PT92413A - Processo para a preparacao de derivados do naftaleno - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados do naftaleno Download PDF

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PT92413A
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Takashi Suzuki
Minehiko Yamamura
Sinichi Yamada
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Tanabe Seiyaku Co
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Description

PATENTE DE INVENÇÃO d e "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO NAFTALENO"
Requerente TANABE SEIYAKU CO., LIMITED, japonesa, industrial, com sede em 2-10 Dosho-machi 3~chome, Chuo-ku, Osaka, Japão. A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados do naftaleno. Mais em particular, refe-re-se a um novo processo para a preparação de derivados do na -ftaleno de fórmula geral
na qual R^, Rg» Ry R^, R^, Rg e R^ representam, cada um, um grupo alquilo inferior..
Os derivados do naftaleno de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são utilizáveis como agentes hipolipidemicos.
Sabia-se já que os referidos derivados do naftaleno, de fórmula geral I, podem ser preparados fazendo reagir um 3,4--dialcoxi(inferior)-benzaldeído com um 2-bromo-3>4,5-trialcoxi (inferior)-benzaldeído-acetal dialquílico inferior e fazendo rea- * gir o produto da reacção com um acetilenodicarboxilato de dialqui - 2 - lo inferior (patente de invenção norte-americana n^. 4 771 072).
Contudo, o método actualmente conhecido é ainda desvan tajoso para a produção em escala industrial dos derivados de fór mula geral I do naftaleno, devido ao facto de o 2-bromo-3,4,5--trialcoxi(inferior)-benzaldeído-acetal dialquílico inferior a utilizar como composto inicial ter de ser preparado mediante fcro mação de um 3,4,5-trialcoxi(inferior)-benzaldeído antes da res-pectiva acetalização, não sendo possível evitar o uso de bromo que é perigoso e difícilde manusear.
Um objecto da presente invenção consiste em proporcionar um novo processo para a preparação de derivados de fórmula geral I do naftaleno, sem utilização de bromo. Um outro objecto da presente invenção é um novo processo para a preparação de derivados de fórmula geral I do naftaleno a partir de 3,4,5-trial-coxi(inferior)-benzaldeído-acetal dialquílico inferior em apenas duas fases. Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um processo com interesse industrial para a preparação de compostos intermédios dos derivados de fórmula geral I do naftaleno.
Como resultado de várias investigações, os inventores descobriram agora que se dá uma reacçao de adição entre um 3,A,5“ -trialcoxi(inferior)-benzaldeído-acetal dialquílico inferior não bromado e um 3i4-dialcoxi(inferior)-benzaldeído para originar um 2- [3, 4-dialcoxi( inferior )-a-hidroxibenzil 1-3,4, 5-trialcoxi(infe-rior)-benzaldeído-acetal dialquílico inferior com um elevado ren dimento.
De acordo com a presente invenção, os derivados de fór mula geral I do naftaleno ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados nas seguintes fases: A) faz-se reagir um dialcoxi(inferior)-benzaldeído de fórmula geral
CHO
OR4 (II) ” 3 " na qual R^ e tem o significado definido antes, com um trialcoxi(inferior)-benzaldeído-acetal dialquílico inferior de fórmula geral R?o R60
ch(or8)2 (III) na qual R^, Rg e R^ têm o significado definido antes e Rq representa um grupo alquilo inferior, para se obter um α-hidroxibenzaldeído de fórmula geral
(IV) na qual R^, R^, R^, Rg, R^, e Rg tem o significado defini do antes; B) faz-se reagir o composto de fórmula geral IV ou um seu sal com um acetilenodicarboxilato de fórmula geral r1ooc-c=c-coor2 (V) na qual R^ e R2 têm o significado definido antes e C) se necessário, converte-se ainda o produto num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Nas reacções referidas anteriormente, os exemplos dos grupos alquilo inferior representados pelos símbolos R^,
Rg» Ry R^, R^, Rg, R^ e Rg incluem grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a quatro átomos de carbono tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou butilo. A reacção do dialeoxi(inferior)-benzaldeído de formula geral II Gom o trialcoxi(inferior)-benzaldeído-aGetal dialquilico inferior de fórmula geral III pode ser realizada na presença de um composto orgânico de litio, no seio de um dis solvente. Os exemplos do composto orgânico de litio incluem al-quil(inferior)-litio tal como n-butil-litio, aril-litio tal como fenil-litio e dialquil(inferior)-amida-litio tal como diiso-propilamida-litio. De preferência, a quantidade de composto orgânico de litio a utilizar na reacção anteriormente referida estará compreendida entre 1 e 3 moles, em especial 1 a 2 moles, por mole do composto de fórmula geral III. Pode utilizar-se como dissolvente hexano, tetra-hidrofurano, éter, dioxano, benze-no, tolueno, xileno e similares. De preferência, realiza-se a reacção a uma temperatura compreendida entre -70° e 40°C, espe-cialmente entre -20° e 20°C. A reacção do α-hidroxibenzaldeído-acetal dialquilico inferior de fórmula geral IV com o acetilenodicarboxilato de fórmula geral V pode ser realizada na presença de um ácido, even tualmente no seio de um dissolvente. Os exemplos do ácido incluem os ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico ou sulfú-rico e os ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacétio, ácido £-1olueno-sulfónico ou ácido me tano-sulfónico. No caso de a reacção ser efectuada no seio de um dissolvente, utilizam-se, de preferência, os mesmos dissolventes que na reacção do composto II com o composto III. De preferência, realiza-se a reacção a uma temperatura compreendida entre 0o e 150°C, espeeialmente entre 50° e 100°C. 0 derivado de fórmula geral I do naftaleno assim obtido pode ser facilmente convertido em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, mediante reacção do referido compo£ to com uma base tal como um hidróxido de um metal alcalino(por exemplo, hidróxido de sódio), um hidróxido de um metal alcalino--terroso (por exemplo, hidróxido de litio) ou um hidróxido de - 5 -
amónio quaternário.
Tal como se referiu anteriormente, em comparação com o processo conhecido descrito na patente de invenção norte-ame ricana n2. 4 771 072, o processo da presente invenção é muito mais vantojoso, pelo facto de o derivado de fórmula geral I do naftaleno poder ser preparado sem utilização de bromo, que é perigoso, e por o referido derivado de fórmula geral I poder ser preparado em menos fases.
Exemplo 1 (1) Submete-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 196,2g de 3,4,5“trimetoxibenzaldeído, 127,3g de trimetoximeta-no, 200 ml de metanol e 0,lg de ácido clorídrico. Após arrefecimento da mistura reaccional, junta-se-lhe 0,2g de uma solução de metóxido de sódio a 24% em metanol e evapora-se a mistura sob pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Junta-se ao resíduo 150 ml de tetra-hidrofurano e evapora-se a mistura sob pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Obtém-se, deste modo, 243g de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído-acetal dimetilico sob a forma de um óleo amarelo pálido. IV (cnf1): 1600, 1500, 1460, 1420, 1360, 1230, 840
IuclX (2-a) A uma solução de 48,5g de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído--acetal dimetilico em 485 ml de tetra-hidrofurano, junta-se com agitação a temperatura de 0°C, durante cerca de 20 minutos, 136 ml de uma solução 1,6 M de n-butil-litio em hexano. Agita-se a mistura à temperatura de 0°C durante mais 30 minutos e junta-se 33,2g de 3,4-dimetoxibenzaldeído. Depois de agitar a mistura a uma imperatura compreendida entre 0o e 10°C durante 2 horas, adi ciona-se 780 ml de água e 780 ml de acetato de etilo. Depois de sacudir a mistura, separa-se a fase orgânica, lava-se com água e evapora-se sob pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Obtém-se 81,Og de 2-(3,4-dimetoxi-a-hidroxibenzil)-3,4,5-trime-toxibenzaldeído-acetal dimetilico sob a forma de um óleo amarelo. !V 5¾01 (cm’1): 3500, 2930, 1600 - 6 - *
(2-b) A uma solução de 48,5g de 3,4,5-trimetoxibenzaldeí-do-acetal dimetílico em 485 ml de benzeria, junta-se com agitação a temperatura de 0°C, durante cerca de 20 minutos, 136 ml de uma solução 1,6 M de n-butil-litio em hexano. Agita-se a mistura durante mais 30 minutos à temperatura de 0°C e junta-se 33,2g de 3,4-dimetoxibenzaldeído. Depois de agitar a mistura a uma temperatura compreendida entre 0o e 10°C durante 2 horas, adiciona-se 485 ml de água e 16g de ácido cítrico. Depois de sa cudir a mistura, separa-se a fase orgânica, lava-se com água e evapora-se sob pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Obtêm-se 78,5g de 2-(3,4-dimetoxi-a-hidroxibenzil)-3,4,5~trime-toxibenzaldeído-acetal dimetilico sob a forma de um óleo amarelo .
