butil-lítium hexános oldatát (1,6 mól/1) lehűtjük -70 °C hőmérsékletre, hozzáadagolunk lassan 84 ml tetrahidrofuránt, majd metil-acetilént buborékoltatunk át rajta, miközben a hőmérsékletet -50 °C értéken tartjuk. 10 perc eltelte után a hőmérséklet -70 °Cra esik le, ekkor a buborékoltatást megszüntetjük és a reakciókeveréket 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 4,18 g B) lépés szerinti terméket adunk hozzá 80 ml tetrahidrofuránban oldva, és hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni. Ezután a reakciókeveréket még 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az egészet ammónium-klorid oldatba öntjük 0 °C hőmérsékleten. A keveréket ezután etil-acetáttal, majd metilén-kloriddal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A viszszamaradó anyagot (6 g) etanolban és 10 ml 2 n sósavban oldjuk, 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá és a kapott anyagot kloroformmal extraháljuk, végül szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot (4,9 g) szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 5:5), amikor is 2,25 g kívánt terméket nyerünk.
Elemanalízis a C32H48O3 összegképletű vegyületre: C% H% számított: 79,95 10,06 mért: 79,9 10,1
D) lépés: (11 béta,I7béta)- 17-Acetil-oxi-11 -(11 hidroxi-undecil)-17-( I -propinil)-ösztra-4,9-dién-3on előállítása
a) Diacetilezés
5,07 g, 9. példa C) lépése szerint nyert terméket feloldunk 48 ml piridinben, hozzáadunk 1 g 4-dimetilamino-piridint és 17,6 ml ecetsavanhidridet, és a kapott oldatot 20 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük.
Ezután hozzáadagolunk 200 ml jeget, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, majd 30 percen át keverjük, metilén-kloriddal extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot (8 g) szilikagéln kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 5:5). Ily módon 2,83 g kívánt terméket nyerünk.
b) Mono-et zappanosítás
2,8 g diacet: iezett terméket feloldunk 28 ml metanolban és hozzáadunk 0.7 g kálium-hidrogén-karbonátot. A kapott keveréket 70 °C hőmérsékleten 1 óra 30 percen át keverjük, hozzáadagolunk 100 ml jeges vizet, majd metilén-kloriddal extraháljuk.
Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot (2.6 g) szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 5:5), amikor is 1,18 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésnél.
HU 207 341 Β
E) lépés: 11 -(17béta)-Acetil-oxi-3-oxo-17-(l -propinilfll -ösztra-4,9-dién-l I béla-il)-undekánsav előállítása
460 mg A) lépés szerint nyert terméket feloldunk 24 ml acetonban, hozzáadagolunk 1 óra leforgása alatt 0 °C hőmérsékleten 57 ml koncentrált kénsavból, 67 g króm-oxidból és az egészet 250 ml-re kiegészítő vízmennyiséggel készült oldatból 57 ml-t.
Ezután 0 °C hőmérsékleten a kapott reakciókeverékhez metanolt, 28 ml vizet és 8 g bárium-karbonátot adagolunk, 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, az oldhatatlan anyagot szűrjük, metilén-kloriddal extraháljuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot (334 mg) szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=5:5). Ily módon 198 mg kívánt terméket nyerünk.
F) lépés: ll-(17b.éta)-Hidroxi-3-oxo-17-(l-propinil)-]l-ösztra-4,9-dién-I lbéta-il)-undekánsav előállítása
722 g B) lépés szerint nyert anyagot 8 ml metanolos 1 mólos kálium-hidroxid oldatban 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10 g jeget és 10 ml normál sósavat, metilén-kloriddal extraháljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 593 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciónál.
K8. példa llbéta-[12-[-Hidroxi-dodecil)-asztra-4,9-dién3,17-dion előállítása
A) lépés: 5-Hidroxi-l 1 -[l2-[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-dodecil]-ösztr-9-én-3,17-dión (5alfa, l!béta)-3-(l,2-etán-diil) ciklusos acetálja A KI. példA) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,97 g epoxidot (57 115 számú európai szabadalmi leírás 7. példája szerint előállítva) és 17 g dodekán-oxi-dimetil-terc-butil-szilán-magnézium-bromidot (K13. példa) alkalmazva, amikor is szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát=6:4) 5,24 kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3510 cnr1
C=O 1733 cnr1
I
O-SÍ+ 836 cnr1
B) lépés: ]lbéta-( 12-Hidroxi-dodecil-ösztra-4,9-dién-3,17-dlon előállítása
A K6. példa A) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 5,2 előző A) lépés szerint nyert terméket alkalmazva. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 6:4), amikor is 2,78 kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3625 cm-1
C = O 1736 cm-1 (17 acetát)
Dienon 1656 cm 1
1602 cm-1
K9. példa
Fenetoxi-dimetil-terc-butil-szilil-bromid előállítása g 4-bróm-fenetil-alkoholt feloldunk 60 ml tetrahidrofuránban, 0/5 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 10,6 g imidazolt, 30 perc leforgása alatt 20 ml tetrahidrofuránban oldott 14,33 g dimetil-tercbuti 1-klór-szilánt 0 ±2 °C hőmérsékleten, majd a kapott keveréket 40 ml tetrahidrofuránnal felhígítjuk és környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagot ezután szűrjük, az anyagot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot (32,89 g) szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=95/5), amikor is 24 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH nincs
I
O-Si + van
K10. példa
7-Klór-heptanol [5. példa A) lépésénél felhasználva] g heptán-diolt 400 ml koncentrált sósavban, 150 ml toluolban és 50 ml vízben 2,5 órán át visszafolyatás közben keverjük, a toluolos frakciót elválasztjuk, a vizes frakcióhoz 200 ml toluolt adunk, és további 5 órán át 85-90 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az előző műveletet megismételjük úgy, hogy 200 ml toluolt és 100 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. A keveréket ismételten 5 órán át melegítjük, majd lehűtjük, a szerves fázist elválasztjuk, az előző két frakcióval egyesítjük, vízzel mossuk, vákuumban szárazra pároljuk és 70 °C hőmérsékleten (66,65 Pa) desztillálva nyerjük a kívánt terméket.
Elemanalízis a C7H15C1O összegképletű vegyület-
re: (150,65) C% H% Cl%
számított: 55,81 10,03 23,53
mért: 55,8 10,2 23,8
IR spektrum: elsődleges OH 3615 cm 1
Kll. példa
Dimelil-lerc-butil-szilil-oktiloxi-bróm-benzol előállítása
A) lépés: Klór-hexil-oxi-dimetil-terc-butil-szilil előállítása
40,93 g 1-klór-hexanolt elkeverünk 42,9 g imidazollal és 102 ml tetrahidrofuránnal, hozzáadagolunk 15—18 °C hőmérsékleten 114 ml tetrahidrofuránban oldott 56,07 g dimetil-terc-butil-szilil-kloridot, és a kapott keveréket 15 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután a kapott csapadékot centrifugálással elválasztjuk, szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/ etil-acetát = 95:5), amikor is 74,28 g kívánt terméket nyerünk.
HU 207 341 Β
B) lépés: Dimetil-terc-butil-szilil-oklil-oxi-bróm-benzol
a) Klór-hexil-oxi-dimetil-terc-butil-szilil-magnézium előállítása
0,871 g magnéziumot 271 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 300 ml tetrahidrofuránban oldott előző A) lépés szerint nyert 74,82 g terméket, és 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, a kapott magnézium-származék koncentrációja kb. 0,375 mól/1.
b) Kondenzáció
640 ml fenti magnézium-származékot-70 °C hőmérsékleten 10 perc leforgása alatt 500 ml tetrahidrofuránban oldott 50 g jód-etil-bróm-benzolhoz (K12. példa) adagoljuk, majd a szobahőmérséklet eléréséig keverjük, és ezen a hőmérsékleten a keverést 15 órán át még folytatjuk. Ekkor 500 ml ainmóniumkloriddal telített vizes oldatot adagolunk hozzá, 15 percen át keverjük, majd dekantáljuk, mossuk, szárítjuk és a szerves fázist szárazra pároljuk. A
101,3 g visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán), amikor is 39,5 kívánt terméket nyerünk.
ΚΓ2, példa
-p-Bróm-fenetil-jodid előállítása
A) lépés: 1 -p-Bróin-fenetil-alkobol előállítása
95,2 g 4-bróm-fenil-ecetsavat feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, hozzáadagolunk 35 perc leforgása alatt 35-20 °C hőmérsékleten 49 ml 10 mólos borándimetil-szulfid-komplexet, és a kapott anyagot 20 perc alatt a visszafolyatás hőmérsékletéig melegítjük, ezen a hőmérsékleten 10 percen tartjuk, majd lehűtjük és 50 ml vizet adunk hozzá. Az anyagot ezután etil-acetáttal extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot (102 g) szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=6:4).
B) lépés: / -p-Bróm-fenetil-para-toluolszulfonát előállítása g A) lépés szerint nyert alkoholt feloldunk 102 ml piridinben, hozzáadunk 35 perc leforgása alatt 5 +1 °C hőmérsékleten 72 g tozil-kloridot, a kapott reakciókeveréket 30 percen át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ekkor 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kicsapást végzünk, az anyagot etil-acetáttal extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk, amikor is 71,4 g kívánt terméket nyerünk.
Op.; 92 °C.
C) lépés: I-p-Bróm-fenetil-jodid előállítása
Előző B) lépés szerint nyert 71,4 g p-toluol-szulfonátot feloldunk 1400 ml acetonban, hozzáadunk 45,12 g nátrium-jodidot és enyhe visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, a kivált csapadékot centrifugálással eltávolítjuk, acetonnal mossuk, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot (80,5 g) szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 8/2). Ily módon 60,54 g kívánt terméket nyerünk, op.: kb. 40 °C.
K13. példa
Bróm-dodekanoxi-dimetil-terc-butil-szilán előállítása g 12-bróm-l-dekanolt 40 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 5,48 g imidazolt, 10 perc leforgása alatt 10 ml tetrahidrofuránban oldott 7,058 g dimetil-terc-butil-szilánt, a kapott anyagot 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 95:5). Ily módon 13,57 g kívánt terméket nyerünk, amelyet a 15. példa A) lépésénél használunk fel.
IR spektrum: (CHCty) kevés vagy semmi OH valószínű O-Si 1257 cm'
837 cm' intenzív alifás
1. példa
N-Metil-N-(l-metil-etil)-[4-(I7béta-hidroxi-3-oxoösztra-4,9-dién-I / béta-ilj-fenil]-acetamid előállítása
A) lépés: N-Metil-N-(l-m.etil-etil)-[4-(I7béta-acetiloxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-l 1 béta-U)-fenll]-acetamid előállítása
a) Oxidáció
3,3 g KI. példa C) lépése szerint nyert anyagot feloldunk 200 ml acetonban, a kapott anyagot 0 °C-ra lehűtjük és hozzáadagolunk 20 perc leforgása alatt +2+3 °C hőmérsékleten 6,36 g 67 g króm-oxidból, 57 ml kénsavból és 250 ml-ig kiegészített ionmentesített vízből álló oldatot, a kapott keveréket 5 percen át keverjük, majd 4 ml metanolt és 16 g bárium-karbonátot adagolunk hozzá. A keverést ezután még 1 órán át folytatjuk, majd hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni, a reakciókeveréket ekkor szűrjük, acetonnal mossuk, az oldószert elpárologtatjuk, amikor is 3,282 g terméket nyerünk.
b) Amidálás
3,282 g előzőek szerint nyert terméket feloldunk 150 ml metilén-kloridban, lehűtjük -10 °C-ra és hozzáadunk 3 ml N-metil-morfolint és 3,3 ml izobutil-klórhangyasav-észtert, a kapott reakciókeveréket 30 percen át-10 °C hőmérsékleten keverjük, majd 3,3 ml N-izopropil-N-metil-amint adunk hozzá. A keverék hőmérsékletét ekkor hagyjuk emelkedni, 30 percig keverjük, majd az egészet jeges nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, 10 percen át keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot (7,6 g) szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton = 9: 1), amikor is 2,15 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCty) (Nicolet)
c=o 1728 cm' OAc
Dienon 1654 cm-' 1608 cm1
c=o 1624 cm1 tercier-amii
Aromás 1509 cm'
HU 207 341 Β
B) lépés: N-Metil-N-(I-m.etil-etil)-[4-(17beta-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-lIbeta-il)-fenil]-acetamid előállítása
0,5 g előző A) lépés szerint nyert terméket feloldunk 15 ml metanolban, hozzáadunk 336 mg káliumhidroxidot, és 1 órán át keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, 7,4 ml 2 n sósavval semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A 450 mg visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán=9:1), amikor is 0,288 g kívánt terméket nyerünk.
Elemanalízis a C30H39NO3 összegképletű vegyület-
re: (461,65) C% H% N%
számított: 78,05 8,52 3,03
mért: 77,8 8,6 3,1
IR spektrum: (CHC13) (Nicolet)
OH 3612 cm-1
C=O 1653 cm1623 cm-1
Aromás 1570 cm-1
1509 cm-1
2. példa
N-Metil-N-(1 -metil-etU)-[4-[3,17béta-dihidroxiösztra-1,3,5( 10)-trién-l / béta-il]-fenil]-acetamid előállítása
1,045 g 1. példa A) lépése szerint nyert terméket feloldunk 20 ml metanolban, hozzáadunk 20% magnézium-oxid tartalmú 2 g palládium-hidroxidot, a keveréket visszafolyatás közben 30 percen át melegítjük, majd a katalizátort leszűrjük, metanollal mossuk, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyagot (1,03 g) 30 ml metanolban oldjuk. A kapott oldathoz 980 mg kálium-hidroxid-pelletet adagolunk, és 45 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután 50 g jeget és 20 ml 2 n sósavat adagolunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk, az 1,1 g visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán = 8:2), amikor is 467 mg kívánt terméket nyerünk.
Elemanalízis a C30H39NO3 összegképletű vegyület-
re: (4461,641) C% H N%
számított: 78,05 8,51 3,03
mért: 78,2 8,5 2,9
IR spektrum: (CHC13) (Nicolet)
OH 3602 cm-1 +
C=O kapcsolódó 1620 cm-1
Aromás 1580 cm-1 (ep.) 1513 cm-1 1501 cm-1 (max.)
feloldunk 64 ml metilén-kloridban, cseppenként hozzáadagolunk -10 —15 °C hőmérsékleten 3,25 ml N-metil-morfolint, majd 3,8 ml izobutil-klór-hangyasav-észtert, és a reakciókeveréket 30 percen át -10 -15 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 4,1 ml N-butil-amint. Ezután a reakciókeverék hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd 40 perc elteltével 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és 10 percen át keverjük. Ezután dekantáljuk, metilénkloriddal extraháljuk, telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A 7 g visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton = 8:2), amikor is szárazra párolás után 2,3 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCI3)
17 keton 1736 cm-1
NH 3349 cm-1
Amid II 1519 cm-1
Dienon + C=C 1602 cm”1 868 cm-1
Dienon + amid 1658 cm-1
B) lépés: N-Butil-5-[3-acetil-oxi-17-oxo-ösztra-l,3,5-
(lO)-trién-11 béta-il]-pentánamid előállítása
2,3 g A) lépés szerint nyert terméket feloldunk ml metilén-kloridban, 0-(-5) °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 2,5 ml ecetsavanhidridet és 1,25 ml acetil-bromidot, 1 óra 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az egészet 150 ml telített nátriumhidrogén-karbonát és 50 g jég keverékébe öntjük. A kapott anyagot 15 percen át keverjük, majd metilénkloriddal extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk, kétszer toluollal mossuk, a kapott 2,9 g terméket szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton = 9:1). Ily módon 2,3 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
1610 cm-1
Aromások NH= 3449 cnr1 1582 cm-1 1494 cm-1
szekunder amid Amid II. 1518 cm-1
C=O 1661 cm-
17-keton 1736 cm-1 1408 cm-1
Acetát 1760 cm”1 1770 cm-1
Metil (acetát) 1371 cm-1
C) lépés: N-Butil-5-(3,17béta-dihidroxi-ösztra-
1,3,5(10)-trién-Il béta-ίί)-pentánamid előállítása 1,85 g előző B) lépés szerint nyert anyagot feloldunk 16 ml metanolban, 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 192 mg nátrium-bór-hidridet, 30 percen át keverjük, ezután 640 mg kálium-hidroxid-pelletet adagolunk, majd 20 perc eltelte után környezeti hőmérsékleten 50 g jeges vizet adunk hozzá (1/1), és a pH értékét 2 n sósavval 4-5 közötti értékre beállítjuk. A keveréket ezután telített nátrium-kloriddal mossuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot szárítjuk, kromatografáljuk (metilénklorid/aceton = 75:25). Ily módon 1,56 g kívánt nyers3. példa
N-butil-3,17-béta-dihidroxi-l Ibéta-ösztra1,3,5(10)-trién-pentánamid előállítása
A) lépés: N-Butil-5-(3,l7-dioxo-í 1 béta-ösztra-4,9-dién-l 1 béta-il)-pentánainid előállítása
3,4 g K2. példa C) lépése szerint nyert terméket
HU 207 341 Β terméket nyerünk, amelyet 5 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 75 ml metilén-kloridot, szűrjük, betöményítéssel kristályosítjuk, hűtőszekrényben 3 órán keresztül tartjuk, majd kromatografáljuk. Ily módon 1,33 g kívánt terméket nyerünk, op.; = 100 °C.
[alfaD]+l 17,5 ±2° (c = 1% EtOH)
Elemanalízis a C27H4IO3N összegképletű vegyiilet-
re: (427,63) C% H% N%
számított: 75.83 9,66 3,27
mért; 75,5 9,8 3,2
IR spektrum: Nujol
Erős abszorpció az NH/OH régióban 3389 cnr1 3202 cm-1
C = OAmid 1653 cmAmid II 1532 cm-1
1610 cm-1
Aromások 1582 cnr1
1502 cm1
4. példa
N-Butil-N-metil-5-(3,17béta-dihidroxi-ösztra1,3,5( IO)-trién-llbéta-il)-peniánam.id előállítása
A) lépés: N-Butil-N-metil-5-(3,I7-dioxo-ösztra-4,9-dién-í 1 béta-il)-pentánamid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 3 g K2. példa C) lépése szerint nyert savat alkalmazva, de 4,1 ml N-metil-butil-amint használunk az N-butil-amin helyett. Ily módon 2,82 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13) sav nics
17-keto 1736 cm”1
Tercier amid 1630 cnr1
Keton tercier-amiddal konjugált 1642 cnr1
C = C 1603 cm-1
B) lépés: N-Butil-N-melil-5-[3-acetil-oxi-17-oxo-ösztra-1 ,3,5( 10)-trién-11 béla-ill-pentánamid előállítása
A 3. példa B) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 2,8 g A) lépés szerint nyert anyagot alkalmazva. Ily módon 2,62 g kívánt terméket nyerünk.
ÍR spektrum: (CHC3)
17-keto+fenolos acetát 1736 cím1
Tercier amid 1627 cnr1
Aromás 1586 cnr1
1493 cm1
C) lépés: N-Buril-N-melil-5-[3,l 7béta-dihidroxi-ösztra-1,3,5( I0)-trlén-l1 béta-ill-pentánamid előállítása
A 3. példa C) lépése szerint járunk el 2,5 g előző B) lépés szerinti termékből kiindulva. Ily módon 2,026 g kívánt terméket nyerünk.
Az analitikailag tiszta anyagot úgy nyerjük, hogy
1,8 g kapott terméket feloldunk 100 ml etil-acetátban 60 °C hőmérsékleten, majd szűrjük, betöményítéssel a kristályosítást megindítjuk, 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd centrifugáljuk. Ily módon 1,58 g kívánt terméket nyerünk, op.: = 165 °C.
[alfaD] +113 °C ± 2° (c = 1% EtOH)
Elemanalízis a C28H43O3N összegképletű vegyület-
re: (441,66)
C% H% N%
számított: 76,15 9,81 3,17
mért: 76,0 10,0 3,0
IR spektrum: (CHCI3) Tercier amid keton 1625 cm1
OH 3601 cm1
Aromás 1585 cm 1 1499 cm1
5. példa
N-Butil-7-[3,]7béta-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-triéti-1 l béta-il]-hetánamid előállítása
A) lépés: N-Butll-7-(3,17-dioxo-ösztra-4,9-dién-J 1 béta-ll )-heptánamid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 2,6 g K3. példa C) lépése szerint nyert anyagot alkalmazva. Ily módon 1,845 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH nincs
17-keto 1736 cm1
1659 cm1
Dienon + amid 1602 cm-1
864 cm1
C = C-re
NH 3450 cm-1
Amid II 1519 cm-1
B) lépés: N-Butil-7-[3-acetil-oxi-17-oxo-ösztra1,3,5( 10)-trién-l 1 béta-il]-heptánamid előállítása
A 3. példa B) lépése szerint járunk el, 2,025 g előző A) lépés szerinti termékből kiindulva. Ily módon 1,05 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCI3)
C = O 1735 cm!
C = O Amid 1660 cm-1
Amid II 1518 cm'
NH 345 cm1
C) lépés: N-Butil-7-[3,17béta-dihidroxi-ösztra-
1,3,5(I0)-trién-l! béta-il]-heptánamid előállítása
A 3. példa C) lépése szerint járunk el 1,68 g előző B) lépés szerinti termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton = 8:2) 1,277 g kívánt terméket nyerünk.
Analitikailag tiszta tennéket oly módon nyerünk, hogy 1,2 g nyersterméket etil-acetátból átkristályosítunk, amikor is 1,04 g tiszta terméket nyerünk. Op.: ~ 139 °C.
[aIfaD] +113° ± 2° íc = 1% etanol)
Elemanalízis a C2üritl5O3N összegképletű vegyület-
re: (455,65) C% N%
számított: 76,44 9,95 3,07
mért: 76,5 10,1 3,0
IR spektrum: (CHCh)
OH + kapcsolt 3604 cm1
NH 3448 cm1
C=O 1657 cm1
Amid II 1522 cm1
1620 cm 1 ι
HU 207 341 Β
Aromás 1609 cm-1
1584 cm-1 1499 cm-1
6. példa
N-Butil-N-metil-7-[3,]7béta-dihidi'oxTösztra1,3,5(10)-trién-J I béta-il]-heptánamid előállítása
A) lépés: N-ButÍl-N-inetil-7-(3,!7-dioxo-ösztra-4,9-dién-l 1 béta-il)-heptánamid előállítása
Az 5. példa A) lépése szerint járunk el 3,04 K3, példa C) lépésénél nyert vegyületből kiindulva, de
3,8 ml n-metil-butil-amint alkalmazva. Ily módon 3 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
IH nincs
17-keto 1736 cm-1
C=O 1655 cm-1 (konjugált keton)
1629 cm-1 (tercier amid)
C=C 1603 cm-1
B) lépés: N-Butil-N-metil-7-[3-cetil-oxi-I7-oxo-ösztra1,3,5(10)-trién-l I béta-il]-heptánamid előállítása
Az 5. példa B) lépése szerint járunk el 2,95 g előző
A) lépés szerinti termékből kiindulva. 2,7 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
1760 cm-1 ep. fenolos OAc régió
C=O 1736 cm-1 (max.) 17-keto
1627 cnr1 Amid III
Aromás 1585 cnr1 (ep.)
1493 cnr1 (F)
C) lépés: N-Butil-N-metil-7-[3,17béta-dihid>'oxi-ösztra-1,3,5( lO)-trién-ll béta-il]-heptánamid előállítása
Az 5. példa C) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 2,6 g előző B) lépés szerinti termékből kiindulva. 2,067 g kívánt terméket nyerünk.
Analízis céljára 1,8 g fenti terméket kloroformból átkristályosítunk. 1,697 g terméket nyerünk, op.: 110 ’C.
