PT93055B

PT93055B - Procersso para a preparacao de solucoes aquosas de micelas mistas e de solucoes injectaveis que as contem

Info

Publication number: PT93055B
Application number: PT93055A
Authority: PT
Inventors: Georg Roessling; Detlef Goeritz; Heinrich Michel; Johannes-Wilhelm Tack
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1989-02-06
Filing date: 1990-02-05
Publication date: 1995-12-29
Also published as: EP0409936B1; HUT55219A; CA2009307A1; IE900366L; AU636327B2; GR900100034A; EP0409936A1; WO1990008534A1; ATE103803T1; FI904892A0; JPH03503899A; DE3903753A1; DK0409936T3; HU901153D0; PT93055A; DE59005243D1; IE65555B1; HU206260B; AU4918690A; ES2052246T3

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere—se a um processo «Μ M para a preparaçao de soluçoes aquosas de micelas mistas contendo micelas mistas formadas a partir de lipoides e de sais de acxdos biliares, nas quais estão eventualmente solubiliza— das substâncias activas dificilmente solúveis em água ou inso lúveis.

Sao já conhecidos processos para a preparaçao de soluçoes de micelas mistas desta natureza, por exemplo na patente alema 2 73θ 570.

No processo ja conhecido, as soluçoes de mice

N las mistas sao preparadas dissolvendo—se os lipoides, os sais de ácidos biliares e eventualmente as substâncias activas dificilmente solúveis em água ou insolúveis, num dissolvente or ganico (por exemplo etanol) e concentrando—se as soluçoes de modo que se forme nas paredes do recipiente uma película de lípido que ê removida por meio de soluçoes aquosas (Biochemis try .19, 19δ0> 602 e seguintes, e 615 e seguintes; Naturforsch. 32 c, 1977 > 7^8 e seguintes).

Este processo, no entanto, ê bastante dispendioso e sú se pode passar para uma escala tecnicamente utilizável com apreciáveis custos de aparelhagem.

Alem deste processo preferido ê também conhecido um processo, por exemplo do exemplo 3 da patente já refe rida 2 73θ 570, no qual se preparam estas soluçoes de micelas mistas por mistura dos componentes e agitaçao da mistura.

Este processo te, contudo, nao sú o inconveniente de durar vários dias, mas também se reconhece pela des ** A criÇao do trabalho deste exemplo — sem substancia activa — que

A ** deste modo se obtem apenas soluçoes fortemente turvas que con tem micelas mistas com um diâmetro médio de cerca de 3^0 nm.

Nao se conseguem obter deste modo pidas com micelas mistas com um diâmetro médio de nm.

soluçoes lím cerca de 10

Descobriu—se agora que se podem preparar facilmente e em curto tempo soluçoes aquosas límpidas de micelas mistas deste tipo por meio de um processo que se caracte** * riza por se porem em suspensão os ácidos biliares livres, a uma temperatura de 40 ate 100 C, numa solução aquosa contendo eventualmente aditivos isotonizantes e/ou substâncias acti vas solúveis em água* por se dispersarem os lipoides nesta suspensão a uma temperatura de 40° C até 100° C, e por se neu tralizar com bases a dispersão assim obtida, a uma temperatu2

Μ,

0^0 ** ra de 0 C ate 100 C, com a condição de eventualmente se dis persarem em conjunto com os lipoides as substâncias activas dificilmente solúveis em água ou insolúveis, ou se solubiliza rem nas soluçoes de micelas mistas nao contendo estas substan cias activas.

processo de acordo com a invenção pode ser ** * realizado mediante a utilização dos mesmos ácidos biliares que o processo ja conhecido. Os ácidos biliares apropriados sao derivados de ácido 5 -colano-24—carboxilico de fórmula geral

na qual

R^ e R^, bem como R^ e R^, em conjunto formam um grupo oxo, representam dois átomos de hidrogénio ou um átomo de hidrogénio e um grupo hidroxi, e

X representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula -NH-CH-CO H ou —NH—(CH ) -S0 H

Á & & £* j

Como ácidos biliares apropriados citam—se por exemplo: o ácido eólico, o ácido glicocólico, o ácido taurocô lico, o ácido desoxicólico, o ácido glicodesoxicólico, o ácido taurodesoxicóiico, o ácido quenodesoxicólico, o ácido gli— coquenodesoxicólico e o «eido tauroquenodesoxicólico.

