NO170010B - Fremgangsmaate for fremstilling av visse nafthalenderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av visse nafthalenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170010B NO170010B NO894737A NO894737A NO170010B NO 170010 B NO170010 B NO 170010B NO 894737 A NO894737 A NO 894737A NO 894737 A NO894737 A NO 894737A NO 170010 B NO170010 B NO 170010B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- lower alkyl
- lithium
- mixture
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEZMUQHWXSFOIK-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethoxymethyl)-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 PEZMUQHWXSFOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCCGLZPPKSBKFS-UHFFFAOYSA-N [6-(dimethoxymethyl)-2,3,4-trimethoxyphenyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC(OC)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1C(O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 LCCGLZPPKSBKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DTCYXOLBEPGOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DTCYXOLBEPGOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XLVKBGZAHXFDRM-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C(=O)OCC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XLVKBGZAHXFDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFONQUGOXYNOAB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RFONQUGOXYNOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av visse nafthalenderivater. Nærmere bestemt angår den en ny fremgangsmåte for fremstilling av nafthalenderivater med den generelle formel:
1 ^4 ^7
hvor R , R , R , R , R , R og R er en lavere alkylgruppe,
og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av disse nafthalenderivater.
Nafthalenderivatene (I) og de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav er anvendelige som hypolipidemiske midler.
Det er kjent at de ovenfor angitte nafthalenderivater
(I) kan fremstilles ved omsetning av et 3,4-di-(lavere al-koxy)-benzaldehyd med et 2-brom-3,4,5-tri-(lavere alkoxy)-ben-zaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal og omsetning av produktet med et di-(lavere alkyl)-acetylendicarboxylat (US patentskrift nr. 4 771 072).
Den kjente fremgangsmåte er imidlertid ufordelaktig
for fremstilling av nafthalenderivatene (I) i industriell målestokk, fordi 2-brom-3,4,5-tri-(lavere alkoxy)-benzalde-hyd-di-(lavere alkyl)-acetalet som skal anvendes som utgangs-materiale, må fremstilles ved bromering av et 3,4,5-tri-(lavere alkyl)-benzaldehyd, før det foretaes acetalisering,
og anvendelse av brom, som er farlig og vanskelig å håndtere, ikke lar seg unngå.
Oppfinnerne bak den foreliggende oppfinnelse har nu funnet frem til en ny fremgangsmåte ved hvilken nafthalenderivatene (I) lar seg fremstille fra 3,4,5-tri-(lavere alkoxy)-benzaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetalet i bare to trinn, uten bruk av noe brom. Det er således funnet at det finner sted en addisjonsreaksjon mellom et ikke-bromert 3,4,5-tri-(lavere alkoxy)-benzaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal og et 3, 4-di-(lavere alkoxy)-benzaldehyd under dannelse av et 2-(3, 4-di-(lavere alkoxy)-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-tri-(lavere alkoxy)-benzaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal som fåes i høyt utbytte.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det således en fremgangsmåte for fremstilling av de innledningsvis angitte nafthalenderivater, hvilken fremgangsmåte er karakteristisk ved at man:
a) omsetter et di-(lavere alkoxy)-benzaldehyd med
den generelle formel:
hvor R 3 og R 4 er som ovenfor angitt, med et tri-(lavere al-koxy )-benzaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal med den generelle formel: hvor R<5>, R6 og R7 er som ovenfor angitt, og R<8> er en lavere alkylgruppe, i nærvær av en organisk lithiumforbindelse, hvorved det fåes en forbindelse med formelen: hvor R3, R^, R5, R^, R^ og R^ er som ovenfor angitt, og b) omsetter forbindelse (IV) eller et salt derav med et acetylendicarboxylat med den generelle formel:
1 2
hvor R og R er som ovenfor angitt, og
c) om nødvendig overfører den oppnådde forbindelse
til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
I de ovenstående reaksjoner er eksempler på de lavere 12 3 4 alkylgrupper som defineres ved symbolene R , R , R , R ,
R^, R^, R og R^, rettkjedede og forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl og butyl.
Reaksjonen mellom di-(lavere alkoxy)-benzaldehydet
(II) og tri-(lavere alkoxy)-benzaldehyd-di-(lavere alkyl)-ace-talet (III) utføres som nevnt i nærvær av en organisk lithiumforbindelse i et oppløsningsmiddel. Eksempler på den organiske lithiumforbindelse er lavere-alkyl-lithiumforbindelser, som f.eks. n-butyl-lithium, aryl-lithiumforbindelser, som f.eks. j fenyl-lithium og lithium-di-(lavere alkyl)-amider, som f.eks. lithiumdiisopropylamid. Den foretrukne mengde organisk lit-hiumf orbindelse for anvendelse ved den ovennevnte reaksjon er 1-3 mol, spesielt 1-2 mol, pr. mol av forbindelsen (III). Hexan, tetrahydrofuran, ether, dioxan, benzen, toluen, xy-
len og lignende kan benyttes som oppløsningsmiddel. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur fra -70°C til 40°C, spesielt ved en temperatur fra -20°C til 20°C.
