PT90308B

PT90308B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo azelastina com libertacao controlada da substancia activa

Info

Publication number: PT90308B
Application number: PT90308A
Authority: PT
Inventors: Helmut Hettche
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1988-04-20
Filing date: 1989-04-19
Publication date: 1994-10-31
Also published as: JP2950845B2; EP0338444B1; IE891263L; EP0338444A1; FI891865A0; ZA892877B; AU3318389A; DE58906232D1; ATE97572T1; DK189189A; CA1325976C; HU202403B; DK189189D0; JPH01311024A; HUT49808A; DK172235B1; FI891865A; PT90308A; MC2025A1; IE62778B1

Description

Descrição

A azelastina é um derivado de ftalazinona com a seguinte fórmula estrutural:

Cl

CH

seu. nome químico é: 4-(4-clorobenzil)-2-perhidro-l-metilazepino-4-il)-l-(2H)-ftalazinona. A azelastina. é utilizada principalmente para a profilaxia da asma. A azelasitina tem igualmente propriedades antialér^icas e antihistamínicas , ver Patente alemã 2 164 054. i ί i

Um dos inconvenientes essenciais na utilização da azelastina consiste.no cansaço como acção colateral. I Muitos pacientes queixam-se também de sonolência, tonturas e I sintomas semelhantes. É em especial nos primeiros dias da uti- j lização da azelastina que surgem estas acções colaterais, de i modo que a utilização de veículos motorizados e máquinas pelos i pacientes não é possivel, assim como é fortemente reduzida a j atenção geral destes pacientes. '

Era pois altamente desejável e era também considerado um importante avanço na medicina, dispôr-se de for-í mas de administração da azelastina que não apresentassem como | acção colateral o cansaço. j

No passado, para atenuação da acção colate ral, procedia-se genericamente desenvolvendo um preparado de com binação da respectiva substância activa causadora do cansaço e ; cafeina. A cafeina tinha neste caso a função de antagDnisar a ‘ propriedade sedativa activa. Este processo não é todavia apli- ’ cável com a azelastina, visto que os semiperíodos de eliminaçãd t 1/2 da azelastina e da cafeina diferem bastante entre si (t 1/2 é o tempo durante o qual o nível da substância activa no i soro sanguíneo, sem qualquer outra adição de substância activadiminui desde o valor inicial para metade deste valor): t 1/2 ; da azelastina é de 20 h, mas t 1/2 da cafeina é apenas de 5*5 bL Consequentemente o que acontece numa administração simultânea de azelastina e de cafeina é que ao fim de um determinado tem-> po o efeito da cafeina desaparece, pelo que o efeito sedativo da azelastina faz-se sentir de novo. j

artifício mais comum consiste então em retardar fortemente a libertação da substância activa cafeína na forma de administração, de modo que resulta daí um periodo de acção prolongada. Este processo, no entanto, está associado jà dificuldade de se conseguir um estreito paralelismo entre si da evolução do nível de ambas as substâncias activas in vivo i no sangue. Isto não é possivel devido à grande diferença nos valores de eliminação com as técnicas de que se dispõe actualj¹ mente.

p A azelastina possui um gosto extraordinariamente desagradável, de modo que, por exemplo em particular no caso de composições líquidas de azelastina (por exemplo sucos) não é agradavél ou tolerável pelos pacientes, especialmente crianças. No entanto, de acordo com a presente invenção, tox nam-se possíveis agora composições de azelastina cujo paladar é condideravelmente melhorado.

I objecto da invenção é a obtenção de uma íj composição farmacêutica com a substância activa azelastina, e ί I pum processo para a sua preparação, estando as acções colaterais jjsedativas da azelastina amplamente ou mesmo completamente eliíj minados .

!

Este objectivo é solucionado através de uma composição farmacêutica com libertação controlada da substância activa, contendo substâncias auxiliares e aditivos correntes e um componente retardado, a qual se caracteriza pelo facto de a substância activa azelastina, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, serem libertados controladamente, estando presentes numa quantidade de uma parte em peso de azelastina : referida à base, para 0,001 até 800 partes em peso do componente retardado, e de a libertação ser de 0,05 a 5 mg, por exemple i0,05 mg até 5 mg ou também 0,05 mg a 1 mg de azelastina/hora.

j Quando a azelastina está presente na forms

- 3 :de um sal, a quantidade de azelastina an.teriormen.te indicada re' ]ferida à base aumenta de forma correspondente ao peso molecular] do sal mais elevado. Os dados de quantidades nesta especificação i relativos à azelastina referem-se sempre à base, e no caso de se tratar de um sal são calculados tendo em conta o seu peso moj ;lecular mais alto.

~ _z I objectivo da invenção inclui também um 'processo para a preparação de uma composição farmacêutica com (libertação controlada da substância activa por incorporação de íuma substância activa ©m substâncias auxiliares e aditivos correntes e um componente retardado, a qual é caracterizada pelo [ ] I facto de se utilizar como substância activa a libertar controla , , i damente a azelastina ou um seu sal fisiologicamente aceitavel : na p±oporção de uma parte em peso de azelastina, referida à base, para 0,001 até 800 partes em peso do componente retardado, e se ajustar a uma velocidade de libertação de 0,05 a 5 mg d.e azelastina por hora.

Nas reivindicações secundárias descrevem- ] -se formas de realização preferidas da invenção. I ; i

I

Verificou-se , surpreendentemente , que para] j a obtenção de uma forma de administração de azelastina sem a i acção colateral de cansaço não era absolutamente necessária a j adição de cafeina - quer retardada ou não retardada - mas basta] va apenas, pelo contrário, que a própria substância activa aze-] lastina fosse retardada. Por conseguinte, se se incorporar a | substância activa azelastina numa forma de administração que li! berte a substância activa durante um longo período de tempo ] (e se se realizar por conseguência uma 'betardação da substân- ] cia activa) já não se verifica, nos pacientes tratados com está forma de administração, o aparecimento da acção colateral can- | saço. Isto é tanto mais surpreendente quanto se sabe que a aze-] lastina é uma substância com um semiperíodo de eliminação, Já ί referido acima, de 20 h.

Na tecnologia farmacêutica só se aplicou até agora o processo da retardação a substâncias com semiperíodos curtos, de por exemplo no máximo lOh. A retardação de uma substância activa que possui um semiperíodo de 20 h era até ao presente considerada na técnica farmacêutica precisamente como um erro técnico.

Ê ainda surpreendente, nestas formas de reali zação, que na sua aplicação o gosto amargo observado até ao pre sente já não seja sentido depois da sua tomada.

São pois objecto da presente invenção formas de administração farmacêutica com libertação controlada da subs tância activa azelastina ou dos seus sais fisiológicamente acei táveis. Os sais apropriados são por exemplo cloreto, acetato, maleato, lactato, citrato, tartarato, glutonato ou emborato.