[alfaD] +106,5° ± 2° (c= 1% etanol)
Elemanalízis a C30H47O3N összegképletű vegyület-
re: (469,68) C% H% N%
számított: 76,71 10,09 2,98
mért: 76,4 10,03 2,9
7. példa
N-Butil-N-metil-8-[4-(I7béta-hidroxi-3-oxo-ösztra4,9-dién-J I béta-ll)-fenil]-oktánamid előállítása
A) lépés: N-Butil-N-metil-8-[4-(!7héta-acetÍloxi-3oxo-ösztra-4,9-dién-1 / béta-il)-fenil]-oktánamid előállítása
a) 8-[4-(I7-acetil-oxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-JJbéta-il)-fenol]-oktánsav előállítása A K2. példa C) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 970 mg K4. példa D) lépése szerint nyert anyagot alkalmazva. 1,219 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő amidálási lépésnél.
b) Amidálás
A 3. példa A) lépése szerint járunk el 1,219 g fenti terméket és 1,1 ml N-metil-butil-amint alkalmazva kiindulási anyagként. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 5:5) 842 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
sav nincs
C=O 1728 cm_i
Aromás 1509 cm-1
Dienon + Amid III 1652 cm-' 1628 cm-1
B) lépés: N-Butll-N-metil-8-[4-(17béta-hidroxi-3-oxoösztra-4,9-dién-l 1 béta-il)-fenil]-oktánamid előállítása
Az 1. példa B) lépése szerint járunk el 716 mg előző A) lépés szerinti termékből kiindulva. Kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 5:5), 508 mg kívánt terméket nyerünk.
[aIfaD] +169° ± 3° (c=0,5%% EtOH)
Elemanalízis a C37H53NO3 összegképletű vegyület-
re: (559,79) C% H% N%
számított: 79,38 9,54 2,5
mért: 79,1 9,7 2,4
IR spektrum (CHC13)
OH + kapcs. 3612 cm-1
Dienon + tercier amid 1628 cm-1
1643 cm-1
Aromás 1508 cm-1
8. példa
N-Butil-N-metil-8-[4-[3,l7béta-dihidroxi-ösztra1,3,5( 10)-trlén-l 1 béta-il)-fenil]-oktánamid előállítása
A) lépés: N-Butil-N-metil-8-[4-[3,17-diacetil-ösztra/ ,3,5( 10)-trlén-11 béta-il] -fenil]-oktánamid előállítása
293 mg 7. példa A) lépése szerint nyert terméket feloldunk 3 ml metilén-kloridban, majd hozzáadunk 05 °C hőmérsékleten 0,15 ml acetil-bromidot és 0,3 ml ecetsavanhidridet, és a kapott keveréket 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, 30 percen át keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az exraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=7:3), amikor is 217 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
1755 cm-1
C = O 1728 cm-1 OAc
1627 cm-1 tercier amid
11-Aromás 1509 cm-1
Aromás A gyűrű 1494 cm1
B) lépés: N-Butil-N-metll-8-[4-[3,17béta-dlhldroxiösztra-/, 3,5(10)-trlén-l I béta-il] -fenil]-oktánamid előállítása
471 mg az előző A) lépés szerint nyert terméket feloldunk 365 ml metanolban oldott káliumban és környezeti hőmérsékleten 40 percen át keverjük. Ezután a
HU 207 341 Β reakciókeverékhez jeget adunk, majd 2,5 ml 2 n sósavat, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot (460 mg) szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etíl-acetát = 3: 5), amikor is 264 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] +20° ±2° (c = 0,5% EtOH)
Elemanalízis a C37H53O3 összegképletű vegyületre:
(559,79)
C% H% N%
számított: 79,38 9,54 2,5
mért: 79,8 9,6 2,3
IR spektrum: (CHC13)
OH 3605 cm1 + kapcs.
C=O 1621 cm-1 tercier amid
Aromás 1583 cm1
1500 cm1
9. példa
Ν,Ν-Dimetil-ll-(/ 7béta-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,9dién-11 béta-il)-undekán-amid előállítása
A) lépés: N,N-Dimetil-1]-(l7béta-acetiloxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-I1 béta-H)-undekán-ainid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint eljárva, 2,7 g K5. példa
E.) lépése szerinti termékből kiindulva, de 2,28 g dimetil-amint alkalmazva 20 ml tetrahidrofuránban 1,6 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13) sav nincs
OAc 1728 cnr1
Dienon + Amid III 1336 cm1
1603 cm’1
B) lépés: N,N-dunai l-!!-[l7béta-hidmxí-3-oxo-ösztra-4,9-dién-l 1 béta-ilj-undekán-amid előállítása Az 1. példa B) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 780 mg előző lépés szerinti termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilénklorid/aceton = 8:2) 485 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] - 21,5° ± 2.5° (c = 0,35% EtOH) Elemanalízis a C31H49NO3 összegképletű vegyület-
re: (483,74) C% H% N%
számított: 76,97 10,21 2,89
mért: 77,0 10,2 2,7
IR spektrum (CHClfl
OH 3616 cm1
Amid III 1640 cm1
Dienon 1604cm'C=O
964cm'C = C
10. példa
N,N-Dim.etil-IT[3,!7béia-dihidroxi-ösztra1,3,5(10)-l I béta-ilj-undekán-amid előállítása
A) lépés: N,N-Dimelil-II-[3,l7béta-diacetila\'i-ősztra1,3,5( 10)-trién-l 1 béia-HJ-undekán-amid előállítása
A 3. példa B) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 697 mg 9. példa A) lépése szerinti termékből kiindulva. 666 mg kívánt terméket nyerünk, dienon nincs
Acetát 1726 cm1
1745 cm1 (ep.)
Amid III 1632 cm1
Aromás 1494 cm1
B) lépés: N,Ν-dimetil-11 -[3,l7béta-dihidroxi-ösztra1,3,5(10)-trién-l I béta-ilj-undekán-amid előállítása
Az 1. példa B) lépése szerint járunk el és a terméket izopropanolból való kristályosítással nyerjük ki. 369 mg kívánt terméket nyerünk. Op.: 130 °C.
[alfaD] +100° ±2° (c=0,95% EtOH)
Elemanalízis a C3,H49O3N összegképletű vegyület-
re: (483,74) C% H% N%
számított: 76,97 10,21 2,89
mért: 77,0 10,4 2,7
IR spektrum: (CHCI3)
OH + kapcs. 3605 cm 1
Amid III 1627 cm 1
Aromás 1528 cm~ 1 - 1498 cm1
11. példa
N-Butil-11-(17béla-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,9-diénI1 béta-il)-undekán-amid előállítása
A) lépés: N-Butil-ll-(l7-béta-acetiloxi-3-oxo-ösztra4,9-dién-11 béta-U)-undekán-anii.d előállítása A 3. példa A) lépése szerint járunk el 6,67 mg K5.
példa E.) lépése szerinti termékből kiindulva, amikor is szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát= 1: 1) 6,911 g kívánt terméket nyerünk. Ebből 3,443 g mennyiséget ismételten kromatografálunk az előzőekhez hasonlóan, amikor is 2,898 g tisztított terméket nyerünk.
Elemanalízis a C35H55O4N összegképletű vegyület-
re: (553,75) C% H% N%
számított: 75,9 10,01 2,52
mért: 75,6 10,1 2,7
IR spektrum: (CHClfl
kevés vagy sermmi sav
-C-NH+=C-N-H 3450 cm1
O
Amid I! 1519 cm1
C = O 1657 cm1
Acetát 1728 cm1
1255 cm1
Dienon 1657 cm1
1601 cm1
B) lépés: N-Butil-1I-(l7béta-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,9dién-1I béta-il)-undekán-amid előállítása 0,5 g az előző A) lépés szerint nyert tennéket elkeverünk 5 ml metanollal és 280 mg kálium-hidroxid pellettel és 40 órán keresztül környezeti hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 20 ml jeget és a reakciókeveréket 2,5 ml 2 n sósavval semlegesítjük. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, amikor is szárazra párolás után 509 mg tennéket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát= 1:1). 287 mg kívánt terméket nyerünk.
ÍR spektrum: (CIIC13)
HU 207 341 B
OH 3612 cm-1
=C-NH 3450 cm-1
Amid 1518 cm1
C=O 1657 cm-1 (szék. amid + dienon)
Elemanalízis a C33H53NO3 összegképletű vegyület-
re: (511,8) C% H% N%
számított: 77,45 10,44 2,74
mért: 77,1 10,7 2,7
72. példa
N-Butil-II -[3,17béta-dihidroxi-ösztra-l ,3,5( 10)trién-II béta-il]-undekán-amid előállítása
A) lépés: N-Butil-]]-[3,17béta-bisz(acetil-oxi)-ösztra1,3,5(10)-trién-11 béta-il]-undekán-amid előállítása
A 3. példa B) lépése szerint járunk el 3 g 11. példa
A) lépése szerinti terméket alkalmazva kiindulási anyagként. 3,66 g nyersterméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő' reakciólépésnél.
IR spektrum: (CHC13)
-C- 1749 cm-1 (ep.)
II o
1726 cm-1 (max.)
Acetát 1254 cm’1 (F)
-C-amid 1660 cm-1
II
II
=C-NH 3450 cm-1 -C-NH
Amid II 1518 cm-1
Aromás 1612 cm-1 1583 cm-1 1494 cm-1
B) lépés: N-butil-ll-[3,17béta-dihidroxi-ösztra1,3,5(10)-trién-II béta-il]-undekán-amid előállítása
2,69 g előző A) lépése szerint nyert terméket feloldunk 74 ml metanolban, hozzáadunk 8,9 ml 11 %-os metanolos kálium-hidroxid oldatot és 2 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket jéggel elkeverjük, 15 ml 1 n sósavval semlegesítjük, a metanolt eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vizes telített nátrium-kloriddal hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd szárazra pároljuk. A vissszamaradó anyagot (2,7 g) szilikagélen kromatografáljuk (ciklobexán/etil-acetát=5:5), amikor is 1,841 g kívánt terméket nyerünk.
Analízis céljára szánt mintát úgy nyerjük, hogy a terméket ismételten a fenti körülmények között kromatografáljuk, amikor is 1,547 g kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] +85° ± 3° (c=0,5% etanol).
Elemanalízis a C33H33NO3 összegképletű vegyület-
re: (511,75) C% H% N%
számított: 77,45 10,43 2,73
mért: 77,5 10,7 2,9
(1,5% veszteség vákuumban 100 °C-on) IR spektrum: (CHCI3)
HO 3605 cm-1
=C-NH 3448 cm-1
C=O Amid 1657 cm1
Amid II 1524 cm-1
Aromás 1620 cm-1 1582 cm-1 1498 cm-‘(F)
13. példa
N-Butil-N-metil-11 -[3,17béta-dihidroxi-ösztra1,3,5(10)-trién-l 1 béta-il]-undekán-amid előállítása
A) lépés: N-Butil-11 -(3,17béta-bisz-[(tetrahidro-2Hpiran-2-il]-oxi]-ösztra-l ,3,5(10)-trién-l 1 béta-il)undekán-amid előállítása
226 mg 12. példa B) lépése szerint nyert terméket
6,7 ml kénsavas éterben, 4,7 ml dihidropiránban és 5 mg para-toluolszulfonsavban 1,5 órán át keverjük, majd hozzáadunk 1 ml trietil-amint, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó 400 mg anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etilacetát=7:3), amikor is 286 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH nincs
1606 cm-1
NH 3450 cm-1
Amid II 1518 cm-1
C=O 1660 cm-1
B) lépés: N-Butil-N-metil-11 -(3,17béta-bisz-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-ösztra-l ,3,5( I0)-trién-I Ibéta-il)undekán-amid előállítása
920 mg előző A) lépés szerint nyert anyagot 14 ml tetrahidrofuránban, 2,27 g tetrabutil-ammónium-bromid, 1,9 porított kálium-hidroxid és 14 ml metil-jodid jelenlétében nyomás alatt 18 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az anyagot hűtőszekrénybe teszszük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, ötször egyenként 50 ml tetrahidrofuránban mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó 3,4 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohex án/eti 1-acetát/trietil-amin = 70:30:0,2), amikor is 850 mg kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépéshez.
IR spektrum: (CHC13)
szék. amin nincs
C=O 1627 cm-1
OTHP lehetséges 1605 cm-’
Aromás 1572 cm-' 1497 cm
C) lépés: N-Butil-N-metil-ll-[3.nbéta-dihidroxi-ösztra-I ,3,5 (10)-tri én-11 béta-il]-undekán-amid előállítása
850 mg eló'ző B) lépés szerint nyert anyagot 35 ml metanolban és 3,5 ml 2 n sósavban 1 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten, majd a pH-értékét 5 ml koncentrált ammóniával 5-6 közötti értékre beállít17
HU 207 341 Β juk, metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 638 mg anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 6:4), amikor is 520 mg kívánt terméket nyerünk.
Analízis céljára szánt mintát úgy állítjuk elő, hogy 618 mg terméket (98 mg előző reakció során nyert készítményt a fentiek szerint nyert 500 mg termékhez adagolva) szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/aceton = 9: 1), amikor is 527 mg tisztított terméket nyerünk.
[alfaD] +90,5° ± 2° (c= 1% EtOH).
Elemanalízis a (Ο^Η^Ο^Ν összegképletű vegyület-
re: (525,82)
C% H% N%
számított: 77,67 10,54 2,66
mért: .77,00 10,6 2,6
IR spektrum: (CHC13)
Amid II nincs
HO 3606 cnr1 (+ kapcs.)
C = O 1620 cnr1
Aromás 1582 cnr1
1498 cnr1
14. példa
N-Butil-N-metil-11-[ 3,17béta-dihidroxi-ösztra1,3,5(J0)-trién-J I béta-ill-undekán-amid előállítása
A) lépés: N-Butil-N-metil-l I-(]7béta-acetil-oxi-3-oxoösztra-4,9-dién-l I béta-il)-undekán-amid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 88,5 g K5. példa E) lépése szerint nyert savat és 88,5 ml N-metil-butil-amint alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (hexán/etil-acetát=5: 5) 67,3 g kívánt tennéket nyerünk.
IR spektrum: (CHCI3)
OAC ‘ 1728 cnr1
1255 cm'1
Dienon 864 cnr1
Dienon + Amid III 1628 cm'1
1655 cnr1
B) lépés: N-Butil-N-metil-11-[3,J7béta-bisz(acetil-oxiösztra I,3,5( 10)-trién-11 béta-i!]-undekán-amid előállítása
A 3. példa B) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 67.3 g fenti A) lépés szerint nyert tennéket alkalmazva. A kapott száraz extraktumot nem kromatografáltuk, hanem a kapott 75 mg terméket közvetlenül alkalmaztuk a következő reakciólépésnél.
C) lépés: N-Butil-N-metil-II-[3,17béta-dihidroxi-ösztra-J,3,5(IO)-trién-11 béta-ill-undekán-amid előállítása
Az előző B) lépés szerint nyert termékből 74 g-ot
1,85 liter metanolban 222 ml 11%-os metanolos kálium-hidroxid jelenlétében 2 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, 05 °C hőmérsékleten a. pH-értékét sósavval 4-5 közötti értékre beállítjuk, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot metilén-kloriddal extraháljuk, a szervers fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon
65,8 g gyantaszerű anyagot nyerünk, amelyhez még 1,7 g előző reakcióból nyert terméket adagolunk.
Tisztítás
67,5 g nyersterméket 350 ml etil-acetátból átkristályosítunk, 0-5 °C hőmérsékleten centrifugáljuk, amikor is 45 g kívánt terméket nyerünk, amelyhez még 3 g egyszer tisztított terméket adagolunk, amelyet az anyalúgból nyertünk ki. 350 ml etil-acetátban forrón 76,5 g nyersterméket átkristályosítunk, 0-5 °C hőmérsékleten centrifugálással elválasztjuk, amikor is 45 g kívánt terméket nyerünk, amelyhez még 3 g egyszer tisztított, az anyahígból kinyert terméket adagolunk. A 48 g terméket 4 térfogatnyi etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor is 46,1 g kívánt terméket nyerünk, op.: 127 °C.
[alfaD] +90,1° ± 2° (c = 1% EtOH).
Eleinanalízis a C34H55O3N összegképletű vegyület-
re: (525,82) C% H% N%
számított: 77,67 10,54 2,66
mért: 77.9 10,6 2,6
15. példa
N-Metil-N-( l -metil-etil)-ll-( I7béta-hidroxi-3-oxoösztra-4,9-dién-dién-] I béta-il)-undekán-amid előállítása
A) lépés: N-(I-Metil-etil)-N-metil-!l-(3,17-dioxo-ösztra-4,9-dién-l 1 béta-il)-undekán-amid előállítása A 3. példa A) lépése szerint járunk el 610 mg K6.
példa szerinti savból és 0,73 ml N-metil-N-izopropilaminból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton = 9: 1) 455 mg kívánt terméket nyerünk.
ÍR spektrum: (CHC13)
17-keto 1736 cm-1
Dienon 1656 cm-1
tercier-amid 1621 cm'1
B) lépés: N-Metil-N-(I -metil-etil)-11-(17béta-hidroxi-
3-oxo-ösztra-4,9-dién-J I béta-il)-undekán-amid előállítása
1,18 g előző A) lépés szerint nyert terméket feloldunk 18 ml tetrahidrofuránban, hozzáadagolunk 05 °C hőmérsékleten 707 mg tri-terc-butoxi-alumínium-lítium-hidridet és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 80 g azonos mennyiségű jégből és telített ammónium-klorid-oldatból álló keverékre öntjük. A kapott anyagot 5 percen át keverjük, háromszor etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 1,14 g anyagot nyerünk, amelyhez még egy előző reakció során nyert 250 mg-os mennyiséget adagolunk. Az 1,4 gnyi nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton = 9: 1), amikor is 640 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] - 43 ± 2,5° (c = 0,4% etanol) /
HU 207 341 Β
Elemanalízis a C23H53O3N összegképletű vegyület-
re: (511,75) C% H% N%
számított: 77,44 10,44 2,74
mért: 77,6 10,7 2,7
IR spektrum: (CHCI3)
OH 3613 cnr1
1650 cm 1 Dienon
C=O 1621 cm-1 + tere.- amid
16. példa
N-Metil-N-(1-metil-etil)-11-[3,17béta-dihidroxiösztra-1,3,5( 10)-tirén-11 béta-il]-undekán-amid előállítása
A) lépés: N-Metil-N-(I-m.etil-etil)-11 -(3-acetil-oxi-17oxo-ösztra-1,3,5 (10) tri én-11 béta-il]-undekánamid előállítása
A 3. példa B) lépése szerint janink el, kiindulási anyagként 360 mg 15. példa A) lépése szerint nyert anyagot alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton=95:5) 310 mg kívánt terméket nyerönk.
IR spektrum: (CHC13)
Terc-amid 1621 cnr1
Fenol-acetát 1760 cm-1
1765 cnr1
17-keto 1735 cm’1
Aromás 1493 cm-1
B) lépés: N-(í-Metil-etil)-N-metil-l l-[3J7béta-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-I l béta-il]-undekánamid előállítása
A 3. példa C) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 272 mg D) lépés szerinti anyagot alkalmazva. Kromatografálás után (metilén-klorid/aceton = 9:1) 195 mg kívánt nyersterméket nyerünk.
A fentiek szerint nyert anyaghoz még 460 mg, egy előző reakció során nyert terméket adagolunk, és a kapott anyagot szilikagélen háromszor kromatografáljuk (acetonitril), amikor is 460 mg terméket nyerünk, amelyet szilikagélen ismételten kromatografálunk (metilén-klorid/aceton = 9:1). Ily módon 432 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] +85° ±2° (c=l%EtOH).
Elemanalízis a C33H53O3N összegképlEtű vegyii-
letre: (511,75) C% H% N%
számított: 77,44 10,44 2,74
mért: 77,4 10,7 2,6
IR spektrum: (CHCI3)
OH 3606 cnr
C=O 1618 cm-1 1583 cm-1
Aromás 1498 cm-'
17. példa
N-(Fenil-metil)-N-metil-11-(17béta-hidroxi-3-oxoösztra-4,9-dién-l 1 béta-il)-undekán-amid előállítása A) lépés: N-(Fenil-metil)-N-metil-ll-(17béta-acetoxl3-oxo-ösztra-4,9-dién-11 béta-il)-undekán-amid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el 2,1 g, K5. példa E) lépése szerinti termékből és 2,2 ml benzil-metil-aminból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát= 1:1) 1,82 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
C=O 1728 cm1645 cm-1 (III amid + dienon) C=C 864 cm-' (def.)
Aromás 1496 cm-1
B) lépés: N-(Fenil-metil)-N-metil-11-(17béta-hidroxi3-oxo-ösztra-4,9-dién-11 béta-il)-undekán-amid előállítása
Az 1. példa B) lépése szerint járunk el 1 g előző A) lépés szerinti termékből kiindulva. 670 mg kívánt terméket nyerünk.
Elemanalízis a C37H53O3N összegképletű vegyület-
re: (559,79) C% H% N%
számított: 79,39 9,54 2,5
mért: 79,3 9,7 2,4
IR spektrum: (CHC13)
C = O 1603 cm’1 \
C=O 1642 cm-1 (dienon + amid III) /
C=C 863 cm’1
Aromás 1496 cm-1 / 8. példa
N-( Fenil-metil)-N-metil- II-[3,17béta-dihidroxiösztra-l ,3,5(l0)-trién-l t béta-il]-undekán-amid előállítása
A) lépés: N-(Fenll-metÍl)-N-metil-ll-[3,l7béta-diacetil-oxi-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-11 béta-il]-undekánamid előállítása
829 mg 17. példa szerinti anyagot feloldunk 8 ml metilén-kloridban, lehűtjük 0-5 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 0,6 ml ecetsavanhidridet és 0,3 ml acetil-bromidot. A kapott keveréket 2 órán át keverjük, majd 60 g 1:1 arányú jégből és telített nátrium-hidrogén-karbonátból álló keverékbe öntjük, 30 percen át keverjük, dekantáljuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 75:5), amikor is 760 mg kívánt temiéket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
Fenol acetát 1767-1752 cm'
17-Acetát 1727 cm-’
C=Oamid III 1632 cm-1 1494 cm-1
Aromások 1585 cm-1
B) lépés: N-(fenil-metil)-N-metil-l I -[3,17béta-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-tri én-11 béta-il ] - undekánamid előállítása
630 mg előző A) lépés szerint nyert terméket 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverünk 16 ml metanol és 910 kálium-hidroxid szemcse jelenlétében. Ezután a pH értékét 2 n sósavval 4-5 közötti értékre állítjuk,
HU 207 341 Β etil-acetáttal extraháljuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 555 mg anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton = 9: 1), amikor is 390 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] +85° ± 2° (c = 0.9% EtOH).
Elemanalizís a C37H53O3N összegképletű vegyület-
re: (559,79) C% H% N%
számított: 79,38 9,54 2,5
mért: 79,5 9,6 2,4
IR spektrum:
OH 3605 cm 1 szabad és kapcs.
C=O amid III 1627 cm 1 1583 cm'1
Aromás 1497 cnr1
19. példa
N-Metil-N-[2-(dimetil-amino)-etil]-l I -(I7bétahidroxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-] I béta-il)-undekánatnid előállítása
A) lépés: N-Metil-N-[2-(dimetil-aniino)-etill-ll-(I7béta-acetiloxl-3-oxo-ösztra-4,9-dién-l Jbéta-il)-undekán-amid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 500 mg K5. példa E) lépése szerint nyert terméket és 0,5 ml Ν,Ν,Ν-trimetil-etilén-diamint alkalmazva. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (toluol/trietilamin=8:2), amikor is 380 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
Acetát 1729 cm-1
1255 cnr'
Dienon + Amid III 1644 cnr'
C = C 1604 cnr'
Bohlmann sávok
B) lépés: N-Metil-N-[2-(dimetiÍ-amino)-etilj-ll(17béta-hidroxi-3-oxo-öszlra-4.9-dlén-l lbéta-il)undekán-amid előállítása
800 mg előző A) lépés szerint nyert anyagot 8 ml metanolban 500 mg kálium-hidroxid pellet jelenlétében 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd a keveréket fele térfogatra betöményítjük, jeges vizet adagolunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot először szilikagélen (etil-acetát/izopiOpanol/ammőnia=80:20:2), majd a 645 mg anyagot ismételten kromatografáljuk (éti 1-acetát/trietil-amin - 6:4), amikor is 526 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] -26° ± 1.5° (c = 0,7% EtOH).