As propriedades físico-químicas deste produto são idênticas âs do produto obtido no parágrafo (2-a). (2-c) A uma solução de 48,5g de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído--acetal dimetilico em 485 ml de tetra-hidrofurano, adiciona-se, com agitação, à temperatura de 0°C durante cerca de 20 minutos, 136 ml de uma solução 1,6 M de n-butil-litio em tolueno. Agita--se a mistura â temperatura de 0°C durante mais 30 minutos e junta-se 33»2g de 3,4-dimetoxibenzaldeído. Depois de agitar a mistura a uma temperatura compreendida entre 0o e 10°C durante 2 horas, adiciona-se 780 ml de água e 780 ml de acetato de eti-lo. Depois de sacudir a mistura, separa-se a fase orgânica, la-va-se com água e evapora-se sob pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Obtêm-se 79,5g de 2-(3,4-dimetoxi-a- hidrobenzil)--3,4,5-trimetoxibenzaldeído-acetal dimetilico sob a forma de um óleo amarelo.
As propriedades físico-químicas deste produto são idên ticas às do produto obtido no parágrafo (2-a). (3) Dissolve-se 49,5g de 2-(3,4-dimetoxi-a-hidroxibenzil)--3,4,5-trimetoxibenzaldeído-acetal dimetilico em 35 ml de tolueno. Junta-se â solução 14,2g de acetilenodicarboxilato de dimeti lo e 19ffgde mono-hidrato do ácido ^-tolueno-sulfónico e submete--se a mistura a refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecer a mistura reaccional, adiciona-se 200 ml de metanol e deixa-se - 7 - a mistura em repouso à temperatura de -30° C durante uma noite. Mediante filtração, recolhem-se os cristais precipitados e re-cristaliza-se qm acetato de etilo para se obter 33,lg de 1--(3» 4-dimetoxifenil)-2,3-bis(metoxicarbonil)-4-hidroxi-6,7,8--trimetoxinaftaleno sob a forma de cristais prismáticos incolores.
p.f. 182° - 183°C IV^j01 (cm”1): 2950, 1740, 1660, 1510, 810
ulcUC (4) A uma suspensão de 0,387g de hidrato de sódio a 62,5% em 10 ml de tetra-hidrofurano, junta-se, com agitação à temperatura ambiente, uma solução de 4,86g de 1-(3,4-dimetoxifenil)--2,3“bis(metoxicarbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxinaftaleno em 100 ml de tetra-hidrofurano e agita-se a mistura ã mesma temperatura durante 1 hora. Em seguida, evapora-se a mistura a uma temperatura inferior a 30°C sob pressão reduzida, para eliminar o dissolvente e tritura-se o resíduo com éter de petróleo, para se obter 4,8g do sal de sódio de l-(3»4-dimetoxifenil)-2,3-bis (metoxicarbonil)-4-hidroxi-6,7»8-trimetoxinaftaleno sob a forma de um pó. (cm”1): 1710 (s), 1680, 1600
Exemplo 2
Trata-se do modo descrito no Exemplo l-(3) 40,8g de 2-(3,4-dimetoxi-a-hidroxibenzil-3,4,5-trimetoxibenzaldeído-ace-tal dimetilico e 17»Og acetilenodicarboxilato de dietilo, para se obter l-(3»4-dimetoxifenil)-2,3-bis(etoxicarbonil)-4-hidro-xi-6,7,8-trimetoxinaftaleno.
Rendimento: 43%; P.P. 138° - 140°C.