Um outro objectivo da invenção é um processo i

;para a preparação de formas de administração farmacêutica com |libertação controlada da substância activa azelastina ou de sais fisiológicamente aceitáveis da azelastina.

A determinação da velocidade de libertação da azelastina entre 0,05 θ 5 ^g por hora é realizada numa solução aquosa em ensaio com pH 1,0 e/ou pH 6,8. Quanto a esta solução de ensaio trata-se de uma solução aquosa com os valores indicados de pH.0 ajustamento do pH é realizado por adição de ácido ou por adição de uma substância tampão corrente.

Como formas de administração farmacêutica interessam por exemplo: comprimidos retardados, cápsulas retardai 1 das, peletes, sucos, implantados, injecções, emplastros, susper.

ί soes aquosas ou oleosas, soluções oleosas, granulados, drageias, | cápsulas de gelatina mole e microcápsulas.

As composições de acordo com a invenção poden. ser obtidas do seguinte modo:

- 5 ~

il2. ?or ligação da azelastina a permutadores de catiões fisiologicamente aceitáveis. Podem utilizar-se como permutadores de catiões desta natureza por exemplo:

Resinas acrílicas e metacrílicas com protões permutáveis, grupos ácidos: COO®, por exemplo Amberlite^^ IRP-64.

Resinas de poliestireno com Na⁺ permutável, grupos ácidos: SO^®, por exemplo Amberlite^^ IBP-69· ί

|

No caso de permutadores de iões trata-se de permutadores de iões ácidos. A proporção máxima azelastina; :permutador de iões é de cerca de 1:1, e a proporção mínima é de cerca de uma parte em peso da substância activa para 800 partes da resina permutadora de iões. Preferivelmente utilizam-se, para uma parte em peso da substância activa, 1 a 400 partes em peso do permutador de iões, e muito especialmente de preferência 1 a 100 partes em peso do permutador de iões.

i ί

I A ligação de azelastina é realizada fazendo-se passar uma solução de azelastina por um leito do permutador de iões numa coluna, ou pondo em suspensão o permutador de iões numa solução de azelastina, a depois de agitação filtrar e lavar. 0 permutador de iões carregado é seco a temperaturas até cerca de 502C. Preferivelmente as partículas do permutador de iões carregadas são ainda dotadas de um revestimento, como se descreve por exemplo na patente americana 4 221 77θ· Uma vantagem do revestimento adiciç. nal consiste em se modificar e controlar a taxa de libertação da substância activa pela escolha do material do revesj timento. A secagem das partículas do permutador de iões cat regadas e dotadas de revestimento pode ser realizada com ar quente de 70°C a 90°C.

As partículas do permutador de iões carrega6

das podem ser embaladas em cápsulas de gelatina dura, ou pode preparar-se como forma de administração farmacêutica uma suspensão por meio de água, espessantes, apalatantes e estabilizadores e conservantes.

2°.

Revestimento de partículas, granulados ou grãos peletizados da substância activa, ou de comprimidos contendo azelastiná, com revestimentos com as seguintes substâncias, podendo tani bém estas substâncias de revestimento ser utilizadas em mis. tura:ftalato ou acetatossuccinato de h.idroxipropilmetilcelu lose; acetatoftalato de celulose, de amido, bém como de polivinilo; carboximetilcelulose ; polivinilacetato; ftalato de metilcelulose , succinato de metilcelulose , ftalatosuccinato de metilcelulose, bem como herniéstares ftálicos de metilcelulose ; teina; etilcelulose bem como succinato de etil. celulose; goma laca; glúten; etilcarboxietilcelulose; copolímero acrilato de etilo-anidrido maleico; copolímero anidrido maleico-éter vinilmetílico; copolímero de estireno-ácido maleico; anidrido do ácido 2-etil-hexil-acrilato-maleico; copolímero ácido crotónico-acetato de vinilo; copolímero ácido glutâaico/glutamato; monooctanoato de carboxi4 metiletilcelulose; glicerina; acetatossuccinato de celulose;

poliarginina ros anónicos gorduras, óleos, ceras, álcoois gordos:políme de ácido metacrílico e metacrilatos (Eudragit^)

S); copolímero de acrilatos e metacrilatos com um teor baixo de grupos amónio (Eudragit^^ RS) assim como copolímeros de acrilatos e metacrilatos e de metacrilato de trimetilamónio (EudragitRL), copolímeros de acrilato de etilo e metacrilato de metilo 70:30 (EudragitNE 30D) , copolíme% ro de ácido acrilico, ácido metacrílico bem como os seus ! ésteres (proporção de grupos carboxilo livres para grunos éster, nor exemplo 1:1) (Eudragit^ ¹ L 30 D).

As substâncias mencionadas podem conter adicionalmente plastificantes correntes (por exemplo sebacato de dibutilo, citratos e tartarados, glicerina e ésteres de glice- 7 -

rina, ftalatos e substâncias semelhantes) e além disso podem incorporar-se adicionalmente substâncias solúveis em água, co mo por exemplo polietilenoglicois, polivinilplrrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona e polivinilacetato, hidroxipro pilcelulose , hidroxipropilmetilcelulose. Também é possível a

sio no revestimento.

Os grãos de peletes, os grãos de granulados ou os comprimidos podem também conter aditivos de ácidos orgânicos (como por exemplo ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico e ácido ascórbico) incorporados.

revestimento é realizado por pulverização de soluções em dissolventes orgânicos ou suspensões das substancias mencionadas em dissolventes orgânicos ou água, podendo ainda ser adicionadas outras substâncias auxiliares para otimização das suas caracteristicas, como por exemplo substâncias tensioactivas e pigmentos.

A pulverização é realizada por exemplo em caldeiras de drageação uu em caldeiras perfuradas, ou pelo processo de suspensão no ar (por exemplo com um dispositivo de camada turbulenta plana VíLSD 5) · revestimento pode também ser realizado num processo de mistura, obtendo-se as chamadas microcápsulas« revestimento pode também ser realizado por coagulação de dispersões aquosas das substâncias mencionadas anteriormente misturando-se a substância activa com a dispersão e eliminando-se a água por secagem.

As partículas se substância activa revestidas e os granulados revestidos podem ser moldados por compressão na forma de comprimidose os grânulos revestidos podem ser emba- 8 -

í lados em cápsulas de gelatina dura.

ί No revestimento das partículas de substân!| cia activa ou granulados que contêm partículas de substância ί actl.va utilizam-se correntemente mais substâncias de revestimento do que no caso de peletes, visto que a superfície que tem que ser coberta é substâncialmente maior do que no caso dos pe^ letes<> j i

Para uma parte em peso da substância acti-J va podem utilizar-se 0,001 até 800 partes em peso da substância i de revestimento. É preferível uma proporção ponderai de uma par te da substância activa e 0,005 até 500 partes em peso do material de revestimento e são especialmente preferidas 0,01 até 200 partes em peso do material do revestimento por uma parte em peso da substância activa. A incorporação das substâncias i de revestimento é realizada a temperaturas altas, de preferência em corrente de ar. A temperatura do ar admitido pode ser i por exemplo 70 a 90°θί a temperatura do gás à ffiída pode ser j por exemplo até 40°C. I

I

52. Revestimento de grânulos, comprimidos, granulados, que coni têm a azelastina e uma ou mais substâncias osmoticamente i

-activas (por exemplo manite ou sorbite) com uma membrana semi-permeável formada por exemplo por 70 a 90 partes em | peso de acetato de celulose e hidroxipropilmetilcelulose ! (50 a 10 % em peso).

! ;

ί ί

H Como substâncias osmoticamente activas in-, j teressam também compostos orgânicos e inorgânicos ou substânI cias solúveis que produzem um gradiente de pressão osmótica ! relativamente aos líquidos exteriores através da parede semi; I permável. Os agentes osmoticamente activos ou os compostos osmo ticamente activos compreendem sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, sulfato de potásj sio, hidrogenofosfato de potássio, ureia, sacarose e semelhan-!

tés» Outros agentes osmoticamente activos são conhecidos das patentes americanas 5 8/4 770, 4 077 407 ^e A 235 236.

Como materiais semipermeáveis que são conhecidos como polímeros para osmose irreversível interessam por exemplo acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose , acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, acetato de -glucano, acetaldeido-dimetilacetato, celulose-acetato-etil-carbamato, poliamida, poliuretano, poliestirenosulfonase, acetato-ftalato de celulose, acetato-metil-carbamato de celulose, acetato-succinato de celulose, acetato-dimetilaminoacetato de celulose, acetato-cloroacetato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, dicaprilato de celulose, dipentanato de celulose, acetato-valerato de celulose, acetato-p-toluenosulfonato de celulose, ace tato-butirato de celulose, etilcelulose , polímeros permeáveis selectivamente que sejam formados por precipitação simultânea de policatiões e de um polianião, como os descritos nas patentes americanas 3 173 876, 3 2/6 586, 3 541 005, 5 541 006 e 3 546142.

Estes revestimentos por membranas semiper-meáveis podem ser realizados também por exemplo de acordo com DE-A-331008m e DE-A-331OO96.

A fracção da substância osmoticamente activa referida a uma parte em peso de azelastina pode oscilar de 10 até 800 partes em peso, de preferência de 20 a 500 partes, e muito especialmente de preferência de 50 a 400 partes em pese. As substâncias de revestimento são aplicadas numa quantidade tal que a membrana semipermeável tenha uma espessura de 50 a 5OO |im, de preferência 100 a 300 um.

A incorporação da substâncias osmoticamente activas pode substância activa e das ser realizada erre a temperatura ambiente e 80°C. Para o ajustamento da taxa de liber tação abre-se, por exemplo comauxilio de um raio laser um orifício na parede da membrana de modo que depois da introdução

dos comprimidos assim preparados num líquido aquoso a substância activa seja dissolvida ou posta em suspensa?pelo líquido que penetra na parede e seja expulso através do orifício por acção da pressão.

A aplicação da camada semipermeável é rea lizada por exemplo a 7O-9O°C de temperatura do ar.

A membrana semipermeável pode eventualmen ta conter ainda, também, uma camada microporosa ou, em alterna tiva, pode incorporar-se substâncias microporosas (ver a este respeito a patente publicada alemã 3 310 081, por exemplo nas págs 7 a 17).

Os materiais que são apropriados para a preparação da camada microporosa compreendem por exemplo policarbonatos de poliésteres lineares de ácido carbónico, nos quais os grupos carbonato se alternam na cadeia polimérica, materiais microporosos que tenham sido preparados por fosgenação de um com posto dihidroxiaromático, como bisfenol, de um policloreto de vinilo microporoso, poliamidas microporosas como polihexametilo no-adipoamida, polímeros acrilícos incluindo os que são formados a partir de policloreto de vinilo e acrilonitrilo, monómeros esterino-acrilo microporosos e os seus copolímeros, polisul fonas porosas caracterizadas por difenilenosulfona numa cadeia linear, polivinileno halogenado, policloroéter, polímeros de acetais, poliésteres preparados por esterificação de um ácido dicarboxílico ou de um seu anidrido com um alquileno-poliol, polialquilenosulfuretos, polímeros fenólicos, poliésteres, poli sacarídeos microporosos com unidades anidroglucose substituidas que possuam uma permeabilidade decrescente para a água e líquidos biológicos, polímeros porosos assimétricos, polímeros olefínicos reticulados, homopolímeros microporosos hidrófobos ou hidrófilos, copolímeros ou interpolímeros com uma densidade reduzida, bem como produtos que são descritos nas especificações.

US-PS 5 595 752, 3 645 178, 3 654 066,

709 774 , 3 718 532 , 3 80 3 601, 3 8 5 2 224 , 3 8 5 2 388 e

853 601; na GB-PS 1 126 849 e em Chemical Abstracts Vol. 71, 427?, 22573? , 1969.

Outros materiais microporosos para a preparação de camadas microporosas abrangem poliuretanos, poliuretanos de cadeias alongadas reticulados, poliimidas, poligenzi midazois, colódio regeneradas, polivinilpirrolidona reticulada semi-sólida, materiais microporosos que tenham sido preparados por difusão de catiões polivalentes em soles polielectrólitos, derivados microporosos de poliestireno como poliestirdno-sulfonato de sódio, cloreto de polivinilbenzil-trimetil-amónio, acilato de celulose microporosa e polímeros microporosos semelhantes, que são conhecidos das especificações.

US-PS 3 524 752, 3 565 259, 3 276 589, 3 541 055, 3 541 006, 3 5^6 142, 3 615,024, 3 646 178, e 3 852 224.

Os agentes formadores de poros apropriadoè para a preparação das camadas microporosas compreendem substâncias sólidas e líquidos formadores de poros. A expressão 'formador de poros, tal como é aqui empregue, abrange também substâncias que produzem microaberturas, e a eliminação dos formadores de poros pode conduzir a ambas as espécies. A expressão liquides formadores de poros compreende, no âmbito desta descrição, substâncias pastosas e líquidos viscosos. Os formadores de poros podem ser orgânicos ou inorgânicos e o polímeor que forma a camada contém em geral 5 a 70 % em peso do formador de poros, especialmente de 20 a 50 % em peso. A expressão formador de poros, tanto para sólidos como também para líquidos, compreende substâncias que podem ser extraídas ou eliminadas dos percursores das .membranas porosas pelos líquidos existentes no ambier te de utilização , com formação de uma camada microporosa de células abertas eficaz. Os sólidos formadores de poros têm uma

granu±ometria de aproximadamente O ,1 a 200 μη e compreendem sais alcalinos como carbonato de litio, cloreto de sódio, brometo de sódio, cloreto de potássio, sulfato de potássio, fosfato de potássio, acetato de sódio, citrato de sódio e semelhantes, compostos orgânicos como sacarídeos, incluindo os açúcares saca rose, glucose, fructose, manite, manose, galactose, sorbite e semelhantes. Também pose ter interesse o emprego de polímeros solúveis como Carbowaxe, Carbopol e semelhantes. Os formadores de poros compreendem ainda diois, poliois , álcoois polifunciona is, polialquilenoglicoie, poliglicois, ois e semelhantes o ( OC -bd)-alquil eno d.

4°o Incorporação da substância activa azelastina ou a sua ligação nas seguintes substâncias ou misturas destas substân cias:

- gorduras edíveis, por exemplo triglicéridos de ácidos de ácidos gordos saturados θ8^16θ2 ^a^® ^18^36⁹2 ^{e as suas} misturas, óleo de amendoim e óleo de amendoim hidrogenado, óleo de rícinio e óleo de rícinio hidrogenado, aseite, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão e óleo de semente de algodão hidrogenad óleo de milho, óleo de germen de trigo, óleo de girassol óleo de figado de bacalhau, misturas de monoésteres, ésteres e triésteres glicerina, trioleato ácido esteárico.

- gorduras não edíveis ras, por exemplo ésteres de ácidos gordos saturados ou insaturados alifáticos (2 a 22 átomos de carbono, especi almente 10 a 18 átomos de carbono) com álcoois alifático mono funcionais (1 a 20 átomos de carbono), cera de carna ba, cera de abelha, álcoois gordos (de cadeia linear ou ramificada) com comprimentos de cadeia ^até , especialmente ^abé ^,/ΐ^ΟΗ.

- polímeros tais como de de ou diácidos palmítico a esteárico com glicerina, estearato de diglicol substâncias semelhantes a gordus z ú- 13

poli(álcool vinilico), policloreto de vinilo, poli(Scido r ÍR) acrílico), (Carbopol^k oolímeros aniónicos cie ácido

CR) metacrílico e metacrilatos (Eudragit^k ' S), copolímeros de acrilatos e metacrilatos com matacrilatos de trimetilamónio (Eudragit^) RL, Eudragit RS),

Copolimeros de acrilato de etilo e metacrilato de metilo (EudragitNE JOD) bem como de ácido acrílico, ácido metacrilico e os seus ésteres (proporção de grupos carboxilo livres para grupos éster 1:1) (Eudragit^ ^J LJOD) polietileno, poli(ácido glicólico) poli(ácido hidroxibutírico) , poli(ácido láctico) copolimeros de ácido láctico e ácido glicólico (fabricante: Boehringer Ingelheim) copoli-meros de ácido láctico e óxido de etileno, copolímeros de ácidos glicólico e óxido de etileno, copolímeros de ácido láctico e ácido hidroxibutírico, ftalato de hidroxipropil ·· metilcelulose ou o respectivo acetatosuccinato;

lato de celulose, acetatoftaleto de amido, bem como acetal toftalato de polivinilo; aarboximetilcelulose, ftalato, succinato, ftalatosuccinato de metilcelulose, hemiéster do ácido ftálico de metilcelulose; teina; eticelulose; goma laca; glúten; etilcarboxietilcelulose; copolímero acrilato de etilo-anidrido de ácido maleico; copolímero anidrido de ácido maleicoéter vinilmetílico; copolímero estireno-ácido maleico; 2-etilfexil-acrilato-maleico-anidrido; polímero ácido crotónico-acetato de vinilo; copolímero

do glutâmico/glutamato; monooctanoato de carboximetilcelu lose-glicerina; acetatosuccinato de celulose; poliarginina;

alginato reticulado; gelatina reticulada;

espessantes, como metil celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (Pharmacoat, Methoel E = éter propilenoglicólico de metilcelulose), ácido algínico e os seus sais, (sais de sódio ou cálcio, e também mesturas de alginato de sódio e sais de cálcio, por exemplo hidrogenofosfato de cálcio) amidos, carboximetilamidos, carboximetilcelulose e os seus sais (por exemplo sal de sódio) galactomanano, goma arábica, goma de Karava, goma de Ghatti.₍

agar-agar, carragenano, goma de xantano, goma de Guar e so seus derivados, farinha de semente de alfarroba, alginato de propile noglicol, pectina e tragacanto.

Para uma parte em peso de azelastina utilizam-se, para o caso destes componentes retardados, 1 a 800 partes em peso do componente retardado, de preferência 1,8 a 600 parfces em peso e muito especialmente de preferência 2,0 a 400 partes em peso. A preparação destas composições é realizada a temperaturas compreendidas entre 18°C e 80°0o

A preparação destas composições para admi nistração pode realizar-se;

a) Por dissolução ou dispersão de azelastina ou de um seu sal nas referidas gorduras ou substâncias semelhantes a gorduras, ou nas suas misturas, e também por fusão das substâncias mencionadas e seguidamente um arrefecimento de novo, trituração, eventualmente a adição de outras substâncias como por exemplo as substâncias já referidas acima solúveis em água ou dispersáveis em água, e compressão na forma de comprimidos. 0 arrefecimento da massa fundida e a trituração podem também ser realizados num mesmo passo, dispersando-se a massa fundida em água fria ou submetendo-a a uma solidificação por pulverização.

No caso da utilização como agentes retardados dos óleos acima mencionados a azelastina ou os seus sais são dissolvidos ou postos em suspensão em óleo e eventualmente , depois da adição de até 2 % de monoestearato de alúminio, é embalada em ampolas e seguidamente é esterilizada ou eventualmente , após adição das substâncias apalatates e/ou de retardadores de sedimentação, como silica finamente disnersa (por exemnlo Aerosil' ') é homogeneizada e ambalada em frascos»

b) Por mistura da azelastina com as referi das gorduras, polímeros ou espessantes ou misturas destas substâncias, também mediante a utilização do calor, e compressas da

mistura, eventualmente depois da adição de outras substâncias auxiliares, em comprimidos ou a formação de grânulos,

c) Por mistura de azelas ;ina com soluções das refridas gorduras ou polimeros em água ou em dissolventes orgânicos, como por exemplo etanol, acetato de etilo, acetona ou isopropanol, eventualmente a mistura com materiais de supor te como celulose, assim como a subsequente evaporação do dissol vente e a mistura do material contendo a substância activa, assim obtido, com outras substâncias auxiliares e a sua transfor mação em corpos moldados, como por exemplo comprimidos ou grânulos ,

d) Por humedecimanto de uma mistura de azelastina e dos referidos espessantes com dissolventes orgânicos, tais como etanol, acetato de etilo, acetona ou isopropa nol, eventual mente com a incorporação de aglutinantes, como po livinilpirrolidona ou copolímeros de polivinilpirrolidona e po livinilacetato, granulação da mistura obcida, a posterior seca gem, adição de outras substâncias auxiliares eventuais e molda gem da mistura na forma de comprimidos,

e) Por mistura de azelastina com uma solução de resinag naturais ou sintéticas, tais como goma laca ou poli vinilacetato em polietilenoglicol de peso molecular 200 até I5OO, eventualmente a adição de outras substâncias auxiliares como por exemplo estearatos ou espessantes, e encapsulação das massas obtidas em cápsulas de gelatina dura ou mole.

