PT91717B - Processo para a preparacao de composicoes biocidas contendo uma mistura sinergica de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona com 2-metil-4-isotiazolin- -3-ona e com menor potencial de sensibilizacao - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes biocidas contendo uma mistura sinergica de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona com 2-metil-4-isotiazolin- -3-ona e com menor potencial de sensibilizacao Download PDF

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Rohm & Haas
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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 91 717
REQUERENTE: ROHM AND HAAS COMPANY,norte-americana,indus trial,com sede em Independence Mall West , Philladelphia,Pennsylvania 19105, Estados Unidos da América.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES
BIOCIDAS CONTENDO UMA MISTURA SINERGICA DE
5-CL0R0-2-METIL—4-IS0TIAZ0LIN—3-ONA COM
2-METIL—4—ISOTIAZOLIN—3—ONA E COM MENOR POTENCIAL DE SENSIBILIZAÇÃO ··
INVENTORES:
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
INP1. MOD. 113 RF 16732
ROHM AND HAAS COMPANY
-ISOTIAZOLIH-3-ONA Ξ COM MENOR POTENCIAL
DE SENSIBILIZAÇÃO
A presente invenção diz respeito a composições herbicidas contendo 5-cloro-2-metil-Í+-isotiazolin-3-ona e l-metil-^--isotiazolin-3-ona (também conhecidas como 5-cloro-2-metil-3-iso tiazolona e 2-metil-3-isotiazolona, respectivamente) que, em níveis de utilização específicos, apresentam não so sinergia mas também uma inesperadamente pequena incidência de sensibilização.
A procura de maneiras para baixar a sensibilização a bio cidas é uma actividade contínua. Todos ou quase tocos os agentes preservativos comercialmente disponíveis possuem uma sensibilização potencial da pele.
Uma larga variedade de produtos químicos industriais, de aromas cosméticos e de agentes terapêuticos, assim como diversas substâncias que ocorrem naturalmente, tais como hera venenosa, podem provocar dermatites por contacto prolongado em animais e seres humanos. Srtes agentes sensibilizantes pertencem a diver sas categorias de produtos químicos que vão desde simples metais inorgânicos, tais como o níquel, até produtos químicos orgânicos complexos.
Os agentes biocidas a que se refere a presente invenção e a sua preparação são descritos nas patentes de invenção nor-
BAD ORIGINAL
e 3.769.315.
biocida Kathon (386), agente antimicrobia.no de largo espectro largamente utilizado, contem, como ingredientes activos, uma mistura de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolil-3-ona (65I) e 2-metil-4-isotiaζοΰη-3-ona (573)} numa proporção aproximada de 3 : 1, respectivamente, com cloreto de magnésio (9 /) e nitrato de magnésio (16 4), presentes como agentes estabilizadores. Kathon é uma marca de comércio de Rohm and Haas Company, que esta largamente difundida·-e registada através de todo o mundo. 0 biocida é um agente preservativo eficaz para formulações de casas de banho, de produtos cosméticos e de limpeza domestica. 2 também usado em algumas aplicações industriais pesadas, tais como água de torres de refrigeração, fluído para trabalho à máquina de metais e emulsões de látex.
Diversos artigos que descrevem a maneira como os ensaios se realizam e que se referem a isoti?zolonas são os seguintes:
Demonstration of Kathon CG in some comercial Products. Contact Dermatitis 1980: 15 : 24-27: lllergic contact dermatitis due to a biocide containing 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-ona, Contact Dermatitis 1936: l4 : 201 - 204 ; patch test sensitivity to Kathon CG, Contact Dermatitis 1986 : l4 : 155 - 157; Contact allergy to the preservative Kathon CG, Contact
Dermatitis 1936: 14 : 85 -90; Immediata and delayed reactions to cosmetic ingredients, Contact Dermatitis 1985 : 13 : 258 - 265; Diagnostic patch test concentration for Kathon CG,
Contact Dermatitis 19θ5 : 13 : 242 - 245; Biocide patch test,
Contact Dermatitis 1985 : 12 : 99 - 1035 θ patch test with fragrance materiais and preservatives, Contct Dermatitis 1985:
BAD ORIGINAL
: 87-92.
Ao tentar encontrar uma meneira^de diminuir g sensibili ração enquanto se conserva a eficácia a um nível aceitável, a requerente descobriu que e possível usar combinações específicas de 651 a 573 que diminuem o factor de sensibilização em cer ca de 1/15 3 1/20, enquanto a actividade diminuiu apenas cerca de I/3. A requerente descobriu ainda que a composição demonstrou uma inesperada actividade com certas taxas de utilização.
