JPH02152909A

JPH02152909A - 殺生物剤組成物

Info

Publication number: JPH02152909A
Application number: JP1239817A
Authority: JP
Inventors: Jemin C Hsu; ジェミン　チャールズ　ス
Original assignee: Rohm and Haas Co
Current assignee: Rohm and Haas Co
Priority date: 1988-09-15
Filing date: 1989-09-14
Publication date: 1990-06-12
Anticipated expiration: 2013-10-22
Also published as: FI894351A0; KR0137027B1; BR8904618A; FI93510C; PT91717A; IL91641A0; JP2813383B2; DE68906231D1; HU207934B; GR3007747T3; PT91717B; EP0363011A1; DE68906231T2; NO893628L; TR23983A; MX168330B; DK453589A; IL91641A; CA1316104C; KR900004256A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は特定の使用レベルにおいて協力作用を示すばか
りでなく、付随する感作（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ　）が非常に低い、５−
クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンとの殺生物
剤組成物に関する。

発明の背景殺生物剤に対する感作を低くするための方法に関する研
究は引き続き行われている。全てのまたは殆ど全ての商
業的に入手できる防腐剤は皮膚感作の危険性を有してい
る。

殺生物剤およびその合成は米国特許第３．７６１．４８
８号、第４，１５０．０２６号、第４゜３９６．４１３
号、第４．５０５，８８９号、および第３，７６９，３
１５号に開示されている。

カトン（Ｋａｔｈｏｎ）殺生物剤（８８６）、すなわち
、広く使用されている広スペクトル抗微生物性物質は、
活性成分（ａ、Ｌ）としての、５−クロロ−２−メチル
−４−イソチアゾリン−３−オン（ｒ６５１Ｊ　）と２
−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン（ｒ５７３Ｊ
　）のそれぞれ約３＝１の比の混合物を、安定剤として
存在する塩化マグネシウム（９％）および硝酸マグネシ
ウム（１６％）と共に、含有している。この殺生酸物剤
は衛生品用配合物、化粧品、および家庭用清浄用製品の
ために有効な防腐剤である。それはまた、冷却塔用水や
、金属加工用流体や、ラテックスエマルジョンのような
成る種の重工業分野に使用されている。

様々な工業用化学薬品、化粧品用芳香剤、および治療剤
、並びにアメリカツタウルシ（ｐｏｉｓｏｎ１マＹ）の
ような数種類の天然生成物質は動物および人間に遅効性
の接触皮膚炎を起こさせることがある。これ等感作剤は
ニッケルのような簡単な無機金属から複雑な有機化学物
質に及ぶ多様な化学物質のカテゴリーに入る。

試験を行う方法の記述についての、そしてイソチアゾロ
ンに関するところの幾つかの記事は、「カトン■ＣＧの
、幾つかの商品における実証（Ｄｃｍｏｎｓｔ＋ａｌｉ
ｏｎ　ｏｌ　Ｋａｔｈｏｎ■ＣＧ　ｉｎ　ｓｏｍｃｃｏ
ｍｍｅ「ｃｉａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　）　Ｊ　、コン
タクトｅダーマテイテイス（Ｃｏｎｔａｃｔ　Ｄｅ＋ｍ
ａｌｉｌｉｓ）　１９８６゜１５．２４−２７．ｒ５−
クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを
含有する殺生物剤によるアレルギー性接触被覆炎（＾ｌ
ｌｅｒｇｉｃＣｏｎｔａｃｔ　Ｄｅｒｍｉ目１ｉｓ　ｄ
ｕｅ　ｔｏ　ａ　ｂｉｏｃｉｄｅｃｏｎｔａｎｉｎｇ　
５−ｃｈ１ｏ＋ｏ−２−ｍｅｔｈ７１−４−ｉｓｏｔｈ
ｉａｘｏｌｉｎ−３−ｏｎ　）　Ｊ　、コンタクト・ダ
ーマテイテイス　１９８６．１４．２１０−２０４．ｒ
カトン■ＣＧに対するパッチ試験感度（Ｐａｃｈｅ　ｔ
ｅｎｔ　５ｃｓｉｌｉｖｉ１７ｔｏ　Ｋａｔｈｏｎ■ｃ
Ｇ）」、コンタクト、グー、ティテイス　１９８６，１
４．１５５−１５７．７防腐剤カトン■ＣＧに対する接
触アレルギー（Ｃｏｎｔａｃｔ　ａｌｌｅｒｇ７　ｔｏ
　ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｒｖａｌｉｙｅ　ＫａｌｈｏｎＣ
Ｇ）」、コンタクト・ダーマティティス　１９８６．１
４．８５−９０；　ｒ化粧品成分に対する即時および遅
延反応（Ｉｍｍｃｄｉａｔｅ　ａｎｄ　ｄｅｌａｙｅｄ
ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｌｏ　ｃｏｓｍｅｔｉｃ　ｉｎｇ
ｒｅｄｉｅｎｔｓ　）　Ｊ　、コンタクト・ダーマティ
ティス　１９８５．１３．２５８−２６５．ｒカトンＣ
Ｇについての診断パッチ試験濃度（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉ
ｃ　ｐａｔｃｈ　ｊｅｓｔｃｏｎｃｅｌｒｘｔｉｏｎ　
ｌｏｔ　Ｋａｊｈｏｎ　ＣＧ　）　Ｊ　、タンタクト・
ダーマテイテイス　１９８５．１３．２４２２４５、ｒ
殺生物剤パッチ試験（Ｂｉｏｃｉｄｅ　ｐａｔｃｈｔｅ
ｓｔｓ　）　Ｊ　、コンタクトφダーマティティス　１
９８５．１２．９９−１０３；および［芳香物質および
防腐剤を用いたパッチ試験（Ｐａｔｃｈｊｅｓｔｓ　ｗ
ｉｔｈ　ｆｒａｇｒａｎｃｅ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ａ
ｎｄｐｒｅｓｅｒｖａｊｉｖｅｓｌ　Ｊ　、コンタクト
・ダーマテイテイス１９８５，１２．８７−９２である
。

発明の概要有効性を許容できるレベルに維持しながら感作を減少さ
せる方法を見出すための研究によって、活性度を約１／
３だけ減少させるに過ぎないのに、感作ファクターをｌ
／１５〜１／２０に減少させる、６５１と５７３の特異
な組合せを使用できることが見出された。さらに、この
組成物は様々な使用ｍで予想外の活性を実証することが
見出された。

本発明は特に、５−クロロ−２−メチル−４−イソチア
ゾリン−３−オン（６５１）の第一成分と、２−メチル
−４−イソチアゾリン−３−オン（５７３）の第二成分
との協力性（ｓ７ｎｅｒｇｉｓｔｉｃ　）混合物からな
り、現在市販のイソチアゾロンと同じ用途を有する殺微
生物性組成物に関する。協力性組成物は約１．２〜約２
５．４％の５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリ
ン−３−オン（６５１）を有し、約２．３〜約８．５％
の量の６５１が好ましく、そして約２．３〜約４．５％
の１が最も好ましい。

また、本発明は細菌、真菌、または藻類による汚染を受
ける場所の中または上に、細菌、真菌、または藻類の成
長に有害な影響を与えるのに有効である量の６５１と５
７３の協力性組合せを適用することを特徴とする、細菌
、真菌、または藻類の成長を抑制する方法に関する。

発明の詳細な説明の組成物は水中の溶液として配合されることがで
きる。配合溶液中の本組成物の量は広い範囲で変動可能
であるが、溶液はその中に組成物を約２０ｐｐｍ〜約ｔ
ｏｏｐｐｍ含有するように便利に配合されることができ
、好ましい範囲は組成物的２５〜５０ｐｐｍである。溶
液の配合においては、活性成分を可溶化させるのに、他
に水混和性の溶剤、例えば、エチルアルコール、プロピ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、ジエチレング
リコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、ジエチレングリコールエチルエーテルなども使
用されてもよい。さらに、その他の様様な通常の添加剤
、例えば、界面活性剤、分散剤、腐食抑制剤などが使用
されてもよい。

これ等協力仕組合せの一般的応用の可能な分野は消毒剤
、サニタイザー、清浄剤、脱臭剤、液状および粉状石鹸
、スキンリムーバー、油および脂肪除去剤、食品加工用
化学物質、乳製品用化学物質、食品防腐剤、動物飼料防
腐剤、木材防腐剤、有機重合体の水性分散物、塗料、ラ
ズア（！ａｚｕｒｅ）　、スティン（ｓｔａｉｎ　）　
、殺カビ剤、診療用および医療用消毒剤、金属加工用流
体、冷却水、空気洗浄剤、製油、紙処理、製紙用殺粘菌
剤、石油製品、接着剤、編織物、顔料スラリ、ラテック
ス、なめし革および皮革処理、石油燃料、加熱媒体油、
ランドリーサニタイザー、農業用配合物、インキ、採鉱
、不織布、石油貯蔵、ゴム、砂糖加工、タバコ、水泳プ
ール、化粧品、洗面用化粧品、医薬品、ケミカルトイレ
ット、家庭用洗濯用品、ジーゼル燃料添加剤、ワックス
およびみがき剤、および、望ましくない微生物の生長を
許す条件下で水や有機物質が接触するその他の多数の応
用である。

より広い活性を有する殺生物剤をもたらすために、その
他の既知の殺生物剤が本発明のイソチアゾロンと有利に
組合わされてもよい。

本発明の生成物は化粧品や、洗面用化粧品などのような
、皮膚と接触する製品の防腐剤として特に有効である。

この協力的な５７３／６５１組合せは５７３または６５
１のどちらか単独によって必要とされる濃度よりもずっ
と少ない割合で広スペクトルの微生物を制御するために
長期持続活性をもたらす。

組合せの製造下記の例は組合せの製造を例証するものである。

それ等は実質的に純粋な６５１と５７３をもって出発す
ることによって、または実質的に純粋な５７３を８８６
に添加することによって製造することができる。

実施例１１７９ｇのモノクロロベンゼン（ＭＣＢ）に、塩素を、
ＭＣＢ中のＮ−メチル−３−メルカプトプロピオンアミ
ド（ＭＭ　Ｐ　Ａ）の２５％溶液と共に約１．４のモル
比で同時供給することを、１．５モル濃度のＭＭＰＡが
供給されるまで良好な混合を伴って、５０℃で約１０５
分間行った。

同時供給の最後に、塩素供給を最終モル供給比２．０に
なるまで継続した。

この塩素化スラリをろ過し、適切な溶剤で洗浄し、そし
て乾燥して次の組成の塩酸塩を得た：５７３＝６１．３
％６５１＝２．７４％比　　　＝９５．７：４．３上記塩酸塩生成物を水中でスラリ化し、そして固体の炭
酸ナトリウムを徐々に添加することによってｐ）１４ま
で中和した。溶液をろ過して次の組成の生成物を得た：５７３＝２８．８％６５１＝１．２％比　　　＝９６：４実施例２ＭＣＢ中の２５％　ＭＭＰＡのスラリ化された１、０モ
ル溶液に、１モルの無水塩化水素を４５℃で１時間通し
た。次に、この混合物を、攪拌しバッチ温度を約４５℃
に維持しながら、２．５時間かけて２モルの塩素を添加
することによって、塩素化した。塩素化の最後に、混合
物を２０分間ガス抜きして遊離塩化水素を除去した。そ
れから、この塩素化スラリをろ過し、ＭＣＢによって洗
浄し、そして乾燥して次の組成の塩酸塩を得た二５７３
＝６０．４％６５１＝３．０％上記塩酸塩を水中にスラリ化し、そして２０°Ｃで重炭
酸ナトリウム粉末を徐々に添加することによってｌｌＨ
６，５に中和して次の組成の生成物の水溶液を得た：５７３＝２９．８％６５１＝１．５％比＝９５．２：４．８実施例３実施例１に使用された方法を使用し、但し、ＭＭＰＡを
等モル量の純粋Ｎ、　Ｎ’　−ジメチルジチオジプロピ
オンアミドで置き変え、そして塩素を２．２５のモル比
で同時供給し、かつ塩素供給を最終モル供給比３．０ま
で継続することによって、次の組成の塩酸塩生成物を得
た：５７３＝６０．　３％６５１＝３．　２％比　　　＝９５：５塩酸塩生成物を上記実施例１のように中和して９５：５
の比の５７３：６５１を有する水溶液を生じた。

実施例４上記実施例２に使用された方法を使用し、但し、Ｍ　Ｍ
　Ｐ　Ａを等モル量の純粋Ｎ、　Ｎ’　−ジメチルジチ
オジプロピオンアミドで置き換え、そして２当量の代わ
りに３当量の塩素を添加することによって、塩酸塩が得
られ、その塩酸塩をろ過し、洗浄し、そして水中にスラ
リ化した。この水性スラリを中和して次の組成の水性生
成物を生じた：５７３＝３０．５％６５１＝０．９％比　　　＝９７：３実施例５実施例４からのろ過され洗浄された塩素化スラリを適切
な溶剤中に再スラリ化し、そして無水アンモニアで中和
した。塩化アンモニウムをろ過によって除き、そして溶
剤で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、溶剤をストリッ
ピング（３５°／１０順Ｈｇ）　して、９２．１％の５
７３と４．８％の６５１を含有する組合せ（比＝９５：
５）を生じた。

実施例６水９８ｇの中にＬ４５ｇの実質的に純粋な５７３（実施
例７参照）と０．０４５ｇの８８６を溶解させることに
よって、次の組成の組合せを生成した：５７３＝１．４６６％６５１＝０．０５５％比　　＝９６．４：３．６実施例７実質的に純粋な５７３溶液の生成実施例１で得た塩酸塩を沸騰メタノール５００ｇの中に
溶解し、そして１０℃に徐冷した。結晶スラリをろ過し
、そして冷溶剤で洗浄し、そして真空乾燥して１３２．
８ｇの５７３塩酸塩を生じた。この塩酸塩は遊離塩基７
４．９％と塩酸（９９，０％）２４．１％を含有してお
り、６５１を含有していない。

上記塩酸塩４５ｇを水１３５ｇの中に溶解し、そして２
０％炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ４，２に
中和して次の組成の水溶液を生じた：５７３＝１２．５
％６５１＝＜０．１％４．５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−
３−オン＝＜０．　１実施例８実質的に純粋な５７３の製造酢酸ブチル２１中のＮ、　Ｎ’　−ジメチルジチオジプ
ロピオンアミド３５４ｇ　（１，５モル）のスラリを一
２０℃に冷却し、そしてその表面下に３３５ｇ　（４，
７２モル、３．１４当量）の塩素１００分かけて通した
。交換反応が起こったときに、この混合物は１５℃に温
まった。このバッチを５０℃未満に保ち、そして室温に
１時間放置した。次に、この混合物をろ過し、そして湿
潤ケーキを２００　ｍｌの酢酸ブチルで洗浄し、そして
真空乾燥した。粗塩酸塩４７２ｇをメタノールから再結
晶化して実質的に純粋な５７３塩酸塩（９９％）を生じ
た。

これを水中に溶解し、そして炭酸カリウムでｐ＋＋７．
５に中和して２５．０％生成物溶液を生じた。

上記溶液を二塩化エチレン（ＥＤＣ，ＬＸ８００　ｍｌ
、２Ｘ３００ｍｌ）で抽出した。ＥＤＣ抽出物を合わせ
、そして溶剤を除去して２４１ｇの９９．７％純度５７
３を生じた。

実施例９実質的に純粋な６５１の製造トルエン中のＮ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミドを、それと共に塩素を３．０のモル供給比で同時供
給することで、塩素化することによって得た塩素化スラ
リをろ過し、洗浄し、乾燥して次の組成の塩酸塩を生じ
た：５７３＝１９．８％６５１＝５７．８％比　　　＝２５．５ニア４．５この塩酸塩（２２５ｇ）をエチルエーテル８７０ｍ１中
にスラリ化し、それに５４．３ｇのピリジン（０，６８
６モル、これは中和された８０％の６５１塩酸塩に必要
とされる量）を滴加した。この混合物をろ過し、そして
固体をエチルエーテルで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わ
せ、そして溶剤をストリッピング（３５°／２０ｍｍ　
）Ｉｇ　）　して９８．５％の６５１を含有する淡黄色
結晶性固体９０ｇを生じた。

協力作用の評価組合せの協力作用は生長媒体［トリプチケース大豆肉汁
培地（Ｔ＋ｙｐｔｉｃａｓｅ　Ｓｅ２　Ｂｒｏｔｈ）す
なわちＴＳＢ、デイフコ（Ｄｉｌｃｏ１社製］の中社製
一方の要素においては５７３を、そして第二の要素にお
いては８８６を順次２倍に希釈した一連の希釈体によっ
て生成された広い範囲の濃度および比の２成分を、次の
１２種類の微生物の混合物に対して、試験することによ
って実証された：大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）（ＡＴ
ＣＣ１１２９）、鵞口癒カンシタ　（Ｃａｎｄｉｄ＠ａ
ｌｂｉｃａｎｓ）　　（ＡＴＣＣ１１６５１）　　、シュードモナスーオレバランス　（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓｏｌｅｏｖａｒｘｎｓ）　（ＡＴＣＣ８０６２）、
緑膿菌（Ｐｓｅｖｄｏｍｏｎａｓ　　ａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａ）　　（＾ＴＣＣ！５４４２１、黄色ブドウ球菌（５ｌａｐ）＋ｙｌｏｃａｃｃｕｓ　　
ａｕｒｅｕ＋）（ＡＴＣＣ６５３ｇ）、エンテロバクター−アエロゲネス　（Ｅｎｔｅ＋ｏｂａ
ｃｊｅｒｉｅｔｏｇｅｎｅｓ　）　　（ＡＴＣＣ１５０
３８）、シュードモナス−セパシア（Ｐｓｕｄｏｍｏｎ
ａ＋ｃｅｐａｃｉａ　）　（ＡＴＣＣ１７７６５）、シ
ュードモナスープテイダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｐｕ
＋ｉｄ＊）　　（ＡＴＣＣ７９５）、黒色麹菌クロカビ
（Ａｓｐｕｇｉｌｌｕｓ　　ｎｉｇｅｒ　）　（ＡＴＣ
Ｃ６２７５）、タラロミセスールテウス（Ｔａｌａｒｏｍ７ｃｅｓＩｕ
ｌｅｏｓ）　（ＡＴＣＣ１０４６５）、ペニシラムーオ
キサリカム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｕｍｏｘａｌｉｃｕｍ）
　（ＡＴＣＣ２４７８４１、霊菌（５ｅｒｒａｆｉａ　
　ｍａ＋ｃｅｓｃｅｎｓ）　　［シャンプー−アイソレ
ー）　（ｓｈａｍｐｏｏ　１ｓｏｌａｔｅ）］。

各単一培養をＴＳＢ寒天斜面に接種し、そして鵞口瘉カ
ンシタ並びに大腸菌と黄色ブドウ球菌以外の全ての細菌
については３０℃で２日間潜伏させ、そして大腸菌と黄
色ブドウ球菌については３７℃で２日間潜伏させ、そし
て真菌培養については２５℃で１０〜１４日間潜伏させ
た。それから、斜面から細菌および真菌を燐酸塩緩衝剤
（０，１２５Ｍ、ｐＨ７，２）で洗い落として、所定濃
度および比の５７３と８８６を含有する各試験管の中に
接種させて、細菌約２Ｘ１０’個／ｍｌおよび真菌約２
Ｘ１０６個／ｍｌの最終細胞濃度にした。３０℃で７日
間にわたって細胞成長を目視上抑制する２成分の、単独
作用でのまたは混合作用での、最低濃度が最小抑制濃度
（ｍｉｎｉｍｕｍｉｎｈｉｂＨｏＢ　ｃｏｎｃｅｌｒａ
ｊｉｏｎ）　　（Ｍ　Ｉ　Ｃ）である。

接種から７日後に、各試験管（最初の接種からの細菌的
１０　個および真菌約１０４個を含有している）からサ
ンプル５μｌを採取し、そしてＴＳＢ媒体中に５０分の
１に希釈して生活有機体について検査し、そして再成長
について検査した。

ＭＩＣが認められた試験管からは生活有機体が検出され
なかった。従って、ＭＩＣはそれ等有機体の非常に良好
な防除を示し、活性度の終点（ｅｎｄｐａｉｎｔ）とし
て採用された。各試験管にさらに２回再接種して（全体
で３回の接種）、組合せの能力（ｃａｐａｃｉｔｙ）お
よび長期持続活性を測定した。

処理（ｐｐｍ）１表実験−１実験魔２２５０．０２５０．０１２５、　０２５０．０１２５．０６２．５２５０．０１２５．０６２．５３１．２０．３０．５０．３１．０　　　　２５００．５　　　　２５００．３　　　　２５０２．０１．００、　５０、　３１２．５１２．５１２．５１２．５＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋ロロロロロののロロロロロ師のロクへの００■口＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋Ｕ）　ばＴｈＬｌ’ｌ　　ば）　ｕ】ロロロクロロロロロ協力作用はアプライド・ミクロビオクジ−１頁（１９６
１年）に、Ｆ、　　Ｃ，クル（Ｋｕｌｌ）、Ｐ。

Ｃ，ｘイスマン（Ｅｉｓｍａｎ）、ＨｌＤ、　　シルベ
ストロウイツクズ（Ｓ７１ｖｅｓ＋＋ｏｗｉｃｘ）、お
よびＲ，Ｌ、マイヤー（Ｍａｙｅｒ）によって記載され
ている工業的に容認された方法によって測定される。次
の式によって求められる比が用いられる：ＱＡ　　　　　ＱＢ但し、Ｑ　Ａは化合物Ａの、単独で作用したときの、終点を生
じさせる濃度をｐｐｍで表わしたものである。

Ｑａは化合物Ａの、混合物で作用したときの、終点を生
じさせる濃度をｐｐｍで表わしたものである。

ＱＢは化合物Ｂの、単独で作用したときの、終点を生じ
させる濃度をｐｐｍで表わしたものである。

Ｑｂは化合物Ｂの、混合物で作用したときの、終点を生
じさせる濃度をｐｐｍで表わしたものである。

Ｑａ／ＱＡとＱｂ／ＱＢの和が１より大きい場合には、
アントゴニズム（ａｎｌｏｇｏｎｉｓｍ）を意味する。

この和が１に等しい場合には、加成性（ａｄｄｉｌｉｖ百Ｙ）を意味する。この和が１より小
さい場合には、協力作用を意味する。

５７３と６５１の協力作用の実証についての試験結果は
第１表に示した。示されているように、広い範囲の濃度
および比が試験された。より重要には、組合せについて
の臨界的な終点活性度は全てカバーされた。３回の接種
全てについて防除を首尾一貫して与える組合せは最も有
効である。従って、終点活性度は与えられた比の組合せ
製品の、３回の接種全てを鎮圧する最低濃度に基づいて
いる。

第２表は５７３と６５１の組合せにおける協力作用の算
定を示す。終点活性度（ｐｐｍで表わされたＭＩＣ）は
第１表から採用した。

ＱＡは５７３単独の終点活性度である。

ＱＢは８８６単独の終点活性度である。

Ｑａは５７３と８８６の混合物における５７３の終点活
性度である。

Ｑｂは５７３と８８６の混合物における８８６の終点活
性度である。

８８６は２５％の５７３と、７５％の６５１であるので
、組合せの中の全５７３　（Ｑａ’　）はＱａ＋２５％
Ｑｂであり、そして組合せの中の全６５１　（Ｑｂ’　
）は７５％Ｑｂである。混合物の中の５７３および６５
１の全濃度はＱａ’およびＱｂ’である。混合物の中の
５７３の％はＱａ′／　（Ｑａ’　＋Ｑｂ’　）であり
、そして混合物の中の６５１の％はＱｂ’　／　（Ｑａ
’　＋Ｑｂ’　）である。　５７３と６５１の組合せに
ついての協力指数（Ｓ１）の算定は第１表のデータに基
づいている。第１表には、非常に低い濃度（＜　８　ｐ
ｐｍ）における５７３は８８６の全体の活性度に有意に
寄与しないことが示されている。すなわち、最も推奨さ
れた使用濃度（＜３０ｐｐｍ）における８８６のである
。５７３と６５１の組合せについての最も好ましい協力
作用は６５１が２．３％〜４．５％のときに見られる。

最も有意義なものとして０．５未満の協力指数を採用す
ると、５７３／６５１組合せにおける６５１が２．３％
〜８．５％の範囲であるのが好ましい。第２表は終点お
よび算定結果を示す。

この新規組合せは仕様濃度２０〜１ｏｏｐｐｍ。

好ましくは約２５〜約５０ｐｐｍを有する。もつと高い
濃度も可能であろう；しかしながら、仕様濃度が増加す
ると、感作の危険性が増加するであろう。

協力作用を示す５７３／６５１組合せにおける６５１の
割合は１．２〜２５．４％であり、５７３／６．５１の
組合せにおける６５１のより好ましい割合は約２．３〜
約８．５％の範囲にあり、そして５７３／６５１の組合
せにおける６５１の最も好ましい割合は約２．３〜４．
５％の範囲である。

６５１のこれ等範囲（すなわち、２．３〜８．５％およ
び２．３〜４．５％）は最低濃度の６５１で最強の協力
作用を与えるので好ましい。

感作実験この実験は３．５％の６５１と９６．５％の５７３との
協力性組合せにおける感作の危険性を測定するために行
った。結果は８８６（すなわち、７５％の６５１と２５
％の５７３を含有するもの）および純粋な５７３の感作
危険性と比較された。

これ等結果は第３表に報告されている。

これ等物質の、モルモット（ｇｕｉｎｅａ　ｐｉｇ）へ
の感作危険性を検査するためには、ビューラーデミック
プレス、１９７０）第２５〜４０頁に記載されている密
閉パッチ試験を使用した。組合せ（全活性成分１．５％
）は活性成分１１０００ｐｐ。

５０００ｐｐｍ、１１００００９Ｐ、及び１５０００ｐ
ｐｍの水溶液濃度において、８８６　（全活性成分１３
．９％）は活性成分２５０ｐｐｍ　、　５００ｐｐｍ　
。

および７５０　ｐｐｍの水溶液濃度において；そして５
７３（全活性成分９９．５％を含有する固体）は活性成
分５０００ｐｐｍ、１５０００ｐｐｍ、および３０００
０ｐｐｍの水溶液濃度において閉塞パッチによってモル
モットの皮膚に局部的に適用された（０．　４ｍｌ／パ
ッチ）。全てのモルモット（各濃度において１群当たり
１０匹）は２２日間にわたって全体で１０回の、６時間
感応曝露（ｉｎｄｕｃ目ｏｎ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ）を受
けた。他に、１群のモルモットを乾燥パッチだけで処理
し、そして無垢の照準対照群として用いた。最後の感応
処理から２週間後に、この組合せで感応されているモル
モットは蒸留水中の３種類の濃度のこの組合せ（活性成
分ｉ、ｏｏｏｐｐｍ　、　５０００ｐｐｍ　、および１
５０００ｐｐｍ）に挑戦させ；８８６で感応されている
モルモットは蒸留水中の３種類の濃度の８８６（活性成
分１１００ｐｐ　、　２５０ｐｐｍ　、および７５０ｐ
ｐｍ）に挑戦させ；そして５７３単独で感応されている
豚は蒸留水中の３種類の５７３（活性成分１１０００ｐ
ｐ、５０００ｐｐｍ、１５０００ｐｐｍ）に挑戦させた
。挑戦投与から２４時間後と４８時間後に、適用部位を
紅斑反応について検査し、そして、予め確立された採点
システムに従って０〜３に等綴付けした。等級１以上の
反応は皮膚感作反応であると判定された。

挑戦のために使用された各試験物質の最高濃度（第１表
参照）である、活性成分１５０００ｐｐｍ濃度の組合せ
、活性成分１５０００ｐｐｍ濃度の８８６、および活性
成分１５０００ｐｐｍ濃度の５７３に、無垢の照準対照
群を挑戦させた場合には、紅斑は認められなかった。活
性成分１１０００ｐｐ〜１１００００ｐｐ濃度の組合せ
によって感応されているモルモットにおいては、紅斑反
応は組合せに対して活性成分５０００ｐｐｍ−および１
５０００ｐｐｍの濃度で挑戦させた後には認められた（
出現率２／１０〜？／１０）が、活性成分１１０００ｐ
ｐの濃度で挑戦させた後には認められなかった。組合せ
の活性成分１５０００ｐｐｍによって感応されている動
物は活性成分１０００１１１１１１１での挑戦では最小
応答（１／１０）を示し、また、活性成分５０００ｐｐ
ｍおよび１５０００　ｐｐｍでの挑戦では最小応答（そ
れぞれ４／１０および？／１０）を示した。

８８６殺生物剤２５０　ｐｐｍによって感応されたモル
モットにおいては、紅斑応答は活性成分２５０ｐｐｍお
よび７５０　ｐｐｍでの挑戦では認められた（それぞれ
１／１０および４／１０）が、活性成分１００　ｐｐｍ
での挑戦では認められなかった。８８６によって活性成
分５　ｏ　ｏ　ｐｐｍおよび７５０９ｔ１ｍで感応され
た動物は殺生物剤の活性成分１１００ｐｐ　％　２５０
ｐｐｍ　、および７５０ｐｐｍでの挑戦後に正の応答を
示した（出現率ｌ／１０〜６／１０）。

但し、この場合、活性成分７５０　ｐｐｍで感応された
動物を活性成分２５０　ｐｐｍに挑戦させた。

５７３によって活性成分５０００　ｐｐｍおよび１５０
００ｐｐｍで感応されているモルモットにおいては、紅
斑は５７３の活性成分１０００１１１１ｍでの挑戦後に
は認められなかった。紅斑応答の最小出現〜低出現が５
７３の活性成分５０００　ｐｐｍおよび１５０００　ｐ
ｐｍでの挑戦後に観察された（すなわち、出現率１／１
０〜３／１０）。５７３の活性成分３００００ｐｐｍに
よって感応されている動物は５７３の全ての挑戦濃度で
、紅斑の最小出現〜低出現を示した（１／９〜３／９）
。

協力性組合せの感作危険性を８８６のそれと比較したと
ころ、組合せは８８６よりも　１／２０倍〜１／２５倍
小さな強さの感作剤であった。組合せによって（活性成
分５０００ｐｐｍ、１１００００ｐｐ。

および１５０００１１１１ｆｆ＋で）感応され、組合せ
に（活性成分１５０００ｐｐｍで）挑戦させられた動物
における応答の出現率および深刻度を、８８６によって
（活性成分２５０１１１＋ｍ　、　５００ｐｐｍ　、お
よび７５０　ｐｐｍで）感応され、８８６に（活性成分
７５０　ｐｐｍで）挑戦させられた動物における応答の
出現率および深刻度と比較するには、統計学的手法を使
用した。８８６による感応群における皮膚反応点数分布
は協力性組合せによる感応群の、最高投与による挑戦後
のもの（すなわち、２０倍高い濃度におけるもの）と比
べて、統計学的に差異がなかった（ｐ＜０．２０）。同
様に、組合せの感作の危険性は５７３のそれの約１／３
〜１／２であった（すなわち、各試験物質について５０
００ｐｐｍおよび１５０００９ｐｍでの感応、そして１
１０００ｐｐ、５０００ｐｐｍ、および１５０００　ｐ
ｐｍでの挑戦において、全体の出現率は５７３では可能
性のある６０個の感応の中から２３個が応答し、そして
協力性組合せでは可能性のある６０個の感応の中から７
個が応答した）。

結局、この協力性組合せはモルモットに遅延接触過感作
を生じたが、この組合せの感作危険性は８８６のそれの
１７２θ〜ｌ／１５である。

−７：巨○

Claims

【特許請求の範囲】

（１）５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−
３−オン約１．２〜２５．４％の範囲の第一成分と、２
−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン約７４．６〜
約９８．８％の範囲の第二成分との協力性混合物からな
る殺微生物性組成物。
（２）５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−
３−オンが約２．３〜８．５％の範囲にあり、そして２
−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンが約９１．５
〜約９７．７％の範囲にある、請求項（１）の殺微生物
性組成物。
（３）５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−
３−オンが約２．３〜約４．５％の範囲にあり、そして
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンが約９５．
５％〜約９７．７％の範囲にある、請求項（２）の殺微
生物性組成物。
（４）細菌、真菌、または藻類による汚染を受ける場所
の上または中に、細菌、真菌、または藻類の成長に有害
な影響を与えるのに有効な量の請求項（１）の組成物を
適用することを特徴とする、前記場所における細菌、真
菌、または藻類の成長を抑制する方法。
（５）場所が水性媒体である、請求項（６）の方法。
（６）場所が化粧品配合物である、請求項（７）の方法
。
（７）水性媒体に請求項（１）の組成物を、水１００万
部当たり約２０〜約１００部の量で添加することからな
る、請求項（７）の方法。
（８）組成物が約２５〜約５０ｐｐｍである、請求項（
９）の方法。
（９）請求項（１）の組成物を約２０〜約１００ｐｐｍ
含有する製品。
（１０）請求項（２）の組成物を約２０〜約１００ｐｐ
ｍ含有する製品。
（１１）請求項（３）の組成物を約２０〜約１００ｐｐ
ｍ含有する製品。
（１２）請求項（１）の組成物を約２５〜約５０ｐｐｍ
含有する製品。
（１３）請求項（２）の組成物を約２５〜約５０ｐｐｍ
含有する製品。
（１４）請求項（３）の組成物を約２５〜約５０ｐｐｍ
含有する製品。
（１５）化粧品である請求項（１４）の製品。