JP2813383B2 - 殺生物剤組成物 - Google Patents
殺生物剤組成物Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は特定の使用レベルにおいて相乗作用を示すば
かりでなく、付随する感作（sensitization）が非常に
低い、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−
３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
との殺生物剤組成物に関する。
かりでなく、付随する感作（sensitization）が非常に
低い、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−
３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
との殺生物剤組成物に関する。
発明の背景 殺生物剤に対する感作を低くするための方法に関する
研究は引き続き行われている。全てのまたは殆ど全ての
商業的に入手できる防腐剤は皮膚感作の危険性を有して
いる。
研究は引き続き行われている。全てのまたは殆ど全ての
商業的に入手できる防腐剤は皮膚感作の危険性を有して
いる。
殺生物剤およびその合成は米国特許第3,761,488号、
第4,150,026号、第4,396,413号、第4,505,889号、およ
び第3,769,315号に開示されている。
第4,150,026号、第4,396,413号、第4,505,889号、およ
び第3,769,315号に開示されている。
カトン（Kathon）殺生物剤（886）、すなわち、広く
使用されている広スペクトル抗微生物性物質は、活性成
分（a.i.）としての、５−クロロ−２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−３−オン（「651」）と２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オン（「573」）のそれぞれ約
3:1の比の混合物を、安定剤として存在する塩化マグネ
シウム（９％）および硝酸マグネシウム（16％）と共
に、含有している。この殺生成物剤は衛生品用配合物、
化粧品、および家庭用清浄用製品のために有効な防腐剤
である。それはまた、冷却塔用水や、金属加工用流体
や、ラテツクスエマルジヨンのような或る種の重工業分
野に使用されている。
使用されている広スペクトル抗微生物性物質は、活性成
分（a.i.）としての、５−クロロ−２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−３−オン（「651」）と２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オン（「573」）のそれぞれ約
3:1の比の混合物を、安定剤として存在する塩化マグネ
シウム（９％）および硝酸マグネシウム（16％）と共
に、含有している。この殺生成物剤は衛生品用配合物、
化粧品、および家庭用清浄用製品のために有効な防腐剤
である。それはまた、冷却塔用水や、金属加工用流体
や、ラテツクスエマルジヨンのような或る種の重工業分
野に使用されている。
様々な工業用化学薬品、化粧品用芳香剤、および治療
剤、並びにアメリカツタウルシ（poisonivy）のような
数種類の天然生成物質は動物および人間に遅効性の接触
皮膚炎を起こさせることがある。これ等感作剤はニツケ
ルのような簡単な無機金属から複雑な有機化学物質に及
ぶ多様な化学物質のカテゴリーに入る。
剤、並びにアメリカツタウルシ（poisonivy）のような
数種類の天然生成物質は動物および人間に遅効性の接触
皮膚炎を起こさせることがある。これ等感作剤はニツケ
ルのような簡単な無機金属から複雑な有機化学物質に及
ぶ多様な化学物質のカテゴリーに入る。
試験を行う方法の記述についての、そしてイソチアゾ
ロンに関するところの幾つかの記事は、「カトン CG
の、幾つかの商品における実証（Demonstration of Kat
hon CG in some commercial products）」、コンタク
ト・ダーマテイテイス（Contact Dermatitis）1986,15,
24−27;「５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリ
ン−３−オンを含有する殺生物剤によるアレルギー性接
触被覆炎（Allergic Contact Dermatitis due to a bio
cide contaning 5−chloro−２−methyl−４−isothiaz
olin−３−on）」、コンタクト・ダーマテイテイス 19
86,14,210−204;「カトン CGに対するパツチ試験感度
（Pache test sesitivity to Kathon CG）」、コンタ
クト・ダーマテイテイス 1986,14,155−157;「防腐剤
カトン CGに対する接触アレルギー（Contact allergy
to the preservative Kathon CG）」、コンタクト・ダ
ーマテイテイス 1986、14,85−90;「化粧品成分に対す
る即時および遅延反応（Immediate and delayed reacti
ons to cosmetic ingredients）」、コンタクト・ダー
マテイテイス 1985,13,258−265;「カトンCGについて
の診断パツチ試験濃度（Diagnostic patch test cocent
ration for Kathon CG）」、タンタクト・ダーマテイテ
イス 1985,13,242−245;「殺生物剤パツチ試験（Bioci
de patch tests）」、コンタクト・ダーマテイテイス
1985、12,）99−103;および「芳香物質および防腐剤を
用いたパツチ試験（Patch tests with fragrance mater
ials and preservatives）」、コンタクト・ダーマテイ
テイス1985,12,87−92である。
ロンに関するところの幾つかの記事は、「カトン CG
の、幾つかの商品における実証（Demonstration of Kat
hon CG in some commercial products）」、コンタク
ト・ダーマテイテイス（Contact Dermatitis）1986,15,
24−27;「５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリ
ン−３−オンを含有する殺生物剤によるアレルギー性接
触被覆炎（Allergic Contact Dermatitis due to a bio
cide contaning 5−chloro−２−methyl−４−isothiaz
olin−３−on）」、コンタクト・ダーマテイテイス 19
86,14,210−204;「カトン CGに対するパツチ試験感度
（Pache test sesitivity to Kathon CG）」、コンタ
クト・ダーマテイテイス 1986,14,155−157;「防腐剤
カトン CGに対する接触アレルギー（Contact allergy
to the preservative Kathon CG）」、コンタクト・ダ
ーマテイテイス 1986、14,85−90;「化粧品成分に対す
る即時および遅延反応（Immediate and delayed reacti
ons to cosmetic ingredients）」、コンタクト・ダー
マテイテイス 1985,13,258−265;「カトンCGについて
の診断パツチ試験濃度（Diagnostic patch test cocent
ration for Kathon CG）」、タンタクト・ダーマテイテ
イス 1985,13,242−245;「殺生物剤パツチ試験（Bioci
de patch tests）」、コンタクト・ダーマテイテイス
1985、12,）99−103;および「芳香物質および防腐剤を
用いたパツチ試験（Patch tests with fragrance mater
ials and preservatives）」、コンタクト・ダーマテイ
テイス1985,12,87−92である。
発明の概要 有効性を許容できるレベルに維持しながら感作を減少
させる方法を見出すための研究によつて、活性度を約1/
3だけ減少させるに過ぎないのに、感作フアクターを1/1
5〜1/20に減少させる、651と573の特異な組合せを使用
できることが見出された。さらに、この組成物は様々な
使用量で予想外の活性を実証することが見出された。
させる方法を見出すための研究によつて、活性度を約1/
3だけ減少させるに過ぎないのに、感作フアクターを1/1
5〜1/20に減少させる、651と573の特異な組合せを使用
できることが見出された。さらに、この組成物は様々な
使用量で予想外の活性を実証することが見出された。
本発明は特に、５−クロロ−２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オン（651）の第一成分と、２−メチル
−４−イソチアゾリン−３−オン（573）の第二成分と
の相乗性（synergistic）混合物からなり、現在市販の
イソチアゾロンと同じ用途を有する殺微生物性組成物に
関する。相乗性組成物は約1.2〜約25.4％の５−クロロ
−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン（651）
を有し、約2.3〜約8.5％の量の651が好ましく、そして
約2.3〜約4.5％の量が最も好ましい。
アゾリン−３−オン（651）の第一成分と、２−メチル
−４−イソチアゾリン−３−オン（573）の第二成分と
の相乗性（synergistic）混合物からなり、現在市販の
イソチアゾロンと同じ用途を有する殺微生物性組成物に
関する。相乗性組成物は約1.2〜約25.4％の５−クロロ
−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン（651）
を有し、約2.3〜約8.5％の量の651が好ましく、そして
約2.3〜約4.5％の量が最も好ましい。
また、本発明は細菌、真菌、または藻類による汚染を
受ける場所の中または上に、細菌、真菌、または藻類の
成長に有害な影響を与えるのに有効である量の651と573
の相乗性組合せを適用することを特徴とする、細菌、真
菌、または藻類の成長を抑制する方法に関する。
受ける場所の中または上に、細菌、真菌、または藻類の
成長に有害な影響を与えるのに有効である量の651と573
の相乗性組合せを適用することを特徴とする、細菌、真
菌、または藻類の成長を抑制する方法に関する。
発明の詳細 本発明の組成物は水中の溶液として配合されることが
できる。配合溶液中の本組成物の量は広い範囲で変動可
能であるが、溶液はその中に組成物を約20ppm〜約100pp
m含有するように便利に配合されることができ、好まし
い範囲は組成物約25〜50ppmである。溶液の配合におい
ては、活性成分を可溶化させるのに、他に水混和性の溶
剤、例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール、ジエチレングリコール、ジプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチ
レングリコールエチルエーテルなども使用されてもよ
い。さらに、その他の様様な通常の添加剤、例えば、界
面活性剤、分散剤、腐食抑制剤などが使用されてもよ
い。
できる。配合溶液中の本組成物の量は広い範囲で変動可
能であるが、溶液はその中に組成物を約20ppm〜約100pp
m含有するように便利に配合されることができ、好まし
い範囲は組成物約25〜50ppmである。溶液の配合におい
ては、活性成分を可溶化させるのに、他に水混和性の溶
剤、例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール、ジエチレングリコール、ジプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチ
レングリコールエチルエーテルなども使用されてもよ
い。さらに、その他の様様な通常の添加剤、例えば、界
面活性剤、分散剤、腐食抑制剤などが使用されてもよ
い。
これ等相乗性組合せの一般的応用の可能な分野は消毒
剤、サニタイザー、清浄剤、脱臭剤、液状および粉状石
鹸、スキンリムーバー、油および脂肪除去剤、食品加工
用化学物質、乳製品用化学物質、食品防腐剤、動物飼料
防腐剤、木材防腐剤、有機重合体の水性分散物、塗料、
ラズア（lazure）、ステイン（stain）、殺カビ剤、診
療用および医療用消毒剤、金属加工用流体、冷却水、空
気洗浄剤、製油、紙処理、製紙用殺粘菌剤、石油製品、
接着剤、編織物、顔料スラリ、ラテツクス、なめし革お
よび皮革処理、石油燃料、加熱媒体油、ランドリーサニ
タイザー、農業用配合物、インキ、採鉱、不織布、石油
貯蔵、ゴム、砂糖加工、タバコ、水泳プール、化粧品、
洗面用化粧品、医薬品、ケミカルトイレツト、家庭用洗
濯用品、ジーゼル燃料添加剤、ワツクスおよびみがき
剤、および、望ましくない微生物の生長を許す条件下で
水や有機物質が接触するその他の多数の応用である。
剤、サニタイザー、清浄剤、脱臭剤、液状および粉状石
鹸、スキンリムーバー、油および脂肪除去剤、食品加工
用化学物質、乳製品用化学物質、食品防腐剤、動物飼料
防腐剤、木材防腐剤、有機重合体の水性分散物、塗料、
ラズア（lazure）、ステイン（stain）、殺カビ剤、診
療用および医療用消毒剤、金属加工用流体、冷却水、空
気洗浄剤、製油、紙処理、製紙用殺粘菌剤、石油製品、
接着剤、編織物、顔料スラリ、ラテツクス、なめし革お
よび皮革処理、石油燃料、加熱媒体油、ランドリーサニ
タイザー、農業用配合物、インキ、採鉱、不織布、石油
貯蔵、ゴム、砂糖加工、タバコ、水泳プール、化粧品、
洗面用化粧品、医薬品、ケミカルトイレツト、家庭用洗
濯用品、ジーゼル燃料添加剤、ワツクスおよびみがき
剤、および、望ましくない微生物の生長を許す条件下で
水や有機物質が接触するその他の多数の応用である。
より広い活性を有する殺生物剤をもたらすために、そ
の他の既知の殺生物剤が本発明のイソチアゾロンと有利
に組合わされてもよい。
の他の既知の殺生物剤が本発明のイソチアゾロンと有利
に組合わされてもよい。
本発明の生成物は化粧品や、洗面用化粧品などのよう
な、皮膚と接触する製品の防腐剤として特に有効であ
る。
な、皮膚と接触する製品の防腐剤として特に有効であ
る。
この相乗的な573/651組合せは573または651のどちら
か単独によつて必要とされる濃度よりもずつと少ない割
合で広スペクトルの微生物を制御するために長期持続活
性をもたらす。
か単独によつて必要とされる濃度よりもずつと少ない割
合で広スペクトルの微生物を制御するために長期持続活
性をもたらす。
組合せの製造 下記の例は組合せの製造を例証するものである。それ
等は実質的に純粋な651と573をもつて出発することによ
つて、または実質的に純粋な573を886に添加することに
よつて製造することができる。
等は実質的に純粋な651と573をもつて出発することによ
つて、または実質的に純粋な573を886に添加することに
よつて製造することができる。
実施例１ 179gのモノクロロベンゼン（MCB）に、塩素を、MCB中
のＮ−メチル−３−メルカプトプロピオンアミド（MMP
A）の25％溶液と共に約1.4モル比で同時供給すること
を、1.5モル濃度のMMPAが供給されるまで良好な混合を
伴つて、50℃で約105分間行つた。同期供給の最後に、
塩素供給を最終モル供給比2.0になるまで継続した。
のＮ−メチル−３−メルカプトプロピオンアミド（MMP
A）の25％溶液と共に約1.4モル比で同時供給すること
を、1.5モル濃度のMMPAが供給されるまで良好な混合を
伴つて、50℃で約105分間行つた。同期供給の最後に、
塩素供給を最終モル供給比2.0になるまで継続した。
この塩素化スラリをろ過し、適切な溶剤で洗浄し、そ
して乾燥して次の組成の塩酸塩を得た： 573 ＝61.3％ 651 ＝2.74％ 比 ＝95.7:4.3 上記塩酸塩生成物を水中でスラリ化し、そして固体の
炭酸ナトリウムを徐々に添加することによつてpH4まで
中和した。溶液のろ過して次の組成の生成物を得た： 573 ＝28.8％ 651 ＝1.2％ 比 ＝96:4 実施例２ MCB中の25％MMPAのスラリ化された1.0モル溶液に、１
モルの無水塩化水素を45℃で１時間通した。次に、この
混合物を、撹拌しバツチ温度を約45℃に維持しながら、
2.5時間かけて２モルの塩素を添加することによつて、
塩素化した。塩素化の最後に、混合物を20分間ガス抜き
して遊離塩化水素を除去した。それから、この塩素化ス
ラリをろ過し、MCBによって洗浄し、そして乾燥して次
の組成の塩酸塩を得た： 573＝60.4％ 651＝3.0％ 上記塩酸塩を水中にスラリ化し、そして20℃で重炭酸
ナトリウム粉末を徐々に添加することによつてpH6.5に
中和して次の組成の生成物の水溶液を得た： 573＝29.8％ 651＝1.5％ 比＝95.2:4.8 実施例３ 実施例１に使用された方法を使用し、但し、MMPAを等
モル量の純粋N,N′−ジメチルジチオジプロピオンアミ
ドで置き変え、そして塩素を2.25のモル比で同時供給
し、かつ塩素供給を最終モル供給比3.0まで継続するこ
とによつて、次の組成の塩酸塩生成物を得た： 573 ＝60.3％ 651 ＝3.2％ 比 ＝95:5 塩酸塩生成物を上記実施例１のように中和して95:5の
比の573:651を有する水溶液を生じた。
して乾燥して次の組成の塩酸塩を得た： 573 ＝61.3％ 651 ＝2.74％ 比 ＝95.7:4.3 上記塩酸塩生成物を水中でスラリ化し、そして固体の
炭酸ナトリウムを徐々に添加することによつてpH4まで
中和した。溶液のろ過して次の組成の生成物を得た： 573 ＝28.8％ 651 ＝1.2％ 比 ＝96:4 実施例２ MCB中の25％MMPAのスラリ化された1.0モル溶液に、１
モルの無水塩化水素を45℃で１時間通した。次に、この
混合物を、撹拌しバツチ温度を約45℃に維持しながら、
2.5時間かけて２モルの塩素を添加することによつて、
塩素化した。塩素化の最後に、混合物を20分間ガス抜き
して遊離塩化水素を除去した。それから、この塩素化ス
ラリをろ過し、MCBによって洗浄し、そして乾燥して次
の組成の塩酸塩を得た： 573＝60.4％ 651＝3.0％ 上記塩酸塩を水中にスラリ化し、そして20℃で重炭酸
ナトリウム粉末を徐々に添加することによつてpH6.5に
中和して次の組成の生成物の水溶液を得た： 573＝29.8％ 651＝1.5％ 比＝95.2:4.8 実施例３ 実施例１に使用された方法を使用し、但し、MMPAを等
モル量の純粋N,N′−ジメチルジチオジプロピオンアミ
ドで置き変え、そして塩素を2.25のモル比で同時供給
し、かつ塩素供給を最終モル供給比3.0まで継続するこ
とによつて、次の組成の塩酸塩生成物を得た： 573 ＝60.3％ 651 ＝3.2％ 比 ＝95:5 塩酸塩生成物を上記実施例１のように中和して95:5の
比の573:651を有する水溶液を生じた。
実施例４ 上記実施例２に使用された方法を使用し、但し、MMPA
を等モル量の純粋N,N′−ジメチルジチオジプロピオン
アミドで置き換え、そして２当量の代わりに３当量の塩
素を添加することによつて、塩酸塩が得られ、その塩酸
塩をろ過し、洗浄し、そして水中にスラリ化した。この
水性スラリを中和して次の組成の水性生成物を生じた： 573 ＝30.5％ 651 ＝0.9％ 比 ＝97:3 実施例５ 実施例４からのろ過され洗浄された塩素化スラリを適
切な溶剤中に再スラリ化し、そして無水アンモニアで中
和した。塩化アンモニウムをろ過によつて除き、そして
溶剤で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、溶剤をストリ
ツピング（35゜/10mmHg）して、92.1％の573と4.8％の6
51を含有する組合せ（比＝95:5）を生じた。
を等モル量の純粋N,N′−ジメチルジチオジプロピオン
アミドで置き換え、そして２当量の代わりに３当量の塩
素を添加することによつて、塩酸塩が得られ、その塩酸
塩をろ過し、洗浄し、そして水中にスラリ化した。この
水性スラリを中和して次の組成の水性生成物を生じた： 573 ＝30.5％ 651 ＝0.9％ 比 ＝97:3 実施例５ 実施例４からのろ過され洗浄された塩素化スラリを適
切な溶剤中に再スラリ化し、そして無水アンモニアで中
和した。塩化アンモニウムをろ過によつて除き、そして
溶剤で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、溶剤をストリ
ツピング（35゜/10mmHg）して、92.1％の573と4.8％の6
51を含有する組合せ（比＝95:5）を生じた。
実施例６ 水98gの中に1.45gの実質的に純粋な573（実施例７参
照）と0.045gの886を溶解させることによつて、次の組
成の組合せを生成した： 573 ＝1.466％ 651 ＝0.055％ 比 ＝96.4:3.6 実施例７ 実質的に純粋な573溶液の生成 実施例１で得た塩酸塩を沸騰メタノール500gの中に溶
解し、そして10℃に除冷した。結晶スラリをろ過し、そ
して冷溶剤で洗浄し、そして真空乾燥して132.8gの573
塩酸塩を生じた。この塩酸塩は遊離塩基74.9％と塩酸
（99.0％）24.1％を含有しており、651を含有していな
い。
照）と0.045gの886を溶解させることによつて、次の組
成の組合せを生成した： 573 ＝1.466％ 651 ＝0.055％ 比 ＝96.4:3.6 実施例７ 実質的に純粋な573溶液の生成 実施例１で得た塩酸塩を沸騰メタノール500gの中に溶
解し、そして10℃に除冷した。結晶スラリをろ過し、そ
して冷溶剤で洗浄し、そして真空乾燥して132.8gの573
塩酸塩を生じた。この塩酸塩は遊離塩基74.9％と塩酸
（99.0％）24.1％を含有しており、651を含有していな
い。
上記塩酸塩45gを水135gの中に溶解し、そして20％炭
酸ナトリウム水溶液の添加によつてpH4.2に中和して次
の組成の水溶液を生じた： 573＝12.5％ 651＝＜0.1％ 4,5−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−
３−オン＝＜0.1 実施例８ 実質的に純粋な573の製造 酢酸ブチル２中のN,N′−ジメチルジチオジプロピ
オンアミド354g（1.5モル）のスラリを−20℃に冷却
し、そしてその表面下に335g（4.72モル、3.14当量）の
塩素100分かけて通した。交換反応が起こつたときに、
この混合物は15℃に温まつた。このバツチを50℃未満に
保ち、そして室温に１時間放置した。次に、この混合物
をろ過し、そして湿潤ケーキを200mlの酢酸ブチルで洗
浄し、そして真空乾燥した。粗塩酸塩472gをメタノール
から再結晶化して実質的に純粋な573塩酸塩（99％）を
生じた。
酸ナトリウム水溶液の添加によつてpH4.2に中和して次
の組成の水溶液を生じた： 573＝12.5％ 651＝＜0.1％ 4,5−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−
３−オン＝＜0.1 実施例８ 実質的に純粋な573の製造 酢酸ブチル２中のN,N′−ジメチルジチオジプロピ
オンアミド354g（1.5モル）のスラリを−20℃に冷却
し、そしてその表面下に335g（4.72モル、3.14当量）の
塩素100分かけて通した。交換反応が起こつたときに、
この混合物は15℃に温まつた。このバツチを50℃未満に
保ち、そして室温に１時間放置した。次に、この混合物
をろ過し、そして湿潤ケーキを200mlの酢酸ブチルで洗
浄し、そして真空乾燥した。粗塩酸塩472gをメタノール
から再結晶化して実質的に純粋な573塩酸塩（99％）を
生じた。
これを水中に溶解し、そして炭酸カリウムでpH7.5に
中和して25.0％生成物溶液を生じた。
中和して25.0％生成物溶液を生じた。
上記溶液を二塩化エチレン（EDC、１×800ml、２×30
0ml）で抽出した。EDC抽出物を合わせ、そして溶剤を除
去して241gの99.7％純度573を生じた。
0ml）で抽出した。EDC抽出物を合わせ、そして溶剤を除
去して241gの99.7％純度573を生じた。
実施例９ 実質的に純粋な651の製造 トルエン中のＮ−メチル−３−メルカプトプロピオン
アミドを、それと共に塩素を3.0のモル供給比で同時供
給することで、塩素化することによつて得た塩素化スラ
リをろ過し、洗浄し、乾燥して次の組成の塩酸塩を生じ
た： 573 ＝19.8％ 651 ＝57.8％ 比 ＝25.5:74.5 この塩酸塩（225g）をエチルエーテル870ml中にスラ
リ化し、それに54.3gのピリジン（0.686モル、これは中
和された80％の651塩酸塩に必要とされる量）を滴加し
た。この混合物をろ過し、そして固体をエチルエーテル
で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、そして溶剤をスト
リツピング（35゜/20mmHg）して98.5％の651を含有する
淡黄色結晶性固体90gを生じた。
アミドを、それと共に塩素を3.0のモル供給比で同時供
給することで、塩素化することによつて得た塩素化スラ
リをろ過し、洗浄し、乾燥して次の組成の塩酸塩を生じ
た： 573 ＝19.8％ 651 ＝57.8％ 比 ＝25.5:74.5 この塩酸塩（225g）をエチルエーテル870ml中にスラ
リ化し、それに54.3gのピリジン（0.686モル、これは中
和された80％の651塩酸塩に必要とされる量）を滴加し
た。この混合物をろ過し、そして固体をエチルエーテル
で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、そして溶剤をスト
リツピング（35゜/20mmHg）して98.5％の651を含有する
淡黄色結晶性固体90gを生じた。
相乗作用の評価 組合せの相乗作用は生長媒体［トリプチケース大豆肉
汁培地（Trypticase Soy Broth）すなわちTSB、デイフ
コ（Difco）社製］の中に、一方の要素においては573
を、そして第二の要素においては886を順次２倍に希釈
した一連の希釈体によつて生成された広い範囲の濃度お
よび比の２成分を、次の12種類の微生物の混合物に対し
て、試験することによつて実証された： 大腸菌（Escherichia coli）（ATCC 1129）、 鵞口瘡カンジタ（Candida albicans）（ATCC 1165
1）、 シユードモナス−オレバランス（Pseudomonas oleovara
ns）（ATCC 8062）、 緑濃菌（Pseudomonas aeruginosa）（ATCC 15442）、 黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ATCC 653
8）、 エンテロバクター−アエロゲネス（Enterobacter aero
genes）（ATCC 15038）、 シユードモナス−セパシア（Pseudomonas cepacia）（A
TCC 17765）、 シユードモナス−プテイダ（Pseudomonas putida）（AT
CC 795）、 黒色麹菌クロカビ（Aspergillus niger）（ATCC 627
5）、 タラロミセス−ルテウス（Talaromyces luteus）（ATCC
10465）、 ペニシラム−オキサリカム（Penicillum oxalicum）
（ATCC 24784）、 霊菌（Serratia marcescens）［シヤンプー−アイソレ
ート（shampoo isolate）］。
汁培地（Trypticase Soy Broth）すなわちTSB、デイフ
コ（Difco）社製］の中に、一方の要素においては573
を、そして第二の要素においては886を順次２倍に希釈
した一連の希釈体によつて生成された広い範囲の濃度お
よび比の２成分を、次の12種類の微生物の混合物に対し
て、試験することによつて実証された： 大腸菌（Escherichia coli）（ATCC 1129）、 鵞口瘡カンジタ（Candida albicans）（ATCC 1165
1）、 シユードモナス−オレバランス（Pseudomonas oleovara
ns）（ATCC 8062）、 緑濃菌（Pseudomonas aeruginosa）（ATCC 15442）、 黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ATCC 653
8）、 エンテロバクター−アエロゲネス（Enterobacter aero
genes）（ATCC 15038）、 シユードモナス−セパシア（Pseudomonas cepacia）（A
TCC 17765）、 シユードモナス−プテイダ（Pseudomonas putida）（AT
CC 795）、 黒色麹菌クロカビ（Aspergillus niger）（ATCC 627
5）、 タラロミセス−ルテウス（Talaromyces luteus）（ATCC
10465）、 ペニシラム−オキサリカム（Penicillum oxalicum）
（ATCC 24784）、 霊菌（Serratia marcescens）［シヤンプー−アイソレ
ート（shampoo isolate）］。
各単一培養をTSB寒天斜面に接種し、そして鵞口瘡カン
ジタ並びに大腸菌と黄色ブドウ球菌以外の全ての細菌に
ついては30℃で２日間潜伏させ、そして大腸菌と黄色ブ
ドウ球菌については37℃で２日間潜伏させ、そして真菌
培養については25℃で10〜14日間潜伏させた。それか
ら、斜面から細菌および真菌を燐酸塩緩衝剤（0.125M、
pH7.2）で洗い落として、所定濃度および比の573と886
を含有する各試験管の中に接種させて、細菌約２×107
個/mlおよび真菌約２×106個/mlの最終細胞濃度にし
た。30℃で７日間にわたって細胞成長を目視上抑制する
２成分の、単独作用でのまたは混合作用での、最低濃度
が最小抑制濃度（minimum inhibitory concentration）
（MIC）である。接種から７日後に、各試験管（最初の
接種からの細菌約105個および真菌約104個を含有してい
る）からサンプル５μを採取し、そしてTSB媒体中に5
0分の１に希釈して生活有機体について検査し、そして
再成長について検査した。MICが認められた試験管から
は生活有機体が検出されなかつた。従つて、MICはそれ
等有機体の非常に良好な防除を示し、活性度の終点（en
d point）として採用された。各試験管にさらに２回再
接種して（全体で３回の接種）、組合せの能力（capaci
ty）および長期持続活性を測定した。
ジタ並びに大腸菌と黄色ブドウ球菌以外の全ての細菌に
ついては30℃で２日間潜伏させ、そして大腸菌と黄色ブ
ドウ球菌については37℃で２日間潜伏させ、そして真菌
培養については25℃で10〜14日間潜伏させた。それか
ら、斜面から細菌および真菌を燐酸塩緩衝剤（0.125M、
pH7.2）で洗い落として、所定濃度および比の573と886
を含有する各試験管の中に接種させて、細菌約２×107
個/mlおよび真菌約２×106個/mlの最終細胞濃度にし
た。30℃で７日間にわたって細胞成長を目視上抑制する
２成分の、単独作用でのまたは混合作用での、最低濃度
が最小抑制濃度（minimum inhibitory concentration）
（MIC）である。接種から７日後に、各試験管（最初の
接種からの細菌約105個および真菌約104個を含有してい
る）からサンプル５μを採取し、そしてTSB媒体中に5
0分の１に希釈して生活有機体について検査し、そして
再成長について検査した。MICが認められた試験管から
は生活有機体が検出されなかつた。従つて、MICはそれ
等有機体の非常に良好な防除を示し、活性度の終点（en
d point）として採用された。各試験管にさらに２回再
接種して（全体で３回の接種）、組合せの能力（capaci
ty）および長期持続活性を測定した。
相乗作用はアプライド・ミクロビオロジー（Applied
Microbiology）第９巻第538〜541頁（1961年）に、F.C.
クル（Kull）、P.C.エイスマン（Eisman）、H.D.シルベ
ストロウイツクズ（Sylvestrowicz）、およびR.L.マイ
ヤー（Mayer）によつて記載されている工業的に容認さ
れた方法によつて測定される。次の式によつて求められ
る比が用いられる： 但し、 QAは化合物Ａの、単独で作用したときの、終点を生じさ
せる濃度をppmで表わしたものである。
Microbiology）第９巻第538〜541頁（1961年）に、F.C.
クル（Kull）、P.C.エイスマン（Eisman）、H.D.シルベ
ストロウイツクズ（Sylvestrowicz）、およびR.L.マイ
ヤー（Mayer）によつて記載されている工業的に容認さ
れた方法によつて測定される。次の式によつて求められ
る比が用いられる： 但し、 QAは化合物Ａの、単独で作用したときの、終点を生じさ
せる濃度をppmで表わしたものである。
Qaは化合物Ａの、混合物で作用したときの、終点を生じ
される濃度をppmで表わしたものである。
される濃度をppmで表わしたものである。
QBは化合物Ｂの、単独で作用したときの、終点を生じさ
せる濃度をppmで表わしたものである。
せる濃度をppmで表わしたものである。
Qbは化合物Ｂの、混合物で作用したときの、終点を生じ
させる濃度をppmで表わしたものである。
させる濃度をppmで表わしたものである。
Qa/QAとQb/QBの和が１より大きい場合には、アントゴ
ニズム（antogonism）を意味する。この和が１に等しい
場合には、加成性（additivity）を意味する。この和が
１より小さい場合には、相乗作用を意味する。
ニズム（antogonism）を意味する。この和が１に等しい
場合には、加成性（additivity）を意味する。この和が
１より小さい場合には、相乗作用を意味する。
573と651の相乗作用の実証についての試験結果は第１
表に示した。示されているように、広い範囲の濃度およ
び比が試験された。より重要には、組合せについての臨
界的な終点活性度は全てカバーされた。３回の接種全て
について防除を首尾一貫して与える組合せは最も有効で
ある。従つて、終点活性度は与えられた比の組合せ製品
の、３回の接種全てを鎮圧する最低濃度に基づいてい
る。
表に示した。示されているように、広い範囲の濃度およ
び比が試験された。より重要には、組合せについての臨
界的な終点活性度は全てカバーされた。３回の接種全て
について防除を首尾一貫して与える組合せは最も有効で
ある。従つて、終点活性度は与えられた比の組合せ製品
の、３回の接種全てを鎮圧する最低濃度に基づいてい
る。
第２表は573と651の組合せにおける相乗作用の算定を
示す。終点活性度（ppmで表わされたMIC）は第１表から
採用した。
示す。終点活性度（ppmで表わされたMIC）は第１表から
採用した。
QAは573単独の終点活性度である。
QBは886単独の終点活性度である。
Qaは573と886の混合物における573の終点活性度であ
る。
る。
Qbは573と886の混合物における886の終点活性度であ
る。
る。
886は25％の573と、75％の651であるので、組合せの
中の全573（Qa′）はQa＋25％Qsbであり、そして組合せ
の中の全651（Qb′）は75％Qbである。混合物の中の573
および651の全濃度はQa′およびQb′である。混合物の
中の573の％はQa′／（Qa′＋Qb′）であり、そして混
合物の中の651の％はQb′／（Qa′＋Qb′）である。573
と651の組合せについての相乗指数（SI）の算定は第１
表のデータに基づいている。第１表には、非常に低い濃
度（＜8ppm）における573は886の全体の活性度に有意に
寄与しないことが示されている。すなわち、最も推奨さ
れた使用濃度（＜30ppm）における886の活性度は本質的
に651の活性度である。従つて相乗性指数（SI）の計算
はQa′/QA＋Qb′/.75QBである。573と651の組合せにつ
いての最も好ましい相乗作用は651が2.3％〜4.5％のと
きに見られる。最も有意義なものとして0.5未満の相乗
性指数を採用すると、573/651の組合せにおける651が2.
3％〜8.5％の範囲であるのが好ましい。第２表は終点お
よび算定結果を示す。
中の全573（Qa′）はQa＋25％Qsbであり、そして組合せ
の中の全651（Qb′）は75％Qbである。混合物の中の573
および651の全濃度はQa′およびQb′である。混合物の
中の573の％はQa′／（Qa′＋Qb′）であり、そして混
合物の中の651の％はQb′／（Qa′＋Qb′）である。573
と651の組合せについての相乗指数（SI）の算定は第１
表のデータに基づいている。第１表には、非常に低い濃
度（＜8ppm）における573は886の全体の活性度に有意に
寄与しないことが示されている。すなわち、最も推奨さ
れた使用濃度（＜30ppm）における886の活性度は本質的
に651の活性度である。従つて相乗性指数（SI）の計算
はQa′/QA＋Qb′/.75QBである。573と651の組合せにつ
いての最も好ましい相乗作用は651が2.3％〜4.5％のと
きに見られる。最も有意義なものとして0.5未満の相乗
性指数を採用すると、573/651の組合せにおける651が2.
3％〜8.5％の範囲であるのが好ましい。第２表は終点お
よび算定結果を示す。
この新規組合せは仕様濃度20〜100ppm、好ましくは約
25〜約50ppmを有する。もつと高い濃度も可能であろ
う；しかしながら、仕様濃度が増加すると、感作の危険
性が増加するであろう。
25〜約50ppmを有する。もつと高い濃度も可能であろ
う；しかしながら、仕様濃度が増加すると、感作の危険
性が増加するであろう。
相乗作用を示す573/651の組合せにおける651の割合は
1.2〜25.4％であり、573/651の組合せにおける651のよ
り好ましい割合は約2.3〜約8.5％の範囲にあり、そして
573/651の組合せにおける651の最も好ましい割合は約2.
3〜4.5％の範囲である。
1.2〜25.4％であり、573/651の組合せにおける651のよ
り好ましい割合は約2.3〜約8.5％の範囲にあり、そして
573/651の組合せにおける651の最も好ましい割合は約2.
3〜4.5％の範囲である。
651のこれ等範囲（すなわち、2.3〜8.5％および2.3〜
4.5％）は最低濃度の651で最強の相乗作用を与えるので
好ましい。
4.5％）は最低濃度の651で最強の相乗作用を与えるので
好ましい。
感作実験 この実験は3.5％の651と96.5％の573との相乗性組合
せにおける感作の危険性を測定するために行つた。結果
は886（すなわち、75％の651と25％の573を含有するも
の）および純粋な573の感作危険性と比較された。
せにおける感作の危険性を測定するために行つた。結果
は886（すなわち、75％の651と25％の573を含有するも
の）および純粋な573の感作危険性と比較された。
これ等結果は第３表に報告されている。
これ等物質の、モルモツト（guinea pig）への感作危
険性を検査するためには、ビユーラー（Buehler）著カ
レント・コンセプト・イン・キユーテニアス・トキシコ
ロジー（Current Concepts in Cutaneous Toxicology）
（ニユーヨーク、アカデミツクプレス、1970）第25〜40
頁に記載されている密閉パツチ試験を使用した。組合せ
（全活性成分1.5％）は活性成分1000ppm、5000ppm、100
00ppm、及び15000ppmの水溶液濃度において;886（全活
性成分13.9％）は活性成分250ppm、500ppm、および750p
pmの水溶液濃度において；そして573（全活性成分99.5
％を含有する固体）は活性成分5000ppm、15000ppm、お
よび30000ppmの水溶液濃度において閉塞パツチによつて
モルモツトの皮膚に局部的に適用された（0.4ml/パツ
チ）。全てのモルモツト（各濃度において１群当たり10
匹）は22日間にわたつて全体で10回の、６時間感応曝露
（induction exposure）を受けた。他に、１群のモルモ
ツトを乾燥パツチだけで処理し、そして無垢の照準対照
群として用いた。最後の感応処理から２週間後に、この
組合せで感応されているモルモツトは蒸留水中の３種類
の濃度にこの組合せ（活性成分1000ppm、5000ppm、およ
び15000ppm）に挑戦させ;886で感応されているモルモツ
トは蒸留水中の３種類の濃度の886（活性成分100ppm、2
50ppm、および750ppm）に挑戦させ；そして573単独で感
応されている豚は蒸留水中の３種類の573（活性成分100
0ppm、5000ppm、15000ppm）に挑戦させた。挑戦投与か
ら24時間後と48時間後に、適用部位を紅斑反応について
検査し、そして、予め確立された採点システムに従つて
０〜３に等級付けした。等級１以上の反応は皮膚感作反
応であると判定された。
険性を検査するためには、ビユーラー（Buehler）著カ
レント・コンセプト・イン・キユーテニアス・トキシコ
ロジー（Current Concepts in Cutaneous Toxicology）
（ニユーヨーク、アカデミツクプレス、1970）第25〜40
頁に記載されている密閉パツチ試験を使用した。組合せ
（全活性成分1.5％）は活性成分1000ppm、5000ppm、100
00ppm、及び15000ppmの水溶液濃度において;886（全活
性成分13.9％）は活性成分250ppm、500ppm、および750p
pmの水溶液濃度において；そして573（全活性成分99.5
％を含有する固体）は活性成分5000ppm、15000ppm、お
よび30000ppmの水溶液濃度において閉塞パツチによつて
モルモツトの皮膚に局部的に適用された（0.4ml/パツ
チ）。全てのモルモツト（各濃度において１群当たり10
匹）は22日間にわたつて全体で10回の、６時間感応曝露
（induction exposure）を受けた。他に、１群のモルモ
ツトを乾燥パツチだけで処理し、そして無垢の照準対照
群として用いた。最後の感応処理から２週間後に、この
組合せで感応されているモルモツトは蒸留水中の３種類
の濃度にこの組合せ（活性成分1000ppm、5000ppm、およ
び15000ppm）に挑戦させ;886で感応されているモルモツ
トは蒸留水中の３種類の濃度の886（活性成分100ppm、2
50ppm、および750ppm）に挑戦させ；そして573単独で感
応されている豚は蒸留水中の３種類の573（活性成分100
0ppm、5000ppm、15000ppm）に挑戦させた。挑戦投与か
ら24時間後と48時間後に、適用部位を紅斑反応について
検査し、そして、予め確立された採点システムに従つて
０〜３に等級付けした。等級１以上の反応は皮膚感作反
応であると判定された。
挑戦のために使用された各試験物質の最高濃度（第１
表参照）である、活性成分15000ppm濃度の組合せ、活性
成分15000ppm濃度の886、および活性成分15000ppm濃度
の573に、無垢の照準対照群を挑戦させた場合には、紅
斑は認められなかつた。活性成分1000ppm〜10000ppm濃
度の組合せによつて感応されているモルモツトにおいて
は、紅斑反応は組合せに対して活性成分5000ppmおよび1
5000ppmの濃度で挑戦させた後には認められた（出現率2
/10〜7/10）が、活性成分1000ppmの濃度で挑戦させた後
には認められなかつた。組合せの活性成分15000ppmによ
つて感応されている動物は活性成分1000ppmでの挑戦で
は最小応答（1/10）を示し、また、活性成分5000ppmお
よび15000ppmでの挑戦では最小応答（それぞれ4/10およ
び7/10）を示した。
表参照）である、活性成分15000ppm濃度の組合せ、活性
成分15000ppm濃度の886、および活性成分15000ppm濃度
の573に、無垢の照準対照群を挑戦させた場合には、紅
斑は認められなかつた。活性成分1000ppm〜10000ppm濃
度の組合せによつて感応されているモルモツトにおいて
は、紅斑反応は組合せに対して活性成分5000ppmおよび1
5000ppmの濃度で挑戦させた後には認められた（出現率2
/10〜7/10）が、活性成分1000ppmの濃度で挑戦させた後
には認められなかつた。組合せの活性成分15000ppmによ
つて感応されている動物は活性成分1000ppmでの挑戦で
は最小応答（1/10）を示し、また、活性成分5000ppmお
よび15000ppmでの挑戦では最小応答（それぞれ4/10およ
び7/10）を示した。
886殺生物剤250ppmによつて感応されたモルモツトに
おいては、紅斑応答は活性成分250ppmおよび750ppmでの
挑戦では認められた（それぞれ1/10および4/10）が、活
性成分100ppmでの挑戦では認められなかつた。886によ
つて活性成分500ppmおよび750ppmで感応された動物は殺
生物剤の活性成分100ppm、250ppm、および750ppmでの挑
戦後に正の応答を示した（出現率1/10〜6/10）。但し、
この場合、活性成分750ppmで感応された動物を活性成分
250ppmに挑戦させた。
おいては、紅斑応答は活性成分250ppmおよび750ppmでの
挑戦では認められた（それぞれ1/10および4/10）が、活
性成分100ppmでの挑戦では認められなかつた。886によ
つて活性成分500ppmおよび750ppmで感応された動物は殺
生物剤の活性成分100ppm、250ppm、および750ppmでの挑
戦後に正の応答を示した（出現率1/10〜6/10）。但し、
この場合、活性成分750ppmで感応された動物を活性成分
250ppmに挑戦させた。
573によつて活性成分5000ppmおよび15000ppmで感応さ
れているモルモツトにおいては、紅斑は573の活性成分1
000ppmでの挑戦後には認められなかつた。紅斑応答の最
小出現〜低出現が573の活性成分5000ppmおよび15000ppm
での挑戦後に観察された（すなわち、出現率1/10〜3/1
0）。573の活性成分30000ppmによつて感応されている動
物は573の全ての挑戦濃度で、紅斑の最小出現〜低出現
を示した（1/9〜3/9）。
れているモルモツトにおいては、紅斑は573の活性成分1
000ppmでの挑戦後には認められなかつた。紅斑応答の最
小出現〜低出現が573の活性成分5000ppmおよび15000ppm
での挑戦後に観察された（すなわち、出現率1/10〜3/1
0）。573の活性成分30000ppmによつて感応されている動
物は573の全ての挑戦濃度で、紅斑の最小出現〜低出現
を示した（1/9〜3/9）。
相乗性組合せの感作危険性を886のそれと比較したと
ころ、組合せは886よりも1/20倍〜1/25倍小さな強さの
感作剤であつた。組合せによつて（活性成分5000ppm、1
0000ppm、および15000ppmで）感応され、組合せに（活
性成分15000ppmで）挑戦させられた動物における応答の
出現率および深刻度を、886によつて（活性成分250pp
m、500ppm、および750ppmで）感応され、886に（活性成
分750ppmで）挑戦させられた動物における応答の出現率
および深刻度と比較するには、統計学的手法を使用し
た。886による感応群における皮膚反応点数分布は相乗
性組合せによる感応群の、最高投与による挑戦後のもの
（すなわち、20倍高い濃度におけるもの）と比べて、統
計学的に差異がなかつた（ｐ＜0.20）。同様に、組合せ
の感作の危険性は573のそれの約1/3〜1/2であつた（す
なわち、各試験物質について5000ppmおよび15000ppmで
の感応、そして1000ppm、5000ppm、および15000ppmでの
挑戦において、全体の出現率は573では可能性のある60
個の感応の中から23個が応答し、そして相乗性組合せで
は可能性のある60個の感応の中から７個が応答した）。
ころ、組合せは886よりも1/20倍〜1/25倍小さな強さの
感作剤であつた。組合せによつて（活性成分5000ppm、1
0000ppm、および15000ppmで）感応され、組合せに（活
性成分15000ppmで）挑戦させられた動物における応答の
出現率および深刻度を、886によつて（活性成分250pp
m、500ppm、および750ppmで）感応され、886に（活性成
分750ppmで）挑戦させられた動物における応答の出現率
および深刻度と比較するには、統計学的手法を使用し
た。886による感応群における皮膚反応点数分布は相乗
性組合せによる感応群の、最高投与による挑戦後のもの
（すなわち、20倍高い濃度におけるもの）と比べて、統
計学的に差異がなかつた（ｐ＜0.20）。同様に、組合せ
の感作の危険性は573のそれの約1/3〜1/2であつた（す
なわち、各試験物質について5000ppmおよび15000ppmで
の感応、そして1000ppm、5000ppm、および15000ppmでの
挑戦において、全体の出現率は573では可能性のある60
個の感応の中から23個が応答し、そして相乗性組合せで
は可能性のある60個の感応の中から７個が応答した）。
結局、この相乗性組合せはモルモツトに遅延接触感作
を生じたが、この組合せの感作危険性は886のそれの1/2
0〜1/15である。
を生じたが、この組合せの感作危険性は886のそれの1/2
0〜1/15である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A01N 43/80 A61K 7/00 A23L 3/3544
Claims (5)
- 【請求項１】５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オン1.2〜25.4％の範囲の第一成分と、２−
メチル−４−イソチアゾリン−３−オン74.6〜98.8％の
範囲の第二成分との相乗性混合物からなる殺微生物性組
成物。 - 【請求項２】５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オンが2.3〜8.5％の範囲にあり、そして２−
メチル−４−イソチアゾリン−３−オンが91.5〜97.7％
の範囲にある、請求項１記載の殺微生物性組成物。 - 【請求項３】５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オンが2.3〜4.5％の範囲にあり、そして２−
メチル−４−イソチアゾリン−３−オンが95.5％〜97.7
％の範囲にある、請求項２記載の殺微生物性組成物。 - 【請求項４】細菌、真菌、または藻類による汚染を受け
る場所の上又は中に、細菌、真菌、または藻類の成長に
有害な影響を与えるのに有効な量の請求項１記載の組成
物を適用することを特徴とする、前記場所における細
菌、真菌、または藻類の成長を抑制する方法。 - 【請求項５】請求項１、２または３記載の組成物を20〜
100ppm含有する、化粧品、洗面用化粧品および家庭用洗
濯用品から洗濯される製品。
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