A presente invenção refere-se especificgmente a uma composição microbiocida que tem as mesmas utilizações que as presen tes isotiazolonas comerciais e que compreende uma mistura sinérgica de a) 5-cloro-2-metil — 4-isotiazolin-3-ona (651) e b) til-i+-isotiszolin-3-'~,na (573)· As composições sinárgicas têm desde cerca de 1,2 até cerca de 25,9· de 5-cloro-2-metil-9-isotiazolin-3-ona (51) com uma quantidade desde cerca de 2,3 até cerca de 8,5 % ce 651, sendo preferidas de maneira especial aque las que contêm uma proporção compreendida entre cerca de 9-,5 % de Ó51, sendo as percentagens expressas em peso dos dois componentes .
A invenção proporciona também um método para inibir o de senvolvimento de bactérias, fungos ou algas, em locais sujeitos 3 contaminação por bactérias, fungos ou algas, método esse que compreende a incorporação no local ou a aplicação sobre o local de uma quantidade que é efectiva para afectar adversamente o desenvolvimento de bactérias, fungos ou algas de combinação sinér-
qad
de da presente composição n? solução formulada pode variar entre limites afastados, as soluções podem ser formuladas convenientemente de maneira a conterem desde cerca de 20 até ce”ca de 100 ppm da composição em solução, sendo o intervalo preferido desde cerca de 25 até 50 ppm.
Na formulação das soluções, podem empregar-se outros dissolventes que são miscíveis com a água, tais como álcool etí lico, álcool propílico, álcool isopropílico, dietilenoglicol, d ipropilenoglicol, polietilenoglicol, éter dietilenoglicol-etflico e semelhantes, a fim de ajudar a solubilizar os componentes activos. Além disso, podem empregar-se vários outros sditi vos convencionais, tais como agentes tensioactivos, agentes dis. persantes, agentes inibidores da corrosão e semelhantes.
As áreas potenciais de aplicação ge^al destas combinações sinérgicas incluem desinfectantes, sanitizantes, produtos de limpeza, desodorizantes, sabões líquidos e em. pé, agentes de limpeza da pele, removedúrdP do éleo e de gordura, produtos quí micos usados no processamente de alimentos, produtos químicos de lacticínios, agentes preservantes alimentares, preservantes de alimentos para animais, preservação de madeiras, dispersões aquosas de polímeros orgânicos, tintas, lazures, produtos eli minadores de manchas, mildicidas, antissépticos para hospitais e fins médicos, fluídos de tratamento de metais, água de arrefe cimento, lavadores de ar, produção de petróleo, tratamento de papel, algicidas de fábricas de papel, produtos de petróleo,sde sivos, têxteis, suspensões de pigmentos, látices, tratamento de coiros e peles, combustível de petróleo, éleo de aquecimento, desinfectantes de lavandarias, formulações-agr-tee-lers, tintas de BAD original escrever, indústria mineira, tecidos não urdidos, armazenagem de petrdleo, borracha, processamento de açúcar, tabaco, piscinas, cosméticos, produtos de toilete , produtos farmacêuticos, produ tos químicos de higiene ou de toilete, produtos de lavandaria domezsticos, aditivos de combustível diesel, ceras e polimentos e muitas outras aplicações em que a agua e materiais orgânicos estão em contacto, em condições que permitem o desenvolvimento de microrganismos indesejados.
Cntros biocida? conhecidos podem ser combinados vantajosamente com. as isotiazolonas de acordo com. a presente invenção para proporcionar um biocida que tenha uma actividade mais vasOs produtos de acordo com a presente invenção sao especialmente úteis como agentes preservativos de produtos que possam. estar em contacto com a pele, tais como cosméticos, produtos de toilete e semelhantes, especialmente produtos não farmacêuticos.
As combinações sirérgicas 573/°51 proporcionam uma acti vidade de longa duração para controlar um largo espectro de mico^gpnismos com uma pequena fracção das concentrações necessa'rias do que so 573 651 súzinhos.
-------q
Preparação das Combinações RAD ORIGINAL
Is seguintes Exemplos ilustram, a preparação de composi ções de acordo com presente invenção, que podem preparar-se misturando 651 e 573 substancialmente puros ou adicionando 573 substancialmente puro a 880. Nos Exemplos, todas as partes, percentagens e proporções são expressas em peso, a menos que se indique de nutro modo.
Exemplos
Eyemplo 1
A 179 gramas de monoclorobenreno (MCE), coalimentaram-se e uma solução a 25 2 de N-metilmercapto-propionamida (MMPA) em MCB a uma proporção molar igual a cerca de 1,4, durante cerca de certo e cinco minutos a 50°C, com boa acção de mistura, ate se ter alimentado 1,5 moles de FMPA. No fim da co-elimentaçao, continuou-se ? alimentar cloro até uma proporção de alimentação molar final igual a 2,0.
Filtrou-se a suspensão de cloração, lavou-se com um dis. solvente apropriado e secou-se para se obter o cloridrato de:
573 = 61,3 %
651 = 2,74 2 na proporção = 93,7 : 4,3· produto acima referido foi suspenso em agua e neutra: llrado a pH 4 por adição gradual de carbonato de sódio sólido. Filtrou-se a solução para se obter um produto contendo:
$73
651 · 2o, 3 2 = 1,2 % na proporção - 9° : 4,
Exemplo 2
Atreves de uma solução 1,0 molar agitada de 25
MMPA em MCE, fes-de passar: 1 mole de cloreto de hidrogénio . 0 anidro a 4-5 C, durante uma hora. Sm seguida a mistura foi clorada adicionando dois moles de cloro durante 2,5 horas, enquanto se agita e se mantém a temperatura da mistura reaccional a cerca de L5°C. *To fim da cloração desgasificou-se a mistura du rente vinte minutos para eliminar o cloreto de hidrogénio livre. A suspensão de cloraçao foi de novo filtrada, levada com \'C3 e seca., para se obter o cloridrato de:
573 = 6o, L ,1
651 = 3,0 %.
sal de cloridrato acima referido foi suspenso em água e neutral irada' a. pH 6,5, adicionando gradualmente bicarbonato de sódio em pó a 20°C para se obter uma solução aquosa de um produto de :
573 = 29,8 3'
651 = 1,5 3' na proporção - 95,2 : L,3.
Sxemplo 3
Empregando o mesmo método que se usou no Sxemplo 1, mas substituindo MMPA ροτ’ uma quantidade equimolar de N ,N1-dimetilditiodipropionamida pura e co-alimentando cloro na proporção mo lar de 2,25 θ continuando 3 alimentação de cloro até uma propor ;êo de alimentação molar final de 3,0, obteve-se o cloridrato do produto contendo:
573 = 60,3 %
651 = 3,2 % ι * na proporção = 95 : 5·
Neutralizou-se ο produto constituído por cloridrato como se descreveu no Zyemplo 1, psra se obter uma solução aquosa con ? proporção de 573 : 651 igual a 95 : 5·
Exemplo *+
Empregando o método que se utilizou no Exemplo 2 jã acima descrito, mas substituindo a YMPA por urra quantidade equinoiar de '1 ,N'-dimetilditiodipropionato pura e adicionando três equiva. lentes de cloro em vez de dois equivalentes, obteve-se um sal de cloridrato que se filtrou, levou ressuspendeu em .agua. A suspensão aquosa foi neutralizada para se obter o produto aquoso com a seguinte composição:
573 = 30,5 ΐ 651 = 0,9 / na proporção = 97 : 3·
Exemplo 5
Pessuspendeu-se a suspensão de cloração filtrada e lava da proveniente do Exemplo b· num dissolvente apropriado e neutra lizou-se com amoníaco anidro. Separou-se por filtração e clore to de amonio e lavou-se com o dissolvente. Combinou-se o filtrado com o líquido de lavagem e vaporizou-se (35°C/lú mm de mercúrio) para se obter uma combinação contendo 92,1 % de 573 e *+,8 % de 651 (Proporção = 95 ·' 5)· •^xem2 / Exemplo ό (v
Pissolvendo 1,45 gramas de 573 s j^-se Exemplo 7) c '0,045 grsma de 336 tstanci^lrente ouro c <** Q 9 σ t*o rr· 2 Q E o íf σ 11 ω
Z-' O - '·'-, - Q -< - J pre parou-se um.? combinação com e seguinte composição:
573 = 1Λ66
651 = 0,055 7 na proporção = 96 Λ : 3,6Exemplo 7
Preparação de ume solução de 573 substancialmente puro
Dissolveu-se o cloridrato obtido no Exemplo 1 em 500 gra mas de metanol aquecido a ebulição e arrefeceu-se gradualmente ate 10°C. Filtrou-se a suspensão de cristsis , lavou-se com: dis solvente frio e secou-se sob vazio para se obterem 132,3 gramas de cloridrato 573 contendo 74,9 u de base livre e 24,1 F ce HC1 (99,0 sem 651.
Dissolveram-se 45 gramas do cloridrato acima obtido em ramas de água e neutralizou-se a pH 4,2 adicionando uma soaquosa a 20 % de carbonato de sodio, para se obter uma soo aquosa contendo:
135 g lução luç~
573 χ 12,5 %
OFUGlNAt
651 = < 0,1
4,5-dicloro-2-naftil-4-isotiazolin-3-ona - 0,1 %
Exem10
Exemplo 3
Preparação de 573 substancialmente ouro
Arrefeceu-se a suspensão de 35^ gramas (1,5 moles) de M,N1-dlmétildltiodipropilamida em 2 litros de acetato de butilo até -20°C e, sob a sua superfície, introduziram-se e fizeram-se passar 335 gramas (h,72 moles, 3,1^ SQuivalentes) de cloro durante um intervalo de tempo de cem minutos. Deixou-se aquecer a mistura reaccional até 15 C quando se verificou uma reacção de permuta. Fanteve-se a mistura reaccional a uma temperatura infe rio” a 50°C e deixou-se repousar à temperatura ambiente durante uma hora. Sm seguida, filtrou-se a mistura, lavou-se o bolo hú mido com 200 ml de acetato de butilo e secou-se sob vazio. Os
472 gramas de cloridrato bruto foram recristalizgdos em metanol pare se obter o cloridrato de 573 substancialmente puro (99 / ).
Dissolveu-se este último em égua e neutralizou-se com carbonato de pota'ssio a pH 7,5 para se obter uma solução a 25, de produto.
Extraiu-se a solução acima mencionada com dicloreto de etileno (EDC, 1 x 300 ml, 2 x 3θθ ml). Combinaram-se os extractos de EDC e eliminou-se o dissolvente par? se obterem 2^-1 gramas de 573 puro a 99,7 a·
Exemplo 9
Preparação de 651 substancialmente puro
Filtrou-se uma suspensão de cloração obtida por clorsção
de N-metil-3-mercaptop^opionamida em. tolueno por co-alimentação com cloro,a. uma proporção de alimentação molar de 2,0, lavou-se e secou-se para se obter um cloridrato contendo
573 - 19,8 zí
651 - 57,8 proporção = 25,5 : 7^,5§uspendeu-se o cloridrato (z25 gramas) em 370 ml de éter etílico e adicionaram-se, gota a gota, 5^,3 gramas de piridina (0,636 mole, a quantidade nscessa'ria para neutralizar 3θ X do cloridrato de 65I). Filtrou-se a mistura e lavaram-se os sólidos com. eter etílico. 0 filtrado e os líquidos de lavagem foram combinados e evaporados (35°C, 20 milímetros de mercúrio), para se obterem 80 gramas de sólidos cr'.st = linns amarelos pálidos contendo 651 a 98,5
Avaliação rh sinergia sinergismos das combinações é demonstrado ensaiando uma vasta gama de concentrações e proporções dos dois componentes obtidos por diluições em série de duas vezes num meio de de senvolvimento (Caldo de Soja Tripticase ou TSB, Cifco) de 573 numa dimensão e 836 numa segunda dimensão, contra uma. mistura dos seguintes doze microrganismos:
Escberlchia coli (ATCC 11229), Csndida albicans (ATCC II65I), Pseudomonas oleova ra ns (ATCC S0o2), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 15^^2), Sta phylococcus aureus (ATCC 6538), Snterobacter agrogeres (ATCC 15038), Pseudomonas cepa cia (ATCC 17765),
Pseudomonas cutids (ATCC 795)» As sgrgillus niger (ATCC 62 75) ? Talaromyces luteus (ATCC 10/65), Pinicillum oxalicum (ATCC 2/75/) e Ee^^gtig rr.a rces cens (isolado dg um champô).
Inoculou-se cada cultura individual en tubos de ensaio contendo sgar-TSB inclinados θ incubou-se durante dois dias a 30°C p^-ra C? rd ida albicans e todss as bactérias excepto Bschérichia coli e Staphylococcus aureus, que foram inoculadas a 37°C e incubadas durante dez s catorze dias a 25°C para culturas de fungos .
As bactérias e os fungos foram então lavados no tubos de ensaio inclinados com tampão de fosfato (0,125 molar, pH 7,2) e inoculados em cada tubo de ensaio contendo uma dada concentração e proporção de >73 θ 586 de maneira a obter-se uma concentra.
rn X ção final de células de cerca de 2 x 10z bactérias e 2 χ 10ϋ,ίυη gos por mililitro, As concentrações mínimas dos dois componentes, actu^ndo so'zinhos ou em mistura, que inibem visivelmente o desenvolvimento de células a 3d°C durante sete dias é a concentração inibidora mínima (NIC). BAD ORIGINAL
Sete dias depois da inoculação, retiraram-se ^mostras de 5 > microlitros de cada tubo de ensaio (contendo cerca de 10 bacL térias e 10 fungos da inoculação original) e obtiveram-se relativamente aos organismos viáveis por diluição 1 : 50 em meio de TSB e verificou-se o redesenvolvimento. Não se detectaram organismos viáveis nos tubos de ensaio em que existiam as MIC.
Assim, os valores das MIC demonstraram um controlo muito bom destes organismos e foram considerados como pontos finais da actividade. Cada tubo de ensaio foi novamente inoculado mais duas veres (um total de três Inoculações) para determinar a ca
π.
pacicade e a actividade de resistência cas combinações ao longo do tempo.