Omsetningen mellom a-hydroxybenzylbenzaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal-forbindelser (IV) og acetylendicarboxy-latet (V) kan utføres i nærvær av en syre, med eller uten bruk av oppløsningsmiddel. Eksempler på syren er mineralsy-rer, som f.eks. saltsyre eller svovelsyre, og organiske sy-rer, som f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, p-to-luensulfonsyre og methansulfonsyre. Dersom reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel, kan det være å foretrekke å benytte de samme oppløsningsmidler som dem benyttet for omsetning av forbindelsene (II) med forbindelsen (III). Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur fra 0 til 150°C, spesielt ved en temperatur fra 50 til 100°C.
De således oppnådde nafthalenderivater (I) lar seg lett overføre til i farmasøytisk henseende aksepterbare salter ved behandling av forbindelsene med en base, som f.eks. alkalimetallhydroxyder (f.eks. natriumhydroxyd), jordalkali-metallhydroxyder eller kvartært ammoniumhydroxyd. Som ovenfor nevnt er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen langt mer fordel-aktig enn fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 4 771 072, idet nafthalenderivatene (I) kan fremstilles uten bruk av det farlige og besværlige brom, og derivatene (I) kan fremstilles ved bruk av ett trinn mindre.
Eksempel 1
(1) En blanding av 196,2 g 3,4,5-trimethoxybenzal-dehyd, 127,3 g trimethoxymethan, 200 ml methanol og 0,1 g saltsyre kokes med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter avkjø-ling av reaksjonsblandingen tilsettes 0,2 g av en 24% nat-riummethoxydoppløsning i methanol, og blandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. 150
ml tetrahydrofuran settes til residuet, og blandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet.
Det fåes derved 24 3 g 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal i form av en blekgul olje.
Neat( -1 1600 i5oo, 1460, 1420, 1360, 1230, 840
max
(2-a) 136 ml av en 1,6 M n-butyl-lithiumoppløsning i hexan settes til en oppløsning av 48,5 g 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyd-dimethylacetal i 485 ml tetrahydrofuran under omrøring ved 0°C i ca. 20 minutter. Blandingen omrøres ytterligere ved 0°C i 30 minutter, og 33,2 g 3,4-dimethoxybenzal-dehyd tilsettes. Etter omrøring av blandingen ved 0-10°C
i 2 timer tilsettes 780 ml vann og 780 ml ethylacetat. Etter rysting av blandingen blir det organiske skikt fraskilt, vasket med vann og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Det fåes derved 81,0 g 2-(3,4-di-methoxy-a- hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal som en gul olje.
IRV^i0l(cm_1 ) : 3500, 2930, 1600
(2-b) 136 ml av en 1,6 M n-butyl-lithiumoppløsning i hexan settes til en oppløsning av 48,5 g 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyd-dimethylacetal i 485 ml benzen under omrøring ved 0°C i løpet av ca. 20 minutter. Blandingen omrøres ved 0°C i ytterligere 30 minutter, og 33,2 g 3,4-dimethoxybenzal-dehyd tilsettes. Etter omrøring av blandingen ved 0-10°C
i 2 timer tilsettes 485 ml vann og 16 ml sitronsyre. Etter rysting av blandingen blir det organiske skikt fraskilt, vasket med vann og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Det fåes derved 78,5 g 2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal i form av en gul olje.
Dette produkts fysikalsk-kjemiske egenskaper er iden-tiske med dem for forbindelsen fremstilt i henhold til avsnitt (2-a).
(2-c) 136 ml av en 1,6 M n-butyl-lithiumoppløsning i toluen settes til en oppløsning av 48,5 g 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyd-dimethylacetal i 485 ml tetrahydrofuran under omrøring ved 0°C i løpet av ca. 20 minutter. Blandingen om-røres ved 0°C i ytterligere 30 minutter, og 33,2 g 3,4-di-methoxybenzaldehyd tilsettes. Etter omrøring av blandingen ved 0-10°C i 2 timer tilsettes 780 ml vann og 780 ml ethylacetat. Etter rysting av blandingen blir det organiske skikt fraskilt, vasket med vann og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Det fåes der ved 79,5 g 2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzalde-hyd-dimethylacetal i form av en gul olje.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper for denne forbindelse er de samme som for forbindelsen fremstilt i henhold til avsnitt (2-a). (3) 49,5 g 2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-tri-methoxybenzaldehyd-dimethylacetal oppløses i 35 ml toluen. 14,2 g dimethylacetylen-dicarboxylat og 19 mg p-toluensulfon-syre-monohydrat settes til oppløsningen, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter kjøling av reaksjonsblandingen tilsettes 200 ml methanol, og blandingen tilla-tes å stå natten over ved -30°C. De utfelte krystaller fra-filtreres og omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved det fåes 33,1 g 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien i form av farveløse pris-mer.
Smeltepunkt 182-183°C.
IRVNU:'0l(cm"1) : 2950, 1740, 1660, 1510, 810.
max
(4) En oppløsning av 4,86 g 1-(3,4-dimethoxyfe-nyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-nafthalen i 100 ml tetrahydrofuran settes til en suspensjon av 0,387 g 62,5% natriumhydroxyd i 10 ml tetrahydrofuran under omrøring og ved romtemperatur, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 1 time. Deretter inndampes blandingen ved en temperatur under 30°C, under redusert trykk, for å fjerne oppløsningsmidlet, og residuet tritureres med petroleum, hvorved 4,8 g av natriumsaltet 1-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-nafthalen fåes i form av et pulver.
IRv<KBr> (cm<-1>): 1710 (s), 1680, 1600.
max
Eksempel 2
40,8 g 2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-tri-methoxybenzaldehyd-dimethylacetal og 17,0 g diethylacetylen-dicarboxylat behandles på samme måte som beskrevet i eksempel l-(3), hvorved 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(ethoxy-carbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien fåes.
Utbytte 43%.
Smeltepunkt 138-140°C.
Eksempler 3- 6
(1) De tilsvarende utgangsmaterialer behandles
på samme måte som beskrevet i eksepel 1-(1) og (2), hvorved de i tabell 1 angitte forbindelser fåes.
(2) Forbindelsene fremstilt i henhold til avsnitt (1) ovenfor og dimethylacetylendicarboxylat behandles på samme måte som beskrevet i eksempel l-(3), hvorved de i tabell 2 angitte forbindelser fåes.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av nafthalenderivater med den generelle formel:
hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6 og R7 er en lavere alkylgruppe, og i farmasøytisk henseede aksepterbare salter derav, karakterisert ved at man: A) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor R 3 og R 4 er som ovenfor angitt, med en forbindelse av formelen:
hvor R<5>, R6 og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er en lavere alkylgruppe, i nærvær av en organisk lithiumforbindelse, hvorved det fåes en forbindelse med formelen:
hvor R3, R4, R~*, R^ / R7 og R^ er som ovenfor angitt, og B) omsetter forbindelse (IV) eller et salt derav med en forbindelse med formelen: 1 2
hvor R og R er som ovenfor angitt, og C) om nødvendig overfører den oppnådde forbindelse til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som organisk lithiumforbindelse anvendes et lavere-alkyl-lithium, et aryl-lithium eller et lithium-di-(lavere alkyl)-amid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som organisk lithiumforbindelse anvendes n-butyl-lithium.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63303335A JPH02149546A (ja) | 1988-11-29 | 1988-11-29 | ナフタレン誘導体の製法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO894737D0 NO894737D0 (no) | 1989-11-28 |
| NO894737L NO894737L (no) | 1990-05-30 |
| NO170010B true NO170010B (no) | 1992-05-25 |
| NO170010C NO170010C (no) | 1992-09-02 |
Family
ID=17919736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO894737A NO170010C (no) | 1988-11-29 | 1989-11-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av visse nafthalenderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5066825A (no) |
| EP (1) | EP0371484A3 (no) |
| JP (1) | JPH02149546A (no) |
| KR (1) | KR950013084B1 (no) |
| CN (1) | CN1043932A (no) |
| BG (1) | BG50500A3 (no) |
| CA (1) | CA2002612A1 (no) |
| DK (1) | DK599689A (no) |
| FI (1) | FI895652A0 (no) |
| HU (1) | HU204023B (no) |
| IE (1) | IE893631L (no) |
| IL (1) | IL92303A0 (no) |
| NO (1) | NO170010C (no) |
| PH (2) | PH26342A (no) |
| PT (1) | PT92413A (no) |
| ZA (1) | ZA898900B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6680344B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-01-20 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives |
| MXPA01012494A (es) | 1999-06-01 | 2002-07-02 | Univ Texas Southwestern Med Ct | Metodo para tratar perdida capilar con el uso de compuestos sulfonil tiromimeticos. |
| AU3507700A (en) | 1999-06-01 | 2000-12-18 | University Of Texas Southwestern Medical Center, The | Method of treating hair loss using diphenylether derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO170760C (no) * | 1985-01-10 | 1992-12-02 | Tanabe Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater |
-
1988
- 1988-06-24 PH PH37115A patent/PH26342A/en unknown
- 1988-11-29 JP JP63303335A patent/JPH02149546A/ja active Pending
-
1989
- 1989-10-23 PH PH39578A patent/PH26331A/en unknown
- 1989-11-09 CA CA002002612A patent/CA2002612A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-10 IE IE893631A patent/IE893631L/xx unknown
- 1989-11-14 IL IL92303A patent/IL92303A0/xx unknown
- 1989-11-16 US US07/437,065 patent/US5066825A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-16 CN CN89108652A patent/CN1043932A/zh active Pending
- 1989-11-22 ZA ZA898900A patent/ZA898900B/xx unknown
- 1989-11-24 PT PT92413A patent/PT92413A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-11-27 FI FI895652A patent/FI895652A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-11-27 KR KR1019890017218A patent/KR950013084B1/ko active IP Right Grant
- 1989-11-28 BG BG090482A patent/BG50500A3/xx unknown
- 1989-11-28 NO NO894737A patent/NO170010C/no unknown
- 1989-11-28 DK DK599689A patent/DK599689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-29 HU HU896312A patent/HU204023B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-29 EP EP19890122010 patent/EP0371484A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK599689D0 (da) | 1989-11-28 |
| HU896312D0 (en) | 1990-02-28 |
| ZA898900B (en) | 1990-08-29 |
| CN1043932A (zh) | 1990-07-18 |
| FI895652A0 (fi) | 1989-11-27 |
| NO894737L (no) | 1990-05-30 |
| NO894737D0 (no) | 1989-11-28 |
| KR900007776A (ko) | 1990-06-01 |
| HUT53060A (en) | 1990-09-28 |
| IE893631L (en) | 1990-05-29 |
| AU4551389A (en) | 1990-06-07 |
| EP0371484A2 (en) | 1990-06-06 |
| PH26331A (en) | 1992-04-29 |
| HU204023B (en) | 1991-11-28 |
| AU613250B2 (en) | 1991-07-25 |
| CA2002612A1 (en) | 1990-06-29 |
| DK599689A (da) | 1990-05-30 |
| US5066825A (en) | 1991-11-19 |
| IL92303A0 (en) | 1990-07-26 |
| PH26342A (en) | 1992-04-29 |
| BG50500A3 (en) | 1992-08-14 |
| KR950013084B1 (ko) | 1995-10-24 |
| EP0371484A3 (en) | 1991-04-10 |
| PT92413A (pt) | 1990-05-31 |
| NO170010C (no) | 1992-09-02 |
| JPH02149546A (ja) | 1990-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2562216C (en) | Process for producing a trifluoro-3-buten-2-one compound | |
| US4280008A (en) | Chirally substituted 2-imidazolin-5-ones | |
| IE73223B1 (en) | 2-thienylglycidic acid derivative process for its preparation and its use as synthetic intermediate | |
| JPS633857B2 (no) | ||
| Potts et al. | Carbon-carbon bond formation via intramolecular cycloadditions: use of the thiocarbonyl ylide dipole in anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides | |
| NZ196787A (en) | 1-(-morpholinoalkyl)-4-hydrocarbyl-2,6-dialkyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| NO170010B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av visse nafthalenderivater | |
| US4497952A (en) | Process for the production of (±)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoquinoline derivatives | |
| IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
| US4419355A (en) | Condensed as-triazine derivatives and method of using the same | |
| SU718011A3 (ru) | Способ получени производных 4-фенилтиено-(2,3-с)пиперидина или их солей | |
| IE60380B1 (en) | Indene derivatives | |
| US4025537A (en) | Preparation of 3-carboalkoxy or 3-alkanoyl furans | |
| GB1594450A (en) | 1,3-oxathiolane sulphoxides and their use in the preparation of 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| NO312027B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av O-(3-amino-2- hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider | |
| Takahashi et al. | Efficient and convenient method for synthesis of solenopsine A and its analogs using 1-benzyl-2, 6-dicyanopiperidine | |
| EP0026505B1 (en) | 7,8-substituted-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-h-3-benzazepines | |
| CA1063106A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| Léost et al. | Tandem Wolff rearrangement-“α-cyclization of tertiary amines” sequence: Synthesis of some 1H-2-benzopyran derivatives | |
| US4965363A (en) | Process for the preparation of 3-cyano-4-aryl-pyrroles | |
| CA2097045A1 (en) | Tetralones with pharmacological activity, compositions containing them and process for their preparation | |
| EP1098882B1 (en) | A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones | |
| US4203904A (en) | Alkylation of aniline with a lactone in the presence of a base | |
| US3835125A (en) | Benzotriazocine derivatives | |
| US5561233A (en) | Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative |