PT91501B - Processo para a preparacao de uma composicao que inclui complexos hospedeiros/ hospedes que formam cavitatos ou clatratos como agentes de contraste - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao que inclui complexos hospedeiros/ hospedes que formam cavitatos ou clatratos como agentes de contraste Download PDF

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PT91501B
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Description

Sm particular a invenção proporciona complexos hospedeiros/hóspedes que armazenam o maior volume possível de hóspedes numa massa mínima de hospedeiro®
Verificou-se surpreendentemente que os cavitatos ou clatratos indicados na reivindicação 1 formam um meio de transporte que se pode decompor completamente e podem assim escolher-se de forma que nao exerçam qualquer influência tóxica na substância biológica na qual se realiza a investigação®
A preparaçao utilizada para investigação ultrassónica pode, de preferência, conter como moléculas hospedeiras: água, ureia e seus derivados, tio-ureia e seus derivados, fenol e fenóis substituídos, di-hidroxi-benzóis e seus derivados, hidroquinona e hidroquinonas substituídas, ácido salicílico e seus derivados, tri-o-timoteto e seus derivados, ácido ascórbij co, flavinas e seus derivados, flavanois e seus derivados, ciI clofanos e seus derivados, guaicanina, nafto-hidroquinonas e seus derivados, ciclo-dextrina e seus derivados, mais particularmente di-metil-1-ciclo-dextrina, metil-J3-ciclodextrina, hidroxi-propil-^-ciclo-dextrina, cromanos e seus derivados mais particularmente 4-p-hidroxi-fenil-2,2,4-trimetil-cromano, 4-p-hidroxi-fenil-2,2,4-trimetil-tiocromano, 4-p-hidroxi-fenil-2,2,4,7-tetra-metil-tio-cromano, 4-p-hidroxi-fenil-2,2,4-tri-metil-selenio-cromano, compostos hexa-hospedeiros, mais particularmente hexaauis (fenil-tio) benzoí e seus derivados, ciclo-triveratrileno e seus derivados, ácido 1,1'-binaftil-2,2'-dicarboxílico e seus derivados, compostos do catião complexo onio e seus derivados, ácido acetilsalicíclicc, di-,tri-e tetra-saliciietos, ácido, 9,9 - espirobifluoreno-2,21-dicarboxilo, ácido coleinico, 4,4 ’-dinitrodifenilo, bis-(17,:·;’-alquileno-benzidina), bis-(N,N’-tetrarnetileno-benzidina), ácido desoxicolico, cianeto de mono-amino-niquel (II), ditiocianates de tetra (4-metil-piri dina)-níauel (II) e seus derivados, cloretos ae hexametilisocia nidoferro, 2-f enil- 3~p( 2,2,4-tri me til cr o mano- 4- il) - f enilqumazolin-4,ciclotrifosfazona, tris-1,2-fenil-dioxiciclctrifcsfazonas e como moléculas hóspedes:
BAD ORIGINAL £
gases inertes e compostos de gases inerte xcfre, azoto e óxidos de azoto, óxidos de oxides de hidrogénio, óxidos de enxofre s, halogenetos de encarbono, hidrogénio , fosfetos de hidrogénio, halogenetos de hidrogénio nio assim, como hidrocarbonetos res e hidrocarbonetos halomenadcs.
halogenetos de urânio e oxigée seus derivados, epoxídcs, éteh preparação utilizada para investigação ultrassónica pode, com. vantagem, conter como moléculas hospedes hélio, neon, argon, kripton, xenon, radon, hexafluoreto de enxofre, água, peróxido de hidrogénio, monóxido de azoto, monóxido de carbono, dióxido de carbono, iodeto de hidrogénio, difluoreto de xenon, tetrafluoreto de xenon, hexafluoreto de xenon, dióxido do xenon, dióxido de enxofre, trióxido de enxofre, hidreto arsénio, fosfeto de hidregéni nio, metano, etano, propano, óxido de etileno e brometo de o, deutéric, hexafluoreto de urâciclo-propano, bu.ta.no, pentano, metilo.
Os complexos cristalinos podem ser influenciados no seu tamanho de partícula, particularmente pelas condições de cristalização e também pelos processos mecânicos e de ruptura da partícula (trituração por jato de ar).
Os complexos cristalinos podem revestir-se com produtos auxiliares hidrofílos, lifilicos ou antífilicos.
Os veículos adequados para aplicaçao dos complexos são sistemas acuosos estéreis com aditivos para ajustar a viscosidade, a tensão superficial, o valor do pH e a pressão csmótica a q_ue os complexos se dissolvem, suspendem ou emulsionam, de preferência antes da utilização.
Os complexos hospedeiros/hóspedes introduzem-se num veículo aquoso. Quando as moléculas hospedeiras se dissolvem os complexos rompem-se através da libertação das bolhas de gás no veículo.
BAD ORIGINAL
As moléculas hospedeiras dissolvidas num veículo nao tem mais, quaisquer propriedades complsxantes. A velocidade de libertaçãc do gás, e o tamanho e duração das colhas de gás podem ajustar-se dentro de uma vasta gama, por intermédio do tipo de gás ou formador de gás retido, por intermédio do tipo de molécula hospedeira e pela superfície ou tamanho da partícula dependentes da viscosidade e tensão superficial do veículo.
É assim, surpreendentemente, possível obter numa forma injéctavel muito simples, preparações farmacêuticas contendo gás, com excelentes propriedades ecogénicas.
Mais particularmente é possível preparar o volume de gás de aproximadamente 150 μΐ necessário para o contraste in vivo, por exemplo e do ventrículo esquerdo de um homem faz-se através de quantidades muito pequenas de ingrediente activo na gama de 1-10 mg/apl., como apresentado na composição seguinte:
hidro quinona/hg 3:1 Complexo 1 mg 70 pl
hidroauinona/Xe 3:1 Complexo *1 _L mg 53
Dianina/SFg 3:1 H 1 mg 26
Dianina/Argon 2:1 Tf Ί mg 25 pl
Tri-o-tiraoteto/metano 2:1 rt 1 mg 23 H1
Tri-o-tiomoteto CH^Br 2:1 tt 1 mg 21 μΐ
Dianina/K2 1 mg 103
0 composto 4-(4-hidroxi-fenil 1 1 2,4 -tri -metil-
imano) tem o nome de composto dianina e é pre -dus ido de acor·
do oom Jo Russ Phys. Chem. Soc. 45 lqlO (1914) e Chem. Zentr. 1915, I, 1053.
n assim possível preparar um agente de contraste para diagnósticos ultrassónicos o qual depois de aplicação intravenosa permitem mostrar o sangue e as suas condiçoes de flu- 4 xo no lado direito do coração e depois passar através dos capilares pulmonares para o lado esquerdo nara ultrasons. Além dj_sso oode tamcí mostrar a circulação noutors orgaos, tais mo o miocardic, fígado, baço e rinso Pode, da mesma forma, uti lisar-se nara mostrar as vias urinarias.
tracto mastro-intes tinal, as articulações, os seios frontais e os ollos.
Particularmente, quando se utilizam moléculas de gás (por exemplo xenon) que são susceptíveis de vencerem a bar reira sangue/cérebro, é também possível mostrar o cérebro e as suas estruturas fisiológicas e patológicas, através dos ultrasons.
Se a preparação de acordo com esta invenção contiver também, por exemplo, xenon, é, então, possível utilizar este complexo hospedeiro/hóspede como um agente de contraste de Raios X. Quando se utilizam radicais estáveis (por exemplo oxigénio-, nitroxil-) as preparações de acordo com esta invenção podem também utilizar-se como agentes de contraste de RI-ãi.
A invenção é agora explicado pelos exemples se guintes.
1. Tri-o-timoteto/brometo de metilo
Dissolveu-se tri-o-timoteto (25g) em 2.2.4-tri-metil-pentano (50 ml) a 1CO°C e introduziu-se a solução quente num autoclave de alta pressão. Adicionou-se brometo de meti lc ao autoclave até se atingir'uma pressão de 200 bar. Manteve -se, então, o autoclave de alta pressão a 110°0 durante 2 horas e depois arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente no período de 5 dias. Filtraram-se os cristais e lavaram-se 5 vezes com 2.2.4-tri-metil-pentano frio. Secaram-se então os cris· tais num compartimento de secagem a 50°C.
2. Composto dianina-(4-p-hidroxi-fenil-2.2.4-tri-metil-cromano)/óxido de etilo
Dissolveu-se o composto dianina (25g) em 1-decancl (pp g) a 125 C. Introduziu-se a solução quente num autoclave de alta pressão.. Submeteu-se a solução a etileno comprimido de alta pressão o. 14O°C dua odJ oar. manteve-se 0 autociav rante biente no período 3 dias. Filtraram-se os cristais e lavaram-se 4 vezes com 1-decanol frio (5 ml). Secaram-se, então os cristai horas e depois arrefeceu-se a solução a temperatura amt mm compartimento de secagem a 1C>
3. Composto dianina (4-p-hidroxi-fenil)-2.2.4-tri-metil-cromano/hexafluoreto de enxofre
Dissolveu-se 0 composto dianina (2p g) em 1-decanol (35 g) a 125°C. Introduziu-se a solução quente num autoclave de alta pressão. Submeteu-se a solução a hexafluoreto de enxofre comprimido a 3CG bar. Manteve-se 0 autoclave de alta pressão a 14O°C durante 2 horas. Arrefeceu-se então a solução à temperatura ambiente no período de 3 dias. Filtraram-se os cristais e lavaram-se 4 vezes com 1-decanol frio (5ml). Subsequentemente secaram-se os cristais num compartimento de secagem a 100°C.
4. Composto dianina (4-p-hidroxi-fenil-2.2.4-tri-metil-cromato)/etano
Dissolveu-se o composto dianina (25 g) em 1-decanol (35 g) a 12p°C. Introdusui-se a solução quente num autoclave de alta pressão. Submeteu-se a solução a etano comprimido a 300 bar. Manteve-se o autoclave de alta pressão a 140°C duran te 2 horas. Arrefeceu-se, então, a solução à temperatura ambien te no período de 8 dias. Filtraram-se os cristais e lavaram-se 4 vezes com 1-decanol frio (5 ml). Secaram-se os cristais num compartimento de secagem a 100°C.
5. Composto dianina (4-p-hidroxi-fenil-2-«2.4-tri-metil-cromano)/propano
Dissolveu-se o composto dianina (25 g) em 1-de- 6 canol (35 g) a 125°G. Introduziu.-se a solução quente num autoclave de alta pressão. Submeteu-se a solução a propano comprimido de 500 bar. Manteve-se o autoclave de pressão elevada a 14C°C durante 2 horas. Arrefeceu-se então a solução à temperatura ambiente no período de 3 dias. Filtraram-se os cristais e lavaram-se 4 vezes com 1-decanol frio (5ml). Secaram-se então os cristais num compartimento de secagem a 1CO°G.
6. Gomposto dianina (4-p-hidroxi-fenil-2.2.4-tri-metil-cromano)/dióxido de carbono
Dissolveu-se o composto dianina (25 g) etn 1-decanol (35 g) a 125°C. Introduziu-se a solução quente num autoclave de alta pressão. Submeteu-se a solução a dióxido de carbo no comprimido de 500 bar. Manteve-se o autoclave de pressão ele vada a 140°C durante 2 horas. Arrefeceu-se então a solução à temperatura ambiente no período de 8 dias. Filtraram-se os cris_ tais e lavaram-se 4 vezes com 1-decanol frio (5 ml). Secaram-se então os cristais num compartimento de secagem a 100°G.
7. Composto dianina (4-p-hidroxi-fenil-2„2„4-tri-metil-crotnanc) /ciclo-propano
Dissolveu-se o composto dianina (25 g) em 1-decanol (55 g) a 125°C. Introduziu-se a solução quente num autoclave de alta pressão. Submeteu-se a solução a ciclopropano com primido de 500 bar. 'Manteve-se o autoclave de pressão elevada a l40°C durante 2 horas. Arrefeceu-se então a solução à temperatura ambiente no período de 8 dias. Filtraram-se os cristais e lavaram-se 4 vezes com 1-decanol frio (5 ml). Secaram-se então os cristais num compartimento de secagem a 100°G.
S. Composto dianina (4-p-hidroxi-fenil-2.2.4-tri-metil-cromano)/metano
Dissolveu-se o composto dianina (25 g) em 1-decanol (35 g) a 125°C. Introduziu-se a solução quente num autoclave de alta pressão. Submeteu-se a solução a metano, compri- 7 -
mido de 300 bar. Manteve-se o autoclave de pressão elevada a 14O°C durante 2 horas. Arrefeceu-se então a solução à temperatura ambiente no período de 8 dias, filtraram-se os cristais e lavaram-se 4 vezes oom 1-decanol frio (3 ml). Secaram-se então os cristais num compartimento de secagem a 100^0.
9. Composto dianina (4-p-hidrori-fenil-2.2.4-tri-metil-cromano)/azoto.
Dissolveu-se o composto dianina (25 g) em 1-decanol (55 g) θ- 125°C. Introduziu-se a. solução cuente num autoclave de alta pressão. Submeteu-se a solução a azoto comprimido de 300 bar. Manteve-se o autoclave de pressão elevada a 140°0 durante 2 horas. Arrefeceu-se então a solução à temperatura ambiente no período de 3 dias, filtraram-se os cristais e lavaram-se 4 vezes com 1-decanol frio (5 ml). Secaram-se então os cristais num compartimento de secagem a 100°C. Ponto de fusão: 162,33°C.
10. Composto dianina (4-p-hidroxi-fenil-2.2.4-tri-metil-cromano)/xenon
Dissolveu-se o composto dianina (25g) ec 1-decancl (35 g) a 125°C. Introduziu-se a solução quente num autoclave de alta pressão. Submeteu-se a solução a xenon comprimido de 300 bar. Manteve-se o autoclave de pressão elevada a 14O°O durante 2 horas. Arrefeceu-se então a solução à temperatura ambiente no período de 8 dias, filtraram-se os cristais e lavaram- se 4 vezes cora 1-decanol frio (5ml). Secaram-se então os cristais num compartimento de secagem a 100 0.
Composto dianina (4-p-hidroxi-fenil-2.2.4-tri-metil-cromano)/argon
Dissolveu-se o composto dianina (25 g) em 1-decanol (35 g) a l25°0. Introduziu-se a solução quente num autoclave de alta pressão. Submeteu-se a solução a argon comprimido ι La j. υ C __ d- O f
rs num corroo r cimenro o -,
r 3 “ íJ o C. 3.t 0 015. 3 S C. 3 0 Y? . f. SGtO Ί. C V 3. ~í at ct 1_ ~r L· -/
L .3_l_’'c J- G 3 G L< — 3 G t- n L· 2 O 2 o 0 G3 3 c; 0 ri υ ç .0 c « cl gί<χ u ct l?. ceriodc ds 8 dias. Filtraram-ss c.s cristais : s con 1-decanol frio (5ml)· Secaram-se ectdo Γ ' ’ ‘ Λ. « *— —, . rOiitO
3SG0 :
12« x-iarocru-incna/ rãGGano
Dissolveu- ss inidroquinona (5C~) L í 8 ml) a I u 8 · I nt rc ou z i u- s o a de oressão elevada.Submteu-se a ÕCu car. Manteve-ss o autoclave ;rorancl coras, xrrcieceu-se er.zao a a alta ore
tano comprimido a
Õo a 3C°3 durante
erat ura ambiente
is e depois lava-
ucao a ?io (5nl)« Secaram-se os cristais num. compartias rito de secagem a 70 C.
15. lidroouinona/hoxraíluoreto de enrofre
503 η χ o r o o u χ n o n a solução >' i n-prooanol ,n autoclave ts nressao. Submeteu-se a solução a hcrailucreto de enxroomprimido a pOu bar. Manteve-se o autoclave de alta presurante 2 horas. Arrefeceu-se então a solução à temperatura ambiente no perxcdo de 5 dias, filtraram-ee os cristais e êcois lavaram-se i vezes ccm n-prcpanol frio (5ml). Se,.,Ί \ • id. y
70°C. Introduziu-ss sao a ou 0 \ > z i u^rte v:m..-ie os cristais num comoartimento de secarem a
70°C
- /1
- η λ α r o q u i no na/ n r op an o
Dissolveu-se hxdrosuxnona ^50g) em n-prcpanol fiOml) a 70 0. introduziu-se a solução quente numa autoclave de nressao elevada. Submeteu-se a solução a propano comprimido a pUG bar. Manteve-se o autoclave do alta pressão a SO C durar, te 2 horas, Arrefeceu-se então a solução s temperatura ambiente no p^riodo de 5 dias. Filtraram-se os cristais e depois lavaram- se 4 vezes com n-prcpanol frio (pml)· Secaram-se os cristais num compartimento de secagem a 70°C.
15« Hidroquinona/etano
Dissolveu-se hidroquinona (30g) em n-propanol (70ml) a 70°0. Introduziu-se a solução quente num autoclave de alta pressão. Submeteu-se a solução a etanc comprimido a 300 bar manteve-se o autoclave de alta pressão a 80°0 durante 2 horas. Arrefeceu-se então a solução à temperatura ambiente no período de 5 dias. Filtraram-se os cristais e depois lavaram-se 4 vezes com n-propanol frio (5ml)«, Secaram-se os cristais num compartimento de secagem a 70°0.
16. Hidroquinona/dióxido de carbono
Dissolveu-se hidroquinona (30g) em n-propanol (70ml) a 70°Co Introduziu-se a solução quente numa autoclave de pressão' elevada. Submeteu-se a solução a dióxido de carbono comprimido a 300 bar. Manteve-se o autoclave de alta pressão a 80°0 durante 2 horas. Arrefeceu-se então a solução à temperatura ambiente no período de 5 dias. Filtraram-se os cristais e depois lavaram-se 4 vezes com n-propanol frio (5^1). Secaram-se os cristais num compartimento de secagem a 70 0.
17. hidroquinona/óxido de etilo
Dissolveu-se hidroquinona (3Cg) om n-propanol (70ml) a 70°C„ Introduziu-se a solução quente num autoclave de alta pressão. Submeteu-se a solução a óxido de etileno comprimido a 300 bar. Manteve-se o autoclave de alta pressão a 80°C durante 2 horas. Arrefeceu-se então a solução à temperatura ambiente no período de 5 dias. Filtraram-se os cristais e depois lavaram-se 4 vezes com n-propanol frio (5ml). Secaram-se os cris tais num compartimento de secagem a 70°0.
18. Hidroquinona/ciclo-propano
Dissolveu-se hidroquinona (qOg) em n-propanol (70ml) a 70°C. Introduziu-se a solução quente numa autoclave
BAD ORIGINAL li
a U 3 0 0 _ S. v 6
h) c n ! '_ .-.
ressec a :eo-3’j-.se ontac a solução à asaperatara azibiente no período de 5 dias. Filtraram-se os cristais dcrcis lavaram-se 4 vezes cor.: n-protancl frio (pml). SecarasoC°C durante 2 horas.
;e os cristais nua compartimento d< 19. Hidrocuincna/azoto cf
7C°S.
Dissolveu-se hidroouinene, (oCg) (?Gnl) a 7C°C. Introduzia-ss a solução quente num autoclave de alta nressão. Submeteu-se a solução a azoto comprimido a 30C bar. Manteve-ss o autoclave de alta pressão a SO°C durante 2 horas. Arrefeceu-se então a solução a temperatura ambiente no oeríodo de 2 dias. Filtraram-se os criszai-s e demois lavaram-sc
-i vezes com n-pronanol frio (qml). compartimento de secagem a 7OUC.
2υ. hidroquinona/Zenon rse og onerais nun iissolveu-se lidiOoiiinona (çCg) em n-prooanol ί, 7C..:1) a 70 Oo introduziuCl ut, d L7 -f uik. U 11t *1' Π ht I. ι Cf a Ο Ό _J_ cl V C
3ii“ —3 a coauçao a xoiggíg oorçriaiido ** C ύώ.2?· L ' G6 “ S 3 0 UmCOla/G OS oltct 3333130 O -3U 0 01123323' o c- u. 0 u/ s —’35· J-.2313S — S0SU“ G3 Θ13Ϊ3.0 3 SOlllÇctO ( ra t u ra a a o i e n t e n-ois lavarar va:
:om n-propanol frio (oml).
:ca re r se oe cristal num compartimento da secarem a '/CG.
?1. Eidrcsuinona/Argon
Dissolveu-se hidroouinona (óCg) em n-rronancl
70^0. introduziu-.
;oiuçao eueii^e num autoclave ,o.
ioras. Arrefeceu-se sntao (
oiuçao a temperatura amerente no uuouo de 2 dias. Filtraram-se cs cristais e depois lavaram-so vezes com n-propanol frio ( 5ml).Secaram.-se cs cristais num
O ?P, l’l
BAD ORIGINAL laert^.-- 11 compartimento de secagem a 70°C. Ponto de fusão: 175,67°3
2 „ Ure ia/butano
Dissolveram-se 4g de areia em 12 ml de colocoa-se, então, a solução num autoclave de etanol alta pre_s sao e submeteu-se a ama pressão de batano de 150 bar. Arrefeceu, -se a solução de 60°0 à temperatura ambiente no período de 48 horas. Removeu-se a solução com cristais hospedeiro/hospede, do aatoclave, filtroa-se e lavaram-se os cristais hcspedeiro/hospede com lOml de etanol frio. Secaram-se os cristais complexos hospedeiros/hospedes nam recipiente de vácuo a 60°C.
23. Ureia/isobatano
Dissolveu-se 4 g de areia em 12 ml de etanol a 60°C. colocoa-se a solução nam aatoclave de alta pressão e sabmetea-se a ama pressão de isobutano de 150 bar. Arrefeceu-se a solução de 60°C à temperatura ambiente no período de 48 horas, demoveu-se a solução com cristais hosnedeiro/hóspede, do autoclavc, filtroa-se e lavaram-se os cristais de hospedeirc/hóspede com 10 ml de etanol frio» Secaram-se os cristais complexos hosoedeiro/hóspede nam recipiente de vácuo a 60°C.
Ponto de fusão: 138,50°C 24. Ureia/neopentano
Dissolveram-se 4 g de areia em 12 ml de etanol a 60°C. colocou-se, então, a solução nam aatoclave de alta pre_s sao e sabmetea-se a ama pressão de neopentano de 15C bar. Arrefeceu-se a solução de 60°0 à temperatura ambiente nc período de 48 horas. Removeu-se a solução com cristais hospedeiro/hospede, do autoclave, filtroa-se e lavaram-se os cristais hospedeiro/ hóspede com lOml de etanol frio. Secaram-se cs cristais complexos hospedeiros/hospedes num recipiente de vácuo a 60°C.
Ponto de fusão: 138,79 C
BAD ORIGINAL &
- 12 ϊi ο-ure ia/butano
Dissolveram-se 4 g de tio-ureia em 12 ml de etanol a 60°C. colocou-se a solução num autoclave de alta pressão e submeteu-se a uma pressão de butano de 150 bar. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente no período de 60 horas. Removeu-se a solução com cristais hospedeiro/lóspede, do autoclave, filtrou-se e lavaram-se os cristais de hospedeiro/hóspede com 10 ml de etanol frio. Secaram-se os cristais complexos hospedeiro/hóspede num recipiente de vácuo a 60°C.
26o Tio-ureia/isobutano
Dissolveu-se 4 g de tio-ureia em 20 ml de etanol a 60 0. colocou-se, então, a solução num autoclave de alta pre.s sao e submeteu-se a uma pressão de isobutano de 150 bar. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente no período de 60 horas. Removeu-se a solução com cristais hospedeiro/hóspede, do autoclave, filtrou-se e lavaram-se os cristais hospedeiro/hóspede com 10 ml de etanol frio. Secaram-se os cristais complexos hospedeiros/hóspedes num recipiente de vácuo a 6C°0.
Tonto de fusão: 181,34°C
27. Tio-ureia/neopentano
Dissolveram-se 4 g de ureia em 20 ml de etanol a 60°C. colocou-se a solução num autoclave de alta pressão e submeteu-se a uma pressão de neopentano de 150 bar. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente no período de 60 horas.
Removeu-se a solução com cristais hospedeiro/hóspede, do autoclave, filtrou-se e lavaram-se os cristais de hospedeiro/hóspede com 10 ml de etanol frio. Secaram-se os cristais complexos hospedeiro/hóspede num recipiente de vácuo a 60°C.
28. Veículo
A: As soluçoes seguintes, por exemplo, são adequadas como um veículo para complexos hospedeiros/hóspedes hidro13 BAD OHíGíNal.
tri-O-timoteto-ureia- e tio-ureia:
q uinona- ,
a) solução de gelatina a 1/
b) solução de albumina a 1/
c) solução de glicerina a IC/
d) solução de propileno glicol a 15/
e) Misturas de colato de sódio e fosfatidilcoline em água
f) Dispersão (aquosa) de fosfatidilcoline de 0,01-1/
g) Metilcelulose a 1/
h) Solução de dextrejco de 1 - 2/
i) Solução de agar a 1/
j) Solução deTween a 2/ (Tween 80)
k) Coma arábia a lfá
3: Os veículos seguintes são adequados para complexos hospedeiros/hóspedes dianinaa) 10 a 20/ de 2-(metoxi-etoxi)-etanol
- s o;
Misturas de 2-(2-metoxi-etoxi)-ets.no! (20/) e Tween 80 (1 ,/
Investigações ultrassónicas in vitro
Determinaram-se, com investigações ultrassónicas in vitro, as propriedades acústicas dos sistemas complexo hospedeiro/hóspede - veículo.
Para isso, misturaram-se cerca de 1 -5 mg do com plexo hospedeiro/hóspede em 10 - 20 ml com um dos referidos ve culos e depois examinaram-se com exploradores ultrassónicos.
Utilizou-se o explorador ultrassónico Dkoline 201/S na gama de frequências de 1 - 5 ifnz para exames qualitativos.
BAD
As medições quantitativas das propriedades acústicas obtiveram-se num aparelho com o explorador ultrassónico hrauthrac-ner’ U.S.I. P-12 a 4 IThz. Os resultados de quatro sistemas pormenorizara-se aqui por intermédio de exemplos (Figs.
- 4).
Fig. 1: Ureia/isobutano (Exemplo 23) ria solução a 2/ de Tv/een 80
Fig. 2: Ti o-ureia/isobutano (Exemplo 26) em solução a Ijá de dextrano
Fig. 3= Hidroquinona/argon (Exemplo 21) em solução a l/ de gelatina
Eig. 4: Dianina/Argon (Exemplo ll) em 10/> de 2( 2-metoxi-etoxi)-etanol.
Explicação do aparelho de medição ultrassónica e dos diagramas obtidos.
aparelho inclui um transmissor ultrassónico combinado com um receptor e uma ampola de medição que contém a amostra. Um impulso ultrassónico é transmitido para medir as propriedades acústicas da amostra. 0 ultrasom reflectido é medido pelo receptor e mostrado através de uma variação na amplitude (ver diagrama). Cada diagrama apresenta apenas uma variação de amplitude que resulta da reflexão do ultrasom da parede da frente da ampola de medição. Uma segunda variação da amplitude resultante da reflexão da parede anterior da ampola de medição apenas se obtém com substâncias nao-ecogénicas (por exemplo água). No caso da substâncias ecogénioas não se obtém um segundo sinal reflectido uma vez que o ultrasom se dissipa na amostra ou muda de tal forma oue não node mais ser recebido.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lê 15
    Processo para a preparaçao de uma composição oue inclui complexos hospedeiros/hóspedes que formam cavitatos ou clatratos caracterizado por se dissolverem num veículo fluido as moléculas hospedeiras para libertar os hóspedes como agentes de contraste em investigações ultrassónicas, de raios X ou de
    Ρί'-Ϊ'ί o
    - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, carac: terizado por a composição para investigação ultrassónica conter como moléculas hospedeiras:
    água, ureia e seus derivados, tio-ureia e seus derivados, fencl e fenois substituídos, di-hidroxi-benzois e seus derivados, hidroquinona e hidroouinonas substituídas, ácido salicílico e seu derivados, tri—e-tiraoteto e seus derivados, ácido ascórbico, flavinas e seus derivados, flavanois e seus derivados, ciclofanos e seus derivados, guaiacamina, nafto-hidroquinonas e seus derivados, cromanos e seus derivados, mais particularmente 4-p-hidroxi-fenil-2,2,4-trimetil-cromano, 4-p-hidroxi-fenil-2,2,4-trimetil-tiocromano, 4-p-hidroxi-fenil-2,2,4,7-tetra-metil-tio· -cromano, 4-p-hidroxi-íenil-2,2,4-tri-metil-seienio-cromano,com postos hexa-hospedeiros, mais particularmente hexacuis (fenil-tio) benzol e seus derivados, ciclo-triveratrileno e seus deri vados, ácido 1,1’-binaftil-2,2’-dicarboxilico e seus derivados, comoostos do catião complexo onio e seus derivados, ácido acetilsalicíclico, di-, tri- e tetra-saliciletos, ácido 9,9'-espirobifluoreno-2,2’-dicarboxilo, ácido coleinico, 4,4’-dinitrodif_ nilo, bis-(N,N'-alquileno-bensidina), bis-(N,N'-tetrametileno-benzidina), ácido desoxicolico, cianeto de mono-amino-niquel (II), ditiocianatos de tetra (4-metil-piridina)-niquel (II) e seus derivados, cloretos de hexametilisocianidoferro, 2-fenil-5-p( 2,2,4-tri metil cromano-4-il)-fenilo uinazolin-4, ciolotrif oj> fazcna, tris-1,2-fenil-dioxixiclotrifosfazonas e como moléculas hóspedes:
    gases inertes e compostos de gases inertes, halogenetos de en16 xofre, azoto e óxidos de azoto, óxidos de carbono, hidrogénio e hidróxidos, óxidos de enxofre, hidrogeno fosfstos, halogene tos ácidos, halogenetos de urânio e oxigénio bem como hidroca bonetos e seus derivados, apóxidos, eteres e hidrooarbonetos halogenados.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 23 de Agosto de 1988, sob o n°. P
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