Mais geralmente realiza-se a preparação das composições farmacêuticas de um modo conhecido por si, podendo utilizar-se, além dos componentes retardados citados, substâncias auxiliares farmacêuticas conhecidas e correntes, assim como outras substâncias veiculares e diluentes correntes, podendo ainda as substâncias auxiliares citadas como componentes retardados exercer também outras funções, por exemplo actuar como agentes de separação ou como dispersantes» auxiliares desta natureza interessam por exemplo as

Como substâncias veiculares e substâncias substâncias que são recomendadas ou indicadas nas fontes da literauura mencionada adiante como substâncias auxiliares para farmácia, cosméticos e campos afins:

Ullmanns EncyklopãcLie der technischen Che mie, Vol. 4 (1953), pág. 1 a 39 5 Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), pág. 918 e seg., H .v.Czetsch-LincLenwalcl, Hilfsstoffe fíir Pharmazie uncL angrenzencLe Gebiete; Pharm. Ind., Vol. 2, 1961, pág. 72 e seg.; Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fíir Pharmazie , Kosmetik end angrenzende Gebiete, 2â edição, Editio Cantor, Aulendorf in Wurttemberg 1981.

São exemplos cLe substâncias auxiliares, substâncias veiculares e diluentes correntes a gelatina, açucares naturais como sacarose ou lactose, lecitina, pectina, amidos (por exemplo fécula de milho) assim como derivados de amidos, ciclodextrina e derivados de ciclodextrina, oolivinilpirrolidona, gelatina, goma arábida, ácido algínico, carboximetilcelulose, talco, licopódio, sílica (por exemplo coloidal) levulose, tragacanto, cloreto de sódio, estearatos, sais de magnésio e de cálcio de ácido gordos com 12 a 22 átomos de car bono, especialmente os saturados (por exemplo estearato) polie tilenoglicol com um peso molecular médio entre 200 e 20 000, de preferência entre 200 e 5 000, especialmente entre 200 e 1000, ou as suas misturas e/ou polímeros de polivinilpirrolidona e/ou polímeros mistos de vinilpirrolidona e acetato de vinilo, ésteres de ácidos gordos saturados ou insaturados alifáticos (2 a 22 átomos de carbono, especialmente 10 a 18 átomos de carbono) com álcoois alifáticos monofuncionais (1 a 20 átomos de carbono) ou álcoois polifuncionais como glicois, glicerina, cLietilenoglicol , pentaeritrite, sorbite, manite , etc, qus eventualmente podem também estar esterificados, benzoato de ben zilo, dioxolano, glicerinaformal, álcool tetrahidrofurfurílico, éter poliglicólico com álcoois possuindo 1 a 12 átomos cLe car-

bono, dimetilacetamida, lactamidas, lactatos, carbonato de eti lo, silicones (especialmente polidimetilsiloxano) de viscosidade média) carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato de sódio, carbonato de magnésio, goma arábica, ácido algínico, esrearatos, gorduras e outras substâncias semelhantes.

“lém desras substâncias as formas de admi. nistração farmacêutica podem conter também meios tensioactivos. Como exemplo citam-se: sabões alcalinos, tais como sais alcali, nos de ácidos gordos superiores (por exemplo palmitato de sódio ou estearato de sódio) ou os seus derivados (por exemplo sulfato de ricinooleato de sódio); compostos sulfuratos ou sul fonatos, que são formados por reacção de álcoois gordos superi. ores com ácido sulfúrico ou ácido clorosulfónico e são utili zados por exemplo como sais de sódio (por exemplo laurilsulfato de sódio, cetilsulfato de sódio, estearilsulfato de sódio, cetilsulfonato de sódio); sais dos ácidos biliares; saponina; compostos de amónio quaternário, ésteres parciais de ácidos gordos de sorbinato;

ésteres parciais de ácido gordos e éstere de ácidos gordos de polioxietilenosorbitano, éter de sorbitol de polioxietileno; ésteres de ácidos gordos de polioxietileno; éteres de álcoois gordos de polioxietileno; ésteres de ácidos gordos de sacarose; ésteres de ácidos gordos de poliglice nois; proteínas; lecitina.

As formas de administração farmacêutica podem conter rambém celuloses, especialmente nos casos da preparação de comprimidos. Como formas de celulose interessam: celulose purificada (por exemplo comercializada com a marca Elcema^{k y}) ou celulose microcristalina, como a aue é comercia(R^-) lizada por exemplo com o nome Avicel^* . lias também podenser utilizadas outras cargas com função de aglutinante, como hidrc.

genofosfato de cálcio, lactose, amidos (por exemplo fécula de batata, fécula de milho, amidos modificados como amido ST15OO/ /Colorcon) glucose, manite, sacarose.

As formas de administração farmacêutica podem conter adicionalmente retardadores de sedimentação, como por exemplo sílica finamente dispersa, que possuem uma superfíp p cie de 50 a 5θ0 m /g, especialmente 100 a 400 m /g (determinada segundo o método BET). Estas substâncias existem no comércio, (R) por exemplo com a marca Aerosil^v* .

Além disso a utilização de desmoldantes nas formas de administração farmacêutica pode ser importante» Nesta qualidade mencionam-se: talco siliconisado, estearato de cálcio e de magnésio, ácido esteárico, parafina, gorduras hidrc, genadas e óleos, emulsões de óleo de silicone.

Como outros aditivos auxiliares interessar também substâncias que promovem a desagregação (os chamados desintegrantes) tais como polivinilpirromidona reticulada, carboximetilamido de sódio, carboximetilcelulose de sódio, formaldeí. do-gelatina, formaldeído-caseina, poli(ácido acrílico) a ultraamilo.pectina»

Para a preparação de soluções e suspensões interessam por exemplo água ou dissolventes orgânicos fisiologicamente aceitáveis, tais como por exemplo etanol, 1,2-propilenoglicol, poliglicois e os seus derivados. Para soluções ou suspensões injectáveis interessam por exemplo dissolventes ou diluentes não tóxidos que possam ser administrados por via parentérica, como por exemplo água, 1,5-butanodiol, etanol, 1,2-propilenoglicol, poliglicois em mistura com água, solução de Ringer, e soro fisiológico isótónico,

Além disso também é possível adicionaremse estabilizadores, corantes, anti-oxidantes e complexantes(por exemplo ácido etilenodiaminotetracético) e substâncias idênticas, assim como a adição de ácidos tais como ácido citrico, ácido tartárico, ácido maleico ou ácido fumárico.

Interessam como antioxidantes por exemplo metabissulfito de sódio, cisteina, ácido ascórbico e os seus ésteres (por exemplo o palmitato) flavonoides, ácido gálico, ésteres alquilicos de ácido gálico, butilhidroxianiso1, ácido nordihidroguaiarético, tocoferois, bem como tocoferois + sinergistos (substâncias que se ligam aos metais pesados por complexação, por exemplo lecitina, ácido ascórbico, ácido cítrico, ou ácido fosfórico).

Interessam como conservantes por exemplo ácido sórbico, p-hidroxibenzoatos (por exemplo os ésteres alquilicos superiores), ácido benzoico, benzoato de sódio, álcool, tricloroisobutílico, fenol, cre-sol, cloreto de benzetónio e derivados de formalina.

Interessam como plastificantes para as substâncias de revestimento; citratos de tartaros (citrato de acetiltrietilo , acetiltributilo, tributilo , trietilo); glicerina e ésteres de glicerina (diacetato de glicerina, triacetato de glicerina, monoglicéridos acetilados e óleo de rícino); ftalatos (de dibutilo, de diamilo, de dietilo, de dimetilo, de dipropilo, D-ftalato de 2-metoxietilo ou de 2-etoxietilo, ftaleto de etilo e butilftatiletilo e butilglicolato); álcoois (propilenoglicol, polietilenoglicol de diversos comprimentos ! de cadeia) adipatos (de dietilo, de di-(2-metoxi- ou etoxi-etilo); benzofenona; sebacato de dietilo e de dibutilo, e os respectivos succinato e tartarato;

dipropionato de dietilenoglicol; diacetato, dibutirato, dipropionato de etilenoglicol, fosfato de tributilo, tributirina; monooleato de polietilenoglicolsorbitano; monoleato de sorbitano.

Para a incorporação dos componentes retardados ou das substâncias do revestimento podem utilizar-se dissolventes do grupo dos dissolventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, dissolventes ha

logenados, dissolventes cicloalifáticos , aromátivos, heterocíclicos, e as suas misturas. Os dissolventes típicos sâb entre outros a acetona, diacetona-álcool, metanoL, etanol, álcool ísd propilico, álcoool butílico , acetato de metilo, acetato de eti lo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, metil-propilcetona, n-hexano, n-heptano, éter etil-gli col-monoetílico, acetato de etilenoglicolmonoetilo, õicloreto de metilo, dicloreto de etileno, dicloreto depropileno, tetracloreto de carbono, nitroetano , nitropropano , tetr-acloroetano , éter etílico^éter isopropílico, ciclohexano, ciclooctano, benzeno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetrahidroforano, eter dietilenoglicol-dimetílico, água e as suas misturas como acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol, e dicloreto de etiloeno e metanol, bem comoas suas misturas. No decurso do processo de revestimento estes dissolventes são novamente eliminados. Independentemente do processo de preparação, as substâncias de administração far maceutica de acordo com a invenção caracterizam-se pelo facto de libertarem, ou permitirem a libertação, da substância activa azelastina ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, com uma velocidade de libertação compreendida enrre 0,05 θ 5 por hora, nos fluidos corporais.

As indicações de dosagem referem-se sempre à azelastina como base; se forem utilizados sais de azelaszina, deve calcular-se em conformidade com o peso molecular.

teor da substância activa azelastina nas composições de acordo com a invenção é de

a) para formas de administração utilizáveis oralmente 0,1 mg até 50 mg, de preferência 0,2 mg azé 50 mg, especialmente 0,5 mg até 20 mg da substância activa azelastina.

As doses individuais mencionadas podem ser aplicadas 1 até 5 vezes por dia, de preferência 1 a 5 vezes, • especialmente 1 ou 2 vezes,

b) para formas cie administração utilizáveis por via partentérica (intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraperitoneal): 0,1 mg a 5θ0 mg, de preferência 0,2 mg a 400 mg, especialmente 0,5 a 250 mg da substâncua azelastina..

As doses individuais mencionadas podem ser administradas uma vez por mês (por exemplo para implantados aplicáveis subcotaneamente) até 5 vezes por dia, de preferência de uma vez por mês até 2 vezes por dia, especialmente 1 vez por mês até 1 vez por dia.

c) Para formas de administração utilizáveis por via dérmica (por exemplo emplastros); 5 ^g a 5000 mg, de preferência 10 mg a 5000 mg, especial '.lenue 50 mg até 2000 mg da substância activa azelastina.

As doses individuais mencionadas podem ser aplicadas uma vez por dia até uma vez por mês, de preferência 1 vez cada 5 dias até 1 vez cada 5 semanas, especialmente semanalmente até cada 2 semanas.

Os componentes retardados especialmente referidos são:

a) permutadores de catiões poli(estireno, divinilbenzeno)sulfonato de sódio (por exemplo Amberlite^^ IBP69). Para uma parte de azelastina (base) utilizam-se por exemplo 5 a 10 partes de Amberlire'· ^JIHP69.

b) Substâncias de revestimento ftalato de hifroxipropilmetilcelulose

Para um parte em peso de azelastina utilizam-se 1,5 a 5 par tes de ftalato de hidroxipropil-metilcelulose 55·

Etilcelulose

Para uma parte de azelastina utilizam-se 0,1 a 1 partes de etilcelulose .

Resinas Eudragit, como por exemplo Eudragit RS Para uma parte de azelastina utilizam-se 0,01 até 0,1 partes de Eudragib^k ‘'RS.

c) Camadas semipemeáveis com um núcleo contendo substâncias activas osmoticemente activas, e aberturas de saída: revestimento com 100 a 300 um de espessura de camada que é constituída por 82 % de acetato de celulose a 18 % de hidro xipropil-metil-celulose.

d) Substâncias para incorporação hidrocoloides, por exemplo hidroxipropil-metilcelulose: para uma parte de azelastina 2 a 10 partes de hidrocoloide. Eudragit(^R)rS;

Para uma parte de azelastina, 10 a 15 partes de Eudragit' RS.

Ditripalmitato-esrearato de glicerina (por exemplo Precirol Ato

5)

Para uma parte de azelastina, 1 a 10 partes de Precirol Ato 5·

A libertação retardada da substância activa, de 0,05 a 5 P^or hora, é ajustada no intervalo pretendido pelas medidas preconizadas nas reivindicações de processo, em ligação com as correspondentes indicações na especificação. No caso de se pretender obter uma velocidade de libertação dentro deste intervalo pode-se proceder por exemplo do seguinte modo:

12- a preparação do revestimento ou da impregnação da substância activa na forma descrita

22_ Ensaio da libertação da substârcis. activa, a partir da forma de administração, medianre a utilização de ácido clorídrico O,1N (2 h) e tampão de fosfato pH 6,8 (sub sequentemente) como meio de libertação.

52- a) Se a libertação se revelar demasiacb alta: aumento da fracção do componente retardado e/ou reduçá da frac- 23

ção da substância auxiliar solúvel em água. Redução da fracção das substâncias osmoticamente activas,

b) se a libertação se revelar demasiado reduzida;

redução da fracção do componente retardado e/ou aumento da fracção das substâncias auxiliares solúveis em água.

Aumento da fracção da substancia osmoticamente activa.

Em geral procura-se uma velocidade de liber tação de 1 mg de azelastina por hora.

Exemnlo 1;

100 g de cloridrato de azelastina são misturados com 960 g de hidroxipropilmetilcelulose (visocsidade de uma solução aquosa a 2 % : 4000 cP (produto comercial: por exemplo Methocel K41>í Premium)) 1520 g de lactose seca por pulverização e 20 g de estearato de magnésio, e a mistura é moldada em comprimidos com um peso de 120 mg, um diâmetro de 6 mm e um raio de curvatura de 6 mm.

Na sequência da sua preparação os comprimidos podem ser dotados, por processos convencionais, com um revestimento de película solúvel no suco gástrico ou permeável ao suco gástrico, ou resistente ao suco gástrico.

Para a produção de um revestimento resistee te ao suco gástrico 1000 g de comprimidos são pulverizados coel cerca de 1000 g da suspensão seguinte, por exemplo numa caldeira de drageação:

em 480 g de acetona dissolvem-se 65 g de acetatoftalato de celdlose. Nesta solução incorporam-se 21 g de ftalato de dietilo, 50 S diclorometano e 151 g de metanol. Na solução assim obtida põem-se em suspensão homogénea 4,4 g de dióxido de titânio.

A pulverização é realizada descontinuamenoe_Ίfazendo-se suprar ar quente seco entre as fases de pulverização .

Um comprimido retardado contém % mg de cloridrato de azelastina.

Exemplo 2 g de cloridrato de azelastina, 20 g de Eudragit^) RS 250 g de talco e 200 g de lactose são misturados entre si e esta mistura é humedecida com cerca de 140 g de uma mistura formada por 12,7 g úe rriacetato de glicerina (designação comercial, por exemplo, rriacetina) e 127,3 5 de Eudragit R) RS 12,5· A massa húmida é granulada através de um crivo com abertura de malha 1 mm, de forma habitual, e depois da secagem à temperatura ambiente nulveriza-se na caldeira de

CR) drageação uma mistura formada por 909 g de Eudragit^{k 7} RS 12,5 e 91 g úe triacetina, por meio de uma pistola de pulverização. 0 granulado seco assim obtido é moldado por compressão, sem adição de outras substâncias auxiliares, em comprimidos biconvexos com o peso de 500 mg e um diâmetro de 10 mm.

Um comprimido contêm 5 mg de cloridrato de .1 azelastina numa composição retardada.

Exemplo 5 g de cloridrato de azelastina são misturados com 100 g de ácido tartárico, 250 g de lactose , 10 g de celulose microcristalina (Avicel pH 101) e 7 g de hidroxipropil celulose (vis-eosiúade da solução a 5 °^J'> 75 a 150 cos (por exempmo marca comercial : Klucel LF) ) e esta mistura é empastada com 60 g de uma solução aquosa a 6,25 úe hidroxipropilcelulose (visocisdade da solução aquosa a 5 %'* 75 a 150 cps (por exemplo marca comercial : Kucel LF)).

A massa húmida é comprimida através de uma . um diâmetro de orifício de 1 mm e os filafraccionados e arredondados na forma habicom um disco 3pheronizer_a Os grânulos assi crivados o 300 g de grânulos da fracção de jim são revestidos de forma convencional etilcelulose (designação de polietilenoglicol Carbowax 1540) θ® 720 chapa perfurada com mentos formados são tual por tratamento obtidos são secos e clivagem 800 a 1200 com uma solução formada por 42,5 g de comercial : Ethocel tipo N22) e 57,5 S I5OO (designação comercial por exemplo Carbowax 1540) θ® 720 g de clorofórmio, por pulverização num aparelho de camada turbulenta .

Embalam-se em cápsulas de gelatina dura do tamanho 3*50 mg dos grânulos revestidos assim obtidos.

Uma cápsula de gelatina dura contém 4,4 mg de cloriato de azelastina numa composição retardada.

Exemplo 4

A preparação das formas de administração farmacêutica de acordo com a invenção realiza-se por incorporação em espessantes;

Misturam-se as seguintes substâncias: (valores em gramas)

		Formulação N2
	1	2	3
Cloridrato de azelasuina	50	50	50
hidroxipropilmetilcelulose (= lie tho c e 1 K41Í)	480	192	96
Lactose	660	948	1044
estearato de magnésio	10	10	10

As misturas são comprimidas numa prensa de comprimidos na forma de comprimidos planos com um peso de 120 mg e um diâmetro de 6 mm.

A espessura é de, mm 3,25 5,15 5,05 resistência à fractura (lí) 47 48 50 (teste de resistência à fractura Heberlein)

Um comprimido contém 5 2ig êe cloridrato de azelasrina.

A libertação da substância activa no aparelho da farmacopeia americana XXI (teste de dissolução aparelho 2, dissolventes: 500 ml de HC1. 0,1 N, velocidade de rotação : 120 rpm) é a seguinte :

(valores da libertação da substância activa em percentagem)

Formulação N2

	1	2	3
Após 5 min.	4	51	50
60 min .	20	75	100
120 min.	36	96
180 min.	55
240 min.	74
300 min.	86
360 min.	93
Exemplo 5
	100 g de cloridrato de	azelastina,

ácido tartárico, 500 g de lactose e 700 de celulose microcristalina são misturados entre si e prepara-se depois uma pasta com cerca de 700 g de água pu:ja.

A massa húmida é comprimida através de uma chapa perfurada com orifícios de 1 mm de diâmetro e os filamen tos formadores são fraccionados e arredondados de forma habi

- 27 tual, por tratamento com um disco Spheronizer. Os grânulos for mados são secos e crivados.

1000 g dos grânulos da fracção de divagem 800 a I25O um são pulverizados com uma suspensão que é prepara da do seguinte modo;

Em 190 g de água pura dissolvem-se 0,6 g de polisorbato 80 e emulsionam-se com esta solução 40 g de ditrat de etilo.

A emulsão assim obtida adicionam-se 800 g de uma dispersão aquosa a 30 % de um copolímero de acrilatos e metacrilatos com um reduzido teor de cloreto de metacrilato (R) de trimetilamónio (= Edragit^{k J} RS 30 D) e agita-se durante cerca de 10 min.

Em 860 g de água poêm-se em suspensão 109,2 g de talco e 0,2 g de óleo anti-espumante de silicone (Simethicone) <>

Esta suspensão é incorporada sob agitação na dispersão acima obtida.

A aplicação da suspensão de verniz assim obtida sobre os grânulos é realizada de forma habitual, por exemplo utilizando-se um granelador de pulverização em camada turbulenta, a uma temperatura de ar admitido de 40 a 50°C θ com uma temperatura de gás de exaustão de, no máximo, 40°C. A secagem dos grânulos é realizada nas mesmas condições.

Pulverização uma quantidade da suspensão de cobertura mencionada acima suficiente para que o peso total dos grânulos revestidos seja de 1042 g.

Os grânulos revestidos são embalados em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 em doses de 78,1 mg. Uma cápsula de gelatina dura contém 5 mg de cloridrato de aze-

lastina, na forma de uma composição retardada. A libertação da substância activa de uma cápsula, no aparelho da farlacopeia americana XXI (teste de dissolução, aparelho 2, meio de dissolução : 500 nl de H01 Ο,ΙΙΤ, velocidade de rotação : 120 rpm) é de :

após 1 hora 3 ,0 mg = 60 % após 2 horas 4,5 mg = 90 %.

A libertação da substância activa é pois de 3 mg por hora»

Claims

Procede-se como descrito no exemplo 5, com a única diferença de se pulverizar a suspensão de cobertura descrita no exemplo p sobre os grânulos em quantidade suficiente para oue o peso total dos grânulos secos seja de 112⁷ g. Segui damente os grânulos revestidos são embalados em cápsulas de gelatina dura de tamanho 5, sm doses de 84,5 mg. Uma capsula ds gelatina dura contém 5 mg de cloridrato de azelastina numa composição retardada. À libertação da substância activa numa cápsu la, no aparelho da farmacopeia americana XXI (condições do ensaio idênticas às do exemplo 5) θ de:

após 1 nora 0,25 mg = 5 % após 2 horas 0,50 mg = 10 %

A libertação da substância activa é portanti de 0,25 mg por hora»

Exemolo se como descrito no exemolo 8.

de no gelatina dura exemplo 6, ca- 29 bad ORIGINAL cia cápsula azelastina m então 1 mg do cloridrato de

A libertação da substânda farmacopeia americana descritas no exemplo 5) cia activa

XXI (condicoes do é de após anos

0,05 de gelatina dura conte numa composição retardada» de uma cápsula no aparelho ensaio idênticas às

A libertação mg por hora»

Sxemplo 8

Cápsulas com 6 mg de azelastina ou suspensão com 6 mg de azelastina em 5 nil, ligada em cada caso a permutadores de catiões fortemente ácidos»

8,48 g do cloridrato de azelastina são dissolvidos em 4 1 de água pura. ?õem-se em suspensão nesta solução 71,5 g de copolímero ácido estirenosulfónico-divinilbenzeno (grau de reticulação 8 v) (oroduto comercial : por exemplo Amberlite^ ⁷ IR 120) e agita-se a suspensão durante 5 horas» A suspensão é seguidamente filtrada através de um tecido de fibra de vidro e o bolo de filtração assim obtido é lavado 2 vezes com 300 ml de água pura de cada vez , e elimina-se muito Ρθιη a água de lavagem por aspiração»

Dissolvem-se 5 g θ-β gelatina (ponto isoelé^_ ctrico õ - 7, o, peso molecular 25000 - 35θθθ) (pnoduta ouiercir q λ al : &elita^ki Collagel, Deutsche Gelatinefabriken, Sborbach/ /Neckar) numa solução de 5 g õe ácido clorídrico normal em 800 í de água pura, num copo de vidro» 0 bolo de filtração obtido aci ma é posto em suspensão nesta solução e a suspensão assim obtida é agitada durante 1 hora» Seguidamente a suspensão é filtrada através de um tecido de fibra de vidro e o bolo de filtração obtido é lavado 2 vezes com água pura, com 200 ml de cada vez,

ÔAD ORIGINAL e elimina-se a água de lavagem por aspiração.

0 bolo da filtração é seco a 60°0. 0 produto seco é embalado em cápsulas de gelatina dura de tamanho 4 â razão de 62 mg.

Uma capsula de gelatina dura, contem 6 mg de azelastina ligada ao permutador de catiões fortemante ácido.

Um suco contém 5 mg de azelastina ligada ao permutador de iões em 5 ml, foi preparado do seguinte modo: 7,4 kg de água pura são aquecidos a 90 - 95°O nela 0,002 kg de 4-hidroxibenzoato de propilo -hidroxibenzoato de metilo. Xa solução depois ^o- -. - ......... .

e dissolvem-se e 0,01/ kg de 4de arrefecida a 70^vC dissolvem-se 0,020 kg de hidroxietilcelulose (grau médio de polimerisação ; 250) e 3,0 kg de sacarose.

Depois do arrefecimento a 25°C dissolvem-se 3 g de aroma de framboesa e 0,2 kg de amido modificado (Starch I5OOColorcon) mediante agitaçao. incorporam-se nesta suspensão, mediante agitação, 124 g do permutador de iões carregado com azelastina, seco. A suspensão é depois completa com água pura até 11,0 kg (correspondente a 10 1).

A libertação da substância activa de uma cá psula ou de 5 ml da suspensão no aparelho de farmacopeia americana XXI (teste de dissolução, aparelho 2, meio

500 ml de cloreto de sódio 0,9 %, velocidade de de dissolução rotação : 100

rpm) é de : após 1 hora bp % aoós 2 horas W % após horas pO % após 4 horas 53 % após 5 horas 65 %

BAD ORIGINAL^

300 S o horas 69 % após 7 horas 72 7 após 8 horas Ά % o ad. a hora ; os v

dos .

S.0 lâ

Processo para a prep contendo a substância aí tiva ração de azelastina, com lide:

cl· cl· a 7,nl aar-as vi na sal disiológicamen to ai-vivos iarm

Ύ ^:· pa.

y mg ae .>

a mvi se envolver a suosu elas 'i ne

o) o

I bad ORIGINAL acei r ável , cor uni permutí

c) se misnurar seu sal fisiológicamence substâncias osmoticamente activas várias ou a substancia na ou um activa azela substâncias do

d) se incorporar a substâ sal fisiológicamente aceitáve grupo das gorduras digeríveis, das gorduras nao .·=>

digeríveis ou de substâncias do ripo das gorduras, em polímeros ou espessantes, ou ligá-las a estas substâncias, podendo ainda ser uuilizadas adicionalmente, em qualquer das vias indicadas anteriormente, também ourras substâncias auxiliares e aditivos correntes.

_ z a _ y ~~ —

Processo para a prparaç-ão de uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações

1 e/ou 2, caracte

rizaio pelo facto de os preparado? cor icerem, para. asilo .ção oral 0 ,1 a 50 mg da substância activa a s e 1 a. s aina, para a aoli- caç ão parentérica 0,1 a pOO mg a sara a apli ro ~ 0 ãérmica p a 3000 m da substância acsiva»

A recueronve reivindica a orioridç.de ão o: dido alemão apresentado em 20 de Abril de l³3d, sob o