Elemanalízis a C34H5ftO3N2 összegképletű vegyületre:
C% H% N%
számított: 75,71 10,44 5,18
mért: 75,3 10,6 5,2
IR spektrum: (CHC10 ch3
Tercier-amid és N 1642 cnr'
CH3
C = C 1602 cm-1 = C-Hdif 863 cm-1
20. példa
N-Metil-N[2-(dimetil-amino)-etil]-U-[3,l7bétadihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-l J béta-il]-undekán-amid előállítása
A) lépés: N-metil-N-[2-(dimetil-am.ino)-etil]-II[3,17béta-díacetil-oxi-ösztra-1,3,5( I0)-trién-11 béta-il]-undekán-amid előállítása A 3. példa B) lépése szerint járunk el 800 mg 19.
példa A) lépése szerinti anyagból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (toluol/trietilamin = 8:2) 700 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
Fenolos acetát 1767-1750 cm1
C = O 17-Acetát 1727 cm”1
Tercier amid 1630 cnr1 1587cm_l Bohlmann
Aromás 1494cm_l
B) lépés: N-Metil-N-[2-(dimetll-amino)-etil]-ll-
[3,17béta-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-11 bétáit ] -undekán-amid előállítása A 10. példa B) lépése szerint járunk el 800 mg előzó' A) lépés szerinti anyagból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (tolul/trietil-amin = 8:2) 550 mg terméket nyerünk, amelyet kromatografálunk (etil-acetát/izpropanol/ammónia = 80:2:2). 527 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] +77,5° ± 1,5° (c = 0,9% EtOH).
Elemanalízis a C34H56O3N2 összegképletű vegyü-
letre: (540,80) C% H% N%
számított: 75,51 10,44 5,18
mért: 75,3 10,6 5,2
IR spektrum: (CHC13)
OH 3607 cm-'
Amid III 1627 cm1582 cm'1
Aromások 1498 cm'1
21. példa
N -Butil-N-metil- II-[3,17béta-dihidroxi-19-norI7alfa-pregna-l ,3,5( 10)-trién-20-in-ll béta-il]-undekán-amid előállítása
A) lépés: N-Butil-N-m.etil-1l-(3,I7-dioxo-ösztra-4,9dién-llbéta-il)-undekán-amid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el 7,5 g K6. példa
B) lépése szerint nyert termékből és 6,4 ml N-metil-butilaminból kiindulva. 5,89 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
Tercier-amid 1628 cnr1
B) lépés: N-Butil-N-metil-ll -[3-acetil-oxi-17-oxo-ösztral ,3,5( IO)-trién-II béta-il]-undekán-amid előállítása A 3. példa A) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként az előző A) lépésnél nyert 2,63 g terméket alkalmazva. 2,91 g nyersterméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésnél.
IR spektrum: (CHCI3) (Nicolet)
C = O 1735 cnr1 (17 Keto+ fenolos Oac)
Tere-amid 1627 cm”1
Aromás 1494 cm-1
HU 207 341 B
C) lépés: N-Butil-N-metil-11 -(3,I7béta-dil^idroxi-19nor-]7alfa-pregna-I ,3,5(10)-trién-20-in-Jl béta-il)undekán-amid előállítása g előző B) lépés szerint nyert terméket feloldunk ml etilén-diaminban, hozzáadunk 1,62 g lítium-acetilid-etilén-diamin komplexet és 4 óra 30 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük, hozzáadunk 20 g jeget, 10 ml telített ammónium-klorid oldatot és 30 ml metilén-kloridot. A reakciókeveréket ezután szűrjük, dekantáljuk, ismételten metilén-kloriddal extraháljuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 0,805 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton=9: 1), amikor is 0,58 g terméket nyerünk, melyet ismételten szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton=95:5) 0,489 g kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] +40,5° ±2,5° (c=0,5% EtOH).
Elemanalízis a C36H55O3N összegképletű vegyü-
létre: (549,80) C% H% N%
számított: 78,64 10,08 2,54
mért: 78,3 10,4 2,4
IR spektrum: (CHCI3) (Nicolet) 17-Keto nincs
OH 3599 cm-1
C»CH 3304 cm-1
Amid 1620 cm1
1582 cm1
Aromások 1490 cm1
22. példa
N-Butil-11 -[J7béta-hidroxi-3-oxo-17alfa-( 1 -propinil)ösztra-4,9-dién-lJbéta-ill-undekán-amid előállítása A 3. példa A) lépése szerint janink el kiindulási anyagként 1,37 g K7. példa szerinti terméket és 1,4 ml butil-amint alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát=5:5) 744 mg kívánt tenuéket nyelünk.
Elemanalízis a C35H55NO3 összegképletű vegyü-
létre: (549,844) C% H% N%
számított: 78,64 10,08 2,55
(2% etil-acetáttal
szolvát) 78,15 10,46 2,49
mért: 78,2 10,4 2,4
IR spektrum: (CHC13) szék. amid =C-NH 3450 cm-1
Amid II 1519 cm'1
C=O 1657 cm'1 + konjugált keton.
23. példa
N-Butil-N-metil-11 -[I7béta-hidroxi-3-oxo-17alfa(1 -propinll)-ösztra-4,9-dién-ί I béta-il]-undekánamid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 962 mg K7. példa szerinti savat és 1 ml N-metil-butil-amint alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 5:5), 0,79 g kívánt terméket nyerünk.
Elemanalízis a C37H57NO3 összegképletű vegyületre:
C% H% N%
számított: 78,81 10,19 2,48
mért: 78,5 10,5 2,3
IR spektrum: (CHC13)
Terc-amid 1630 cm-1
OH 3602 cm1
Konjugált keton 1643 cm1 amid III-mal
24. példa
N-Butil-N-metil-12-[3,17béta-dihidroxi-ösztra1,3,5(10)-trlén-JJ béta-il]-dodekánamid előállítása
A) lépés: N-Butil-N-metil-12-(3,17-dioxo-ösztra-4,9dién-11 béta-il)-dodekánamid e lőállítása Az 1. példa A) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 1 g K8. példa B) lépése szerinti alkoholt és 1,1 ml N-metil-butil-amint alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (etil-acetát/ciklohexán = 8:2) 717 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13) OH: kevés vagy nincs
C=O(17-keto) 1735 cm'1
('konjugált keton 1655 cm'1
C=O< 1643 cm1
kterc-amid 1628 cm1
-C=C(ep.) 1603 cm1
B) lépés: N-Butil-N-metil-12-(17béta-hidroxi-ösztra4,9-dién-i]béta-il)-dodekánamÍd előállítása
837 mg előző A) lépés szerint nyert terméket feloldunk 0 °C hőmérsékleten 17 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 4494 mg alumínium-lítium-tri-terc-butoxi-hidridet, és ezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután hozzáadunk 20 ml telített ammóniumklorid oldatot, majd etil-acetáttal és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban betöményítjük és a 836 mg visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán = 6:4). Ily módon 604 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3612 cm cm-1
C=O 1642 cm-1 (ep.) valószínű komplex 1628 cm'1 (max) dienon + tere amid islntenzív alifások
C) lépés: N-Butil-N-metil-12-[3,17béta-dihidroxi-ösztra1,3,5( l0)-trién-II béta-il]-dodekánamid előállítása
0,2 g előző B) lépés szerint nyert terméket feloldunk
2,6 ml metilén-kloridban és 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,26 ml ecetsavanhidridet és 0,13 ml acetil-bromidot. A keveréket ezután hagyjuk környezeti hőmérsékletre felmelegedni, majd 1 óra elteltével hozzáadunk 20 ml telített nárium-hidrogén-karbonát oldatot és 30 percen át keverjük. Ezután metilén-kloriddal extraháljuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a visszamaradó 250 mg anyagot ismételten 10 ml metanolban oldjuk, majd 150 mg kálium-hidroxid szemcsét adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 2 órán át 40 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 0 °Cra lehűtjük, koncentrált sósavat adagolunk hozzá és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó 188 mg anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=6:4). 131 mg kívánt tennéket nyelünk.
[alfaD] +89° ±3° (c=0,6% EtOH).
HU 207 341 Β
Elemanalízis a C33H57NO3 összegképletű vegyii-
letre:
C% H% N%
számított: 77,87 10,64 2,59
mért: 77,8 10,5 2,5
IR spektrum: (CHCI3)
OH 3606 cm- 1 + kapcs.
C = O 1620 cm-1
Aromások 1582 cm'1
1498 cm25. példa l -[Π-(17béta-Hidroxi-3-fíxo-ősztra-4,9-dién-] 1 béta-il)-1-oxo-undecil]-pirrolidin előállítása A) lépés: 1 -[)]-(] 7béta-Acetil-oxi-3-oxo-ösztra-4,9-di- 15 én-11béta-il)-]-oxo-undecil]-pirrolidin előállítása A 3. példa A) lépése szerint jámk el kiindulási anyagként 2,76 g K5. példa E) lépés szerint nyert anyagot és 2,5 ml pirrolidint alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 4:6)
2,18 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13) kevés vagy semmi sav
1728 cnr'OAc C=O 1650 Dienon +
1622 cm'1 tercier-amid
B) lépés: l-[11-(17béta-H idroxi-3-oxo-ősztra-4,9-dién-11 béta-il)-1 -oxo-undecil]-pirrolidin előállítása 1,265 g előző A) lépés szerint nyert terméket feloldunk 10 ml 1 n etanolos kálium-hidroxidban és 40 percen át keverjük, majd hozzáadunk először 12 ml η 1 n sósavat, majd 2 ml koncentrált ammóniát. A reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó 1,164 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán = 8:2), amikor is 988 mg kívánt terméket nyerünk.
Elemanalízis a C33H5,O3N összegképletű vegyület-
re: (509,78)
C% H% N%
számított: 77,75 10,08 2,74
mért: 77,4 10,4 2,7
IR spektrum: (CHC13)
OH + kapcs. 3614 cm'1
C=O konjugált 1643 cm'1
Tercier-amid 1623 cm'1
26. példa
1 -[ / ] -(3,17béta-Diliidroxi-( iszrra-l ,3,5( 1Oj-trién
/ / béta-il)-1-oxo-undecil/-pirrolidin előállítása A 25. példa A) lépése szerint nyert 773 mg anyagot feloldunk 8 ml metilén-kloridban. 0-5 °C hőmérsékleten, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,4 ml acetilbromidot és 0,8 ml ecetsavanhidridet. A reakciókeveréket 2 órán át keverjük, miközben hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni. Ekkor jeget adunk hozzá és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 829 mg diacetát-intermediert nyerünk.
A fenti 829 mg anyagból kiindulva a 25. példa Belépés lépése szerint járunk el és a kapott terméket szil ikagélen kromatografáljuk (etil-acetát tisztán, majd etil-acetát 20% metanollal), amikor is 545 mg kívánt terméket nyerünk, amelyet metilén-klorid/izopropil-éter keverékből, majd etil-acetátból kikristályosítunk. Ily módon 396 mg kívánt terméket nyerünk, op.: 150 °C.
[alfaD] +70° ±2,5° (c=0,5% CHC13).
IR spektrum: (CHCI3)
OH szabad + kapcs. 3607 em-
C = O lő 17 cm'
Aromások 1582 cm' 1498 cm'
K27. példa béta-[4-(8-Hidroxi-oktil)-fenil]-ösztra-4,9-dién3,17-dion előállítása
A K6. példa A) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 8,5 g K4. példa A) lépése szerinti terméket alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton = 9: 1) 5,65 g kívánt terméket 20 nyerünk.
ÍR spektrum: (CHCI3)
-OH 3623 cnr keto 1733 cm nem konjugált keton 1712 cnr aromások 1605 cm'
1506 cm'
27. példa
N-Meíil-N-(l -metil-elil)-8-[4-[3-hidroxi-17-oxoösztra-l ,3,5( !0)-trién-l 1 béta-il]-fenil]-oktánamid előállítása
A) lépés: N-metil-N-(/-metil-etil)-8-[4-(3,17-dioxoösztra-4,9-dién-l / béta-il)-fenil]-oktánamid előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el kiindulási anyagként 7,05 K27. példa szerinti terméket és az amidáláshoz 7,9 ml N-metil-izopropil-amint alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton = 9: 1) 5,99 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13) amid III 1621 cm-1
17-keto 1735 cm'1 dienon 1657 cm-1
Aromások 1510 cm-1
B) lépés: N-Metil-N-U -metil-etil)-8-[4-[3-acetil-oxi17-oxo-ösztra-l ,3.5( !0)-trién-I I béta-il]-fenil]o klán a ni id e lőá llítása
A 3. példa B) lépés lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 4 g előző lépés szerinti és 1,9 ml acetil-bromidot. valamint 3.8 ml ecetsavanhidridet alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 1: 1) 4,2 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13) dienon nincs fenolos acetát 1755 cm
17-keto 1731 cm’ amid III .1621 cm aromások , . 1513 cm ( 1493 cm (ep.)
HU 207 341 Β
C) lépés: N-Metil-N-(l-metil-etil)-8-[4-[3-hidroxi-17oxo-ösztra-l,3,5(10)-trién-11 béta-il]-fenil]-oktánamid előállítása
A 2. példa hidrolízisének megfelelően járunk el, kiindulási anyagként 2,3 g előző B) lépés szerinti anyagot alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát= 1:1) 2 g kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] -16° ± 2° (c = 0,5% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3600 cm1
17-keto 1732 cm1
amid III 1617 cm1 1583 cm1
Aromások 1510 cm1 1501 cm1
28. példa
N-metil-N-( 1 -metil-etil)-8-[4-[3,17béta-dihidroxiösztra-1,3,5(10 fáién-11 béta-il]-fenil]-oktánamid előállítása
480 mg 27. példa szerinti terméket feloldunk 7,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0-5 °C hőmérsékleten 563 mg tri-terc-butoxi-lítium-alumíniumhidridet, 50 percen át keverjük, majd még 100 mg hidridet adagolunk. A reakciókeveréket ezután jég és telített ammónium-klorid 1: 1 arányú keverékébe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-kloríddal mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát= 1:1) 472 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] -34,5° ±2,5° (c=0,5% etanol). IR spektrum: (CHC13)
OH 3605 cm1
amid III 1617 cm1
aromások 1583 cm1 1499 cm1
29. példa
N-Metil-N-( 1 -metil-etil)-8-(4-[3,17béta-dihidroxi19-nor-17alfa-pregna-l ,3,5( 10)-trién-20-in-11 béta-il] -fenil]-oktánamid előállítása 400 mg 27. példa szerinti terméket feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, 3 óra és 30 perc alatt hozzáadagolunk 825 mg Iítium-etilén-diamin-acetilidet, és 4 órán át keverjük. Az oldatot ezután jég és telített ammónium-klorid 1:1 arányú keverékéhez öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kétszer szilikagélen kromatografáljuk (minden esetben metilén-klorid/aceton = 93:7), amikor is 115 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] -105° ±2° (c=0,9% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH ’ 3599 cnr1
OCH 3304 cnr1 amidül 1617 cnr' aromások 1583 cnr1
1500 cnr1
30. példa
N-Metil-N-(1-me til-etil)-8-[4-[3,17 béta-dihidroxiI7alfa-metil-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-ll béta-il]-fenil]-oktánamid előállítása 700 mg 27. példa szerinti terméket feloldunk 35 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 20-25 °C hőmérsékleten 12,8 ml 0,76 mólos metil-magnézium-bromidot tetrahidrofurános oldatban, majd 1 óra elteltével az oldatot jég és telített ammónium-klorid 1:1 arányú keverékébe öntjük. A keveréket ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/acetön=9:1), amikor is 411 mg kívánt terméket nyerünk.
Elemanalízis a C37H53NO3 összegképletű vegyület-
re: (559,84) C% H% N%
számított: 79,38 9,54 2,50
mért: 70,4 9,5 2,4
Fizikai adatok:
IR spektrum: (CHC13)
OH ’ 3600 cm\
C=O 1617 cm’1 /
aromás 1583,1499, 1500 cm-1
K31IA). példa
4-(7rÍmetil-szilil-etinil)-bróm-benzol előállítása 150 g 97%-os bróm-jód-benzolt, 500 ml vízmentes dimetil-formamidot, 100 ml trietil-amint, 5 g trimetil-szilil-acetilént, 2,1 réz-jodidot és 2,22 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-dikloridot 2 órán át keverünk, majd hozzáadunk 500 ml jéggel hűtött vizet és 3x500 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor is 136,542 g terméket nyerünk barna színű olajos anyag formájában. Ezt az anyagot vákuumban való desztillációval tisztítjuk, amikor is 106,979 g kívánt terméket nyerünk.
Fp.: 75-82 °C/0,2 mbar, op.: 62°.
IR spektrum: (CHC13)
C=CH nincs jelen
C=C 2160cm'
K31/B). példa
A) lépés: (5alfa,lIbéta)-3-(1,2-Etán-diil ciklusos acetál )-5-hidroxi-lI-[[4-( I, I -dim.etil-etil)-dimetil-szilill-etinil-fenil]-ösztr-9-én-3,l7-dion előállítása AKI. példa A) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 30 g 5alfa, 1 Oalfa-epoxi-ösztr-9,11 -én-3,7-dion 3-(l ,2-etán-diil-ciklusos acetál)-t (57 115 számú európai szabadalmi leírás 7. példa), 81,254 g brómozott származékot [lásd előző K31/A) példa] és 7,96 g magnéziumot alkalmazva a magnézium-vegyület előállításához, majd 1,4 g réz-kloridot a kondenzációhoz. A kapott terméket ezután szilikagélen kromatografáljuk, amelyhez ezután hasonlóképpen előállított 16,52 g epoxidból nyert temiéket adagolunk (eluens: metilén-klorid/aceton =98: 2). Ily módon 50,8 g A) terméket és 60 g vala23
HU 207 341 Β mivel kevésbé tiszta B) terméket nyerünk, amelyeket közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépéshez.
IR spektrum: (CHC13)
OH ‘ 3508 cm”1
C=C 2156 cm-1
1602 cnr1
Aromások 1555 cm”1
1502 cm'1
B) lépés: 77béta-(4-Etinil-fenil)-ösztra-4,9-dién-3,17dion előállítása
46,8 g A) lépés szerint nyert tennéket 200 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 8,1 ml maró lúgoldatot és 30 percen át keverjük. Ezután 16,7 ml koncentrált sósavat adagolunk hozzá, környezeti hőmérsékleten keverjük, majd a fele térfogatra betöményítjük, metilénkloriddal extraháljuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó 38,23 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát= 1: 1), amikor is 31,06 g kívánt tennéket nyerünk, op.: 184 °C.
IR spektrum: (CHClj)
CsC 3302 cnr1
C=O 1736 cnr'(17-keto)
1659 cnr1 1640 cm”1 dienon
Aromások 1556, 1506 cnr1
C) lépés: 3béta-Hidroxi-ös~.tra-I,3,5(IO)-trién-llbéta(4-etinil-fenil)-l7-on előállítása
Acilezés a 3-helyzetben
A 3. példa B) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 31 g fentiek szerint nyert terméket, valamint
47,1 ml ecetsavanhidridet és 23,8 ml acetil-bromidot alkalmazva. Ily módon 31,2 g. a 3-as helyzetben acetátot tartalmazó terméket nyerünk, amelyet az 1. példa B) lépése szerint eljárva elszappanosítunk. Szilikagélen való kromatografálás után {ciklohexán/etil-acetát=7:3) 27,03 g nyersterméket nyerünk, amelyet éterrel elkeverünk. 22,852 g kívánt terméket nyerünk, op.: 163 °C.
IR spektrum: (CHCI3)
OH 3597 cnr1
C=CH 3303 cnr1
C = O 1733 cm”' aromások 1606, 1582, 1566, 1503 cnr'
D) lépés: 3,I7béta-Tetrahidropiranil-oxi-lIbéta(4-etinil-fenil)-ösztra-l ,3,5( I0)-triénelőállítása
a) A keton redukálása a 17-helyzetben
A 3. példa B). LÉPÉS lépése szerint járunk el 14 g fenti vegyületből, 10 g bór-hidridből és nátríum-hídridből kiindulva.
b) Dihidropiranilezés
A 39. példa A) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként a fentiek szerint nyert 17,3 g 17-hidroxi-intermediert. 24,4 ml diliidropiránt és 0,3 g para-toluolszulfonsavat alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után 13,6 g nyersterméket nyerünk, amelyet izopropil-éterből kikristályosítva 10,23 g kívánt terméket nyerünk, op.: 213-215 °C.
IR spektrum: (CHClj C=CH 3302 cm”' aromások 1607, 1570, 1556, 1498 cm'
K3IIC) példa [4-( 1 -(Oxo-6-bróm-hexil)-morfolin előállítása A 3. példa A) lépése szerint járunk el 5 g 6-brómbenzil-savból, 3,4 ml N-metil-morfolinból, 3,7 ml izobutil-klór-hangyasav-észterből és 3,35 ml morfolinból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton =9: 1) 7 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésnél.
IR spektrum: (CHC13)
C=O 1635 cm1
31. példa
4-( 8-(4-(3,17béta-Dihidroxi-ösztra-l ,3,5( 10)-triénllbéta-il )-fenil)-l -oxo-7-oktinil)-morfolin előállítása
800 mg K31/B) példa szerint előállított terméket feloldunk 6,5 ml tetrahidrofuránban és 6,5 ml hexametilfoszfo-triamídban, és cseppenként hozzáadunk 1,7 ml
1,1 mólos butil-lítium hexános oldatát. A kapott keveréket 5 percen át -30 °C hőmérsékleten keverjük, majd (-25)-(-30) °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 508 mg K31/C. példa szerint nyert 4-( 1 -oxo-6-bróm-hexil)-morfolint 1 ml tetrahidrofuránban oldva, 1 órán át keverjük, majd 30 ml nátrium-klorid oldatba öntjük. A kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat mossuk, szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott 3 g nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát= 1:1), amikor is 760 mg terméket nyerünk, amelyet 1 órán át környezeti hőmérsékleten 8 ml 2 n sósavval és 40 ml metanollal depiranilezünk. A kapott anyagot ezután 50 g víz és 50 g jég keverékébe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott 665 mg visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton = 8:2), amikor is 502 mg terméket nyerünk éterből való kristályosítás után.
' [alfaj -36,5° ±2,5° (c= 1% etanol).
IR spektrum: (CHClj)
OH 3603 cm1
C = O 1631 cm”1 aromás 1584, 1550, 1505 cm”' morfolin 115 cm'
Elemanalízis a C36H45NO4 összegképletű vegyiilet-
re: (555.76) C% H% N%
számított: 77,80 8,16 2,52
mén: 77,8 8,3 2,5
32. példa
4-(8-(4-(3, l7béta-Dihidroxi-ösztra-l ,3,5( I0)-trién17 béta-il)-fenil)-J -oxo-oktil)-morfalin előállítása 290 mg 31. példa szerint nyert anyagot feloldunk ml etanolban, hozzáadunk 145 mg, 10%-os aktív szén hordozós palládiumot és 1300 mbar nyomáson hidrogénezzük. A kapott anyagot szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó 280 mg anyagot szili1
HU 207 341 Β kagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton, 85:15), a kapott anyagot éterben felvesszük, a kívánt
termék mennyisége 256 mg. [alfaD] -30° ±2,5° (c=0,5% etanol).
IR spektrum: (CHC13) OH 3604 cm1
C=O 162 cm-1
aromás 1583,1500 cm1
morfolin 1115 cm1
Elemanalízis a C36H49NO4 összegképletű vegyület-
re: (559,8) C% H% N%
számított: 77,24 8,82 2,56
mért: 77,5 9,1 2,5
K33. példa
N-Dlbutil-6-bróm-hexánamid előállítása A 3. példa A) lépése szerint járunk el 4,45 g 5bróm-hexánsavból és 11,1 g dibutil-aminból kiindulva. Vákuumban végzett desztilláció után 6,141 g kívánt terméket nyerünk, fp.: 139 °G/0,5 mbar.
IR spektrum: (CHC13)
C=O 1623 cm-1 (amid III)
33. példa
8-(4-(3,17béta-Dihidroxi-ösztra-l ,3,5( 10)-triénllbéía-ií)-fenÍl-N,N-dibutil-7-oktinamid előállítása A 31. példában leírtak szerint járunk el 0,7 g K33.
példa szerinti vegyületből és 0,463 mg K33. példa szerint előállított bróm-dibutil-7-oktinamidbóI kiindulva. Szilikagélen végzett kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát= 1:1) 657 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3603 cm
C=O 1621 cm1
aromás 1582 cm
Elemanalízis a C40H55NO3 összegképletű vegyület-
re: (597,89) C% H% N%
számított: 79,82 9,88 2,33
mért: 79,7 10,1 2,4
[aD]=-26°±2° (c=0,5% etanol)
34. példa
8-(4-(3,17béta-Dihidroxi-ösztra-J ,3,6( I0)-trién11 béta-il)-fenil)-N,N-dibutil-7-oktánamid előállítása
A 32. példában leírtak szerint járunk el 341 mg 33. példa szerinti vegyületből kiindulva 0,1 g aktív szén hordozós palládium alkalmazásával. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát= 1:1) 241 mg kívánt terméket nyerünk.
[aIfaD] -26° ±2° (c=(),5% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3605 cm-1
C=O 1619 cm-1 aromás 1583, 1500 cnr1
Elemanalízis a C40Hj9NO3 összegképletű vegyületre: (597,89)
C% H% N%
számított: 79,82 9,88 2,33
mért: 79,7 10,1 2,4
K35. példa
N-M etil-N-butil-1-jód-hexánamid előállítása
5,288 g K33. példa szerint előállított N-metil-N-butil-l-bróm-hexán-amidot felolduiik 105 ml acetonban, hozzáadunk 4,497 g nátrium-jodidot, 18 órán át keverjük, majd szűrjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és az extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 6,139 g kívánt terméket nyerünk.
35. példa
8-(4-(3,17béta-Dihidroxi-ösztra-l ,3,5( 1 Oj-trién11 béta-il)-fenil)-N-butil-N-metil-7-oktinamid előállítása
A 33. példában leírtak szerint járunk el 692 mg K33. példa szerinti termékből és 516 mg K35. példa szerint előállított N-metil-N-butil- 1-jód-hexán-amidból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után 981 mg nyersterméket nyerünk, amelyet ismételten kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát=2: 8), ami-
kor is 586 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] -35,5 °C ±2,5° (c = IR spektrum: (CHC1-,) 0,5% etanol).
OH 3605 cm1
C=O 1621 cm1
C=C + aromás 1583, 1500 cm1
Elemanalízis a C37H5iNO3 összegképletű vegyület-
re: (557,82)
C% H% N%
számított: 79,66 9,21 2,5
mért: 79,5 9,4 2,4
36. példa (Z) 8-(4-(3,17béta-Dihidroxi-ösztra-l,3,5( 10)-trién-1 lbéta-il)-fenil)-N-butil-N-metil-7-okténamid előállítása
555 mg 35, példa szerint előállított vegyületet feloldunk 11 ml etil-acetátban, hozzáadunk 50 mg báriumszulfát hordozós palládiumot és 0,22 ml piridint, a kapott keveréket 1500 mbar nyomáson hidrogénezzük, majd szűrjük, vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott 620 mg anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát= 1:1), amikor is 360 mg kívánt terméket nyerünk, amelyet hasonlóképpen eljárva ismételten kromatografálunk. Ily módon 344 mg tiszta termékeket nyerünk.
[aIfaD] -32° ±2,5° (c=0,5% etanol). IR spektrum: (CHC13)
-OH 3605 cm1
C = O 1621 cm1
C=C +aromás 1583,1500 cm1
Elemanalízis a C37H5,NO3 összegképletű vegyület-
re: (557,82) C% H% N%
számított: 79,66 9,21 2,5
mért: 79,5 9,4 2,4
HU 207 341 Β
37. példa
2-((7-(4-(3,17-Diliidroxi-ösztra-I.3.5( 10 )-tnénllbéta-il)-fenil)-6-heptiniI)-oxi)-N-bittiÍ-N-metilacetamid előállítása
A 33. példában leírtak szerint eljáiva 0,7 g K31/B. példa szerinti vegyületből és 0,493 g K21. példa szerint előállított [(5-bróm-pentil)-oxi]-N-butil-N-metil-acetamidból kiindulva szilikagélen vak) kromatografálás után (etil-acetát/ciklohexán =8:2) 460 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3603 cnr1 + kapcs.
C = O 1634 cnr1 aromás 1584, 1554, 1505 cnr1
Elemanalízis a C^H^NOj összegképletű vegyület-
re: (585.829) e% H% N%
számított: 77,91 8,78 9,39
mért: . 78.2 8,9 2.5
38. példa
2-((7-(4-(3,17héta-Dibídivxi-ösztra-l ,3,5( l())-trién-llbéta-ill-feniU-ó-lieptiD-oxij-N-btttil-N-iiietilacetamid előállítása
A 34. példa szerint eljárva a 300 mg 37. példában leírtak szerint előállított anyagból kiindulva 0,1 g aktivált szénhordozós palládium felhasználásával szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 1: 1) 201 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD]-19°± 1° (c = 1% etanol).
IR spektrum: (CHCH)
-OH 3604 cm”1
C = O 1635 cnr1 aromás 1583, 1500 cnr1
Elemanalízis a Ο3!!Η55ΝΟ4 összegképletű vegyületre:
C% H% N%
számított: 77,38 9,40 2.37
mért: 77,2 9.7 2.4
39. példa
N-Butil-4-[3,17héta-dihidmxi-ösztra-! ,3,5( 10)-tnén-1 Ihéta-ilJ-alfa-alfa-N-trinietil-fend-oklánandd előállítása
A) lépés: N-Butil-i\!-ineill-8-[4-(3.17béta-bisz[ (tetrahidro-2H -piran-2-ilj-axíj-ösztra-/ ,3.5( 10 jtrién-11 béta-il/-feni ll-aktánamid előállítása 500 mg 8. példa szerint nyert vegyületet, 20 ml étert, ml dihidropiránt és 15 mg para-toluolszulfonsavat 2 óra és 30 percen át keverünk, majd hozzáadagolunk 1 ml trietilamint, a kapott anyagot 1: 1 arányú jég és telített nátrium-hidrogén-karbonát keverékébe öntjük, éterrel extraháljuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát= 1:1). amikor is 640 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCl-,)
OH nincs, tetrahidropirinil-éter van amid III 1627 cnr1
1574 cnr1
Aromások 1510 cnr1
1497 cnr1
B) lépés: N-Butil-alfa-N-dimetil-8-[4-[3,J 7béta-bisz[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-ösztra-1,3,5( 10)trién-11béta-il/-fenil/-oklánamid előállítása
0,7 ml díizpropil-amínt feloldunk 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban, 5-8 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 2,8 ml 1,6 mólos butil-lítium hexános oldatot, és a kapott keveréket 10 percen át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd -70 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 630 mg A) lépés szerint nyert anyagot 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A kapott reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,5 ml metil-jodidot, 45 percen át keverjük, majd hozzáadunk 20 ml telített ammóniumklorid oldatot és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, és az extraktumokat szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=8:2), amikor is 567 mg kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciónál.
NMR spektrum 300 MHz:
metil az amin alfa-helyzetében: 1,07 (d) és 1,08 (d).
C) lépés: N-Butil-8-[4-[3,l 7béta-dihidroxi-ösztra1,3,5( l())-trién-l 1 béta-il/-alfa-alfa-N-trimetil-fenil/-okiánaniid előállítása
a) Dinié ti lezés
516 mg előző B) lépés szerint nyert terméket feloldunk 11,5 ml tetrahidrofuránban, 48 ±2 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 9 ml lítium-diizopropil-amídotamelyet 5/8 °C hőmérsékleten állítottunk elő 6,2 ml
1,6 mólos butil-lítium hexános oldatából és 1,4 ml diizopropil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatából kiindulva. Ha a lítium-diizopropil-amid adagolását befejeztük, a kapott keveréket 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 1,2 mi metil-jodidot. A keveréket 45 percen át keverjük, 50 g 1/1 arányú jég és telített ammónium-klorid oldat keverékébe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és az extraktumokat szárazra pároljuk. Ily módon 560 mg N-butil-alfa-alfaN-triinetil-8-[4-[[3,17béta-bisz-(tetrahidro-2H-piran-2il )-ox i ] -ösztra-1,3,5( 1 ())-trién-11 béta-il j-feni l]-oktánamidot nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a depiranilezéshez.
b) Depiranilezés
A fentiek szerint nyert száraz extraktumot 15 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 2 ml 2 n sósavat és a kapott keveréket 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután telített nátrium-klorid oldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, a kapott extraktumokat szárazra pároljuk és a nyert 465 mg visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-kiorid/aceton = 95 : 5), amelyet éterrel elkeverünk, ily módon 207 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaDj -30° ±2,5° (e = 0,5% etanol).
Elemanalízis a CWH57NO3 összegképletű vegyület-
re: (587.85) C% H% N%
számított: 79,68 9,77 2,38
mén: .79,8.. 9,9 2,5.
HU 207 341 Β
K40. példa
8-[4-(3,7-Dioxo-Ösztr-4,9-dién-l 1 béta-il)-fenil]-oktanol előállítása
A K6A). példában leírtak szerint janink el 3,6 ml K4A). példa szerinti termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metién-klorid/aceton = 95:5) 2,234 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCty)
OH 3623 cm-1
C=O 1735 cm-1 dienon 1658,1602 cm-1 aromás 1570 (ep), 1510 cm-1
40. példa
8-[4-[3,l 7béta-Dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-triénllbéta-il]-N-(]-m.etil-etil)-fenil]-nonamid előállítása
A) lépés: 8-[3-(3,17-Dioxo-ösztr-4,9-dién-llbéta-il)fenil]-oktán-metánszulfonát előállítása 2,234 g K40. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 20 ml vízmentes piridinben, hozzáadunk 3,36 g para-toluolszulfonil-kloridot, 1 óra és 30 percen át keverjük, majd 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adagolunk hozzá, és a keverést még 30 percen át folytatjuk. Ezután metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot (2,9 g) szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton = 9: 1), amikor is 2,255 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCty)
C=O (17-keto) dienon aromás SO2
1735 cnr1 1658,1600 cm-1 1510,1496 cm1 1359, 1496,1176 cm’1
B) lépés: 8-[4-(3,17-Dioxo-ösztr-4,9-dién-lIbéta-il)fenil]-nonán-jodid előállítása
2,2 g előző A) lépés szerint nyert terméket 50 ml acetonban 0,787 g nátrium-jodid jelenlétében 1 órán át visszafolyatás közben melegítünk, majd az oldhatatlan részt szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 3,6 g anyagot nyerünk, amelyet 10 ml éterben oldunk, az oldhatatlan részt szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, amikor is 1,722 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCty)
C=O (17-keto) 1735 cm-1 dienon 1658, 1602 cmaromás 1510 cm-1
C) lépés: 8-[4-(3,17-D!oxo-ősztr-4,9~dién-11 béta-il)fenil]-dekán-nitril előállítása
3,6 g előző B) lépés szerint nyert anyagot feloldunk 55 ml etanolban és 10 ml vízben 0,872 g kálium-cianid jelenlétében, és a kapott anyagot 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután hozzáadunk 50 ml jeget, metilén-kloriddal extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk, amikor is 1,68 g kívánt terméket nyerünk.
ON 2245 cm-1
C=O 1735cmdienon 1658, 1602 cm-1 aromás 1500 cm1
D) lépés: 8-[4-(3-Acetoxi-17-oxo-ösztra-J,3,5( 10)-trién-Hbéta-il)-fenil]-dekán-nitril előállítása
A 3. példa B) lépése szerint járunk el 1,27 g fenti C) lépés szerint nyert anyagból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 1:1) 1,281 g kívánt terméket nyerünk.
ON 2245 cm1
C=O 1750 cm1 (OAC)
1735 cm1 (17-keto) aromás 1606,1582,1512,1413 cm1
E) lépés: 8-[4-(3-Izobutil-karbonil-oxi-17-oxo-ösztra1 r3,5(10)-trién-U béta-il)-N-metil-etiÍ)-fenil]-non15 amid előállítása
a) A nitril vegyület hidrolizálása
1,225 g D) lépés szerint nyert terméket 24 ml etanolban oldunk és 1,5 ml maró szóda jelenlétében viszszafolyatás közben 6 órán át melegítjük. A kapott keve20 réket ezután lehűtjük, 73 ml 1 n sósavba öntjük, amely még 100 ml jeget is tartalmaz, és 10 percen át keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. 1,145 g terméket nyerünk.
b) Amidálás
1,145 g előző lépés szerint nyert terméket feloldunk 50 ml metilén-kloridban, hozzáadunk 0,3 ml N-metilmorfolint és 1 ml izobutil-klór-hangyasav-észtert. A kapott keveréket 10 percen át keverjük, majd hozzá30 adunk 1 ml izopropil-metil-amint, 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml telített nátriumhidrogén-karbonátba öntjük, 10 percig keverjük, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 2 g anyagot szilika35 gélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 1:1), amikor is 0,778 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCty)
C=O 1755 cm1 (ep.)
1737 cm-1 (max.)
1621 cm1 (amid III) aromás 1513,1493 cm-1
F) lépés: 8-[4-[3,]7béta-Dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)trién-1 lbéta-il]-N-metil-N-( 1 -metil-etil)-fenil]-nonamid előállítása
a) A 17-keto vegyület redukálása
0,778 g előző E) lépés szerint nyert anyagot feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban, hozzáadagolunk részletekben 0,451 g tri-terc-butoxi-alumínium-lítium-hidridet, 30 percen át keverjük, majd jéggel hűtött mono50 nátrium-foszfát oldatba öntjük, 30 percen át keverjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot ezután vákuumban szárazra pároljuk, amikor is 0,9 g 17-hidroxi-vegyületet nyerünk.
b) Elszappanosítás
A 25B. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az előzőek szerint nyert anyagot alkalmazzuk, amikor is szilikagélen való kromatografálás után (etil-acetát/ciklohexán = 6:4), 613 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD]-17° ±1° (c= 1% etanol).
HU 207 341 Β
IR spektrum: (CHCU)
OH 3604 cm'1
c=o 1618 cnr1
aromások 1583 cm'1
Elemanalízis a C 37H53NO3 1500 cm'1 összegképletű vegyidet·
re: (559,84) C% H% N%
számított: 79,38 9,54 2,50
mért; 79,3 9,7 2,5
K41. példa
5alfa-Hidroxi-J 1 béta-[4-((6-hidroxi-hexil)-oxi)-fenil]-ösztr-9-én-3,17-dlon 3-(1,2-etán-diil) ciklusos acetálja
A) lépés: 11béta(4-HidroxÍ-fenil)-5alfa-hidroxi-ösztr9-én-3,17-dion 3.-(1,2-etán-dill) ciklusos acetálja
a) Magnéziumvegyiilet előállítása
Az 1. példa A) lépése szerint járunk el 7,1 g magnéziumforgácsból és 50 g 4-trimetil-szilíl-oxi-bróm-benzolból kiindulva. Kb. 0,95 mólos tetrahidrofurános magnézium vegyületet nyerünk.
b) Kondenzáció
Az 1. példa A) lépése szerint járunk el 10 g 5alfa,10alfa-epoxi-ösztr-9,l 1 -én-3,17-dion 3-( 1,2-etán-diil)-ciklusos acetáljából (57 115 számú európai szabadalmi leírás 7. példa) és 110 ml fentiek szerinti magnézium vegyület-oldatból kiindulva. 34,9 g nyersterméket nyerünk.
c) Deszililezés
A fentiek szerint nyert nyersterméket feloldjuk 150 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 130 ml 1 mólos tetrabutil-ammónium-fhioridot, 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 26,9 g nyersterméket 40 °C hőmérsékleten 30 percen át 100 ml etil-acetát/metilénklorid 1:1 arányú keverékében keverjük, majd az oldhatatlan részt szűrjük, amikor is 5,77 g kívánt terméket nyerünk. Az anyalúg szilikagélen való kromatografálása után (etil-acetát/metilén-klorid = 1:1) további
5,7 g kívánt terméket nyerünk. A két részletet egyesítve 11,47 g terméket nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk. Ily módon 8 g kívánt terméket állítottunk elő, op.: 255 °C.
IR spektrum: (CHC13)
OH régió 3464, 3280 cm1
C=O 1720 cmaromás 1613, 1592, 1511 cm-1
B) lépés: 5alfa-hidroxi-l l béta-[4-((6-hidiOxi-hexil)oxi)-fenil]-ösztr-9-én-3,17-dion 3-( 1,2-etán-diil) ciklusos acetálja
3,77 g A) lépés szerint nyert terméket feloldunk ml acetonban, hozzáadunk 13,3 ml 2 n nátriumhidroxidot, majd 3 ml bróm-hexanolt. A kapott keveréket 50 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd telített ammónium-kloridba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 7,7 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát = 6:4, majd 1:1), amikor is 4,11 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH- (láncon) 3620 cm1
5alfa-OH 3509 cm1 aromás 1609,1578, 1509 cm’1
41. példa
7-(4-(3,17béta-Dihidroxi-ösztra-l ,3,5 (10)-trién11 béta-il)-fenoxi)-N-metil-N-((l -metil-etil)-heptánamld előállítása
A) lépés: Salfa-Hidroxi-11 béta-[4-[(6-[(4-metil-fenil)szulfonil-oxi)-hexil]-oxi] -fenil]-ösztr-9-én-3,17-dion 3-(l ,2-etán-diil) ciklusos acetálja
A 40. példa A) lépése szerint járunk el 4,08 g K41. példa szerinti termékből és 2,85 g para-toluolszulfonilkloridból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/etil-acetát = 2:1) 4,19 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépéshez.
B) lépés: 5alfa-Hidroxi-J 1 béta-[4-[(6-[(jód-hexil)joxi]-fenilj-ösztr-9-én-3,17-dion 3-(l ,2-etán-diil) ciklusos acetálja
A 40. példa B) lépése szerint járunk el 4,19 g előző
A) lépés szerint nyert termékből és 1,39 g nátrium-jodidból kiindulva. 3,9 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
5-OH 3508 cm1
17-keto 1733 cm1 aromás 1609, 1575, 1508 cm'1
C) lépés: [4-[3,3-( 1,2-Etán-diil)-bisz-oxi-5alfa-hidroxi-!7-oxo-ösztr-9-én-l lbéta-íl]-fenoxi]-heptánnitril előállítása
A 40. példa C) lépése szerint járunk el 3,75 g előző
B) lépés szerinti termékből és 780 mg kálium-cianidból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát= 1: 1) 2,9 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCI3)
SalfaOH 3510 cmC^N 2248 cm-1
17-keto 1733 cm'1 aromás 1609, 1576, 1508 cm-1
D) lépés: [4-(3,20-Dloxo-ösztra-4,9-dién-lIbéta-il)fenoxi]-heptán-nitril előállítása
2,46 g előző C) lépés szerint nyert terméket feloldunk 13 ml metanolban és 4 ml 2 n sósav jelenlétében 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, ezután vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, vákuumban desztilláljuk, amikor is 2,2 g nyersterméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát = 1:1), ily módn 1,875 g kívánt terméket nyerünk, op.: 176 °C.
IR spektrum: (CHC13)
C= 2250 cm1
17-keto 1735 cnr1
3-keto 1658 cnr1 aromás 1609, 1580, 1509 cm-1
HU 207 341 Β
E) lépés: 7-[4-(3-Acetoxi- I7béta-hidroxl-ősztra1,3,5(10)-trién-Ilbéta-il)-fenoxi]-heptán-nitril előállítása
a) Aromatizálás
A 3. példa B) lépése szerint járunk el 1,693 g előző
D) lépés szerinti termékből és 1,7 ml ecetsav anhidridből, valamint 0,85 ml acetil-bromidból kiindulva. 2,15 g nyersterméket nyerünk.
b) Λ 17-helyzetű keton redukálása
A KI. példa B) lépése szerint járunk el 2,15 g fenti termékből és 280 mg borból és nátrium-hidridből kiindulva. Szilikagélen való kromatografáiás után (etilacetát/ciklohexán = 40/60) 1,12 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3612 cm-1
C=N 2250 cm-1
C=O . 1753 cm'
Aromás 1610,1580,1512,1494 cm-1
F) lépés: 7-[4-(3 ,]7béta-Dihidroxi-ösztra-l ,3,5( ]0)trién-llbéta-il)-fenoxi]-heptánsav előállítása
A 2. példa B) lépése szerint járunk el 900 mg fenti
E) lépés szerint termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografáiás után (G eszencia/aceton = 65-35 1% ecetsav jelenlétében, majd csak aceton), amikor is 779 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3602 cm-1
C=O 1731,1709 cm1
Aromás 1610,1581,1512 cm-1
G) lépés: 7-(4-(3,17béta-Dlhidroxi-ösztra-l,3,5(l0)trién-lIbéta-il)-fenoxl)-N-metíl-N-( 1 -metil)-heptánamid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként 400 mg fenti terméket és 0,34 ml izopropilmetil-amint alkalmazva. 511 mg nyersterméket nyerünk (a 3-helyzetben karbonátcsoportot tartalmazó kiindulási anyag), amelyet a 2. példa A) lépése szerint elszappanosítunk. Szilikagélen való kromatografáiás után (etil-acetát majd aceton 1% ecetsavval) 336 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] -39° ±2° (c=0,7% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3604 cm-1
C=O 1619 cm-1 amid III aromás 1581,1511 cm-1
Elemanalízls a C33H49NO4 összegképletű vegyület-
re: (574,79) C% H% N%
számított: 76,74 9,01 2,55
mért: 77,0 9,0 2,6
42. példa
N-Butil-N-metil-8-[4-[3,I7béta-dihidroxl-I9-nor17alfa-pregna-í ,3,5(10)-trién-20-in-11 béta-ilj-Nfenil]-oktánamld előállítása A 21. példában leírtak szerint járunk el kiindulási anyagként K4. példa A) lépése szerinti terméket alkalmazva, amikor is 250 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
C=CH 3305 cm1
OH 3598 cm1
C=O 1621 cm-1
aromás 1583,1500 cm-'
Elemanalízis a C 39Η53ΝΟ3 összegképletű vegyület-
re: (583,86) C% H% N%
számított: 80,23 9,15 2,4
mért: 80,1 9,3 2,4
K43. példa
]]béta-(4-Hidroxi-fenil)-ösztra-4,9-dién-3,]7-dion előállítása
A K3. példa B) lépése szerint járunk el kiindulási anyagként K41. példa A) lépése szerint nyert terméket alkalmazva. Szilikagélen való kromatografáiás után (metilén-klorid/etil-acetát=7:3) 703 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3596 cm 1
C=O 1735 cm-1
C=O 1657 cm1
aromás 1612,1593,1511 cm'
K43IB). példa [(5-Bróm-pentil)-oxi]-N-butil-metil-acetamid előállítása
A) lépés: Bróm-N-butil-N-metil-acetamid előállítása 11 ml bróm-acetil-bromidot feloldunk 180 ml éterben, lehűtjük -20 °C hőmérsékletre és hozzáadunk 26 g butil-metil-amint 120 ml éterben oldva. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni, ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A kapott anyagot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot (27,4 g) 0,05 mbar nyomáson 79/83 °C hőmérsékleten desztilláljuk, amikor is 19,36 g kívánt terméket nyerünk.
Elemanalízis a C7J14BrNO összegképletű vegyületre: (208,105)
C% H% N% Br%
számított: 40,40 6,78 6,73 38,39
mért: 40,3 7,0 6,7 38,2
B) lépés 5-[[Dlmetil-(1,1 -dimetU-etil)-szilil]-oxi]-pentanol előállítása g 4-pentanolt, 200 ml metilén-kloridot, 19,5 ml trietil-amint és 566 mg 4-dimetil-amino piridint elkeverünk, a kapott oldathoz hűtés közben 19,14 g tercbutil-dimetil-szilil-kloridot adagolunk, 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, vízzel hígítjuk, a szerves fázist dekantáljuk, mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 42 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk (G eszencia/etil-acetát=95:5), amikor is 23,3 g szilil-oxi-pentént nyerünk, amelyet 250 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6 ml borán-metil-szulfid komplexet. A kapott reakciókeveréket 30 percen át 20/25 °C hőmérsékleten, majd 30 percen át 35 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután +10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 18 ml kausztikus szódát, majd 18 ml oxigénnel telített
HU 207 341 Β vizet, és a kapott keveréket 30 percen át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, 10% nátrium-tio-szulfát oldattal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 25,85 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát =8:2), amikor is 22,7 g terméket nyerünk, amelyet 0,06 mg nyomáson ledesztillálunk. 18,7 g kívánt terméket nyerünk, fp = 73—75 °C/0,06 mbar.
C) lépés: N-Butil-N-metil-[(5-hidroxi-pentil)-oxij-acetamid előállítása g előző B) lépés szerinti anyagot feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 2,16 g 50%-os nátrium-hidridet olajos szuszpenzió formájában, 30 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 15 perc alatt cseppenként 9,5 g előző A) lépés szerinti brómozott terméket adagolunk hozzá 13 ml tetrahidrofuránban. A kapott keveréket 16 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd telített vizes ammónium-kloridot adagolunk hozzá, etil-aeetátal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 14,8 g N-butil-N-metil-[5-[(dimetil-etil)-szilil]oxi]-pentil)-oxi]-acetarnidol nyerünk, amelyet 83 ml tetrahidrofuránban és 46 ml 1 mólos tetrabutil-fluoridban oldunk, és 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó 13,6 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilénklorid/izopropanol = 94: 6), amikor is 7,28 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CIIC13)
OH 3628 cm-1
C = O 1645 cm1
D) lépés: [(5-Bróm-pentil)-oxil-N-bi<til-N-metil-aceramid előállítása
7,2 g előző C) lépés szerint nyert terméket feloldunk 73 ml metilén-kloridban, és-10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 13 g tetrabróm-etánt és 10,3 g trifenilfoszfint. A kapott reakciókeveréket 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán = 7:3). 7,49 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCl-J
C = O 1644 cm-1
Elemanalízis a C^HijBrNOi összegképletű vegyü-
letre: (294,24) C% H% N% Br%
számított: 48,98 7,46 4,76 27.15
mért: 48,6 8,2 4,6 26,3
43. példa
N-Butil-N-melil-2-[5-[4-(3,17béta-dihidroxi-ősztra-1,3,5(10)-trién -1/b éta - il)-fenoxi / -pe ntil-oxi ] acetamid előállítása
A) lépés: N-Butil-N-metil-2-[5-[4-(3,l7-dioxo-ösztra4,9-dién-l l béta-il)-fe noxil -pcntil-oxi /-acetamid előállítása
2,5 g, 41. példa A) lépése szerinti terméket feloldunk 26 ml acetonban 6,4 ml 2 n nátrium-hidroxid jelenlétében, és hozzáadunk 3,75 g [(5-bróm-pentiljoxi]-N-butil-N-metil-acetamidot (előző példa szerint előállítva) 6 ml acetonban oldva. A kapott reakciókeveréket 5 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük, vízbe öntjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó
6,8 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát), amikor is 2,63 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
C = O 1735 cm-1 (17-keto)
1657 cnü'
C = C + aromás 1609, 1580, 1509 cnr1
B) lépés: N-Butíl-N-metíl-2-[5-[4-(3-hidroxí-17-oxoösztra-1,3,5( 10)-trién-11 béta-il)-fenoxi]-pentiloxi]-acetamid előállítása
A 2. példa szerint járunk el, 2,61 g előző A) lépés szerinti anyagból és 2,61 g magnézium-oxidra felvitt palládium-hidroxidból kiindulva. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/G eszencia = 9: 1), amikor is 1,83 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3598 cnr1
C = O 1732 cm-1 (17-keto)
1634 cnr1 (amid III) aromás 1611, 1581, 1511 cnr1
C) lépés: N-Butil-N-metil-2-[5-[4-(3,I7béta-dihidroxi-ösztra-1,3,5( IO)-trién-11 béta-il)-fenoxi]-penti IJ-oxi]-acetamid előállítása
AKI. példa B) lépése szerint járunk el 500 mg előző B) lépés szerint nyert termékből és 66 mg bőr és nátrium-hidridből kiindulva. A kapott 514 mg terméket szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/izopropanol = 95:5), majd ismételten kromatografáljuk (etilacetát), amikor is 343 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] -31,1° (c= 1% kloroform).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3603 cm1
C = O 1634 (amid III) aromás 1611, 1581, 1511 cnr1
Elemanalízis a C36H5|NO5 összegképletű vegyület-
re: (577,81) C% H% N%
számított: 74,83 8,89 2,42
mért: 74,8 9,0 2,3
44. példa
N-Butll-N-metil-2-[5-[4-(3,17béta-dihidroxi-19nor-!7alfa-pregna-I,3,5( 10)-trién-20-in-11 bétafenoxi]-pentil-oxi]-acetamid előállítása 500 mg 43. példa szerinti terméket feloldunk 4 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 6 ml 0,44 mólos kálium-acetilid-tetrahidrofurános oldatot (kálium-tercbutilát tetrahidrofurános oldatán acetilént átbuborékoltatva), majd a kapott keveréket 30 percen át keverjük, telített ammónium-klorid oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 504 mg anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/G eszencia = 85:5), majd a. kromatografálást vákuumban megismételjük (metilén-klorid/aceton = .90: 10), amikor is 264 mg kívánt terméket nyerünk.
HU 207 341 Β [alfaD] -107° ±2,5° (c=0,8% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3600 cm-1
CsCH 3304 cnr1
C=O 1634 cnr1 aromás 1611,1581,1511
Elemanalízis a C3gH5|NO5 összegképletű vegyület-
re: (601,83) C% H% N%
számított: 75,83 8,54 2,32
mért: 75,5 8,6 2,2
K45. példa
8-(4-(3,17-Dioxo-ösz.tra-4,9-dién-ll béta-il)-fenoxi]-oktánsav előállítása
A) lépés: 11 béta-[4-[(8-Hidroxi-acetil)-oxi]-feml]-5alfa-hidroxi-ösztr-9-én-3,l 7-dion 3-(l ,2-etán-diil) ciklusos acetálja.
A 43. példa A) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,5 g 41. példa szerinti terméket és 2,22 g 8-bróm-oktanolt alkalmazva. Szilikagélen végzett kromatografálás után (etil-acetát/metilén-klorid = 6:4) 1,475 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3620,3509 cnr1
17-keto 1733 cnr1 aromás 1609, 1577, 1508 cm-1 (-C6H4-OH-típusú)
B) lépés: llbéta-[4-[(8-Hidroxi-oktil)-oxi]-fenil]-ösztra-4,9-dlén-3,l7-dion előállítása
A K2. példa B) lépése szerint járunk el 1,44 g előző
A) lépés szerinti termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (etil-acetát/metilén-klorid = 1:1) 1,049 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3620 cnr1
17-keto 1735 cnr1
dienon 1658 cnr1
C=C + aromás 1609,1580,1509 cnr1
C) lépés: 8-(4-(3,17-Dioxo-ösztra-4,9-dlén-11 béta-il)-
fenoxij-oktánsav előállítása A K2. példa C) lépése szerint járunk el 1,008 g előző B) lépés szerint nyert termékből, valamint 1,25 ml Heilbron-Jones reagensből kiindulva. 1,009 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
Sav (OH-régió szerint) C = O-val: 1710 cm”1
17-keto dienon
C=C +aromás
1735 cnr1 1658 cnr1
1609,1580,1509 cm”1
45, példa
8-(4-(3,17béta-Dihidroxi-ösztra-l ,3,5( I0)-triénIlbéta-ll)-fenoxi]-N-inetil-N-( l -metil-etil)-oktánantid előállítása
A) lépés: 8-(4-(3,17-Dioxo-ösztra-4,9-dién-ll béta-il)fenoxi]-N-metil-N-(/-metil-etil)-oktánamid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el 1 g előző példa szerint nyert termékből és 1,03 ml N-izopropilmetil-aminból kiindulva. Szilikagélen végzett kromatografálás után (etil-acetát/metilén-klorid = 60:40) 722 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13) amid III 17-keto dienon
C=C +aromás
1621 cm”1 1735 cm-1 1658 cm1 1580,1509 cm”1
B) lépés: 8-[4-(3,17béta-Dihiásroxi-ösztra-l,3,5(10)trién-lIbéta-il)-fenoxi]-N-metil-N-( 1 -metil-etil)oktánamid előállítása
a) Aromatizálás
A 2. példa A) lépése szerint járunk el 695 ml előző A) lépés szerint nyert terméket, 0,7 g ecetsavanhidridet és 0,35 ml acetil-bromidot alkalmazva. 815 mg 3-acetoxi-vegyületet nyerünk nyerstermékként,
b) Elszappanosítás
A 2. példa A) lépése szerint járunk el, 677 mg nyers 3-hidroxi-17-keto-vegyületet nyerünk.
c) A 17-helyzetben lévő keton csoport redukálása
A 28. példában leírtak szerint járunk el 767 mg lítium-tri-terc-butoxi-alumino-hidridet alkalmazva. Szilícium-dioxidon végzett kromatografálás után (etilacetát/metilén-klorid = 6:4), majd ezt követően nyomás alatt metanol/víz = 85: 15, 75:25, végül kétszer etil-acetát/metilén-klorid=6:4), 211 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] -45° ±2° (c=0,7% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3603 cm1
C=O 1619 cm”1 (amid III) aromás 1612,1581, 1511 cm1
Elemanalízis a C36H51NO4 összegképletű vegyület35
re: (561,81)
C% H% N%
számított: 76,96 9,15 2,49
mért: 77,3 9,3 2,5
K46. példa
8-Bróm-N-butil-N-metil-oktánamid előállítása A 3. példa A) lépése szerint járunk el 5 g 8-brómoktánsavból és 13 ml N-metil-butil-aminból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton = 95:5) 6,14 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
C=O (tercier-amid típus): 1627 cm-1
46, példa
N-Butil-N-metil-8-[4-(3,17béta-dihidroxi-ösztral ,3,5( 10)-trién-l 1 béta-il)-fenoxi]-oktánamid előállítása
A) lépés: 8-(4-(3,/7béta-Dioxo-ösztra-4,9-dién-l 1 béta-lD-fenoxi/-N-butil-N-metil-oktánamid előállítása
A 43. példa A) lépése szerint járunk el 725 mg K43. példa szerinti termékből és 0,2 ml 8-bróm-N-butil-Nmetil-oktánamidból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (G eszencia/etil-acetát=4:6) 540 mg kívánt terméket nyerünk.
ÍR spektrum: (CHC13)
HU 207 341 Β
17-keto 3-keto amid III aromás sávok
1735 cm'
1657 cm1 1628 cm1 1580, 1509 cm
-O-Cf-Hs típusú
B) lépés: 8-[4-3-Hidroxi-J7-oxo-ösztra-1,3,5(10)-trién-11 béta-il )-fenoxij-N-butil-N-metÍl-oktánamid előállítása
A 2. példa A) lépése szerint járunk el 470 mg előző
A) lépés szerint nyert termékből és 260 mg magnézium-oxid-hordozós palládium-hidroxidból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (etil-acetát/G eszencia = 1:1) 360 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3596 cm1
C=O 1732 cm1 amid III 1623 cm1 aromássávok 1581, 1511 cm1
C) lépés: N-Butil-N-melil-8-[4-(3,17béta-dlhidroxlösztra-1,3,5( lO)-trién-11 béta-il )-fenoxi] oktánamid előállítása
A KI. példa B) lépése szerint járunk el 360 mg előző B) lépés szerint nyert termékbőfes 72 mg bór- és
nátrium-hidridből kiindulva. C% H% N%
IR spektrum: (CHCI3) 25 számított: 78,09 8,90 2,33
OH 3602 cm1 mért: 78,0 8,9 2,1
C = O 1623 cm1 (amid III) aromássávok 1581, 1511 cm1 K48. példa
9-Bróm-N-butil-N-metil-7-noninamid előállítása
47. példa
N-Butil-N-metil-8-[4-(3,17béta-dÍhldroxi-19-nor17alfa-pregna-1,3,5( 10)-trién-20-in-11 béta-il)-fenoxi] -oktánamid előállítása
A) lépés: N-Butil-N-metil-8-l4-(l7béta-hidroxi-3-oxo19-nor-I7alfa-pregna-4,9-dién-20-in-II béta-il)fenoxlj-oktánamid előállttása
A 43. példa A) lépése szerint járunk el 1,975 g 17béta-hidroxi-11 béta-(4-hidroxi-fenil)-19-nor-17alfa-pregna-4,9-dién-20-in-3-onból (2522328 számú francia szabadalmi leírás) és 1,9 ml 8-bróm-N-butil-N-metil-oktánamidból [előállítása K46/A). példa szerint] kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (etil-acetát/ciklohexán = 7:3) 2,45 g kívánt tennéket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3598 cm1
CO 3305 cm1
C=O 1644 és 1628 cm1 amid III
C=C + aromás 1611, 1508 cm1
B) . lépés: N-Butil-N-metil-8-[4-[3-oxo-17béta-(tétrahidro-2H-2-piranil-oxi]-l9-nor-l7alfa-pregna4,9-dién-20-in-IIbéta-il)-fenoxi]-oktánamid előállítása
2,45 g előző A) lépése szerinti tennéket feloldunk ml vízmentes tetrahidrofuránban és 5 ml dihidropiránban, hozzáadunk 75 mg para-toluolszulfonsavat és 55 a kapott keveréket környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 1 ml trietil-amint, a kapott keveréket nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot (4,3 g) szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán = 7: 3), amikor is 2,61 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH: nincs jelen
C+CH 3304 cm'
C=O 1644,16828 cm1
C=Cés aromás 1610,1508 cm1
C) lépés: N-Butil-N-metil-8-[4-[3,17béta-dihidroxi-l9nor-17alfa-pregna-l ,3,5( 10)-trién-20-in-Il béta-il)10 fenoxi]-oktánamid előállítása
A 8. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 515 mg előző B) lépés szerint nyert terméket, 0,5 ml ecetsavanhidridet és 0,25 ml acetil-bromidot, majd az elszappanosításhoz 1 ml kausztikus szódát alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (G eszencia/etil-acetát= 1 :1) 460 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3599 cm1
C=CH 3304 cm1
C = O 1623 cm1 amid III aromás 1611, 1581,1511,1502 cm1 (ep.)
Elemanalízis a C39H53NO4 összegképletű vegyületre:
A) lépés: 6-Bróm-N-butil-N-metil-hexánamld előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el 4,88 g 6bróm-hexánsavból és 4,36 ml N-metil-butil-aminból kiindulva, 7 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő lépésnél.
B) lépés: N-Butil-9-hidroxi-N-metil-9-noninamid előállítása
1,77 ml propargil-alkoholt feloldunk 30 ml tetrahidrofurán és 7,5 ml hexametil-foszfo-triamid elegyében, lehűtjük -60 °C-ra és hozzáadunk 37,5 ml 1,6 mólos hexá40 nos butil-lítium-oldatot. A kapott keveréket 45 percen át -30 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 7 g előző A) lépés szerinti tennéket 7 ml tetrahidrofuránban oldva. A kapott anyagot 16 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd telített ammónium-klorid oldatra 45 öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, 2 n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Az 5,78 g visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát=70:3, majd metilén-klorid/izopropanol=95:5), 50 amikor is 1,65 g kívánt tennéket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3611 cm1
C = O 1627 cm1 amid
C) lépés: 9-Bróm-N-butil-N-inelil-7-noninamid előállítása
1,65 g előző B) lépése szerinti terméket feloldunk 16,5 ml metilén-kloridban, lehűtjük -5 °C-ra, hozzáadunk 2,85 g széntetrabromidot és 2,25 g trifenil-foszfint, a kapott reakciókeveréket 30 percen át 0 °C hő60 mérsékleten keverjük, majd szilikagélen kromatogra32
HU 207 341 B faljuk (metilén-kloríd/etil-acetát=90:10). 1,82 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
C=O 1628 cm-1 amid
C=C 2230 cm48. példa
N-Butil-9-[4-(3,17béta-dilüdroxi-ösztra-l ,3,5( 10)trién-llbéta-ll)-fenoxil-N-metil-7-noninamid előállítása
A) lépés: N-Butil-N-metil-9-[4-(3,I7-dioxo-ösztra-4,9dién-11 béta-il)-fenoxi]-7-noninainid előállítása A 43. példa A) lépése szerint járunk el 816 mg K43.
példa szerinti termékből és 1,25 g fentiek szerint nyert
9-bróm-N-butil-N-metil-7-nonin-amidbóI kiindulva. 2,2 g nyersterméket nyerünk, amelyhez 270 mg, egy előző reakcióban előállított termékmennyiséget adagolunk. Az így kapott, anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/G eszencia = 75:25). 1,125 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
CC 2220 cm1
C=O 1735 cm-1 (17-keto)
1657 cm-1 (3-keto)
1628 cm-1
1610, 1582, 1508 cm’1
B) lépés: N-butll-N-inetil-9-[4-(3,17béta-dihidroxiösztra-1,3,5( 10)-trién-l 1 béta-il)-fenoxi]-7-noninamid előállítása
A 3. példa B) lépése szerint járunk el 1,1 g fenti termékből, 1,1 ml ecetsavanhidridből és 0,55 ml acetil-broamid III C=C + aromás midből kiindulva, amikor is a 3-acetoxi-vegyületet nyerjük, amelyet a 3-helyzetben 2,8 ml 2 n nátrium-hidroxiddal elszappanosítunk, és a 17-keto-csoportot 142 mg bórés nátrium-hidriddel redukáljuk. Ezt követően a kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/G eszencia 70:30), majd mikro-bodapack C,8 tölteten (metanol/víz=80:20), majd ismételten szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/G eszencia=70:30), amikor is 540 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] -67° ±2° (c=0,83% kloroform).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3606 cm1
C=C 2220 cnr1
C=O 1620 cnr1 aromás 1582,1510 cnr1
Elemanaiízis a C38H5|NO4 összegképletű vegyület-
re: (585,83) C% H% N%
számított: 77,91 8,77 2,39
mért: 78,0 9,0 2,3
49. példa
N-Butil-N-metil-9-[4-( 3,17béta-diltidroxi-ösztra1,3,5,( 10)-trién-l I béta-il )-fenoxi]-nonánamid előállítása
212 mg, 48. példa szerinti terméket feloldunk 2 ml toluol és 2 ml etanol keverékében, és 42 mg Wilkonson-katalizátor jelenlétében 1900 mbar nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A reakeiókeveréket ezután vá- 60 kuumban bepároljuk, a 265 mg visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/G eszencia =70:30), amikor is 168 mg kívánt terméket nyerünk.
5 [alfaD] -32 °C (c = 0,49% CHC13). IR spektrum: (CHC13)
OH C=O aromás 3603 cm1 1624 cm-1 1581,1511 cm1
10 Elemanalízis a C38H55NO4 összegképletű vegyületre: C% H% N%
számított: 77,37 9,4 2,38
mért: 77,4 9,6 2,4
K50. példa
17béta-Acetil-oxi-llbéta-( 10-hidroxi-decil)-ősztra4,9-dién-3-on előállítása
A) lépés: Hbéta-[ 11 -[[(11 -Dimetil-etil)-szilll]-oxÍ]-de20 cil]-5alfa-hidroxi-ösztr-9-én-3,17-dlon 3-(l ,2-etándiil) ciklusos acetálja
A K5. példa A) lépése szerint járunk el 19,5 g epoxidból 57 115 számú európai szabadalmi leírás 7. példa és 115,5 ml 0,59 mólos 107(dimetil-terc-butil-szilil)-oxi-de25 cil-magnézium-vegyület oldatból kiindulva. 43,78 g nyersterméket nyerünk, amelyhez egy előző reakcióval nyert 11,3 g mennyiségű terméket adunk, az egészet szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=7:3), amikor is 23,15 g kívánt terméket nyerünk,
IR spektrum: (CHC13)
OH 3616 cm-1 (a 17-helyzetben)
3508 cm-1 (az 5-helyzetben) C=O 1732 cm1 (17-keto)
B) lépés: 5alfa,l 7béta-Dihidroxi-11 béta-[ [ l0-[dimetil35 (I,l-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-decil]-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja A K5. példa B) lépése szerint járunk el 23,57 g előző A) lépés szerint nyert termékből és 1,447 bőr- és nátrium-hidridből kiindulva. 22,344 g kívánt terméket nyerünk, amelyből 103 mg-ot szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát= 1: 1), amikor is
96,8 mg tiszta terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3612,3510 cm1 terc-butil-dimetilszilil-oxi 1255,836 cm-1
C) lépés: 17béta-Acetiloxi-llbéta-[[10-[dimetil-(l,ldimeti.l-etil)-szililj-oxi]-decil]-5alfa-hidroxi-ösztr9-én-3-on (1,2-etán-dül) ciklusos acetálja
A K5. példa C) lépése szerint járunk el 22,225 g előző B) lépése szerinti termékből és 44,5 ml piridinből és 22,25 ml ecetsavanhidridből kiindulva. 23,74 g kívánt terméket nyerünk.
D) lépés: 17béta-Acetil-oxi-I1béta-( 10-hidroxi-decil)55 ösztra-4,9-dién-3-on előállítása
A K5. példa D) lépése szerint járunk el 23,74 g előző C) lépés szerint nyert termékből és 100 ml 2 n sósavból kiindulva. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát= 1:1), amikor is 15,238 g kívánt terméket nyerünk.
HU 207 341 Β
IR spektrum: (CHC1?)
OH 3616 cnr1 dienon 1654, 1600 cnr1
50. példa
N-Metil-N-( l -metil-etil)-1 ()-[ 17béta-hidroxi-3-oxoösztra-4,9-dién-l 1 béra-il)-dekánamid előállítása
A) lépés: 17béta-Acetnxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-lIbéta-dekánsav előállítása
A K5. példa E) lépése szerint járunk el 942 mg
17béta-acetoxi-3-oxo-Ösztra-4,9-dién-1 lbéta-dekanol bői és 1,1 ml Heilbron-Jones-reagensből kiindulva. 964 mg kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a további reakciónál.
B) lépés: N-Metil-N-f I-melil-etil-IO-[l7béta-acetoxi3-oxo-ösztra-4,9-dién-l I béta-il)-dekánamid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el 940 mg előző
A) lépés szerinti termékből és 0,41 ml metil-izopropilaminból kiindulva. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (G eszencia/etil-acetát= 1:1), amikor is 705 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OAC ‘ 1728 cm'1 dienon 1653 cnr1 amid III 1622 cm-1
C) lépés: N-Metil-N-ÍI -metil-etil-10-[l7béta-hidroxi3-oxo-ösztra-4.9-dién-llbéta-il}-dekátwmid előállítása
Az 1. példa B) lépése szerint járunk el 1994 mg előző lépés szerinti terméket és 0,3 ml 2 n nátriumhidroxidot alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (etil-acetát) 165 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCI3)
OH 3613 cnr1 dienon 1644 cím1 amid III 1621 cnr1
Elemanalízis a C32H51NO3 összegképletű vegyület-
re: (497,77)
számított: C% 77,21 H% 10,32 N% 2,81
mért: 77,1 10,3 2,8
57. példa
N-Metil-N-(! -metil-etil)-10-[3,17béta-dihidroxi-ösztra-l ,3,5( lO)-trién-ll béta-il]-dekánamid előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el 0,5 g 50.
példa szerinti anyagból és 0,5 mi ecetsavanhidridből kiindulva, majd az aromatizálásnál 0,25 ml acetilbromidot és az elszappanosításnái 1,6 ml 2 n nátriumhidroxidot alkalmazva. Szilikagélen végzett kromatografálás után (etil-acelát/G eszencia = 7 : 3) 357 mg kívánt terméket nyerünk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. Ily módon 318 mg kívánt terméket nyerünk, op.: 150 °C.
OIR spektrum: (CHC13)
OH 3605 cím1
C = O(amid) 1617 cnr1 aromás 1583,1498 cnr1
Elemanalízis a C32H5|NO3 összegképletű vegyület-
re: (497,77) C% H% N%
számított: 77,21 10,32 2,81
mért: 77,4 10,5 2,9
52. példa
I0-( 17béta-Hidroxi-3-oxo-4,9-dlén-l 1 béta-il)-decil-meiil-( 1 -metil-etil)-karbamát előállítása
A) lépés: 10-(17béta-acetoxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién1I béta-il)-decil-metil)-( I -metil-etil)-karbamát előállítása
470 mg K50. példa szerint előállított terméket feloldunk 4 ml tolulban és 122 mg dimetil-amino-piridinben, a kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 128 mg trifoszgént, és 30 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 312 ml metil-izopropil-amint adagolunk hozzá. A kapott reakciókeveréket 30 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük, 0,1 n sósavra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó 642 mg anyagot szilikagélen kromatografáljuk (G eszencia/etil-acetát = 6: 4), amikor is 545 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
C = O(OAC) ' 1728 cm-1
C = O(amid) 1672 cm-1
C=O (dienon) 1657 cmC = C (konjugált) 1601 cm'1
B) lépés: 10-(17béta-Hidroxi-3-oxo-4,9-dién-ll bétail )-decil-metil-(! -meril-etil)-karbamát előállítása Az 1. példa B) lépése szerint járunk el 293 mg fenti lépés szerinti termékből és 1 ml 2 n nátrium-hidroxidból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (G eszencia/etil-acetát = 1: 1) 244 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13) karbamát 1672 cm1 dienon 1657, 1600 cm-1
OH 3615 cm’1
Elemanalízis a C33HJ3NO4 összegképletű vegyület-
re: (527,79) C% H% N%
számított: 75,10 10,12 2,65
mért: 74,9 10,1 2,7
53. példa
10-[3,17béta-Dihidroxi-ősztra-1,3,5( 10)-trién11 béta-il] -decil-metil-( I -metil-etil)-karbamát előállítása
A) lépés: 10-(3,17béta-Diacetoxi-öszlra-l,3,5(10)-trién-l lbéta-il)-decil-metil-( l-metil-etil)-karbamát előállítása
A 8. példa A) lépése szerint járunk el 30 mg 52. példa A) lépése szerinti anyagból, 230 ml ecetsavanhidridből és 115 ml acetil-bromidból kiindulva. 234 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
C=O 1730 cnr1 (17-OAC)
1750 cnr1 (3-OAC)
1680 cnr1 (karbamát)
HU 207 341 B
B) lépés: 10-[3,I7béta-DihÍdroxl-ösztra-l JfiílOjtríén-l 1 béta-il]-decil-metil-(l-metil-etil)-karbamát előállítása
A 8. példa B) lépése szerint janink el 160 mg előző lépés szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (G eszencia/etil-acetát=6:4) 245 mg kívánt terméket nyerünk.
Elemanalízis a C33H53NO4 összegképletű vegyület-
re: (527,79) C% H% N%
számított: 75,10 10,12 2,65
mért: 75,6 10,5 2,6
IR spektrum: (CHC13)
OH 3606 cm-1 \
C=O 1672 cnr1 /
aromás 1619,1610,1583,1498 cm-1
54. példa
N-Metil-N-(l -metil-etil)-11-[3,17béta-dihidi'oxÍ17alfa-metil-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-I Ibéta-il)-undekán-atnid előállítása
A) lépés: N-metil-N-( I -metil-etil)-l 1 -[3-hidroxi-17oxo-ösztra-1,3,5(10)-trién-l 1 béta-il]-undekánamid előállítása g 15. példa A) lépése szerinti anyagot 200 ml metanolban 2,2 g magnézium-vegyület-hordozós palládium-hidroxid jelenlétében 30 percen át visszafolyatás közben keverünk, a kapott anyagot szűrjük, az oldószert vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott 985 mg terméket szilikagélen kromatografáljuk (acetonitril), amikor is 543 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] +121° ±3° (c=0,5% etanol).
IR spektrum: (CHCI3)
OH 3598 emC=O 1732 cm1 (17-keto)
1619 cm-1 aromás 1582,1499 cnr3
B) lépés: N-Metil-N-( 1 -metil-etil)-II-[3,17-béta-dihidroxi-ösztra-1,3,5( 10)-trién-11 béta-il]-undekánamid előállítása
0,5 g előző A) lépése szerinti tennéket feloldunk ml vízmentes tetrahidrofuránban, 20 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 13,7 ml 0,6 mólos etil-magnézium-bromidot, a kapott reakciókeveréket I órán át keverjük, majd ammónium-klorid oldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó 466 mg anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton = 9:l). 225 mg kívánt tennéket nyerünk, op.: 148 °C.
[alfaD] +83 ±2,5° (c = 0,5% etanol).
IR spektrum: (CHC!3)
OH 3604 cnr1
C=O 1617 cnr1 (amid III) aromás 1582,1498 cnr1
Elemanalízis a C32H?5NO3 összegképletű vegyületre: (525,82)
C% H% N%
számított: 77,66 10,54 2,66
mért: 77,9 10,8 2,5
55. példa
N-Metil-N-( 1 -metil-etil)-11 -[3,17-béta-dihidroxi19-nor-l 7alfa-pregna-l ,3,5(10)-trién-20-in-ll béta-il] -undekán-amid előállítása A 21. példa C) lépése szerint járunk el 0,954 g 54.
példa A) lépés szerint nyert termékből és 1,470 g lítiumacetilid-etilén-diamin komplexből kiindulva. Szilikagélen végzett kromatografálás után (metilén-klorid/aceton=9: 1) 284 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] +43,5 ±3° (c = 0,2% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3600 cm-1
OC 3305 cm-1 aromás 1582,1499 cm-1
Elemanalízis a C35H53NO3 összegképletű vegyület-
re: (535,82) C% H% N%
számított: 78,46 9,97 2,61
mért: 78,5 9,9 2,4
56. példa
N-Metil-N-( 1 -metil-etil)-ll-[3-hidroxi-ösztra1,3,5(10)-trién-I7béta-propanil-oxi-11 béta-il]-undekán-amid előállítása
A) lépés: N-metil-N-(l-metil-etil)-ll-[3,17béta-di-propionil-oxi-ösztra-1,3,5( I0)-trién-II béta-il]-undekán-amid 3,17béta-dlpropanoát előállítása
0,511 g 16. példa B) lépése szerinti terméket feloldunk 5,1 ml piridinben, hozzáadunk 0,3 ml propionil-kloridot, 45 percen át keverjük, majd 0,1 ml propionil-kloridot adagolunk még, és a keverést még 1 óra 30 percen át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután 30 g jég és víz keverékébe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk, desztillációval vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó 0,848 g terméket szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=6:4).
IR spektrum: (CHC13)
OH nincs jelen \
C=O 1750 cnr1 / 1725 cm-1
1624 cm-1 (amid III) aromás 1496 cm-1
B) lépés: N-Metil-N-(I-metil-etil)-ll -[3-hidroxi-ösztra-1,3,5( 10)-trién-l 7béta-propionil-oxl-ll béta-il]undekán-amid előállítása
0,34 g előző A) lépése szerinti terméket feloldunk ml metanolban, hozzáadunk 55 mg kálium-hidrogénkarbonátot oldatban, a kapott keveréket 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá, ezt metilén-kloriddal extraháljuk, mossuk, vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 0,304 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=6:4), amikor is 0,285 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
HU 207 341 Β
OH 3600 cm-1 karbamát 1720 cnr1
C=0 (am id) 1617 cnr1 aromás 1582,1498 cnr1
Elemanalízis a C36H57NO4 összegképletű vegyület-
re: (567,86) C% H% N%
számított: 76,14 10,12 2,47
mért: 76,4 10,3 2,3
57. példa
N,N-bisz-( l-Metil-etil-)~ll -[17béta-hidroxi-3-oxoösztra-4,9-dién-l Ibéta-llJ-undekán-amid előállítása
A) lépés: N,N-bisz-(]-metil-etil.)-Jl-[17béta-acetil-oxi3-oxo-ösztra-4,9-dién-11 béta-il]-undekán-amid előállítása
A 3. példa A) lépése szeimt járunk el 1,44 g K5. példa E) lépése szerint nyert termékből és 2,1 ml diizopropil-aminból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát= 1: 1) 0,533 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OAC ’ 1728 cm’1 dienon 1654 cnr1
B) lépés: N,N-bisz-(I-Metil-etil)-1l-[l7béta-hidroxi-3oxo-ösztra-4,9-dién-l I béta-ill-undekán-amid előállítása
Az I. példa B) lépése szerint járunk el 248 g előző
A) lépés szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát= 1: 1) 91 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCi3)
OH 3618 cm-1 \
C = O 1552, 1442 cm1 /
amid III 1620 cm-1
Elemanaiízis a C35H57NO3 összegképletű vegyíilet-
re: (539,85) C% H% N%
számított: 77,87 10,64 2,59
mért: 77,6 10,7 2,5
58. példa
N,N-bisz-( 1 -Metil-etil)-J1 -[3,17béta-dihidroxi-osztra1,3,5(10)-trí én-11 béta-il] -undekán-amid előállítása
A 8. példa szerint járunk el 0,952 g 57. példa A) lépés szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 1: I) 302 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3607 cmC = O 1617 cnr1 (amid III) aromás 1582, 1498 cnr1
59. példa alfa-N-DimetU-N-( 1-metil-etil)-11-[3 ,J7béta-dihidroxi-ösztra-1,3,5( 10)-trién-ll béta-ill-undekánamid előállítása
A) lépés: N-Metil-N-( 1 -metil-etil)-11 -[3,17-bisz-tetrahidropiranil-oxl)-ösztra-1,3,5(10)-trién-ll béta-il]undekán-amid előállítása
1,045 g 16. példa B) lépés szerint nyert terméket ml éterben, 3,75 ml dihidropirán és 30 mg para-toluolszulfonsav jelenlétében 1 órán át keverjük, majd az anyagot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük, éterei extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó 2,216 g gyantaszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton = 95:5). 1,38 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH nincs jelen
C = O 1621 cm-1 (amid III) aromás 1573,1497 cnr1
β) lépés: alfa-N-Dimetil-N-(I-metil-etil)-! I-[3,17bétadihidroxi-ösztra-1,3,5( 10)-tríén-l 1 béta-il]-undekán-amid előállítása
A 39. példa B) lépése szerint járunk el 435 mg előző A) lépés szerint nyert termékből kiindulva. 430 mg terméket nyerünk, amelynek piranil-származékát 4 ml etanol és 4 ml 2 n sósav elegyében való keveréssel hidrolizáljuk, majd a kapott anyagot vákuumban a fele térfogatra töményítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, és szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol = 95:5), amikor is 0,178 g kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] +90 ±2° (c = 0,15% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3605 cm-1
C=O 1615 cm-1 (amid III) aromás 1582, 1498 cm60. példa alfa,alfa-Dimetil-N-metil-N-( 1-metil-etil-II(3,17héta-dihidroxi-ösztra-1,3,5( lO)-trién-l l bétail]-undekán-amid előállítása A 39. példa C) lépése szerint járunk el 210 mg 59.
példa A) lépése szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton = 95:5) 103 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] +72 +2,5° (c = 0,5% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3604 cm-1
C = O 1600 cin-1 aromás 1580, 1498 cnr1
Elemanalízis a C35H57NO3 összegképletű vegyü-
letre: C% H% N%
számított: 77,87 10,64 2,59
mért: 77,9 10,8 2,5
61. példa
1-(11-(17béta-Hídroxi-3 -oxo-ösztra-4,9-dién-11 béta-il)-l-oxo-undecil)-4-metil-piperazin előállítása
A) lépés: l-[1I-(l7béta-Acetil-oxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-11 béta-il)-]-oxo-undecill-4-metil-piperazin előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el 3,886 g K5. példa E) lépése szerint nyert termékből és 4,33 ml
HU 207 341 Β
N-metil-piperazinból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (etil-acetát/metanol=95:5, majd 90:10), 3,14 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCI3) \
C=O 1730 cm1 (OAC) /
dienon + N-C=Ο 1646 cm1
B) lépés: /-///-(/ 7béta-Hidroxi-3-oxo-ösztra-4,9-dlén-J]béta-il)-]-oxo-undecil]-4-metil-piperazin elő- 10 állítása
Az 1. példa B) lépése szerint járunk el 1,398 g előző A) lépés szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/metanol = 95:5) 1,012 g kívánt terméket nyerünk. 15 [alfaD] -36 ±2,5° (c = 0,5% etanol),
IR spektrum: (CHCI3)
OH 3615 cm-1 \
C=O 1642 cm-1 20 /
Elemanalízis a C34H53N2O3 összegképletű vegyii-
letre: (538,82) C% H% N%
számított 75,78 10,10 5,20
mért: 75,9 10,1 5,1
62. példa
4-[I}-(3,J7béta-Dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-triénllbéta-il)-l-oxo-undecil]-4-metiÍ-piperazin előállí- 30 tása
A 2. példában leírtak szerint járunk el 1,619 g 61. példa A) lépése szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen végzett egymást követő két kromatografálás után (metilén-klorid/metanol=95:5) 466 mg kívánt 35 terméket nyerünk.
[aIfaD] +70,5 ±2,5° (c=0,5% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3610 cm-1 amid III 1622 cm-1 40 aromás 1582,1498 cnr1
Elemanalízis a C34H54N2O3 összegképletű vegyü-
letre: (538,82) C% H% N%
számított: 75,78 10,10 5,20
mért: 76,0 10,0 5,1
63. példa
N-(2-Klór-2-metil-propil)- II-[I7béta-hldroxi-3oxo-ösztra-4,9-dién-I I béta-il]-undekán-amid elő- 50 állítása
A) lépés: N-(2-Klór-2-metil-propil)-II-[l7béta-acetiloxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-11 béta-il]-undekánamid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el 2,35 g K5. 55 példa E) lépése szerint nyert termékből és 2,5 ml 2,2dimetil-aziridinből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton = 92,5:7,5)
2,08 g terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCI3) 60
=C-NH 3445 cm-1
OAC 1728 cm-1
dienon + amid II 1657 cm’1
amid II 1517 cm-1
B) lépés: N-(2-Klór-2-metil-propil)-l 1 -]17béta-hidr-
oxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-Il béta-il ]-undekánamid előállítása
Az 1. példa D) lépése szerint járunk el 720 mg fenti A) lépés szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 1:1) 420 mg kívánt terméket nyerünk.
[aIfaD] -38 ±1 0 (c=0,7% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3610 cm1 =C-NH 3444 cm\
C=O 1657 cm-1 (amid II + dienon) /
amid II 1517 cm-1
64. példa
N-(2-Klór-2-metil-propil)-lJ-[3,]7béta-dihidroxiösztra-1,3,5( lO)-tirén-11 béta-il]-undekán-amid előállítása
A) lépés: N-(2-Klór-2-metil-propil)-ll-[3,17béta-diacetil-oxi-ösztra-1,3,5( 10)-trién-ll béta-il]-undekán-amid előállítása
A 8. példa A) lépése szerint járunk el 970 mg 63. példa szerinti termékből és 1 ml acetil-bromidból, valamint 2 ml ecetsavanhidridből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát=7: 3) 650 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
NH 3445 cmOAC 1748,1727 cm'1 \
C=O 1688 cm-1 /
amid II 1516 cm-1 aromás 1614,1580,1494 cm-1
B) lépés: N-(2-Klór-2-metil-propil)-)]-]3J7béta-dihidroxi-ösztra-l ,3,5( I0)-trién- II béta-il]-undekánamid előállítása
A 8. példa B) lépése szerint járunk el 640 mg fenti
A) lépés szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 6: 4) 512 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] +83±3° (c = 0,5% etanol).
IR spektrum: (CHCI3)
OH 3604 cm-1 =C-NH 3441 cm\
C=O 1665 cm’1 /
amid II + aromás 1619, 1610, 1521, 1499 cm'1
65. példa
N-Metoxi-N-metil-11 -[3,17béta-dihidroxi-ösztra1,3,5( lO)-trién-II béta-il]-undekán-amid előállítása
HU 207 341 Β
A) lépés: N-Metoxi-N-metil-lI-[I7béta-acetil-oxi-3oxo-ösztra-4,9-dién-1 I béta-il]-undekán-amid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint janink el 1,93 g K5. példa E) lépése szerint nyert termékből és 1,3 ml N-Odimetil-hidroxil-aminból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (cíklohexán/etil-acetát = 1: 1) 1,867 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OAC ' 1728 cm1 konjugált keton + amid III 1653 cm1
C = C 1601 cnr1
B) lépés: N-Metoxi-N-metil-11 -[3,17bisz-(acetiloxi)ösztra-1,3,5(10)-trién-1 / béta-il]-mdekán-ainid előállítása
A 8. példa A) lépése szerint járunk el 935 g fentiek szerint nyert termékből, 0,75 ml acetil-bromidból és 1,5 ml ecetsavanhidridből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát=7:3) 898 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13) acetát 1727, 1746 cnr1 amid III 1647 cnr1 aromás 1583, 1494 cnr1
C) lépés: N-Metoxi-N-metil-lI-[3,17béta-dihidroxiösztra-1,3,5( I0)-trién-l 1 béta-ilj-undekán-amid előállítása
A 8. példa B) lépése szerint járunk el 850 mg B) lépés szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etilacetát = 6: 4) 630 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] +92 +2° (c = 1% etanol).
IR spektrum: (CHCI3)
OH 3604 cnr1 amid III 1643 cnr1 aromás 1583, 1498 cnr1
Elemanalízis a C31H49NO4 összegképletű vegyület-
re: (499,74) C% H% N%
számított: 74,51 9,88 2,80
mért: 74,4 10,1 2,7
66, példa
N-Metoxi-N-metil-11 -[l7béta-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-l 1 béta-il]-undekán-amid előállítása Az 1. példa B) lépése szerint járunk el 770 mg 65.
példa A) lépése szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etilacetát= 1: 1) 690 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] -38 ±1° (c = 0,65% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3614 cnr1 dienon + amid III 1652 cnr1
C = C 1601 cm1
Elemanalízis a C3IH49NO4 összegképletű vegyület-
re: (499,74) C% H% N%
számított: 74,51 9,88 2,80
mért: 74,5 9,8 2,6
K67. példa
I7béta-Acetil-oxi-l 1 béta-(l 1 -hidroxi-1 -indecil)ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A K5. példában leírtak szerint járunk el 5,8 g K8.
példa A) lépése szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/eíilacetát = 6:4) 2,847 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3624 cnr1
C = O 1730 cm1 dienon 1654,1601 cm-1
67. példa
N-Metil-N-(l-metil-etil)-ll-[17béta-hidroxi-3-oxoösztra-4,9-diért-l 1 béta-il]-dodekánamid előállítása
A) lépés: N-Metil-N-(1 -metil-etil)-!] -[17béta-acetiloxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-l 1 béta-il]-dodekánamid előállítása
Az 1. példa A) lépése szerint járunk el 2,847 g előző példában leírtak szerinti termékből és 4,8 ml Hilbron-Jones-reagensből kiindulva. 2,787 g savvegyületet nyerünk, amelynek 2 g-ját 1,6 ml N-metil-izopropil-aminnal amidáljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után (metilén-klorid/aceton = 95:5) 1,8 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
C = O 1728 cm1 (OAC)
1653 (dienon)
C = O 1621 cm-1 (amid III)
B) lépés: N-Metil-N-( 1 -metil-etil)-! 1 -[ 17béta-hidroxi3 -oxo-ösztra-4,9-dlén-11 béta-il]-dodekánamid előállítása
Az 1. példa B) lépése szerint járunk el 545 mg fenti termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (toluol/trietil-amin = 95:5) 420 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] -25 ±2° (c = 0,5% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3613 cm-1
C = O 1643 cnr1 (dienon)
1621 cm-1 (amid III)
Elemanalízis a C34H55NO3 összegképletű vegyület-
re: (525,82) C% H% N%
számított: 77,46 10,54 2,66
mért: 77,4 10,6 2,5
68. példa
N-Metil-N-(1 -metil-etil)-11 -[3,17béta-dihidroxiösztra-l ,3,5( 10)-trién-11 béta-il]-dodekánamid előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el 1,276 g 67. példa A) lépése szerinti termékből kiindulva. Szilikagélen végzett kromatografálás után (tolul/trietilamin = 9:1) 734 mg kívánt terméket nyerünk.
an=+86°±2,5° (c=0,6% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3605 cnr1
C=O 1617 cm1 (amid III) aromás 1582,1498 cm1
HU 207 341 Β
69. példa (E)-12-[3,17béta-Dihidroxi-ösztra-],3,5( 10 )-triénllbéta-il]-N-metil-N-(I-metil-etll)-2-dodekánamid előállítása
A) lépés; ]0-(I7béta-Acetoxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién11 béta-il)-dekanal előállítása
0,18 ml oxalil-kloridot feloldunk 5 ml metilén-kloridban, lehűtjük -70 °C hőmérsékletre és cseppenként hozzáadagolunk 5 ml metilén-kloridban oldott 0,26 ml dimetil-formamidot. A kapott reakciókeveréket 15 percen át -60 és -70 °C közötti hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 650 mg K50. példa szerinti terméket, 5 ml metilén-kloridban oldva, és a keverést -60 °C hőmérsékleten még 30 percen át folytatjuk. Ezután 2 ml trietil-amint adagolunk hozzá, a keveréket hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etií-acetát=7:3), amikor is 580 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCI3)
C=O aldehid + acetát 1723 cm-1 dienon 1655,1601 cm-1
B) lépés: (E)-I2-(17béta-Acetoxi-3-oxo-ösztra-4,9-dién-llbéta-il)-N-metil-N-( l-metil-etil)-2-dodekánatnid előállítása
Foszforán-vegyület előállítása 1 ml N-metil-N-izopropil-bróm-acetamidot feloldunk 20 ml éterben, hozzáadunk 2 g trifenil-foszfint, a kapott keveréket 3 órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot dekantálással elválasztjuk, éterrel elkeverjük, dekantálással ismételten elválasztjuk, majd vízben felvesszük, A kapott oldatot éterrel mossuk, 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 980 mg kívánt foszforánt nyerünk. Az éteres anyalúgból további 1,190 g foszforán-vegyületet nyerünk ki.
Kondenzáció
Az előző A) lépés szerint nyert aldehidet feloldjuk 5 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 653 mg előzőek szerint nyert foszforánt 6 ml tetrahidrofuránban oldva, és a kapott reakciókeveiéket 43 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 1:1). 580 mg kívánt tennéket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OAC 1728 cm1 dienon 1655 cm-1 konjugált amid 1600 cm-1
C) lépés: (E)-12-[3,J7béta-DihidiOxi-ösztra-l,3,5(10)trién-1 Ibéta-il]-N-metil-N-(l -metil-etil)-2-dodekánamid előállítása
A 8. példában leírtak szerint járunk el 580 mg B) lépés szerinti anyagból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (etil-acetát/ciklohexán= 1:1) 430 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3604 cnr1 konjugált amid III 1655, 1597 cm-1 aromás sávok 1498 cm-1
Elemanalízis a C34H53NO3 összegképletű vegyület-
re: (523,81) C% H% N%
számított: 77,96 10,3 2,67
mért: 77,8 10,3 2,4
K70. példa
5alfa-Hidroxi-l 1 béta-(12-hidroxi-dodecil)-ösztr-9én-3,17-dion 3-(l,2-etándíil ciklusos acetál)-ja 4,2 g K8. példa A) lépése szerint nyert terméket ml 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluoriddal 3 órán át keverünk, majd hozzáadunk 200 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és a keverést még 30 percen át folytatjuk. Ezután az anyagot metilén-kloriddal extraháljuk, szárazra pároljuk, és a 6,27 g visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton = 9:1). 2,43 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3602 cm'1
C=O 1733 cm1
70. példa
13-[3,17béta-Dihidroxi-ösztra-1,3,5( 10)-triénIlbéta-U]-N-metil-N-(l-metil-etil)-trÍdekán-amid előállítása
A) lépés: 5-Hidroxl-ll-[12-[fenll-szulfonil-oxi]-dodecil]-ösztr-9-én-3,17-dión (5alfa,llbéta).-3-(l,2etán-diil ciklusos acetál)-ja
A 40. példa A) lépése szerint járunk el, 3,65 g előző példa szerinti termékből és 5 g para-toluolszulfonsavkloridból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton=9:1) 3,54 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciónál.
B) lépés: 5-Hidroxi-ll-[12-(jód)-dodecil]-ösztr-9-én3,17-dion (5alfa,lIbéta).-3-(l,2-etán-diil ciklusos acetálfja
A 40. példa B) lépése szerint járunk el 3,5 g előző
A) lépés szerint nyert termékből és 1,17 g nátrium-jodidból kiindulva. 4,199 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3506 cm-1
C=O 1733 cm-1
C) lépés: 5-HidroxÍ-íl-(12-ciano-doáecil)-ösztra-9én-3,l7-dlon-(5alfa,IIbéta).-3-(l ,2-etán-diil ciklusos acetál)-ja
A 40. példa C) lépése szerint járunk el 4,19 g előző
B) lépés szerint nyert anyagból és 1,1 g kálium-cíanidból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát=6:4) 2,423 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3504 cm-1
C=N 2388 cm’1
c=o 1733 cm-1
D) lépés: 13-[Ösztra-4,9-dién-3,I7-dion-llbéta-il]-tri-
dekán-nitril előállítása
A K2. példa B) lépése szerint játunk el 2,4 g előző
C) lépés szerint nyert termékből kiindulva. 2,11 g kívánt terméket nyerünk.
HU 207 341 Β
E) lépés: J3-[3-Acetil-oxi-17-oxo-l ,3,5( IO)-triénllbéta-il]-tridekán-nitnl előállítása
A 3. példa B) lépése szerint járunk el 2,04 g előző
D) lépés szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát=5:5) a kívánt termék következő két frakcióját nyerjük: A = 1,1 gés B = 0,817 g.
IR spektrum: (CHC13) az A frakción
C=N 2240 cm'
C = O 1735 cnr1
1758 cnr1 (ep.) aromás 1607, 1581, 1493 cnr1
F) lépés: N-Metil-N-izobutil-I3-[3-izobutil-karboniloxi-17-oxo-ösztra-l ,3,5,(I0)-trién-l 1 béta-il)-tridekán-amld előállítása
A 40. példa E) lépése szerint járunk el 0,817 g B) lépés szerint nyert termékből és 0,54 ml N-metil-izobutil-aminból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 7:3) 603 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHCU)
C = O 1753,1735, 1621cm_l
G) lépés: 13-N-metil-N-izobutil-[3-izobutÍl-karboniloxi-17béta-hidroxi-l ,3,5( I())-trién-l lbéta-il]-tridekán-amid előállítása
A 40. példa F) lépés A), pontja szerint járunk el
573 mg F) lépés szerinti termékből és 406 mg tri-tercbutoxi-alumino-hidridből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát=7:3) 325 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
C=O 1756 cnr1 amid III 1621 cm-1 aromás 1494 cnr1
H) lépés: N-Metil-N-izobutil-I3-[3,17béta-dihidroxiösztra-1,3,5,(10)-tr!én-IIbéta-ilj-iridekán-amid előállítása
A 2. példa B) lépése szerint járunk el 283 mg előző
G) lépés szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen végzett kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát = 4: 6) 215 mg kívánt terméket nyerünk.
[aifaD]-17° ±1° (c = l% etanol).
Elemanalízis a C3SH57NO3 összegképletű vegyület-
re: (539,85) C% H% N%
számított: 79,38 9,54 2,50
mért: 79,3 9,7 2,5
K71. példa [(8-Bróm-oktil)-oxi]-dimetil-(I ,J-diinetil-etil)-szilán előállítása
A K13. példában leírtak szerint járunk el 3,97 g 8-bróm-oktanoIból, 19 ml dimetil-formamidból, 1,55 g imidazolból és 3,32 dimetil-terc-butil-klőrszilánból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/toluol = 8: 2) 5,4 g kívánt terméket nyerünk,
K71IB) példa
Bróm-N-metil-N-(I-metil-etil)-acetainid előállítása ml acetil-bromidot feloldunk 10 ml éterben, lehűtjük -20 °C-ra, hozzáadunk 100 ml éterben oldott 26 ml metil-izopropil-amint, a keveréket hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni és ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az anyagot ezután vízzel hűtjük, dekantáljuk, éterrel mossuk, szárítjuk és desztillációval elválasztjuk. 113 g kívánt terméket nyerünk, fp.: 7172 °C/133,3 Pa alatt.
K7HC). példa
I lbéta-(8-Hidroxi-oktil)-ösztra-4,9-dlén-3,]7-dion előállítása
A) lépés: 11 béta-[8-(Dimetil-etil)-(l,1 -dimetil-etil)-szilil-oxi]-oktil-5alfa-hidroxi-ösztr-9-én-3J7-dion előállítása
A KI. példa A) lépése szerint járunk el 3,96 g
5alfa,10alfa-poxi-öszt-9,ll-én-3,17-dion 3-(l,2-etándiil-ciklusos acetál)-jából [előállítása az 57 115 számú európai szabadalmi leírás 7. példája szerint) és 5,4 g [(8-bróm-oktil)-oxi]-dimetil-(l,l-dimetil-etil)-szilánból] [K71/A). példa], valamint 1 g magnéziumforgácsból és 0,4 g réz-kloridból kiindulva. Lichrosorb Rpl8 tölteten végzett kromatografálás után (metanol/víz=9: 1) 3,85 g kívánt terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő reakciólépésnél.
B) lépés: Ubéta-(8-Hidroxl-oktil)-ösztra-4,9-dién3,17-dion előállítása
A 6. példa A) lépése szerint járunk el 1,77 g fentiek szerint előállított termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/etil-acetát= 1: 1) 1,08 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3624 cmC = O 1735 cm1 (17-keto)
1656, 1602 cnr1 (dienon)
71. példa
2-[[8-(3,17béta-Dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-triénllbéta-il)-oktil-l-oxi]-N-inetíl-N-(l-metil-etil)-acetam id előállítása
A) lépés: 2-[[8-(3,17-Dioxo-ösztra-4,9-dién-11 bétail]-oktil]-oxi]-N-metil-N-( 1 -metil-etil)-acetamid előállítása
570 mg előző példa szerint előállított terméket feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1,4 ml bróm-N-metil-N-(l-metil-etil)-acetamidot [K71/B). példa], és 285 mg nátrium-jodidot, majd 140 mg 50%os olajos nátrium-hidridet. A kapott anyagot 1 órán át keverjük, 1 n sósavba öntjük, és 0 °C hőmérsékleten metilén-kloriddal extraháljuk, majd szárazra pároljuk, és a visszamaradó 2 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-aeetát/éter = 8:2). 350 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
17-keto 1736 cm-1
3-keto 1655 cm1 amid III 1628 cm1
C = C 1(603 cm1
B) lépés: 2-[[8-(3,/ 7béta-Dihidroxí-ősztra-1,3,5( 10)trién-lIbéta-il)-oktil]-oxi]-N-metil-N-(l-metil-etil)acetamid előállítása
HU 207 341 Β
A 3. példa B.) és C) lépése szerint járunk el 850 mg előző A) lépés szerint nyert termékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (etil-acetát/hexán = 75: 25) 442 mg terméket nyerünk, amelyet etilacetátból átkristályosítunk. Ily módon 402 mg kívánt terméket nyerünk, op.: 126 ’C.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3605 cm-1
C=O 1626 cm-1 aromás 1583,1498 cm-1
Elemanalízis a C32H5iNO4 összegképletű vegyület-
re: (513,77) C% H% N%
számított: 74,81 10,0 2,72
mért: 74,5 9,8 2,5
K72. példa
A) lépés: 5alfa,17béta-Dihidroxi-l! béta-[l I-[dimetil(l,l-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-undecil-l 7-alfa-pregna-9-én-20-in (1,2-etán-diil ciklusos acetálfja
A 21. példa C) lépése szerint járunk el 4 g K5. példa A) lépése szerint nyert termékből, 80 ml etiléndiaminból és 5,97 g lítium-acetilid-etilén-diamin komplexből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton = 95:5) 2,024 g kívánt terméket nyerünk.
5-ésl7-OH 3600,3500 cm1
C=C 3305 cm-1
OSi sáv 836
B) lépés: 17béta-Hidroxi-l 1 béta-(ll-hidroxi-undecil)l7alfa-pregna-4,9-dién-20-in-3-on előállítása
A K6. példa A) lépése szerint járunk el 1,05 g fenti A) lépés szerint nyert tennékből kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton = 9:1) 0,712 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3608 cnr1
OCH 3304 cnr1 dienon 1652,1598 cm1
72. példa
N-Metil-N-( I-m etil-etil)-II-[ 17béta-hidroxi-3-oxo]7alfa-pregna-4,9-dién-20-in-l 1 béta-il]-undekánamid előállítása
Az 1. példa A) lépése szerint járunk el 1,3 g fenti példa B) lépése szerinti termékből, 2,5 ml HeilbronJones-reagensből 3,11 g bárium-karbonátból, majd 0,9 ml izopropil-metil-aminból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/aceton = 9:1) 0,336 g kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3600 cnr1
OCH 3305 cnr1
C=O 1651, 1621 cm1
Elemanalízis a C35H53NO3 összegképletű vegyület-
re: (535,82) C% H% N%
számított: 78,46 9,97 2,61
mért: 78,5 9,9 2,4
73. példa
N-Metil-N-butil-ll-[17béta-hidroxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5( 10)-trién-11 béta-il]-undekán-amid előállítása
194 mg 13. példa szerinti terméket feloldunk 3 ml acetonban, hozzáadunk 0,2 ml 2 n nátrium-hidroxidot, a kapott keveréket 10 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 0,5 ml acetonos dimetil-szulfátot adagolunk hozzá (0,3 ml dimetil-szulfátot annyi acetonban oldunk, hogy összesen 10 ml legyen). A kapott anyagot 10 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd további 0,5 ml dimetil-szulfát oldatot adagolunk hozzá. 20 perc keverés után 0,2 ml 2 n nátriumhidroxidot, majd 1 ml dimetil-szulfát oldatot adunk hozzá. 20 perc eltelte után további 0,2 ml 2 n nátriumhidroxidot és 1 ml dimetil-szulfátot adagolunk. A keveréket további 30 percen át keverjük, majd ammóniumkloriddal hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárazra pároljuk, és a visszamaradó 220 mg anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát= 1:1). 190 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3612 cm1
C=O 1626 cm' aromás 1574,1500 cm1
Elemanalízis a C35H57NO3 összegképletű vegyület-
re: (539,85) C% H% N%
számított: 77,87 10,64 2,59
mért: 77,7 10,8 2,5
74. példa
N-Metil-N-butil-8-[4-( 17béta-hidroxi-3-metoxiösztra-1,3,5( 1 Oftrién-11 béta-il)-fenil]-oktánamid előállítása.
862 mg 8. példa szerinti terméket feloldunk 8,6 ml hexametil-foszfo-triamidban, hozzáadunk 1,54 ml 1 n nátrium-hidroxidot, majd cseppenként 218 mg metiljodidot. A reakciókeveréket 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 1,5 ml 1 n nátrium-hjdroxidot adunk hozzá, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. 1,017 g terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (toluol/trietil-amin=9:1), amikor is 592 mg kívánt terméket nyerünk.
[alfaD] -38,5 ±2,5° (c = 0,5% etanol).
IR spektrum: (CHC13)
OH 3610 cm1
C=O 1626 cm1 aromás 1570,1501 cm1
Elemanalízis a C38H55NO3 összegképletű vegyület-
re: (573,87) C% H% N%
számított: 79,53 9,66 2,43
mért: 79,3 9,9 2,4
K75. példa
N-Heptafluor-butil-N-metil-amin-hidroklorid előállítása
100 ml vízmentes étert és 100 ml vízmentes tetra41
HU 207 341 Β hidrofüránt lehűtünk 0 °C-ra, 10 percen át metilamint buborékoltatunk keresztül rajta, majd egy fél óra alatt 44.98 g heptafluor-vajsav-anhidridet adagolunk hozzá, és a metil-amin buborékoltatást enyhén folytatjuk. A kapott keveréket 2 órán át keverjük, majd hagyjuk környezeti hőmérsékeletre melegedni, desztillációval kis térfogatra vákuumban betöményítjük, a maradékot 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk és lassan 30 ml diborán/metil-szulfid komplexet adagolunk hozzá. A kapott anyagot 16 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd környezeti hőmérsékletre hűtjiik, és lassan 200 ml metanolt adagolunk hozzá. Ezt követően 15 percen át gáz formájú sósavat buborékoltatunk rajta át, majd 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük, végül vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 200 ml metanolban okijuk, ismételten 10 percen át sósavgázt buborékoltatunk rajta keresztül, és 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, 10 percen át 100 ml jéggel hűtött 6 n sósavval keverjük, majd elválasztjuk, 2 n sósavval mossuk, szárítjuk, amikor is 22,699 g kívánt terméket nyerünk. A kapott hidroklorid sót 140 ml etanolból végzett kristályosítással tisztítjuk, majd hozzáadunk 140 ml étert, fél órán át keverjük, elválasztjuk, éterrel mossuk és csökkentett
nyomáson szárítjuk . Ily módon 21,7 g kívánt termé-
két nyerünk.
Elemanalízis a i CjH6F7N. HCl összegképletű ve-
gyületre: (249,56)
C% H% Cl% F% N%
számított: 24,06 2,83 14,20 53,29 5.61
mért: 24,0 2,8 14,4 52,3-52.1 5,6
75. példa
N-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-buiil)-N-metll-l i [3,17béta-dihidmxi-ösztra-/ ,3,5( IO)-trién-1l bétail]-undekán-amid előállítása
A) lépés: N-(2,2,3,3,4,4,4-Heptajluor-butil)-N-metil11-[3,17-dioxo-ösztra-4,9-dién-l I béta-ilj-undekán-amid előállítása
A 3. példa A) lépése szerint járunk el 500 mg K6. példa B) lépése szerint nyert termékből 0,370 ml Nmetil-morfolinból, 0,173 ml izobutil-klór-hangyasavészterből és 412 mg heptafluor-butil-metil-amin-hidrokloridból (K75, példa) kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (G eszencia/etil-acetát = 6:4, tiszta etil-acetát, majd etil-acetát 1% ecetsavai) 180 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHG13)
C=O 1736 cnr' (17-keto)
1657 cní' (dienon + amid III)
C = C 1602 cm-'
B) lépés: 17-oxo-N-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-butil)-Nmetil-Il-[3-acetoxi-ösztra-1.3,5( 1Oftrién-I l bétailj -undekán-amid előállítása
A 3. példa B) lépése szerint járunk el 345 mg előző
A) lépés szerinti termékből, 0,4 ml ecetsavanhidridből és 0,2 ml acetil-bromidból kiindulva. 323 mg kívánt terméket nyerünk.
C) lépés: N-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-butiÍ)-N-metil11-[3,17béta-dihidroxi-ösztra-i ,3,5(10)-trién-ll béta-ilj -undekán-amid előállítása A 3. példa C) lépése szerint járunk el 323 mg fenti termékből, 20 mg bór- és nátrium-hidridből és 0,3 ml 2 n nátrium-hidroxidból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (G eszencia/etíl-acetát = 1: I) 230 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum: (CHC13)
OH 3604 cm1
C = O 1655 cm1 aromás 1610, 1584, 1498 cm-1
Elemanalízis a C34H48F7NO3 összegképletű vegyü-
letre: (651,76) C% H% N% F%
számított: 62,66 7,42 2,15 20,4
mért: 62,7 7,6 2,0 20,4
76. példa
N-Metil-N-butil-2-[5-[4-[3,17béta-dihidroxi-I9nor-l7alfa-pregna-l,3,5(l())-trién-20-in-llbéta-il]fenoxij-pentil-tio]-acetamid előállítása A 43. példában leírtak szerint jámnk el 1 lbéta-3(hidroxi-fenil)-ösztra-4,9-dién-3,l7-dionból és (5-brómpentil)-tio-N-butil-N-metil-acetamidból kiindulva, amikor is N-butil-[5-[4-[3-hidroxi-17-oxo-ösztra-l,3,5,(10)trién-1 lbéta-il]-fenoxi]-pentil-tio]-N-metil-acetamidot nyerünk. A kapott termékhez acetilént adagolva káliumterc-butilát jelenlétében a kívánt terméket nyerjük.
[alfaD] -98,5° (c= 1%CHC13)
IR spektrum: (CHCI3)
OH 3599 cnr1 etinil 3305 cnr1 \
CO = O 1628 cnr1 /
aromás 1581, 1512 cnr'
Ultra viola: (EtOH) max. 281 nm epszilon = 4000 max. 287 nm epszilon 3800 (EtOH + NaOH N/10) max. 280 nm epszilon = 3300 max. 287 nm epszilon = 3500 max. 300 nm epszilon = 3200
77. példa
N-Metil-N-butil-2-[5-[4-[3,I7béta-dÍhidroxi-ösztra-1,3.5( 10)-trién-J1 béta-il] -fenoxi] -pentil-tio] ace taηiid e lő á Ilitása
A Tő. példa szerint előállított N-butil-[5-[4-[3-hidroxi-17-oxo-ösztra-1.3,5( 10)-trién-11 béta-il]-fenoxi]pentil-tio]-N-metil-acetamidot nátrium-bór-hidriddel metanolban redukálva nyerjük a kívánt terméket.
[alfa17]-32,5° (c = 0,1% CHCI3)
OH 3603 cm1 + kapcs. OH \
C = O 1627 cnr1 / - ) · ] aromás 1581, 1511 cnr1
Ultra viola: (EtOH)
HU 207 341 Β max. 281 nm epszilon = 3800 max. 287 nm epszilon = 3700 (EtOH + NaOHN/lO) max. 280 nm epszilon = 3100 max. 287 nm epszilon = 3200 max. 300 nm epszilon = 2700
Gyógyszerkészítmény előállítása
Tabletta készítményt állítunk elő, amelynek összetétele a következő:
21. példa szerinti vegyület 50 mg
Adalékanyagok (talkum, keményítő, magnézium-sztearát) 120 mg-ig
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatásának vizsgálata
1. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hormon receptorokra kifejtett hatásának vizsgálata
Patkányvese mineralocorticoid receptora
140-160 g tömegű hím Sprague-Dawley EOPS patkányokon suprarenalectomiát végeztünk, majd 4-8 nap múlva leöltük őket, és a veséjükön keresztül in situ 50 ml, 7,4 pH-jú HC1 puffért (10 mmól Tris, 0,25 mól szacharóz) áramoltattunk keresztül. A veséket ezután eltávolítottuk, dekapszuláztuk és 0 °C hőmérsékleten Potter teflon lombikban homogenizáltuk (1 g szövetre 3 ml puffért számolva). A kapott homogenizátumot ezután 800 g mellett 0 °C hőmérsékleten 10 percen át centrifugáltuk.
Azért, hogy a triciált aldoszteron glucocorticoid receptorhoz való kötődést kiküszöböljük, 10~6mól végkoncentrációban a felülúszóhoz 1 lbéta, 17béta-dihidroxi-21-metil-pregna-l,4,6-trién-20-in-3-on szteroidot adagoltunk, amely különösen jól kötődik az említett receptorhoz. A felülúszót ezután 105000 g mellett 60 percen át 0 °C hőmérsékleten ultracentrifugáltuk, a felülúszó alikvot részét 0 °C hőmérsékleten konstans mennyiségű triciált aldoszteron (T) és növekvő menynyiségű (0-2500X10-9 mól) hideg aldoszteron vagy hideg vizsgálandó vegyület jelenlétében inkubáltuk. t inkubációs idő elteltével a megkötött triciált aldoszteron mennyiségét meghatároztuk (B), dextrán karbon adszorpciós módszer segítségével.
Patkányprosztata androgén receptora
160-200 g tömegű hím Sprague-Dawley EOPS patkányokat kasztráltunk, majd 24 óra elteltével az állatokat leöltük, a prosztatákat eltávolítottuk, megmértük és 0 °C hőmérsékleten Potter-teflon edény alkalmazásával TS puffer-oldattal (10 mmól Tris, 0,25 mól szacharóz, HC1 pH 7,4) homogenizáltuk, 1 g szövetre 5 ml TS oldatot alkalmazva. A homogenizátumokat ezt követően ultracentrifugáltuk, 105 000 g mellett 60 percen át 0 °C hőmérsékleten, majd a felülúszó alikvot részét 0 °C hőmérsékleten E inkubációs ideig T konstans triciált tesztoszteron koncentráció és növekvő koncentrációjú (O-lOOOxlO-9 mól) hideg tesztoszteron vagy vizsgálandó vegyület jelenlétében inkubáltuk. A triciált tesztoszteron megkötött koncentrációját (B) ezután a dextrán karbon adszorpciós módszer segítségével határoztuk meg.
Nyúlméh progesztogén receptora 1 kg tömegű nemileg éretlen nyulaknak 25 pg ösztradiolt adagoltunk bőrön át, majd 5 nappal a kezelés után az állatokat leöltük, a méhüket eltávolítottuk, megmértük és 0 °C hőmérsékleten Potter-teflon edényben TS puffer oldattal (10 mmól Tris, 0,25 mól szacharóz, HC1 pH 7,4) homogenizáltuk 1 g szövetre 50 ml TS oldatot számolva. A kapott homogenizátumot ezután 150000 g mellett 90 percen át 0 °C hőmérsékleten ultracentrifugáltuk, a felülúszó alikvot részét 0 °C hőmérsékleten t ideig T konstans mennyiségű triciált R termék (17,21-dimetil-19-nor-4,9pregna-dién-3,20-dion) és növekvő koncentrációjú (0-2500xl0-9 mól) hideg R vagy hideg progeszteron vagy hideg vizsgálandó vegyület jelenlétében inkubáltuk. A triciált R megkötött mennyiségét (B) mindegyik inkubátumnál meghatároztuk a dextrán szén adszorpciós módszer segítségével.
Patkány thymus glucocorticoid receptora 160-200 g hím Sprague-Dawley EOPS patkányokon szuprarenalektómiát végeztünk, majd 4-8 nappal a beavatkozás után az állatokat leöltük, a thymusukat eltávolítottuk és 0 °C hőmérsékleten 7,4 pH-jú sósav pufferban (10 ml Tris, 0,25 mól szacharóz, 2 mmól ditiotreitol) Potter politetrafluor-etilén edényben homogenizáltuk (1 g szövetre 10 ml TS puffért számolva). A homogenizátumokat ezután 105 000 g mellett 90 percen át 0 °C hőmérsékleten ultracentrifugáltuk, a felülúszó alikvot részét ezután t ideig T mennyiségű triciált dexamethasone és növekvő mennyiségű (0-2500xl09mól) hideg dexamethasone vagy hideg vizsgálandó vegyület jelenlétében inkubáltuk. A triciált dexamethasone megkötött mennyiségét (B) ezután minden inkubátumon meghatároztuk a dextrán karbon adszorpciós módszer alkalmazásával.
Egérméh ösztrogén receptora
18-21 napos nemileg éretlen nőstény egereket leöltünk, a méhüket eltávolítottuk, és 0 °C hőmérsékleten Potter teflon edényben TS puffer oldatban homogenizáltuk (10 mmól Trisz, 0,25 mól szacharóz, HC1, pH=7,4), 1 g szövetre 25 ml TS puffért számolva. A homogenizátumokat ezután 105 000 g mellett 90 percen át 0 °C hőmérsékleten ultracentrifugáltuk, a kapott felülúszó alikvot részét 0 °C hőmérsékleten vagy 25 °C hőmérsékleten t ideig T konstans mennyiségű triciált ösztradiol és növekvő mennyiségű (O-lOOOxlO-9 mól) hideg ösztradiol vagy hideg vizsgálandó vegyület jelenlétében inkubáltuk. A triciált ösztradiol megkötött mennyiségét (B) ezután minden inkubátumon meghatároztuk a dextrán karbon adszorpciós módszer alkalmazásával.
A kötés relatív affinitásának számítása A kötés relatív affinitásának (Relatíve Affinity of the
Bond, RAB) számítása minden receptor esetében azonos.
A következő két görbét vesszük fel: a megkötött triciált hormon százalékos mennyisége, B/T a hideg referencia hormon lóg koncentrációjának függvényében, és B/T a hideg vizsgálandó vegyület lóg koncentrációjának függvényében.
A következő egyenlet egy egyenest ír le:
IC50 = (B/T max + B/T min)/2, ahol
HU 207 341 Β
B/Tmax. = a megkötött tricíált hormon százalékos mennyisége a T koncentrációjú tricíált hormont tartalmazó inkubátumban, és
B/Tmin. = a megkötött tricíált hormon százalékos mennyisége a T koncentrációjú tricíált hor- 5 mont és a hideg hormont nagy feleslegben (2500xl0-9 mól) tartalmazó inkubátumban.
Az I50 egyenesnek és a görbéknek a metszéspontja megadja a hideg referencia hormon koncentrációját (CH), illetve azt a vizsgált vegyület koncentrációt 10 (CX), amely a tricíált hormon receptorhoz való kötődését 50%-ban gátolja.
A vizsgált vegyületek relatív kötési affinitását (RAB) a következő összefüggés alapján számoljuk:
RAB = 100^^ (CX)
A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze:
Inkubációs idő °C-on Példa száma Mineralkortikoid Androgcn Progeszlogen Glukokortikoid Ösztrogén
1 h 24 h 0,5 h 25 h 2 h 24 h 4 h 24 h 2 h 5 h
8 0,09 0,09 0 0,06 2,3 9 4,5 8 0,12 23
13 0,19 0.08 0 0,12 0,8 1,8 7 7 0,13 27
16 0 0 0 0,4 0,5 2 12 11 0,5 50
21 0,4 0,5 0 0 0,3 1 2 2,5 0,05 7,4
24 0 0 0 0,4 0 0 2 3 0,02 13
17 2 0,5 0,12 1,2 8 15 3 6 0,1 <0,01
19 0,7 0.1 11 11 6 7 5 4,5 0,3 0,8
22 0 0 0,8 0 12 2! 7 14 <0,01 <0,01
A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, különösen a 8., 13. és 16. példa szerinti vegyületek igen jó affinitásúak az ösztrogén receptorokhoz a megadott második időpontnál.
A 19. példa szerinti vegyület közepes affinitású az androgén receptorhoz, és a 17. illetve 22. példa szerinti vegyület a progeszteron receptorhoz.
A vegyületek többsége uterotropikus aktivitást nem mutat.
2. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek anti-proliferációs hatása MCF-7 emlő-tumor sejtek esetén
A vizsgálat leírása
a) Sejttenyészet
Al MCF-7 törzset FCS tápközegben tenyésztettük 37 °C hőmérsékleten 5% CO2 tartalmú nedves atmoszférában. A sejteket az összefolyásnál tripszinezéssel (0,05% tripszin, 0,02% EDTA) begyűjtöttük, enyhe centrifugálással átöblítettük, és a sejtmintákat szuszpenzióban Malassez sejten számoltuk.
b) Növekedés tanulmányozása
A sejteket FCX közegben ismételten szuszpendáltuk, többlyukú lemezen (25 Iyuk/2,5 cm2) az egyes lyukakba 30000 sejtet helyeztünk, majd 24 óra elteltével (DO) a mintákhoz etanolos oklatban (0,1 %-os oldat) l(ri12-10“6 mól koncentrációban vizsgálandó vegyületet adagoltunk, kontrollként etanolt használtunk. A közeget 48 óránként megújítottuk. A vizsgálat végén (D6) a közeget leszívattuk, és a sejteket 150 pl metanolba helyeztük a DNS meghatározására.
Az anti-proliferációs hatást a DNS-növekedés gátlásában fejeztük ki.
c) DNS meghatározása
A DNS-t fluorometriás módszerrel határoztuk meg a következó'képppen: 150 pl DABA-t (3,5-diaminobenzoesav), (Puzas and Goodman, Analytical Biochemistry, Vol. 86, 50. o., 1978) helyeztünk minden lyukba, majd a tálcákat 45 percen át 56 °C hőmérsékleten inkubáltuk, majd a mintákhoz 2-2 ml 1 n sósavat adtunk. A fluoreszcenciát fluorometriásan határoztuk meg (extinkciós hullámhossz 408 nm, emittáló hullámhossz 501 nm).
Az egyes lyukakban a DNS mennyiséget standard35 hoz viszonyítva határoztuk meg, amelyet birkathymusból nyert standard DNS azonos körülmények között végzett kezelésével nyertünk.
Eredmények
Al NCF-7 sejtek növekedését 50%-ban gátló kon40 centráció értékek (IC50) a következők:
8. példa szerinti vegyület: IC50 = 0,04 nM 13. példa szerinti vegyület: IC5O = O,5 nM 16. példa szerinti vegyület: IC50 = 0,02 nM
21. példa szerinti vegyület: IC50 = 0,02 nM
24. példa szerinti vegyület: IC50=0,06 nM
35. példa szerinti vegyület: IC50 = 0,04 nM 37. példa szerinti vegyület: IC50 = 0,03 nM 43. példa szerinti vegyület: IC50=0,002 nM 46. példa szerinti vegyület: IC50 = 0,006 nM
55. példa szerinti vegyület: IC50 = 0,01 nM
71. példa szerinti vegyület: IC50 = 0,l nM A vegyületek maximális gátló hatása eléri a 90%-ot. A fentiekben említett FCS (Foetal cal serum) tápközeg összetétele a következő:
NEM közeg (minimál essential médium), amely a következő adalékokat tartalmazza még:
- nem eszenciális aminosavak (GIBCO)
- Peni-streptó (100 U/ml penicillin, 0,1 mg/ml sztreptomicin),
- 0,1% Fungizone
HU 207 341 Β
- 50 ng/ml inzulin,
- Foetal calf serum öszteroid (10% végső koncentráció).

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására - a képletben A+B jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, a képletben
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport,
    RA és RA’jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, adott esetben halogénatommal vagy di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált vagy perhalogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenil-(l—4 szénatomos alk.il)csoport, vagy együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 1-4 szénatomos aikil-piperazinil-, pirrolidinil- vagy morfolino-csoportot képeznek,
    R]7 jelentése hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport, vagy \
    R|7+R’17 a 17-es szénatommal együtt CO-csoportot alkot, /
    R’17 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport,
    X jelentése metilén-, fenilén- vagy fenilén-oxi-csoport,
    Y jelentése 1-16 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, amely oxigénatommal vagy kénatommal lehet megszakítva, továbbá lehet 310 szénatomos alkinil- vagy 3-10 szénatomos alkenilcsoport,
    Z jelentése vegyértékkötés vagy -CH2 csoport, azzal a megkötéssel, hogy RA és RA’ szubsztituensek közül legalább egyik hidrogénatomtól eltérő azzal jellemezve, hogy
    a) aü egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X, Y, R|7 és R’|7 jelentése a tárgyi kör szerinti, kivéve, hogy R,7 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő - egy (III) általános képletű vegyületté oxidálunk - a képletben X, Y, R,7 és R’)7 jelentése a fenti - majd e kapott vegyületet a karboxilcsoporton való aktiválás után egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben RAés RA’jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy a2) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben X, Y, R17 és R’|7 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben RA és RA’jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X, Y, R|7 és R’)7 jelentése a fenti - egy (IV”) általános képletű vegyülettel - a képletben RA és RA’ jelentése a fenti és X’ jelentése halogénatom reagáltatunk, vagy
    c) egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése OH-csoport vagy -C = CH-csoport, és Raj7 és Ra’p, ill. A’ és B’ jelentése azonos a fentiekben R)7 és R’17, ill. A és B esetében megadott jelentésekkel - egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben Z, RA és RA’ jelentése a fenti, Y’ jelentése legalább 2 szénatomos alkiléncsoport és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy
    d) egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése OH-csoport - egy (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben RA, RA’, Z, Y jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy
    e) egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében RA és RA’ jelentése egyaránt hidrogénatom - N-szubsztituálunk, vagy
    f) egy (II’) általános képletű vegyületet - a képletben Ri7 és R’)7 és X jelentése a fenti és Y” jelentése a fentiekben Y jelentésénél megadottnál 2 szénatommal rövidebb alkilcsoport - oxidáljuk és a kapott aldehidet egy (IV’) általános képletű foszforánvegyülette 1 - a képletben RA és RA’jelentése a fenti reagáltatjuk, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyülettel valamely következő műveletet végezzük:
    i) az a) képletű csoportot aromatizálással b) képletű csoporttá alakítjuk;
    ii) a 3- és/vagy 17-hidroxilcsoportról az alkanoilcsoportot eltávolítjuk, iii) a 3- és/vagy 17-hidroxilcsoportot acilezzük;
    \ iv) a 17-es szénatomon az R17+R’17 = C = O csopor/ tót 17béta-OH+17alfa-H csoporttá redukáljuk,
    v) a 3,17-OH csoportokat valamely OH-védőcsoporttal védjük, az RA’-H csoportot alkilezzük, majd a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vi) a 17alfa-H csoportot alkinilcsoporttá alakítjuk, vii) az Y helyén lévő alkinilcsoportot alkenil- vagy alkilcsoporttá redukáljuk, viii) a 3,17-OH csoportokat védjük, az Y csoport által képzett láncot metilezzük, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, ix) bármely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1990.01.25.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására - a képletben
    A+B jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, a képletben
    R3 jelentése hidrogénatom
    RA és RA’jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, adott esetben halogénatommal vagy di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált vagy perhalogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)csoport, vagy együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 1-4 szénatomos aikil-piperazinil-, pirrolidinil- vagy morfolino-csoportot képeznek,
    HU 207 341 Β
    Rl7 jelentése hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport, vagy \
    RI7+R’17 a 17-es szénatommal együtt CO-csoportot alkot, /
    R’!7jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos aikilvagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport,
    X jelentése metilén-, fentién- vagy fenilén-oxi-csoport,
    Y jelentése 1-16 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, amely oxigénatommal lehet megszakítva, továbbá lehet 3-10 szénatomos alkinil- vagy 3-10 szénatomos alkenilcsoport,
    Z jelentése vegyértékkötés vagy -CH2-0 csoport, azzal a megkötéssel, hogy RA és RA’ szubsztituensek közül legalább egyik hidrogénatomtól eltérő azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    X, Y, R|7 és R’,7 jelentése a tárgyi kör szerinti, kivéve hogy Rj7 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő - egy (III) általános képletű vegyületté oxidálunk - a képletben X, Y, R|7 és R’|7 jelentése a fenti - majd e kapott vegyületet a karboxi Icsoporton való aktiválás után egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben RA és RA’ jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyülettel valamely következő műveletet végezzük:
    i) az a) képletű csoportot aromatizálással b) képletű csoporttá alakítjuk:
    ii) a 3- és/vagy 17-hidroxiIcsoportról az alkanoilcsoportot eltávolítjuk, iii) a 3- és/vagy 17-hidroxilcsoportot acilezzük;
    \ iv) a 17-es szénatom az R,7+R’|7 = C = O csoportot /
    17béta-OH+ 17alfa-H csoporttá redukáljuk,
    v) a 3,17-OH csoportokat valamely OH-védőcsoporttal védjük, az RA’-H csoportot alkilezzük, majd a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vi) a 17alfa—H csoportot alkinilcsoporttá alakítjuk, vii) az Y helyén lévő alkinilcsoportot aikenil- vagy alkil-csoporttá redukáljuk, viii) a 3,17-OH csoportokat védjük, az Y csoport által képzett láncot metilezzük, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, ix) bármely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 02. 24.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóiok előállítására amelyek képletében A+B jelentése a következő:
    a) A+B jelentése (a) általános képletű csoport, vagy
    b) A+B (b’) képletű csoport, és
    Rn, R’ 17, RA, RA’, valamint X, Y és Z jelentése az 1. igénypont szerinti azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 01.25.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R’17 jelentése hidrogénatom, etinil- vagy propinil-csoport.
    (Elsőbbsége: 1990.01.25.)
  5. 5. Az 1. igénypont szrinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében X jelentése metiléncsoport és Y jelentése 5-10 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, amely adott esetben oxigénatommal meg van szakítva.
    (Elsőbbsége: 1990.01.25.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben X jelentése feniléncsoport és Y jelentése egyenesláncú 310 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben oxigénatommal meg van szakítva, vagy 3-10 szénatomos aikenil- vagy alkinilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1990.01.25.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében X jelentése fenilén-oxi-csoport. és Y jelentése egyenesláncú 3-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben oxigén- vagy kénatommal meg van szakítva.
    (Elsőbbsége: 1990.01.25.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű vegyületet vagy (IV”) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyek képletében
    RAés RA’jelentése azonosan metilcsoport. vagy
    RA jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és RA’ jelentése butilcsoport, X’ jelentése halogénatom, vagy
    RA jelentése metilcsoport és RA’jelentése izopropil-, dimetil-amino-etíl-, benzil- vagy heptafluor-butilcsoport, vagy
    RA és RA’ együttesen piperazin-csoportot jelentenek, amely adott esetben a fentiek szerint Nszubsztituált, vagy lehet még pirrolidin-csoport is.
    (Elsőbbsége: 1990.01.25.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás valamely következő vegyidet előállítására:
    N-met i l-N-(2-tiiiTie ti l-am ino-eti 1)-11 -[ 17béta-hidroxi3-oxo-4,9-di-l lbéta-ii]-undekán-amid,
    N-metíl-N-but i l-8-[4-(3,17béta-dihidroxi-ösztra1,3,5(10)-trién-11 béta-i l)-fenil]-oktánamid,
    N-metil-N-( 1 -inetil-etil)-11 -[3,17béta-dih idrox i-ösztra-1,3,5( 10)-trién-11 béta-il]-undekán-amid. N-metíl-N-butil-11 -[3,17béta-dihidroxi- 19-nor(l7alfapregna-1,3,5( 10)-trién-20-in) -11 béta-il]-undekánamid,
    N-met il-N-( 1 -metíl-etil)-11 -[ 19-nor-3. i 7béta-di-hidroxi-17alfa-pregna-1,3,5( 10)-tr ién-20-in-11 béta-il]-undekán-amid,
    2-[[8-(3,17 bé ta-d i h idrox i-ösztra-1,3,5( 10)-trién-1 lbéta-il)-oktii]-oxi]-N-metil-N-( 1 -metil-etil)-acetamid, N-metil-N-butil-8-[4-(3,17bétá-dihidroxi-ösztra- .
    1,3,5( 10)-trién-11 béta-il)-fenoxi]-oktánamid,
    HU 207 341 Β
    N-metiI-N-butil-2-[5-[4-(3,17béta-dihidroxi-ösztral,3,5(10)-trién-llbéta-il)-fenoxi]-pentil-oxi]-acetamid,
    2- [[7-[4-(3,17béta-dihidroxi-ösztra-13,5,(10)-triénllbéta-il)-fenil]-6-heptinil]-oxi]-N-butil-N-metil-acetamid,
    N-metil-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptatluor-butil)-ll-[3,17bétadihidroxi-ösztra-1,3,5 (10)-tr ién -11 béta-il]-undekán-amid, 8-[4-(3,17béta-d ih idroxi-ösztra-1,3,5 (10)-trión-11 bétail)-fenil]-N-butil-N-metil-oktinamid, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990.01.25.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (X) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, amelynek képletében R’(γ jelentése hidrogénatom, etinil- vagy propinilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1990. 01. 25.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (X) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási vegyületként, amelynek képletében W jelentése -C = CH csoport, és Y jelentése telített lineáris 5-10 szénatomos alkilén-csoport, amely adott esetben oxigénatommal meg van szakítva.
    (Elsőbbsége: 1990.01. 25.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (X) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási vegyületként, amelynek képletében W jelentése OH-csoport, és olyan (XII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése
    3- 10 szénatomos telített, egyenesláncú alkiléncsoport, amely adott esetben oxigén- vagy kénatommal meg van szakítva.
    (Elsőbbsége: 1990.01.25.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületet alkalmazunk alkilezőszerként, amelynek képletében
    RA és RA’ jelentése azonos és jelentése metilcsoport, vagy
    RA jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és RA’ jelentése butilcsoport, vagy
    RA jelentése metilcsoport és RA’jelentése izopropil-, dimetil-amino-etil-, benzil- vagy heptafluor-butilcsoport, vagy
    RA és RA’ jelentése együttesen piperazin-csoport, amely adott esetben a fentiek szerint Nszubsztituált, vagy pirrolidin-csoport.
    (Elsőbbsége: 1990.01. 25.)
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás valamely következő vegyület előállítására: N-metil-N-butil-8-[4-(3,17béta-dihidroxi-ösztra1,3,5(10)-trión-11 béta-il)-fenil]-oktánamid,
    N-metil-N -butil - 8-[4- (3,17béta-d ihidrox i-ösztral ,3,5 (10)-trión-1 lbéta-il)-fenoxi]-oktánamíd,
    N-metil-N-butil-2-[[5-[4-(3,17béta-dihidroxi-ösztraI,3,5(10)-trién-llbéta-il)-fenoxi]-pentil-oxi]-acetamid,
    2-[[7-[4-(3,17béta-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién1 lbéta-il)-fenil]-6-heptinil]-oxi]-N-butil-N-metilacetamid,
    8-[4-(3,17béta-dihidroxi-ösztra-1,3,5( 10)-trión -11 bétail)-fenil]-N-butil-N-metil-oktinamid azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990.01.25.)
  15. 15. Eljárás gyógszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet
    - a képletben A, B, R17, R’17, R’i7·, RA, RA’, Z, Y és X jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 01. 25.)
  16. 16. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2, igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet
    - a képletben A, B, R|7, R’|7, RA, RA’, Z, Y és X jelentése a 2. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 02. 24.)
HU90273A 1989-02-24 1990-01-25 Process for producing 19-nor-steroides containing amid- or carbamate-substittuted carbon-chain at the 11-position and pharmaceutical composition containing them as active component HU207341B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8902384A FR2643638B1 (fr) 1989-02-24 1989-02-24 Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900273D0 HU900273D0 (en) 1990-03-28
HUT55032A HUT55032A (en) 1991-04-29
HU207341B true HU207341B (en) 1993-03-29

Family

ID=9379072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90273A HU207341B (en) 1989-02-24 1990-01-25 Process for producing 19-nor-steroides containing amid- or carbamate-substittuted carbon-chain at the 11-position and pharmaceutical composition containing them as active component

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5149696A (hu)
EP (1) EP0384842B1 (hu)
JP (1) JP3009169B2 (hu)
KR (1) KR910015590A (hu)
CN (1) CN1046166A (hu)
AT (1) ATE99320T1 (hu)
AU (1) AU631853B2 (hu)
CA (1) CA2010826A1 (hu)
DE (1) DE69005480T2 (hu)
DK (1) DK0384842T3 (hu)
ES (1) ES2062431T3 (hu)
FI (1) FI900925A0 (hu)
FR (1) FR2643638B1 (hu)
HU (1) HU207341B (hu)
IE (1) IE63483B1 (hu)
IL (1) IL93500A0 (hu)
MA (1) MA21754A1 (hu)
MX (1) MX19599A (hu)
OA (1) OA09195A (hu)
PL (1) PL162151B1 (hu)
PT (1) PT93263B (hu)
TN (1) TNSN90018A1 (hu)
ZA (1) ZA901356B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7018991B2 (en) 1998-05-29 2006-03-28 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11 β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2650748B1 (fr) * 1989-08-08 1991-11-08 Roussel Uclaf Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools derives de 19-nor steroides et leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
DK0471612T3 (da) * 1990-08-14 1999-02-22 Hoechst Marion Roussel Inc Nye 19-nor steroider med carbonkæde omfattende en amidgruppe i 11-beta-stillingen, fremgangsmåde til deres fremstilling, de
GB9126766D0 (en) * 1991-12-17 1992-02-12 Coombes Raoul C D Pharmaceutical compositions
FR2685332A1 (fr) * 1991-12-20 1993-06-25 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments.
FR2700548B1 (fr) * 1993-01-20 1995-03-03 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 16 alpha-méthylés.
FR2706454B1 (fr) * 1993-06-17 1995-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux 19-Nor stéroïdes, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE69500542T2 (de) * 1994-05-19 1998-01-02 Akzo Nobel Nv 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate
JP3744559B2 (ja) * 1995-03-17 2006-02-15 独立行政法人情報通信研究機構 立体カメラ、立体ディスプレイ、及び、立体映像システム
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
FR2757519B1 (fr) * 1996-12-23 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19724187A1 (de) 1997-06-02 1998-12-03 Schering Ag 11beta-Arylsubstituierte 14,17-Ethanoestratriene, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
FR2771096B1 (fr) * 1997-11-17 2000-08-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux 19-nor steroides, substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2789993B1 (fr) * 1999-02-22 2003-03-07 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de steroides, leurs procedes de preparation et intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19929715A1 (de) * 1999-06-24 2000-12-28 Schering Ag 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
FR2826004B1 (fr) * 2001-06-13 2008-03-28 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives estrogenes
EP1452293A1 (en) * 2003-02-25 2004-09-01 Mold-Masters Limited Injection molding system with flow control and method of injection molding
DE102009034367A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
CA2813433C (en) 2010-10-27 2019-08-20 Dignity Health Trimegestone (tmg) for treatment of preterm birth

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2235949B1 (hu) * 1973-06-18 1978-03-17 Roussel Uclaf
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
AU580843B2 (en) * 1985-02-07 1989-02-02 Schering Aktiengesellschaft 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids
DE3621024C2 (de) * 1986-06-20 1999-10-28 Schering Ag 11beta-Phenylestradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7018991B2 (en) 1998-05-29 2006-03-28 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11 β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties

Also Published As

Publication number Publication date
HU900273D0 (en) 1990-03-28
AU631853B2 (en) 1992-12-10
DE69005480T2 (de) 1994-05-19
US5290771A (en) 1994-03-01
FI900925A0 (fi) 1990-02-23
IL93500A0 (en) 1990-11-29
OA09195A (fr) 1992-06-30
PT93263B (pt) 1996-01-31
TNSN90018A1 (fr) 1991-03-05
MA21754A1 (fr) 1990-10-01
PT93263A (pt) 1990-08-31
EP0384842A1 (fr) 1990-08-29
IE900662L (en) 1990-08-24
EP0384842B1 (fr) 1993-12-29
JPH02268194A (ja) 1990-11-01
DK0384842T3 (da) 1994-03-28
ES2062431T3 (es) 1994-12-16
DE69005480D1 (de) 1994-02-10
KR910015590A (ko) 1991-09-30
PL162151B1 (en) 1993-09-30
FR2643638A1 (fr) 1990-08-31
HUT55032A (en) 1991-04-29
JP3009169B2 (ja) 2000-02-14
US5149696A (en) 1992-09-22
MX19599A (es) 1994-04-29
CN1046166A (zh) 1990-10-17
CA2010826A1 (fr) 1990-08-24
FR2643638B1 (fr) 1991-06-14
AU5007290A (en) 1990-08-30
IE63483B1 (en) 1995-05-03
ZA901356B (en) 1991-04-24
PL283941A1 (en) 1991-01-14
ATE99320T1 (de) 1994-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207341B (en) Process for producing 19-nor-steroides containing amid- or carbamate-substittuted carbon-chain at the 11-position and pharmaceutical composition containing them as active component
US4774236A (en) 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
EP0422100B1 (en) 11 beta-substituted progesterone analogs
US6900193B1 (en) Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
FI85274B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener.
US4861763A (en) 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
EP2039701A2 (en) 20-keto-11beta-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
JP3814312B2 (ja) １１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体
JPH01279897A (ja) 新規な１１β位置換ステロイド誘導体の製造中間体
JPH0443077B2 (hu)
EP2348030A2 (en) 17-Alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents
HU221482B (en) New 19-nor steroids, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and intermediates
US6288051B1 (en) 7 α-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7 α(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
JP3073803B2 (ja) アミド官能基を含有する炭素鎖を１１β位置に有する新規の１９−ノルステロイド、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
JP3026997B2 (ja) １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物
US6790971B1 (en) 19-Nor-steroids
US5707982A (en) 19-nor-steroids

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee