NO170010B - Fremgangsmaate for fremstilling av visse nafthalenderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av visse nafthalenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170010B NO170010B NO894737A NO894737A NO170010B NO 170010 B NO170010 B NO 170010B NO 894737 A NO894737 A NO 894737A NO 894737 A NO894737 A NO 894737A NO 170010 B NO170010 B NO 170010B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- lower alkyl
- lithium
- mixture
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEZMUQHWXSFOIK-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethoxymethyl)-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 PEZMUQHWXSFOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCCGLZPPKSBKFS-UHFFFAOYSA-N [6-(dimethoxymethyl)-2,3,4-trimethoxyphenyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC(OC)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1C(O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 LCCGLZPPKSBKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DTCYXOLBEPGOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DTCYXOLBEPGOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XLVKBGZAHXFDRM-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C(=O)OCC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XLVKBGZAHXFDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFONQUGOXYNOAB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RFONQUGOXYNOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av visse nafthalenderivater. Nærmere bestemt angår den en ny fremgangsmåte for fremstilling av nafthalenderivater med den generelle formel:
1 ^4 ^7
hvor R , R , R , R , R , R og R er en lavere alkylgruppe,
og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av disse nafthalenderivater.
Nafthalenderivatene (I) og de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav er anvendelige som hypolipidemiske midler.
Det er kjent at de ovenfor angitte nafthalenderivater
(I) kan fremstilles ved omsetning av et 3,4-di-(lavere al-koxy)-benzaldehyd med et 2-brom-3,4,5-tri-(lavere alkoxy)-ben-zaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal og omsetning av produktet med et di-(lavere alkyl)-acetylendicarboxylat (US patentskrift nr. 4 771 072).
Den kjente fremgangsmåte er imidlertid ufordelaktig
for fremstilling av nafthalenderivatene (I) i industriell målestokk, fordi 2-brom-3,4,5-tri-(lavere alkoxy)-benzalde-hyd-di-(lavere alkyl)-acetalet som skal anvendes som utgangs-materiale, må fremstilles ved bromering av et 3,4,5-tri-(lavere alkyl)-benzaldehyd, før det foretaes acetalisering,
og anvendelse av brom, som er farlig og vanskelig å håndtere, ikke lar seg unngå.
Oppfinnerne bak den foreliggende oppfinnelse har nu funnet frem til en ny fremgangsmåte ved hvilken nafthalenderivatene (I) lar seg fremstille fra 3,4,5-tri-(lavere alkoxy)-benzaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetalet i bare to trinn, uten bruk av noe brom. Det er således funnet at det finner sted en addisjonsreaksjon mellom et ikke-bromert 3,4,5-tri-(lavere alkoxy)-benzaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal og et 3, 4-di-(lavere alkoxy)-benzaldehyd under dannelse av et 2-(3, 4-di-(lavere alkoxy)-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-tri-(lavere alkoxy)-benzaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal som fåes i høyt utbytte.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det således en fremgangsmåte for fremstilling av de innledningsvis angitte nafthalenderivater, hvilken fremgangsmåte er karakteristisk ved at man:
a) omsetter et di-(lavere alkoxy)-benzaldehyd med
den generelle formel:
hvor R 3 og R 4 er som ovenfor angitt, med et tri-(lavere al-koxy )-benzaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal med den generelle formel: hvor R<5>, R6 og R7 er som ovenfor angitt, og R<8> er en lavere alkylgruppe, i nærvær av en organisk lithiumforbindelse, hvorved det fåes en forbindelse med formelen: hvor R3, R^, R5, R^, R^ og R^ er som ovenfor angitt, og b) omsetter forbindelse (IV) eller et salt derav med et acetylendicarboxylat med den generelle formel:
1 2
hvor R og R er som ovenfor angitt, og
c) om nødvendig overfører den oppnådde forbindelse
til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
I de ovenstående reaksjoner er eksempler på de lavere 12 3 4 alkylgrupper som defineres ved symbolene R , R , R , R ,
R^, R^, R og R^, rettkjedede og forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl og butyl.
Reaksjonen mellom di-(lavere alkoxy)-benzaldehydet
(II) og tri-(lavere alkoxy)-benzaldehyd-di-(lavere alkyl)-ace-talet (III) utføres som nevnt i nærvær av en organisk lithiumforbindelse i et oppløsningsmiddel. Eksempler på den organiske lithiumforbindelse er lavere-alkyl-lithiumforbindelser, som f.eks. n-butyl-lithium, aryl-lithiumforbindelser, som f.eks. j fenyl-lithium og lithium-di-(lavere alkyl)-amider, som f.eks. lithiumdiisopropylamid. Den foretrukne mengde organisk lit-hiumf orbindelse for anvendelse ved den ovennevnte reaksjon er 1-3 mol, spesielt 1-2 mol, pr. mol av forbindelsen (III). Hexan, tetrahydrofuran, ether, dioxan, benzen, toluen, xy-
len og lignende kan benyttes som oppløsningsmiddel. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur fra -70°C til 40°C, spesielt ved en temperatur fra -20°C til 20°C.
Omsetningen mellom a-hydroxybenzylbenzaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal-forbindelser (IV) og acetylendicarboxy-latet (V) kan utføres i nærvær av en syre, med eller uten bruk av oppløsningsmiddel. Eksempler på syren er mineralsy-rer, som f.eks. saltsyre eller svovelsyre, og organiske sy-rer, som f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, p-to-luensulfonsyre og methansulfonsyre. Dersom reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel, kan det være å foretrekke å benytte de samme oppløsningsmidler som dem benyttet for omsetning av forbindelsene (II) med forbindelsen (III). Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved en temperatur fra 0 til 150°C, spesielt ved en temperatur fra 50 til 100°C.
De således oppnådde nafthalenderivater (I) lar seg lett overføre til i farmasøytisk henseende aksepterbare salter ved behandling av forbindelsene med en base, som f.eks. alkalimetallhydroxyder (f.eks. natriumhydroxyd), jordalkali-metallhydroxyder eller kvartært ammoniumhydroxyd. Som ovenfor nevnt er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen langt mer fordel-aktig enn fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 4 771 072, idet nafthalenderivatene (I) kan fremstilles uten bruk av det farlige og besværlige brom, og derivatene (I) kan fremstilles ved bruk av ett trinn mindre.
Eksempel 1
(1) En blanding av 196,2 g 3,4,5-trimethoxybenzal-dehyd, 127,3 g trimethoxymethan, 200 ml methanol og 0,1 g saltsyre kokes med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter avkjø-ling av reaksjonsblandingen tilsettes 0,2 g av en 24% nat-riummethoxydoppløsning i methanol, og blandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. 150
ml tetrahydrofuran settes til residuet, og blandingen inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet.
Det fåes derved 24 3 g 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal i form av en blekgul olje.
Neat( -1 1600 i5oo, 1460, 1420, 1360, 1230, 840
max
(2-a) 136 ml av en 1,6 M n-butyl-lithiumoppløsning i hexan settes til en oppløsning av 48,5 g 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyd-dimethylacetal i 485 ml tetrahydrofuran under omrøring ved 0°C i ca. 20 minutter. Blandingen omrøres ytterligere ved 0°C i 30 minutter, og 33,2 g 3,4-dimethoxybenzal-dehyd tilsettes. Etter omrøring av blandingen ved 0-10°C
i 2 timer tilsettes 780 ml vann og 780 ml ethylacetat. Etter rysting av blandingen blir det organiske skikt fraskilt, vasket med vann og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Det fåes derved 81,0 g 2-(3,4-di-methoxy-a- hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal som en gul olje.
IRV^i0l(cm_1 ) : 3500, 2930, 1600
(2-b) 136 ml av en 1,6 M n-butyl-lithiumoppløsning i hexan settes til en oppløsning av 48,5 g 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyd-dimethylacetal i 485 ml benzen under omrøring ved 0°C i løpet av ca. 20 minutter. Blandingen omrøres ved 0°C i ytterligere 30 minutter, og 33,2 g 3,4-dimethoxybenzal-dehyd tilsettes. Etter omrøring av blandingen ved 0-10°C
i 2 timer tilsettes 485 ml vann og 16 ml sitronsyre. Etter rysting av blandingen blir det organiske skikt fraskilt, vasket med vann og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Det fåes derved 78,5 g 2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal i form av en gul olje.
Dette produkts fysikalsk-kjemiske egenskaper er iden-tiske med dem for forbindelsen fremstilt i henhold til avsnitt (2-a).
(2-c) 136 ml av en 1,6 M n-butyl-lithiumoppløsning i toluen settes til en oppløsning av 48,5 g 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyd-dimethylacetal i 485 ml tetrahydrofuran under omrøring ved 0°C i løpet av ca. 20 minutter. Blandingen om-røres ved 0°C i ytterligere 30 minutter, og 33,2 g 3,4-di-methoxybenzaldehyd tilsettes. Etter omrøring av blandingen ved 0-10°C i 2 timer tilsettes 780 ml vann og 780 ml ethylacetat. Etter rysting av blandingen blir det organiske skikt fraskilt, vasket med vann og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Det fåes der ved 79,5 g 2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzalde-hyd-dimethylacetal i form av en gul olje.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper for denne forbindelse er de samme som for forbindelsen fremstilt i henhold til avsnitt (2-a). (3) 49,5 g 2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-tri-methoxybenzaldehyd-dimethylacetal oppløses i 35 ml toluen. 14,2 g dimethylacetylen-dicarboxylat og 19 mg p-toluensulfon-syre-monohydrat settes til oppløsningen, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter kjøling av reaksjonsblandingen tilsettes 200 ml methanol, og blandingen tilla-tes å stå natten over ved -30°C. De utfelte krystaller fra-filtreres og omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved det fåes 33,1 g 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien i form av farveløse pris-mer.
