PT95697B

PT95697B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo substancias antiandrogenicamente activas

Info

Publication number: PT95697B
Application number: PT95697A
Authority: PT
Inventors: Georg Roessling; Andreas Schase; Jutta Riedll
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1989-10-27
Filing date: 1990-10-26
Publication date: 1997-09-30
Also published as: NO912435L; ATE103804T1; IE903859A1; PT95697A; CA2028629C; FI913100A7; JPH04503676A; HUT57590A; HU907959D0; NO912435D0; JP3011762B2; AU6553790A; EP0451237A1; DE59005281D1; US5723146A; DK0451237T3; WO1991006284A1; HU215127B; EP0451237B1; FI913100A0

Description

DESCRIÇÃO

A présénté invénção refere-se' a composições farmacêuticas que se caractérizam por conterem substâncias anti -androgenicamente activas encapsuladas ém lipossomas. Estas com posições têm, de préférêhcia a forma dé loção, gel ou pomada é servem especialménte para o tratamento tópico de doenças que dé pendem da existência de androgenes.

Como substâncias activas, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem conter tanto esteróides anti-androgenicamente' activos como também subs tâncias activas não esteróides com actividade anti-androgénica.

São ingredientes activos não éstéróidés apropriados, por exemplo a cimetidina ou o quetoconazol. São éstéróidés apropriados, entre outros, a espirolactona, o acetato dé cloromadinona ou o inibidor de 5ot-rédutasé, como l-diétil-4-me'tiÍ-3-oxo-4-aza-5i\-androstano-17D-carboxamida, a (5°(, 20R)-4-diaza-21-hidroxi-20-métil-prégnano-3-ona ou (4R)-5,10-seco-19-norprégna~4,5-dieno-3,10,20-triona. Os éstéróidés com actividade' anti-androgénica espeeialmente apropriados são os que' sé référém nas Memórias Descritivas das Patentes de Invénção Norté-Américanas Números 3 234 093, 4 344 941, 4 456 620, 4 558 041, 4 565 600 e 4 673673. No quadro da présénte invénção, prépararam-se e' investigaram-se até agora as composiçõés farmacêuticas que contêm como substância activa acetato de ciprotérona (21-acétóxi-6-cloro-l, 2«A.-metiléno-4,6-pregandiéno-3,20-diona) ou 17°(-propil-mésterolo na (17D-hidroxi-l°(-metil-17⁰(-n-pronil-5o(-androstan-3-ona).

Sabé-sé que as composições farmacêuticas que contêm substâncias anti-androgénicamente activas são empregadas para o tratamento de doenças que dependem da existência de substâncias androgénicas nas mulheres, como, por exemplo, acne, seborréia, alopécia dependente de substâncias androgénicas e hirsutismo. As composiçõés farmacêuticas utilizadas correntemente para esta finalidade na República Fédéral da Alemanha contêm como ingrediénté activo anti-androgénico acetato dé ciprotérona ou acetato de clormadinona e são administradas por via oral. Por causa da sua actividade anti-androgénica, as composições farmacêuticas deste tipo não podem ser aplicadas duran te a gravidéz ou para o tratamento dé homens qué sofram de doen ças dependentes de androgénios, como séborreia ou alopecié dependente de androgénés. Em virtude désta limitação da possibili dade de utilização e das acções secundárias das composições far macêuticas administradas por via oral, éxiste a necessidade de propporcionar composiçõés farmacêuticas que contenham substâncias activas anti-androgénicas que possuam boa actividade' quando aplicadas por via tópica.

A requerente descobriu agora surpréendéntéménté que se obtém uma velocidade dé penetração térapéuticaménte suficiente é uniforme das substâncias anti-androgénieamenté activas através da pele sé as mesmas forém encapsuladas ém lipossomas. Então, é' possível proporcionar composiçõés farmacêtiti cas aplicáveis topicaménté que' proporcionam a sua actividade' es sencialmenté sobré os re'ce'ptorés androgénicos periféricos na zo na de administração. Desta forma evitam-sé ou minimizam-sé acti vidades secundárias sistémicas. Concentrando a substância activa nos lipossomas, é possível empregar péquénas quantidades dé substância activa e, não obstante, conseguir uma elevada concén tração de substância activa no sítio de actuação. É também de realçar que as substâncias activas anti-androgénicas encapsuladas em lipossomas tem uma duração de acção durante um período de tempo mais longo (sustainéd réléase).

Para o éncapsulaménto das substâncias activas nos lipossomas, podém utilizar-se processos que' são bém conhecidos dos peritos no assunto. Assim, por exemplo, podém dissolver-se as substâncias activas anti-androgénicas e as qué for mam lipossomas num dissolvente orgânico, introduzir a solução numa fase aquosa e, eventualmente, depois da homogeneização, eliminar o dissolvente' por destilação. Geralmente, utilizam-se 5 a 100 vézes em pe'so de substâncias que formam os lipossomas por grama de sustância activa.