Exemplos 3 a 6 (1) Tratam-se os correspondentes compostos iniciais do mesmo modo que se descreveu no Exemplo 1-(1) e (2) para se obter os compostos que se indicam a seguir no Quadro 1. - 8 -
QUADRO
Ex. Nos. r ir 2 CH O^VX^/OH CH Ò |. G OR, òra R3 R4 Propriedades físico-químicas, etc. 3- (1) ch3 c2h5 Rendimento: 72% Oleo RMN(DMSO-dfi) £ : l,26(t, 3H), 2,89 (s, 3H), 3?26(s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,68(s, 3H), 3,74(s, 3H), 3,78(s, 3H), 3,93(q, 2H), 5,49(s, 1H), 3^8 Td, 1H, J=5Hz), 6,ll(d, 1H), 6,5-7,0 (m, 4H) * 4- (1) c2h5 CH3 Rendimento: 70% Óleo 5- (1) C2H5 CoHK 2 5 Rendimento: 63% Óleo «(DMSO-d^cf : l,27(t, 6H), 2,86 (s, 3H), 3?27(s, 3H), 3,60(s, 3H), 3,74(s, 3H), 3,76(s, 3H), 3,89(q, 2H), 3,94(q, 2H), 5,48(s, 1H), 3,58(d, 1H, J=5Hz), 6,10(d, 1H), 6,5-7,0(m, 4H) X 6- (1) (CH2)2CH3 (ch2)2ch3 Rendimento: 65% Óleo - 9 - x: Os produtos obtidos nos Exemplos 4-(l) e 6—(1) foram utilizados nas reacções subsequentes sem determinação das respectivas propriedades físico-químicas. (2) Tratam-se os compostos obtidos no parágrafo (1) e aceti-lenodicarboxilato de dimetilo do mesmo modo que se descreveu no Exemplo l-(3)» para se obter os compostos indicados no Quadro 2 que se apresenta a seguir. QUADRO 2
Ex. Nos. OH CH30^>N^k^ COOCH3 CH.,0 COOCH-. CH3O TOR, ou4 R3 h Propriedades físico-químicas 3- (2) CH, 3 c2h5 Rendimento: 64% Agulhas incolores P.f. 159 C 4- (2) C2H5 CH3 Rendimento í 62% Agulhas incolores P.f. 158°C 5- (2) c2h5 C2H5 Rendimento: 60% Agulhas incolores P.f. 138°-140oC 6- (2) (ch2)2ch3 (CH2)20H3 Rendimento: 55% Agulhas incolores P.f. 132°C

Claims (7)

  1. - 10 - R_E_X_V_X_N_D_X_C_A_Ç_S_E_S - 10 - is. - Processo para a preparação de fórmula geral de derivados do naftaleno, OH
    na qual R^f R2, Rj, R^, R^, Rg e representam, cada ura, um grupo alquilo inferior, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: A) se fazer reagir um composto de fórmula geral CHO
    (II) na qual e R^ tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral R?0 V
    CH(OR0)2 OR. (III) na qual R^, Rg e R^ tem o significado definido antes e Rq representa um grupo alquilo inferior, para se obter um composto de fórmula geral 11 -
    na qual R^, R^, R^, Rg, Ry e Rg tem o significado definido antes, B) se fazer reagir um composto de fórmula geral IV ou um seu sal com um composto de fórmula geral R100C-CsC-C00R2 (V) na qual R^ e R2 têm o. significado definido antes, e C) se necessário, converter-se o produto num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a reacção entre o composto de fórmula geral II e o composto de fórmula geral III ser efectuada na presença de um com posto orgânico de litio.
  3. 32· - Processo de acordo com a reivindicação 2, caacterizado pelo facto de o composto orgânico de litio ser um alquil(infe-rior)-litio, um aril-litio ou uma dialquil(inferior)-amida-litio.
  4. 42. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o composto orgânico de litio ser o n-butil-litio. 52« “ Processo dc acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R^ e R2 representarem, cada um, um grupo metilo ou etilo, R^ e R^ representarem, cada um, um grupo metilo, etilo ou isopropilo e R^, Rg, Ry e Rg representarem, cada um, um grupo metilo.
  5. 62. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral V i *
    na qual R^, R^, Ry Rg, R^ e Rg representara, cada um, um grupo alquilo inferior, caracterizadp pelo facto de se fazer reagir um composto de fór mula geral CHO
    na qual R^ e têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral (III) fi7°rVcH(°R) vV * na qual R^, Rg, R^ e Rg têm o significado definido antes. 7S. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a reacção entre o composto de fórmula geral II e o composto de fórmula geral III ser realizada na presença de um composto orgânico de litio.
  6. 82. - Processo de acordo com a reivindicação 7» caracterizado pelo facto de o composto orgânico de litio ser um alquil(inferior)- - 13 - -litio, um aril-litio ou uma dialquil(inferior)-amida-litio. 9S· - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracteri-do pelo facto de o composto orgânico de litio ser o n-butil-li tio.
  7. 102. - Processo de acordo com a reivindicação 7> caracteriza do pelo facto de R^ e representarem, cada um, um grupo metΙ-Ιο, etilo ou isopropilo e R^, Rg, Ry e RQ representarem, cada um, um grupo metilo. Lisboa, 24 de Novembro de 1989
    ROBEW mmm G^nm íiQgnte ©flete! da Propriedade Indaolfií»·
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