Μ
Quadro 1
T ratamento ( d pm) Proporção D Sxpe riência N2 1 Experiência D2 2 Desenvolvimento de-
esenvolvimento depois
íZiíU 336(1 B) A/3 ca inocula< ?ão oois da inoçu lação
lâ 2& ia 2&
500,0 0,0 oc - - - - - -
250,0 0 ,0 oC - + 4- - - -
125,0 0,0 tf. + + 4- - - -
62,5 0,0 tf 4- + + 4- 4- 4-
31,2 0,0 tf 4- + 4- + 4- 4-
15,6 U , -J tf -r T -r 4- + 4-
9,3 0 ,0 tf 4- + + -t + 4-
3,9 0 ,0 tf 4- 4- + 4- + 4-
2 ,0 0,0 tf 4- + + + +
1,0 0 ,0 oC 4- 4- -t 4- 4- 4-
0,5 0,0 tf -r T + -t- 4- 4-
250,0 0,3 1000 - 4- 4- - - -
250,0 0,5 500 - - + - - -
125,0 0,3 500 4- 4- 4- - - -
250,0 1,0 250 - - - - - -
125,0 0,5 250 - 4- 4- - - -
62,5 o,3 250 4- 4- + 4- 4- 4-
250,0 2,0 125 - - - - - -
125,0 1,0 125 - 4- + - - -
62,5 o,5 125 4- + 4- 4- 4- 4-
31,2 0,3 125 4- 4- 4- 4- 4- 4-
250,0 9,o 62,5
125,0 2,0 62,5 - —
62,5 1,0 62,5 4- 4- -r
Z Quadro 1 (Continuação)
T^atame nto (ppm) Sxoeriência I •;q i Sxce· ríència NQ 2
uuw. Proporção 636(3) A/3 q 5 o n volvimento de- Desenvolvimento de·
pois da inocuí Laçao pois da inocula ção
lâ 2â 31 lã 2ã lã
71,2 0,5 62,5 + + -t- + +
15,6 o,3 5 s + + + + + T
250,0 3,0 31,2 - - - - —
125,0 >+,0 31,2 - - - - - -
62,5 2,0 31,2 - - - - - -
31,2 1,0 31,2 + + - - -
1; ,6 0,5 31,2 + + + -r +
7,3 0,3 31,2 -I- + + T *r +
250,0 16,0 15,6 —
125,0 8,0 15,6 - - - - - -
62,5 4,0 15,6 - - - - -
31,2 2,0 15,6 - - - - - -
15,6 1,0 15,6 + T + + +
7,3 1,5 15,6 + + -r + 4- 4-
3,9 o,3 15,6 + + + + + +
125,0 10,0 8 __ __
62,5 8,0 8 - - - - - -
31,2 M 8 - - - - - -
15,6 2,0 3 - + + - + +
7,3 1,0 S + + + + + -t-
3,9 0,5 8 + + “f- + + +
2,0 0,3 8 + + + -1- +
62,5 16,0 —
31,2 3,0 - - - - - -
15,6 !+,0 - + + - + +
Quadro 1 (Continuação)
Tratamento (ppm) Experiência N2 1 Sxp sriência N2 2
Propor ção Dese: nvolvimento de- Lese nvolvimento de-
ΣΖΚΑ1 886(B) A/B pois da inocula ;ao pois da inocula Ç 3 O
1“ 2â ia lâ 2 â lã
7,3 2,0 4 - + 4- + 4- 4»
3,9 1,0 4 + + + + 4 4-
2,0 o,5 4 + + + + 4- 4-
1,0 0,3 4 + + 4- 4- 4- +
31,2 16,0 «n z - — - - —
15,6 3,0 2 - - + - + 4-
7,3 6 ,0 2 - + 4- - 4- 4-
3,9 2,0 2 4- + -1- + 4- 4-
2,0 1,0 2 + + -1- 4· 4- 4-
1,0 0,5 2 4- + 4- 4- 4- 4-
0,5 0,3 n + + 4- + 4- 4-
Ί r 6 - > , ~ 16 ,o 1 - - - - * 4-
7,3 8,0 1 - + 4- - 4- 4-
3,9 6,0 1 - 4- 4- 4- 4- 4-
2 ,0 2,0 1 4- 4- + 4- 4- 4-
1,0 1,0 1 4- 4“ 4* 4- 4- 4-
0,5 0,5 1 4- + 4- 4- 4- 4-
7,3 16,0 0,5 - 4- 4- - 4- 4-
3,9 8,0 o,5 - 4· + 4- 4- +
2,0 4,0 0,5 4- 4- + 4- 4- 4-
1,0 2,0 o,5 4- 4- 4- + 4- 4
0,5 1,0 o,5 + 4- T 4- 4
3,9 16,0 0,25 - + + - 4- 4-
2,0 8,0 0,25 - 4- + 4- 4- 4-
1,0 4,0 0,25 + + 4- 4- -t- 4-
0,5 2,0 0,25 4- 4- 4- 4- 4- 4~
Quadro 1 (Continuação)
T ratame nto (ppm ) Experiência N2 1 Expe riência No 2
57151 Proporção S36(B) A/B Desenvolvimento de- pois da inoculação Desenvolvimente pois da inocula de- ção
lâ 2£ Ii ia 2a
2,0 l6,0 0,13 - + + - 4- 4-
1,0 8 ,0 0,13 4- + + ·+ 4- 4-
0,5 4,0 o,i3 + 4- + 4- 4- 4-
1,0 16 ,o o ,o6 - 4- + - 4- +
0,5 8,0 o ,06 4- 4- + 4- 4- 4-
o,5 16,0 0,03 - 4- - 4- 4-
0,0 32,0 0 - - - - - -
0,0 16 ,0 0 - 4- 4- - 4- 4-
0 ,0 Ô ,0 0 4- 4- + 4- 4- 4-
0,0 4,0 0 4- + 4- 4- ró 4-
0 ,0 2,0 0 + 4- 4- ró 4- 4-
U j 0 1,0 0 + 4- + 4- 4- 4-
0 ,0 0,5 0 4· 4- 4- 4- 4- 4-
0,0 0,3 0 4- 4- 4- 4- 4- 4-
0,0 0 ,0 0 4- 4- ró 4- 4- 4-
Desenvolvimento inibido
4- Desenvolvimento não inibido.
, ζ
Ο sinergismo foi determinado pelo método, industrialmente aceite, descrito por B. C. Kull, B. C. Eisman, H. D. Sylvestrowicz e R. 1. Mayer, em Applied Mjcrobiology 9 : 538 - 541 (l96l), usando o valor calculado por meio da seguinte expressão:
Qa + Qb = indice de sinergia QA QB na qual simbolo QA significa a concentração do composto A em partes por milhão (ppm) que, actuando sozinho, produziu um ponto final; o simholo QA representa a concentração do composto A em ppm na mistura, que produziu um ponto final;
simbolo QB representa a concentração do composto B em ppm que, actuando sozinho, produziu um ponto final; o simbolo Qb representa a concentração do composto B em ppm na mistura que produziu um ponto final.
Quando a soma de Qa/QA com Qb/QB e maior do que 1, es* z ta-se em presença de antagonismo. Quando a soma e igual a 1, z
indica-se a aditividade e quando a soma e menor do que 1, existe sinergismo.
Os resultados dos ensaios para demonstração de sinergis. mo entre 573 θ 651 estão indicados no Quadro 1. Como se mostra, ensaiou-se uma ampla gama de concentrações e de proporções. Mais importantemente, todas as actividades criticas dos pontos finais para as combinações foram cobertas. As combinações que proporcionam consistentemente 0 controlo para as três inoculações são consideradas as mais efectivas. Assim, as actividades de ponto final baseiam-se nas concentrações mínimas
de uma dada proporção de combinação de produtos que inibem todas as três incubações.
Quadro 2 ilustra o cálculo do sinergismo entre as com
bina ções 573 e 651. A actividade de ponto 1 final (MIC em
é indicada no Quadre > 1.
QA e a actividade de ponto final de 573 sozinho •
QB é a actividade de ponto final de 886 sozinho •
Qa é a actividade de ponto final 573 na mistura de 573
686.
Qb á a actividade de ponto final de ς>36 na mistura de 573 e 886.’
Como 836 é constituído por 25 5 de 573 e 75 $ de 651, o 573 total (Qa ' ) das combinações s Qa + 25 3 Qb e o 651 total (Qb1) nas combinações é 7$ % de Qb . A concentração total de 573 θ 6$1 na mistura é Qa ' e Qb' . A percentagem de 573 na mistura é Qa'/(Qa' + Qb1) e a percentagem de 651 na mistura é Qb’/(Qa' + Qb' ).
Os cálculos do índice de sinergismo (IS) para as combi nações de 573 θ 651 baseiam-se nos dados do Quadro 1, que mostra que 573 a muito baixas concentrações ( 8 ppm) nao con tribui significativamente para a actividade global de 886. Por outras palavras, a actividade de 886 às proporções de utilizarão recomendadas ( 36) ppm) é essencialmente a actividade de 651. Por consequência, o cálculo do índice de sinergismo (IS) á Qa1/QA + Qb' U,73; QB .. . 0 sinergismo 'm&is preferido para as combinações de 573 θ 651 é de 2,3 % a 4,5 % de 651.
Tomando o índice do rs oe sinergismo menor co que ΰ,5 como o mais
BAD ORIGINAL significativo, então prefere-se uma gam3 de 2,3 e 8,5 A de 651 nas combinações de 573/°51.
seguinte Quadro 2, contém os pontos finais e os resultados dos cálculos :
BAD ORIG'naL
Qua20
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uadro 2 (Continuação)
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A r.ovs combinação tem uma taxa de utilização preferida compreendida entre cerca de 20 e 100 ppm e, preferivelmente,entre cerca de 25 e cerca de 50 ppm. rode ser maior; no entanto, a possibilidade de sensibilização aumenta à medida que aumenta a dosagem de utilização.
A percentagem de 651 na combinação de 573/651 que mostra sinergismo está compreendida entre 1,2 a 25,4 4? sendo a percentagem mais preferida de 651 na combinação de 573/651 compreendi da entre cerca de 2,3 s cerca de c,5 4 s a percentagem mais preferida de 651 na combinação de 573/651 dentro do intervalo de cerca de 2,3 a 4,5 4·
Estas gan.es ds 651 são preferidas (isto é, 2,3 s 3,5 4 e 2,3 a 4,5 4) porque proporcionam as quantidades mínimas de 651 e o sinergismo mais intenso.
jgpuMiWwwu —— ·
Estudo ds sensibilização BAD ORIGINAL
Este estudo realizou-se p--rs determinar n potencial de sensibilização da combinação sinérgica de 3,5 % de Ó5I e 96,5 4 de 573· Os resultados foram comparados com o potencial de sensibilização de oco (contendo 75 4 de ó51 a 25 4 de 573) e de 573 puro.
Estes resultados estão resumidos no Quadro 3·
Usou-se o ensaio das picadas ocluídas descrito por Buehler, Current Concepta in Cutaneous Toxicology (Uova Iorque: Academic Press, 1970) páginas 25 - 40 para investigar o potencial de sensibilização dos materiais na cobaia. A combinação (1,5 % do ingrediente activo total) em concentrações aquosas de 1000,
5000, 10000 e Ι5ΟΟΟ ppm de ingrediente activo, de c3ó (13,9 de ingrediente activo total) em concentrações aquosas de 250,' 5OO 9 750 ppm ce ingrediente activo e cs 573 (solido contendo
99,5 % ds ingrediente activo total) em concentrações de 5000, 150OO e 3OOOO ppm de ingrediente activo foram aplicadas topicamente na psle de cobaias por meio de picadas ocluídas (0,9 ml por picada). Todas as cobaias (der por grupo para cada concentração) receberam um total de der exposições de seis horas duran te um período de vinte e dois dias. Alem disso, um grupo de cobaias foi tratado com picadas secas apenas e serviu-como grupo de controlo. Duas semanas depois co último tratamento, as cobaias tratadas com s combinarão foram experimentadas com três concentrações ca combinação em a'gua destilada (1000, 5000 e 15000 ppm de ingrediente activo), as experimentadas com Sò6 foram observadas com três concentrações de cáó em água destilada (100, 250 e 750 ppm de ingrediente activo) e as tratadas com 573 sozinho foram observadas com três concentrações ce 573 em água destilada (1000, 5000 e 15000 ppm de ingrediente activo). Vinte e quatro e quarenta e oito horas depois da dose de provocação, examinaram-se os sítios da aplicação para a detecção de reacções de eritema e graduaram-se de 0 ate 3 de acordo com um. sistema de classificação previamente estabelecido. As reacções avaliadas com 1 ou um. número maior foram consideradas como reacções de sensibilização ca pele.
Vão se observou a existência de qualquer eritemano grupo de controlo a seguir à experiência com 15000 ppm de ingrediente activo da combinação, 750 ppm de ingrediente activo òoó e 15000 ppm de ingrediente activo 573 - as concentrações mais altas do
Ρ4Π ORIGINAL
21+
material de ensaio utilizado para verificação (Quadro 1),
Das cobaias tratadas com a combinação com concentrações de 1000 até 10000 ppm de ingrediente activo, observaram-se respostas de eritemas seguir ao tratamento com 5000 e 15000 ppm de ingrediente activo no caso da combinação (incidência 2/10 e 7/10), mas não com 1000 ppm de ingrediente activo. Os animais tratados com 15000 ppm de ingrediente activo de combinação exibiram uma resposta mínima e 1000 ppm de ingrediente activo (1/10), assim como respostas a 5000 e 15000 ppm de ingrediente activo (4/10 e 7/10, respectivamente).
As cobaias tratadas com biocida'536 a 250 ppm, observaram-se respostas de eritema a 250 0 75'0 ??m de ingrediente activo (1/10 e 4/Ί0, respectivamente), mas não s 100 ppm de ingredien te activo. Os animais tratados com 3S6 em 500 e 750 ppm de ingrediente activo exibiram respostas positivas a seguir ao tratamento com 100, 250 e 750 ppm de ingrediente activo de bõocáda (ί/lO e 6/10 de incidência), excepto com os animais provocados e tratados com 750 e 250 ppm ce ingrediente activo, respectivamente.
Em cobaias provocadas com 573 sm 5000 e 15000 ppm de ingrediente activo, não se observou eritema 3 seguir ao tratamento com 1000 ppm de ingrediente activo 573 θ foi observado um mínimo de resposta de eritem de pequena incidência a seguir ao tratamen to com 5000 e 15OOO ppm de ingrediente activo 573 (isto é, incidência de 1/10 s 3/10). Os animais provocados com 30000 ppm 3OOOO ppm de ingrediente activo 573 apresentaram uma incidência mínima a pequena de eritemapsra todas as concentrações de 573 (1/9 a 3/9).
Uma comparação do potencial de sensibilização da combiBAD ORIGINAL nação sinergica para e provocada por 886 sugere que a combinação é l/20 e l/l5 vezes tão potente como um sensibilizador 886.
z
Usou-se uma maneira de proceder estatística para comparar a incidência e a gravidade de resposta em animais provocados (5θθθ, 10000 e 15OOO ppm de ingrediente activo) e tratados (15OOO ppm de ingrediente activo) com a combinação à qual em animais provocados (25O, 500 e 750 ppm de ingrediente activo) e tratados (750 ppm de ingrediente activo) com 886.
A distribuição das classificações da reacção da pele nos grupos provocados com 886 não foi estatisticamente diferen te (p . 0,20) da dos grupos de indução com combinação sinergica (isto e, para concentrações vinte vezes maiores), a seguir ao tratamento com as doses mais altas. Igualmente, 0 potencial de sensibilização de 575 era aproximadamente l/5 a l/2 do da combinação (isto e, a 5000 θ 15000 ppm de indução e 1000, 5OOO e I5OOO ppm de tratamento para cada material ensaiado, a inciΛ z dencia global era 25 de 60 respostas possíveis para a combinação sinergica e 575, respectivamente).
Como conclusão, a combinação sinergica produzia hiper-sensibilidade de contacto atrasada em cobaias, mas o potencial de sensibilização desta combinação de ensaio e 1/20 a 1/15 da do composto 886.
Qua26
Quadro 3
Respostas de eritema de 1 ou maior do que 1 ao fim de 24 horas e/ou 48 horas
Fase de indução3 ~ b , rase Ge provocação
T ratamento Dose (oom) Combinação sinérgica 386 15000 ppm 750 ppm 573 15000 ppm
Natural Controlo0 0/0 0/10 0/10
Combinação sinérgica
Tratamento Dose (oom) 1000 oom 5000 opm I5OOO ppm
Combinação 1000 0/10 2/10 2/10
sinérgica 5000 0/10 4/10 7/10
Π II 10000 0/0' 3/10 6./10
ff 11 15000 1/10 4/10 7/10
386 386 336
T ratamento Dose (ppm) 100 ppm 250 ppm 750 ppm
836 250 0/10 1/0 4/10
836 500 1/10 2/10 6/10
886 750 2/10 0/10 6/10
573 573 573
Tratamento Dose (ppm) 1000 ppm 5000 p pm I5OOO ppm
573 5000 0/10 1/10 2/0
573 I5OOO 0/0 1/10 3/10
573 30000 1/9 2/9 3/9
ili
a) As cobaias ^eceberam dez (seis horas) exposições de indução dos dez materiais (0,4 ml po exposição) durante vinte’e dois d ias .
b) Todas as cobaias receberam 0,4 ml de doses de provocação como se especificou duas semanas depois da última dose de indução.
c) As cobaias receberam apenas tratamento de simulação.

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de composiçoes microbiocidas que contêm uma mistura sinérgica de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona com 2-metil-4-isotiazolin-3-ona, e exibem menor potencial de sensibilização, caracterizado pelo facto de mistu rar-se
    a) entre 1,2 e 25,4%, em peso, de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona com
    b) 74,6 a 98,8%, em peso, de 2-metil-4-isotiazolin-3-ona.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar uma quantidade do composto a) compreendida entre 2,3 e 8,5%, em peso, e uma quantidade do composto b) compreendida entre 91,5 e 97,7%, em peso.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe lo facto de se utilizar uma quantidade do composto a) compreendida entre 2,3 e 4,5%, em peso, e uma quantidade do composto b) compreen dida entre 95,5 e 97,7%, em peso.
  4. 4. - Processo para inibir o desenvolvimento de bactérias fungos ou algas num local contaminado, caracterizado pelo facto de se incorporar ou de se aplicar superficialmente nesse local uma solução, eventualmente aquosa, contendo uma quantidade eficaz, compreendida entre cerca de 20 e cerca de 100 ppm, de preferência cerca de 25 e cerca de 50 ppm, de uma composição biocida quando preparada de acor do com qualquer das reivindicações anteriores.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o local a tratar ser um meio aquoso.
  6. 6. - Processo de acordo com as reivindicações 4 ou 5, caracteri_ zado pelo facto de o local a tratar ser uma formulação cosmética ou outra formulação que se destina a contactar com a pele humana.
    p/i.o original
  7. 7Processo para a preparação de produtos biocidas ou que contêm um agente biocida, caracterizado pelo facto de se incorporar, na sua formulação, uma quantidade, compreendida entre aerca de 20 e 100 ppm, da mistura· de a) com b) quando preparada de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3.
  8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se incorporar, na formulação desses produtos, uma quantidade compreendida entre 25 e 50 ppm, da mistura da a) com
    b) .
  9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o mencionado produto ser um produto cosmético ou de outro tipo, não farmacêutico, que se destina a contactar com a pele humana.
PT91717A 1988-09-15 1989-09-14 Processo para a preparacao de composicoes biocidas contendo uma mistura sinergica de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona com 2-metil-4-isotiazolin- -3-ona e com menor potencial de sensibilizacao PT91717B (pt)

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