As substâncias que formam lipossomas apropriadas são éspécialménté os fosfolípidos, como a ésfingomielina, o plasmalogénio, a fosfatidilcolina,a fosfatidil-etanolamina, a fosfatidil-sérina, o fosfatidil-inósito é a cardiolipina ou também as misturas destes lípidos (Dr. Otto-Albert Néumullér: Rompps Chemié-Léxikon; Franckche Verlagshandlung, Estugarda (DE), 2665, 3159, 3920 e 4045) eas misturas destes fosfolípidos com colesterol é/ou com portadores de carga como, por exemplo, estearilamina, ácido esteárico ou fosfato dé dicetilo. Nesse caso, utilizam-se, dé preferencia, 0,1 a 40% em peso dé fosfolípido ou das suas misturas ém relação à fase aquosa. As misturas apropriadas contêm aproximadamènté até 60% ém péso dé colestérol e até' 15% ém péso dé véículos carrégados. Como dissolvente' dos fosfolípidos ou suas misturas é substâncias activas, utiliza-sé, de preferência, metanol, etanol, isopropanol, éter diétílico, acetona, clorofórmio é misturas déstés dissolventes.

Como os lípidos são sensíveis à oxidação, o processo realiza-se conveniente¹ sob uma atmosfera de gases inér tés, como azoto ou árgon é a solução aquosa dé lipossomas assim obtida é estabilizada por adição de anti-oxidantés como ascorba to de sódio, tocoferol é hidrogénossulfito de sódio.

As soluçõés aquosas dé lipossomas podém ain da conter substâncias auxiliarés adicionais, tais como agéntes bactéricidas, agéntés conservantes, substâncias tampão ou também outras substâncias activas para a obtenção dé composições farmacêuticas de combinação. As composições farmacêuticas de combinação deste tipo são,· por éxémp.lo, as que contêm ainda adi cionalmente corticoides (por éxémplo, hidrocortisona, fluocorta zolona, diflucortolona, metil-prednisolona é os seus ésteres, como o acetonato dé metil-prednisolona).

encapsulamento das substâncias antl-andro genicamenté activas ém lipossomas pode réalizar-se nas mesmas condições que se descrevem nos procéssos previamenté conhécidos désta técnica (pharmazie in unsérér Zéit 11, .1982, 97 - 108, Puré Appl. Chém. 53, 1981, 2241 - 2254). 0 procésso para o encapsulamento das substâncias activas anti-androgénicas é apropriado tanto para a préparação dé lipossomas multilamélarés, co mo também para a preparação dé lipossomas unilamélares.

No procésso dé acordo com a présénté invénção, é também possível, por outro lado, eliminar o dissolvente' não por destilação, mas sim por méio do conhecido processo de destilação através dé membrana (Chém. Ing. Téchn. 56, 1984,

514 - 521; J. of Mémbrane' Sei. 39, 1988, 25 - 42; DE-A 33 12 359) e também por pérvaporação (Swiss Chem. 10, 1988, 45 - 51;

ACS Symposium 281, 1985, 467 - 478; Chem. Ing. Téoh. 60 1988, 590 - 603).

As suspensões de' lopossomas qué contêm a substância activa assim preparadas podem ser diluídas por méio de água, caso assim se' pretenda, e^:/ou com meios dispérsantés, (R) como por exemplo hidroxietilcelulose¹, métilcélulosé, Aerosil (R) (fabricante Degussa AG, DE-6000 Frankfurt), Carbopol^v (B. F. Goodrich Chém., USA 44131 Clévéland - Ohio), étc. para assim sé prépararém gelés susceptíveis de sérém espalhados.

Por outro lado, é também possível,' por exém pio, concentrar a suspensão até à sécura por liofilização é incorporar o residuo assim obtido numa base' para pomada ou num c reme.

As concentrações óptimas dé substâncias activa nas composições farmacêuticas acabadas dependem do tipo de substância activa e da composição galéhlca prténdida e devem, em casos particulares, sér detérminadas por meio de’ ensaios pré vios correntes. Em géral, é suficiente, quando se utilizam éstas composições farmacêuticas, empregar 0,001 a 1 mg é, dé preferência, 0,01 a 0,5 mg de substância activa anti-androgénica por grama de composição farmacêutica.

Os seguintes exemplos dé réalização sérvém para esclarecer mais complétaménté a présénté invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Método de Formação de Película com Subsequente Homogeneização sob Alta Pressão

Dissolvem-se 2,0 gramas dé PO S 100 (fabricante: Lipoid KG, DE-Ludwigshafén), 0,2 gramas de' colesterol é 50 miligramas de 17alfa-propil-mestérolona ém 100 ml de étanol a 95%. Em seguida, concéntra-sé a solução num balão rédondo de 500 ml ém evaporador dé rotação até’ à sécura, condiçõés ém que' sé forma uma película dé lípido na parede' dé vidro. Dissolvé-se esta película de lípido com 100 ml de' água bidestilada. Em seguida, homogeneíza-sé a suspensão dé lipossomas assim obtida com um homogénéizador dé alta préssão (Microfluidizer ¹ da fir ma Microfluid, Corp., Estados Unidos da América) a 400 MPa é 252 c é filtra-se' através dé um filtro dé 0,2 micrómétro.

A suspensão dé lipossomas assim obtida contém lipossomas com uma granulométria média dé 93 nanómétros. 0 teor de fosfatidilcolina fica compreendido éntré 19,2 mg/ml e o teor de substância activa encapsulada é igual a 0,46 mg/ml.

Exémplo 2

Método de Evaporação ém Fase' Inversa Modificado

Dissolvém-se 2,5 gramas de PC E 100 (fabricante: Lipoid KG, DE-Ludwigshafén) e 0,2 grama dé acétato dé ci proterona ém 100 ml de étér diétílico. Adicionam-se' 50 ml de tampão - aquoso 0,015 M dé Tris-HCl (ph 7,4) é homogeneíza-se a mistura bifásica em homogénéizador dé alta pressão (Microfluidizér^R) da firma Microfluid, Corp., EUA) a 20 MPa é 252 c. Eli mina-sé o étér diétílico da emulsão assim obtida ém evaporador de rotação a 4.000 pa é 232 c e' filtra-sé através dé um filtro de 0,45 micrómétro.

A suspensão de lipossomas assim obtida contém lipossomas com o tamanho médio de 250 nanómétros. 0 téor em substancia activa encapsulada é igual a 1,1 mg/ml.

Exemplos 3 e 4

Preparação de um Hidrogel Lipossomal

Misturam-sé as suspensões dé lipossomas pre paradas dé acordo com o Exémplo 1 é oom 0 Exémplo 2 com 0,18% de éstér dé p-hidroxibénzil-métilo é 0,02% dé éstér de p-hidroxibenzil-propilo é 2% dé hidroxietilcelulosé é agita-se durante' cinco minutos, a 600 rotações por minuto é, ém séguida, durante curto intervalo dé tempo a 3.000 rotações por minuto. Em seguida, deixa-sé repousar a mistura duranté vinte é quatro horas.

As composições finais têm uma consistência medianamenté macia; a sua viscosidade' é‘ igual a cerca de 30.000 mpas. Na composição final, suspendém-sé mélhor os lipossomas ainda existentes na fase aquosa. Estes estão intactos, mas são imobilizados mecanicamente' pélo sistema bicoérénté e, portanto, vantajosamente separados uns dos outros.

Exemplos 5 e 6

Preparação de um Lipogél Lipossomal

As suspénsõés dé.lipossomas preparadas dé acordo com os Exemplos 1 e 2 são liofilizadas. 0 bolo de lipossomas depois dé seco é triturado com um moinho de impacto é o pó assim obtido é triturado com uma quantidade dé base' de pomada que consiste' ém vasélina, tal que sé obtenha 0,2% dé 2,6-di-tércio butil-4-métii-fénol (=BHT) como agénté anti-oxidanté, de tal modo que a concentração dé substância activa na pomada final seja igual a 0,5 mg/g.

Exemplo 7

Preparação dé uma Composição dé Combinação

Dissolvem-se¹ 2,0 gramas dé PC S 100 (fabricante: Lipoid KG, DE-Ludwigshafen), 0,2 grama de coléstérol é 50 mg dé 17alfa-propil-méstérolona é 25 mg dé acéponato de métil-prednisolona em 100 ml dé étanol a -95%. Em seguida, concéntra-se a solução num balão redondo de 500 ml ém evaporador de rotação, condiçês em que se forma uma película dé lipido na superfície dé vidro. Dissolve-se esta película dé lipido com 100 ml dé água bidéstilada. Em seguida, homogénéiza-sé a suspensão de lipossomas assim obtida oom um homogénéizador dé alta préssão (Microfluidizer^{K 7} da firma Microfluid, Corp., EUA) a 400 Mpa e 25² C é filtra-séatravés dé um filtro dé 0,2 micrómétro.

A suspensão dé lipossomas assim obtida contém lipossomas de tamanho médio igual a 93 nm. 0 teor de fosfatidil-colina é igual a 19,2 mg/ml é o teor de substância activa encapsulada é igual a 0,46 mg/ml.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação dé composições farmacêuticas contendo substâncias antiandrogénicaménté activas para o tratamento tópico de' doenças androenicas, caractérizado pêlo facto de', por grama dé composição farmacêutica, sé empregar entre 0,001 é 1 miligrama, dé pre'fe'rência éntré 0,01 é 0,5 miligrama de pelo ménos uma substância antiandrenérgicaménté a£ tiva encapsulada ém lipossomas.

- 2- Processo dé acordo com a réivindicação .1, caracterizado por se conferir à composição farmacêutica a forma de loção, dé um gél ou dé uma pomada.

- 33 Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se empregar acétato dé' ciprotérona, acé tato de cloromadinona ou 17<X-propilméstérolona encapsulada ém lipossomas.

- 4â Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por, como substâncias activas, sé empregar adicionalmente pelo menos um corticostérolde encapsulado ém lipossomas.

A requerente reivindica a prioridade' do pedido apresentado ern 27 dé Outubro de 1989, sob o N² P 39 36 328.7.