Smeltepunkt 182-183°C.
IRVNU:'0l(cm"1) : 2950, 1740, 1660, 1510, 810.
max
(4) En oppløsning av 4,86 g 1-(3,4-dimethoxyfe-nyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-nafthalen i 100 ml tetrahydrofuran settes til en suspensjon av 0,387 g 62,5% natriumhydroxyd i 10 ml tetrahydrofuran under omrøring og ved romtemperatur, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 1 time. Deretter inndampes blandingen ved en temperatur under 30°C, under redusert trykk, for å fjerne oppløsningsmidlet, og residuet tritureres med petroleum, hvorved 4,8 g av natriumsaltet 1-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-nafthalen fåes i form av et pulver.
IRv<KBr> (cm<-1>): 1710 (s), 1680, 1600.
max
Eksempel 2
40,8 g 2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-tri-methoxybenzaldehyd-dimethylacetal og 17,0 g diethylacetylen-dicarboxylat behandles på samme måte som beskrevet i eksempel l-(3), hvorved 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(ethoxy-carbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien fåes.
Utbytte 43%.
Smeltepunkt 138-140°C.
Eksempler 3- 6
(1) De tilsvarende utgangsmaterialer behandles
på samme måte som beskrevet i eksepel 1-(1) og (2), hvorved de i tabell 1 angitte forbindelser fåes.
(2) Forbindelsene fremstilt i henhold til avsnitt (1) ovenfor og dimethylacetylendicarboxylat behandles på samme måte som beskrevet i eksempel l-(3), hvorved de i tabell 2 angitte forbindelser fåes.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av nafthalenderivater med den generelle formel:
hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6 og R7 er en lavere alkylgruppe, og i farmasøytisk henseede aksepterbare salter derav, karakterisert ved at man: A) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor R 3 og R 4 er som ovenfor angitt, med en forbindelse av formelen:
hvor R<5>, R6 og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er en lavere alkylgruppe, i nærvær av en organisk lithiumforbindelse, hvorved det fåes en forbindelse med formelen:
hvor R3, R4, R~*, R^ / R7 og R^ er som ovenfor angitt, og B) omsetter forbindelse (IV) eller et salt derav med en forbindelse med formelen: 1 2
hvor R og R er som ovenfor angitt, og C) om nødvendig overfører den oppnådde forbindelse til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som organisk lithiumforbindelse anvendes et lavere-alkyl-lithium, et aryl-lithium eller et lithium-di-(lavere alkyl)-amid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som organisk lithiumforbindelse anvendes n-butyl-lithium.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63303335A JPH02149546A (ja) | 1988-11-29 | 1988-11-29 | ナフタレン誘導体の製法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO894737D0 NO894737D0 (no) | 1989-11-28 |
| NO894737L NO894737L (no) | 1990-05-30 |
| NO170010B true NO170010B (no) | 1992-05-25 |
| NO170010C NO170010C (no) | 1992-09-02 |
Family
ID=17919736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO894737A NO170010C (no) | 1988-11-29 | 1989-11-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av visse nafthalenderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5066825A (no) |
| EP (1) | EP0371484A3 (no) |
| JP (1) | JPH02149546A (no) |
| KR (1) | KR950013084B1 (no) |
| CN (1) | CN1043932A (no) |
| BG (1) | BG50500A3 (no) |
| CA (1) | CA2002612A1 (no) |
| DK (1) | DK599689A (no) |
| FI (1) | FI895652A0 (no) |
| HU (1) | HU204023B (no) |
| IE (1) | IE893631L (no) |
| IL (1) | IL92303A0 (no) |
| NO (1) | NO170010C (no) |
| PH (2) | PH26342A (no) |
| PT (1) | PT92413A (no) |
| ZA (1) | ZA898900B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003500432A (ja) | 1999-06-01 | 2003-01-07 | ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター | ジフェニルエーテル誘導体を用いて脱毛症を処置する方法 |
| US6646005B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-11-11 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using sulfonyl thyromimetic compounds |
| US6680344B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-01-20 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO170760C (no) * | 1985-01-10 | 1992-12-02 | Tanabe Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater |
-
1988
- 1988-06-24 PH PH37115A patent/PH26342A/en unknown
- 1988-11-29 JP JP63303335A patent/JPH02149546A/ja active Pending
-
1989
- 1989-10-23 PH PH39578A patent/PH26331A/en unknown
- 1989-11-09 CA CA002002612A patent/CA2002612A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-10 IE IE893631A patent/IE893631L/xx unknown
- 1989-11-14 IL IL92303A patent/IL92303A0/xx unknown
- 1989-11-16 US US07/437,065 patent/US5066825A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-16 CN CN89108652A patent/CN1043932A/zh active Pending
- 1989-11-22 ZA ZA898900A patent/ZA898900B/xx unknown
- 1989-11-24 PT PT92413A patent/PT92413A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-11-27 FI FI895652A patent/FI895652A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-11-27 KR KR1019890017218A patent/KR950013084B1/ko active IP Right Grant
- 1989-11-28 DK DK599689A patent/DK599689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-28 NO NO894737A patent/NO170010C/no unknown
- 1989-11-28 BG BG090482A patent/BG50500A3/xx unknown
- 1989-11-29 HU HU896312A patent/HU204023B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-29 EP EP19890122010 patent/EP0371484A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI895652A0 (fi) | 1989-11-27 |
| DK599689D0 (da) | 1989-11-28 |
| HU896312D0 (en) | 1990-02-28 |
| PT92413A (pt) | 1990-05-31 |
| US5066825A (en) | 1991-11-19 |
| AU4551389A (en) | 1990-06-07 |
| NO894737L (no) | 1990-05-30 |
| BG50500A3 (en) | 1992-08-14 |
| HUT53060A (en) | 1990-09-28 |
| JPH02149546A (ja) | 1990-06-08 |
| PH26342A (en) | 1992-04-29 |
| CA2002612A1 (en) | 1990-06-29 |
| DK599689A (da) | 1990-05-30 |
| NO170010C (no) | 1992-09-02 |
| PH26331A (en) | 1992-04-29 |
| EP0371484A2 (en) | 1990-06-06 |
| KR900007776A (ko) | 1990-06-01 |
| IL92303A0 (en) | 1990-07-26 |
| IE893631L (en) | 1990-05-29 |
| CN1043932A (zh) | 1990-07-18 |
| KR950013084B1 (ko) | 1995-10-24 |
| NO894737D0 (no) | 1989-11-28 |
| AU613250B2 (en) | 1991-07-25 |
| ZA898900B (en) | 1990-08-29 |
| EP0371484A3 (en) | 1991-04-10 |
| HU204023B (en) | 1991-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4280008A (en) | Chirally substituted 2-imidazolin-5-ones | |
| JPS633857B2 (no) | ||
| Potts et al. | Carbon-carbon bond formation via intramolecular cycloadditions: use of the thiocarbonyl ylide dipole in anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides | |
| NZ196787A (en) | 1-(-morpholinoalkyl)-4-hydrocarbyl-2,6-dialkyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| NO170010B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av visse nafthalenderivater | |
| US4497952A (en) | Process for the production of (±)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoquinoline derivatives | |
| US3775417A (en) | Selective hydrogenation of tri-and tetrazoloisoquinolines | |
| IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
| CA1060045A (en) | N-benzyl-2,2-dimethoxy-acetamides | |
| US4419355A (en) | Condensed as-triazine derivatives and method of using the same | |
| SU718011A3 (ru) | Способ получени производных 4-фенилтиено-(2,3-с)пиперидина или их солей | |
| IE60380B1 (en) | Indene derivatives | |
| US4025537A (en) | Preparation of 3-carboalkoxy or 3-alkanoyl furans | |
| GB1594450A (en) | 1,3-oxathiolane sulphoxides and their use in the preparation of 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| Takahashi et al. | Efficient and convenient method for synthesis of solenopsine A and its analogs using 1-benzyl-2, 6-dicyanopiperidine | |
| NO312027B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av O-(3-amino-2- hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider | |
| EP0026505B1 (en) | 7,8-substituted-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-h-3-benzazepines | |
| US4965363A (en) | Process for the preparation of 3-cyano-4-aryl-pyrroles | |
| CA2097045A1 (en) | Tetralones with pharmacological activity, compositions containing them and process for their preparation | |
| US4203904A (en) | Alkylation of aniline with a lactone in the presence of a base | |
| US5561233A (en) | Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative | |
| WO2000005215A1 (en) | A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones | |
| Uff et al. | Formation of reissert analogs from benzimidazole and use of carboxylic acids in a retro‐reissert reaction Reissert Analogs from Benzimidazole | |
| JPS63284177A (ja) | ホルミルピロロピロ−ル類およびその製造方法 | |
| US4767864A (en) | Process for the preparation of nitromethylene derivatives |