Para a preparaÇao das soluçoes aquosas de micelas mistas utilizam—se de preferencia 1 a 3θ S e especial— mente 2 a 15 g de ácidos biliares por 100 g da solução aquosa contendo eventualmente aditivos isotonizantes e eubstâncias

- 3 ---

activas soláveis em água·

A* M

Para a preparaçao das soluçoes aquosas de micelas mistas podem utilizar—se no processo, de acordo com a invenção, os mesmos lipoides que sao usados no processo ja co nhecido.

Os lipoides apropriados sao por exemplo mono— gliceridos, sulfatidos e especiaimente fosfolipidos, tais como a esfingomielina, o plasmalogeno, a fosfatidilcolina, a fosfatidiletanolamina, a fosfatidilserina, o fosfatidilinosi— to e a cardiolipina, e também misturas destes lipoides (Dr. Otto—Àlbert Neumller: RtJmpps Chemie—Lexikon j Franck* sche Ver— lagshandlung, Estugarda (DE) 2665, 3159, 3920 e 4045).

A* A7

Para a preparaçao das soluçoes aquosas de micelas mistas utilizam—se de preferência 3 a 40% e especialmen te 5 a 20% de lipoides por 100 g da solução aquosa contendo eventualmente agentes isotonizantes e/ou substancias activas soláveis em água· A proporção ponderai entre os lipoides e áci dos biliares ê de preferência de 0,1:1 até 2H, e especialmen te 0,8:1 até 2:1.

«A / Prestam—se como bases, para a preparaçao das

A* soluçoes aquosas de micelas mistas de acordo com o processo de acordo com a invenção, por um lado hidróxidos alcalinos, tais como hidróxidos de litio, hidróxido de potássio e especiaimente também o hidróxido de sódio, e por outro lado bases azotadas organicas, desde que formem sais fisiologicamente adeitaveis. Estas bases azotadas sao por exemplo amoníaco, ami nas primárias, secundárias ou terciárias, etanolamina, dieta— nolamina, piperazina, morfolina, lisina, ornitina, arginina, Ν,Ν-dimet ilglucatnina» a colina e particularmente a N—metilglu camina e o tris—hidroximetilaminometano.

As substancias activas dificilmente soláveis . em água ou insoláveis apropriadas sao de preferência aquelas

- 4 .~Γ·

(.

cuja solubilidade em agua a temperatura ambiente nao excede 2%. Estas substâncias activas sao, por exemplo, agentes de pro tecçao fitossanitana, tais como insecticidas ou herbicidas dificilmente solúveis, e especialmente substâncias activas far maceuticas dificilmente solúveis.

As substâncias activas farmacêuticas, difícil mente solúveis ou insolúveis em água, do seguinte grupo de

A ** substancias activas, prestam—se por exemplo para a preparaçao dos medicamentos de acordo com a invenção:

Hormonas esteroides com eficácia de gestagenos, como por exem pio a 13—etil—17/9-hidroxi—18,19—dinor—17dí-pregna—4—eno—20-il— -3-ona- (= levonorgestrel), a 13-etil-17/9-hidroxi-l8,19-dinor—17®(—pregna—4,15—dieno—20—ino—3—ona (= gestodeno) ou a 13— -etil—17/3—hidroxi—11—metileno—18,19— dinor-17ú(-pregna—4-eno— —20—ino (desorgestrel), hormonas esteroides com eficácio de estrogáneos, como por exem pio 3-hidroxi—1,3»5^10)—estratrieno—17—ona (= ostrona) ou 1,9— -nor—17(X-pregna—1,3,5(10)-trieno-20— ino-3,17/3-diol (etinilestradiol).

Hormonas esteroides com eficácia de androgêneos, como 17/9-hidroxi— 4— androsteno— 3— ona (=testosterona) e os seus ésteres, ou 17^—hidroxi— 10t—metil— 5ZX—androst eno— 3— ona (=mesterolona).

Hormonas esteroides com eficácia de anti—an— drogénios, como a 170C-acetoxi—6-cloro-l(3,2/^-dihidro—3H—ciclopropa/ΐ,27pregna—1,4,6—trieno—3,20—diona (acetato de cipotero na) ·

Corticoides, como por exemplo a 11/), 17 21—trihidroxi-4—pregneno—3»20—diona (=hidrocortisona) a 11/9» 17oó, 21-trihidroxi-l,4-pregnadieno-3»20-diona (=prednisolona) , a ll^i, 17tf-21—tri hidroxi—60(—met il—1,4—pregnat rieno— 3,20—diona ( =met ilpredniso— lona) e a 6β(—fluor—11/3,21— hidroxi— l6í(—met il—1,4—pregnadieno. —3»2O—diona (=difluorcortolona).

Ergolinas, como por exemplo a 3—(9»10-dihidro —6—metil—8 —ergolinil)—1,1-dietilureia (= ergolina), a 3—(2— —bromo—9 >10—dihidro—6—metil—8 —ergolinil)—1,1—dietilureia (= bromoergolina) ou a 3^—(6-metil-8 -ergolinil)-l,1—dietil— ureia (=tergurida).

Anti-hipertónicos, como por exemplo a Ç¹— lac— tona do ácido 7j(—acetiltio-17<X—hidroxi—3—oxo—4—pregneno—21— —carboxílico (=espironolactona) ou a 7fi(—acetiltio—15$, l6$-me— tileno—3—oxo—17&—pregna—1,4—dieno—21 * 17—carbolactona (=mespi— renona)·

Anticoagulantes, como o ácido 5—/hexahidro—5—hidroxi—4—(3—hi— droxi—4—metil—1—octeno-6—inil)—2(1H)—pentalenilideno)7—penta— noico (siloproete.

Psicofármacos, como a 4-(3—ciclopentiloxi-4—metoxi-fenil—2— —pirrolidonaí=roliprame) e a 7—cloro—1,3—dihidro—1—metil—5— fe nil-2H-l,4—benzodiazepino-2—ona (=diazepame).

Corotinoides, como a ¢(.-caro tina e a /3—caro tina.

Vitaminas lipossolúveis, como vitaminas dos grupos da vitamina A, vitamina D, vitamina E e vitamina K.

Um grupo especialmente preferido sao as /^-car bolinas, que estão descritas por exemplo nos pedidos de paten te europeia 234 173 e 239 667. Como /5— carbolinas mencionam—se, a título de exemplo, o 6—benzoiloxi—4—metoximetil—fr-carbolino -3—carboxilato de isopropilo (=becarnil), o 5—(^clorofenoxi)— —4—metoximetil-$—carbolino—3—carboxilato de isopropilo (=C1— —PHOICP), o 5-isopropoxi-4—metil-β-carbolino-3—carboxilato de etilo (=IfWCE) e a 5—(4—clorofenoxi)—3—(3—etil—l,2,4—oxadia— zol—5—il)—4—metoximetil-fí—carbolina (=PHOCO ).

A concentração óptima de substancia activa nas soluçoes de micelas mistas depende, naturalmente, da estrutura da substância activa e tem que ser determinada por meio de ensaios pré— vios correntes. Em regra a concentração de /9—carbolina e de 1 ^ig até 40 mg — de preferencia 100 4g até 10 mg — da substan— cia activa por ml da solução de micelas mistas. Para a prepa— ·* - _A raÇao das próprias micelas mistas utilizam—se de preferencia

ácido glicocólico e fosfolipidos

Às soluçoes aquosas de micelas mistas, prepaM radas de acordo com o processo da invenção, podem eventualwen te conter aditivos isotónicos para aumentar a sua pressão os— motica. Os aditivos apropriados sao por exemplo sais organi—

Λ A ** cos ou inorgânicos, ou substancias tampao, como por exemplo cloreto de sodio, tampao de fosfato, tampao de citrato, tam—

M ** m pao de glicina, tampao de citrato-fosfato, tampao de maleato, etc. Mono ou dissacarldeos, tais como glucose, lactose, sacarose, açácar-álcoois, como manite, sorbite, xilite ou gliceri na, ou polímeros soláveis em água, tais como dextrano ou poli et ilenogli col.

Estas substancias isotonisantes sao habitualM M mente adicionadas em concentrações tais que as soluçoes aquosas de micelas mistas assim obtidas possuem uma pressão osmo— tica de 5 a 1000 mosm — e para soluçoes injectaveis, como valor óptimo, 300 mosm.

Alem disso as soluçoes aquosas de micelas mis tas podem conter ainda, adicionalmente, substancias activas soláveis em água para a preparaçao de preparados de combina—

M MM çao. Os exemplos destes preparados de combinação sao misturas de vitaminas hidrossoláveis e lipossoláveis, ou preparados que além de corticoides contém ainda antibióticos soláveis em água.

Μ M

A preparaçao das soluçoes de micelas mistas soláveis em água — exceptuadas as condiçoes indicadas na reivindicaçao 1 — e realizada por meio de métodos convencionais,

M % aquecendo—se as misturas, mediante agitaçao vigorosa, as tem—

M peraturas indicadas na reivindicação 1.

Como os lipoides, e também algumas substancias activas, sao sensíveis a oxidaçao, o processo e convenientemente realizado sob uma * atmosfera de gás inerte, como por exem

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-ώϊί2»··*ϋι·..4 - -‘tuUítlSy ^rvy*.r-'— c—~ pio azoto ou argon, e as soluçoes aquosas de micelas mistas assim obtidas sao estabilisadas por adiçao de anti-oxidantes, como por exemplo ascorbato de sódio, tocoferol ou hidrogenossulfiro de sódio· processo, de acordo com a invenção, pode ser realizado habitualmente no decurso de alguns minutos, tendo a vantagem de se formarem soluçoes de micelas mistas que estão isentas de resíduos de dissolventes orgânicos. Alem disso o processo, de acordo com a invenção, pode ser realizado por meio de técnicas convencionais de mistura e dispersão (por exemplo, segundo o processo do rotor—estator) tal como ê praticado habitualmente na tecnologia farmacêutica (ver The Theo ry and Practice of Industrial Phartnacy, L. Lachman, Η. A. Lie— berman, J.L. Kanig, Pbiladelphia (1970), p. 48l ou Pharmazeu— tische Technologie, K. H. Bauer, K. H. FrtJmming e C. FUhrer, Stuttgart/New York (1986) p. 103)), onde se incluem as melhoΜ M res condiçoes para uma realizaçao reproductivel do processo, especialmente nas condiçoes GMP (Good Manufacturing Practices)

Depois de realizada a preparaçao, a solução aquosa de micelas mistas assim obtida pode ser esterilisada por filtraçao e/ou esterilisada termicamente a 100° C até l40°C

Os exemplos de realizaçao adiante servem para uma melhor elucidação do processo da presente invenção.

Exemplo 1

7OO ml de um tampao de acetato 0,02N, de pH 6,0, sao aquecidos a 80 C num aparelho de agitaçao e homogeneizaçao dotado de aquecimento, mediante a passagem de argon. Seguidamente adicionam—se, mediante agitaçao, 54,2 g de acido glicocolico e agita—se ainda ate a formaÇao de uma suspensão homogenia (cerca de 5 mm.). Depois adiciona—se a suspensão 90 g de fosfatidilcolina (lecitina de soja) e 10-g de becarnil ( =6—benzoiloxi—4—metoximetil—/3-carbolino—3—carboxilato de

- 8 isopropilo) e agita—se a 80° C até que a dispersão esteja ho— mogenia (cerca de 10 min.). Mistura—se depois com solução aquo sa a 20% de hidróxido de sódio até se alcançar um valor de pH de 6,0 e obtém-se imediatamente uma solução límpida que, depois do arrefecimento, ê completada com água, de modo que se obtenha um volume final de 1000 ml. À solução aquosa de mice— las mistas assim obtida e esterilizada por filtraçao.

Exemplo 2

700 ml de um tampao de fosfato 0,015 M, de pH ** — O **

7j0, sao aquecidos a 80 C num aparelho de agitaçao e homo— geneizaçao equipado com aquecimento, mediante a passagem de argon. Seguidamente adicionam—se, mediante agitaçao, 47,6 g de ácido eólico e agita—se ainda até se formar uma suspensão homogénia (cerca de 5 min.). Adicionam—se depois à suspensão 90 g de fosfatidileolina (lecitina de soja) e agita—se a 80°C até que a dispersão esteja homogénia (cerca de 10 min.)· Misturam-se seguidamente com solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% até que o pH atinja o valor 7>0 e obtém—se imediata mente uma solução límpida. Nesta solução incorporam—se, raedian te agitaçao, 10 g de becarnil (=6— benzoiloxi— 4—metoximetil-/?-carbolino—3—carboxilato de isopropilo) que se dissolve rapi— damente· A solução obtida depois de arrefecimento e completada com água de modo a obter—se um volume final de 1000 ml. A solução aquosa de micelas mistas assim obtida e estirilizada a 121° C.

Exemplo 3

700 ml de um tampao de acetato 0,02N, de pH 6,0, sao aquecidos a 80 C num aparelho de agitaçao e homoge«tf neizaÇao equipado com aquecimento, mediante a passagem de argon. Seguidamente adicionam—se, mediante agitaçao, 54,2 g de acido glicocolico e prolonga—se a agitaçao ate a formaçao de uma suspensão homogénia (cerca de 5 min.). Seguidamente adicionam—se a esta suspensão 9θ g de fosfatidileolina (fosfoli—

- 9 pona 100 L, firma Nattermann) e 1,1 g de Cl—phocip (=6—benzoi loxi-4—metoximetil-^-carbolino—3-carboxilato de isopropilo) e agita—se a esta temperatura ate que a dispersão esteja homoge nia. Depois do arrefecimento até 40-50° C neutraliza-se com solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, formando—se uma solução límpida com um pH de 6,0. Depois do corapletamento ate ao volume final de 1000 ml, a solução aquosa de micelas mis— # ** tas e esterilizada por filtraçao e pode eventualmente ser esterilizada termicamente a 121° C.

Exemplo 4 j 99 99

700 ml de agua para injecçoes sao aquecidos a 80 C num aparelho de homogeneização e agitaçao equipado com aquecimento, mediante a passagem de argon. Seguidamente adicionam—se, mediante agitaçao, 54,2 g de ácido glicocólico e agita—se amda ate a formaçao de uma suspensão homogenia (cer ca de 5 min.). Seguidamente adicionam—se a suspensão 90 g de fosfoctidilcolina e 2 g de IFMCE (=5-isopropoxi-4—metil-$—car bolino—3-carboxilato de etilo) e agita—se ainda a esta temperatura atê que a dispersão esteja perfeitamente homogenia (cer . ** ca de 10 a 15 min.). Seguidamente misturam—se com solução aquo sa a 20% de hidróxido de sódio atê que o pH atinja um valor entre 6,0 e 6,5ϊ e obtêm—se assim uma solução límpida que, de pois do arrefecimento, ê completada com água, atê 1000 ml. A solução aquosa de micelas mistas assim obtida e esterilizada por filtraçao.

Exemplo 5 $ 99 99

700 ml de agua para injecçoes sao aquecidos a o0 C num aparelho de agitaçao e homogeneização munido de aque cimento, mediante a passagem de argon. Seguidamente adicionam —se, mediante agitaçao, 54,2 g de ácido glicocólico e agita— se amda ate a formaçao de uma suspensão homogenia (cerca de 5 minutos). Adicionam-se depois a suspensão 90 g de fosfati— dilcolina e 1 g de PHOCO (= 5-(4-clorofenoxi)—3—( 3—etil—1,2,4—

—oxadiazol—5—il—^—metoximetil—/0—carbolina ) e agita—se a esta temperatura até que a dispersão esteja homogênia (cerca de 16 a 15 minutos). Seguidamente mistura—se com solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio até se obter um valor de pH de 6,0 a 6,5, e obtém—se assim uma solução límpida que, depois do ar refecimento, e completada com agua ate 1000 ml. A solução aquo sa de micelas mistas assim obtida ê esterilizada por filtraÇao.

Claims

REIVINDICAÇÕES _ ia _

Processo para a preparaçao de soluçoes aquosas de micelas mistas, contendo micelas mistas formadas a par tir de lipoides e sais de ácidos biliares, nas quais, se dese jado, sao solubilizadas substabcias activas dificilmente solu veis ou insolúveis em água, caracterizado por se porem em sus pensão os ácidos biliares livres, a uma temperatura de 40 C ate 100 C, numa solução aquosa contendo eventualmente aditivos isotonizantes e/ou substancias activas solúveis em água, por se dispersarem os lipoides a uma temperatura de 40° C até o ** **

100 C nesta suspensão, e se neutralizar a dispersão assim obtida a uma temperatura de 0° C até 100° C, com bases, com a condição de eventualmente se dispersarem conjuntamente com os lipoides as substancias activas dificilmente solúveis ou insolúveis em água, ou se solubilizarem nas soluçoes de mice— las mistas nao contendo estas substancias activas.
2β 11 ‘4

ΙΛ

Processo para a preparaçao de soluçoes aquo— «« sas de micelas mistas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar como ácidos biliares um derivado de ácido 5 —colano—24—carboxílico de fármula geral na qual

R^ e R^» bem como R^ e R^, formam em conjunto um grupo oxo, representam 2 átomos de hidrogénio ou um átomo de hidrogénio e um grupo hidroxi, e

X representa um grupo hidroxi ou um grupo de fármula —NH—CH —CO H ou —NH—(CH ) -SO H.

Á £ £ & J

- 3^a Processo para a preparaçao de soluçoes aquo— sas de micelas mistas de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se utilizar como lipoide, fosfollpidos.

- 4a

Processo para a preparaçao de soluçoes aquo— sas de micelas mistas de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizarem como substâncias activas difi cilmente soláveis ou insoláveis em água, substâncias activas farmacêut euticas, dificilmente solúveis ou insolúveis em água.

Processo para a preparaçao de soluçoes aquosas de micelas mistas de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se utilizar como substância activa farmacêutica A-carbolina.

- 6a Processo de acordo com as reivindicações ante riores, caracterizado por se obterem soluçoes aquosas de mice las mistas contendo 6— benzoiloxi-4—metoximetil-/9-carbolino-3— —carboxilato de isopropilo.

Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5» caracterizado por se obterem soluçoes aquosas de micelas mistas contendo 5—(4—clorofenoxi)—4—metoximetil—/3—3—carboxilato de isopropilo.

- 8a Processo de acordo com as reivindicações la5j caracterizado por se obterem soluçoes aquosas de micelas mistas contendo 5—isopropoxi-4—metil—/^-carbolino—3—carboxilato de etilo.

13 9* Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por se obterem soluçoes aquosas de micelas mistas contendo 5—(4-clorofenoxi)-3-(3-etil-l,2,4—oxadiazol— 5- il)—4-metoximetil—/9-carbolina.

- 10a Processo para a preparaçao de soluçoes injec— táveis, caracterizado por se incorporarem como ingrediente ac tivo soluçoes aquosas de micelas mistas, quando preparadas de acordo com o processo das reivindicações 4 e 5·

A requerente reivindica a prioridade do pedido elemao apresentado em 6 de Fevereiro de 19θ9, sob o número p 39 03753.3.

Lisboa, 5 de Fevereiro de 1990 0 AGENTE OFICIAL DA FLOPSIEDADE INDVSTBIAL