HU202403B - Process for producing aselastine containing pharmaceutical compositions of controlled release of active components - Google Patents

Process for producing aselastine containing pharmaceutical compositions of controlled release of active components Download PDF

Info

Publication number
HU202403B
HU202403B HU891912A HU191289A HU202403B HU 202403 B HU202403 B HU 202403B HU 891912 A HU891912 A HU 891912A HU 191289 A HU191289 A HU 191289A HU 202403 B HU202403 B HU 202403B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
azelastine
active ingredient
weight
acid
release
Prior art date
Application number
HU891912A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49808A (en
Inventor
Helmut Hettche
Original Assignee
Asta Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Pharma Ag filed Critical Asta Pharma Ag
Publication of HUT49808A publication Critical patent/HUT49808A/hu
Publication of HU202403B publication Critical patent/HU202403B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Switches With Compound Operations (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Rotary Pumps (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Az azelasztin (I) képletű ftalazinon-származék, kémiailag 4-(4-klór-benzil)-2-(perhidro-l-metil-azepin-4-il)-l-[2H]-ftalazinon. Az azelasztint az asztma profilaxisában alkalmazzák. Az azelasztin azonban antiallergiás és antihisztamin tulajdonságokkal is rendelkezik. Az azelasztin előállítását és hatását a 21 64 058 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás ismerteti.
Az azelasztin alkalmazásának jelentős hátránya az, hogy mellékhatásként fáradtságot okoz. Sok beteg álmosságról és fáradtságról, valamint hasonló tünetekről számol be. Főként az azelasztin alkalmazásának első napján jelentkezik a mellékhatás, úgy, hogy gépkocsivezetésre és gépek működtetésére a betegek nem alkalmasak, mivel ezen betegek figyelme erőteljesen csökken.
Fontos volna, hogy az azelasztin olyan gyógyszerformában álljon rendelkezésünkre, amely a fáradtság mellékhatását nem idézné elő, és ami egyben terápiában is haladást jelentene. A mellékhatás elkerülésére kombinált készítményt állítottak elő, amely a fáradást okozó hatóanyagot és koffeint tartalmazott. A koffeinnek az volt feladata, hogy a hatóanyag szedáló hatását antagonizálja. Ez az eljárás azonban azelasztinnál nem alkalmazható, mivel az azelasztin és a koffein eliminációs felezési ideje tl/2 (tl/2 az az idő, amely alatt a hatóanyag vérszintje további hatóanyag bejuttatása nélkül a kiindulási érték felére csökken) egymástól eltérő: az azelasztin eliminációs felezési ideje 20 óra, a koffeiné 3,5 óra. így azzal kell számolnunk, hogy az azelasztin és a koffein egyidejű beadásával egy bizonyos idő eltelte után a koffein hatása megszűnik és az azelasztin szedáló hatása ismét előtérbe lép.
A szokásos eljárás abból állna, hogy a koffein hatóanyag felszabadulását a készítményben úgy elnyújtsuk, hogy hosszú ideig tartó hatást eredményezzen. Ez az eljárás azonban azzal a nehézséggel jár, hogy mindkét hatóanyag vérszintjének az alakulását egymáshoz igen közel hozzuk in vivő. Ez azonban az eliminációs értékek igen nagy eltérése miatt, a jelenleg rendelkezésünkre álló eljárásokkal nem lehetséges.
Az azelasztin ezen túlmenőén rendkívül kellemetlen ízű, így például folyékony azelasztin készítmények (például oldatok) bevételét a betegek, elsősorban a gyerekek megtagadják. Az alább ismertetésre kerülő, találmány szerinti azelasztin készítmények ízét is jelentősen javítottuk. A találmány szerinti eljárás feladata az, hogy olyan azelasztin hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítsunk elő, amelynél az azelasztin szedáló mellékhatását messzemenően, illetve teljes egészében megszüntetjük, és az azelasztint tartalmazó készítmény ízét olyan mértékig megjavítjuk, hogy annak bevétele ne okozzon nehézséget.
A feladatot olyan gyógyszerkészítmény előállításával oldottuk meg, amely kontrollált hatóanyagleadású, a szokásos segéd- és adalékanyagokon kívül egy retardáló alkotórészt is tartalmaz; a készítményt az jellemzi, hogy az azelasztin hatóanyagot, illetve fiziológiásán alkalmazható sóját kontrolláltan adja le, tömegrész azelasztin bázisra 1 és 800 tömegrész közötti tömegrész retardáló alkotórészt tartalmaz, mely cellulózszármazék, akrilsav- és/vagy metakrilsav-polimer-szánnazék és/vagy polisztirol-származék lehet, és az azelasztin hatóanyagnak óránként 5-100%-át adja le.
Amennyiben az azelasztin sója alakjában van jelen, a fentiekben megadott bázisra vonatkoztatott azelasztin mennyisége a só nagyobb molekulatömege miatt megnő. A bejelentésben lévő azelasztinra vonatkozó mennyiségi adatok minden esetben bázisra vonatkoznak, és amennyiben ennek egy sóját alkalmazzuk, a nagyobb molekulatömegre minden esetben át kell számítani a mennyiséget.
A találmány tárgya a kontrollált hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény előállítási eljárása, a készítmény a hatóanyagon és a szokásos segéd- és adalékanyagokon kívül retardáló alkotórészt is tartalmaz; a készítményt az jellemzi, hogy a kontrolláltan szabaddá váló hatóanyagként azelasztint, illetve fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazza, 1 tömegrész azelasztin bázisra vonatkoztatva 1-800 tömegrész cellulózszármazék, akrilsav- és/vagy metakrilsav-polimerszármazék és/vagy polisztirol-származék retardáló alkotórészt alkalmazunk, és az azelasztinnak óránként 5-100%-át adja le.
Azt találtuk, hogy olyan azelasztin készítmény előállításához, amely a fáradtság mellékhatását nem okozza, nem szükséges retardált vagy nem-retardált koffein hozzáadása, hanem elegendő, ha az azelasztin hatóanyagot retardáljuk. Nem árt, ha az azelasztin hatóanyagot olyan készítmény formájában állítjuk elő, amely a hatóanyagot hosszabb idő alatt adja le (és ezzel a hatóanyag retardálását „végezzük el”), így olan készítményt adunk a kezelendő betegeknek, hogy a fáradtság mellékhatását nem észlelik. Ez annál is meglepőbb, mivel az azelasztin hatóanyag eliminációs felezési ideje 20 óra.
A gyógyszertechnológiában napjainkig csak olyan hatóanyagoknál alkalmazták a retardálási eljárást, amelyek felezési ideje rövid, például maximálisan 10 óra.
Egy olyan hatóanyag retardálását, amelynek felezési ideje 20 óra, mostanáig műhibának tekintették a gyógyszerészeti tudományokban.
Azt találtuk, hogy ezeknek a készítményeknek az adagolása után az eddig észlelt keserű íz már nem jelentkezett. A találmány tárgya tehát eljárás kontrollált hatóanyagleadású, azelasztinból, illetőleg ennek fiziológiásán elviselhető sóiból készített gygőgyszerkészítmények előállítására. Megfelelő sók például a klorid, acetát, maleinát, laktát, citrát, tartarát, glükonát, embonát.
Az azelasztin óránkénti szabaddá válásának a sebességét pH 1,0 és pH 6,8 közötti vizes vizsgáló oldatban határoztuk meg. Ezek a vizsgáló oldatok vizes oldatok, a megadott pH értékekkel. A pH értékek beállítását savak vagy a szokásos pufferek hozzáadásával végeztük el. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti készítményekből óránként a hatóanyag 5-100%-a szabadul fel.
Alkalmazási gyógyszerformákként retard tabletták, retard kapszulák, pelletek, oldatok, implantátumok, injekciók, tapaszok, vizes vagy olajos szuszpenziók, olajos oldatok, granulátumok, drazsék, lágy zselatinkapszulák, mikrokapszulák jöhetnek számításba.
A találmány szerinti készítményeket a következőképpen állíthatjuk elő:
HU 202403 Β
1. Azelasztin megkötése fiziológiásán elviselhető kationcserélőkön. Ilyen kationcserélőket alkalmazhatunk például:
akril- és metakrilgyanták kicserélhető protonokkal, savas csoportok: COO6, például Amberlite* IRP-64, polisztirolgyanták kicserélhető Na+-ionnal, savas csoportok: SO?, például Amberlite* IRP-69.
Az ioncserélők savas ioncserélők. Az azelasztin és az ioncserélő maximális aránya 1:1, a minimális arány 1 tömegrész hatóanyagra 800 tömegrész ioncserélő gyanta. Előnyösen 1 tömegrész hatóanyagra 1-400 tömegrész ioncserélőt, különösen előnyösen 1-100 tömegrész ioncserélőt alkalmazunk.
Az azelasztin megkötését úgy végezzük el, hogy az azelasztin oldatot egy oszlopban lévő ioncserélő szerkezeten átengedjük, vagy azelasztin oldatban szuszpendáljuk az ioncserélőt, keverés után leszűrjük és mossuk. A feltöltött ioncserélőt szárítjuk, legfeljebb 50 ‘C hőmérsékleten. A feltöltött ioncserélő részecskéket előnyösen még bevonattal látjuk el, amit például a 4 221 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertettek. Az adalékos bevonattal való ellátás előnye az, hogy a hatóanyag szabaddá válását a bevonóanyag kiválasztásával megváltoztatjuk és befolyásolhatjuk. A bevonattal ellátott, és feltöltött ioncserélő részecskét 70 ’C és legfeljebb 90 ’C hőmérsékletű meleg levegővel szárítjuk.
A feltöltött ioncserélő részecskéket kemény zselatinkapszulákba tölthetjük, vagy víz és sűrítőszer, ízanyag, stabilizálószer és konzerválószer segítségével szuszpenziós készítménnyé alakíthatjuk.
2. A hatóanyagrészecskék bevonása. Az azelasztint tartalmazó granulátum- vagy pellet-részecskéket vagy tablettákat különböző anyagokkal vonjuk be, emellett a bevonóanyagok keverékét is alkalmazhatjuk: hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát vagy -acetát-szukcinát; cellulóz-ftalát; karboxi-metil-cellulóz; metil-cellulóz-ftalát, metil-cellulóz-szukcinát, metil-cellulózftalát-szukcinát, valamint metil-cellulóz-ftálsav-félészter; etil-cellulóz, valamint etil-cellulóz-szukcinát; etilkarboxi-etil-cellulóz; etakrilát-maleinsavanhidrid-kopolimer; sztirol-maleinsav-kopolimerizátum; 2-etil-hexil-akrilát-maleinsavanhidrid; karboxi-metil-etil-cellulóz-glicerin-monooktanoát; cellulóz-acetát-szukcinát; metakrilsav és metakrilsavészterek anionos polimerizátuma (Eudragit® L, Eudragit* S); akril- és metakrilsavészterek kopolimerizátuma, amely kis mennyiségű ammóniumcsoportot tartalmaz (Eudragit* RS), valamint akril- és metakrilsavészterek és trimetil-ammónium-metakrilátkopolimerek (Eudragit* RL), akrilsav etil- és metakrilsav-metilészterek 70:30 kopolimerizátuma (Eudragit* NE 30 D), akril-sav és metakrilsav, valamint ezek észtereinek kopolimerizátuma (a szabad karboxilcsoportok és az észtercsoportok aránya például 1:1) (Eudragit* L 30 D).
A fenti anyagok ezen kívül a szokásos lágyítókat is tartalmazhatják (dibutil-szebakát, citrom- és borkősavészter, glicerin- és glicerinészter, ftálsavészter és hasonló anyagok), ezen kívül vízoldékony adalékanyagokat is tartalmazhat, mint poli(etilén-glikol)okat, poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil-pirrolidon) és poli(vinil-acetát) kopolimerizátumot, hidroxi- propilcellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt. A bevonathoz szilárd anyagok, mint talkum és/vagy magnéziumsztearát hozzáadása is lehetséges.
A pellet-szemcsékbe, a granulátum-szemcsékbe vagy a tablettákba adalékanyagként szerves savakat (mint például citromsavat, borkősavat, maleinsavat, fumársavat, aszkorbinsavat) is bedolgozhatunk.
A bevonatot úgy készítjük el, hogy a fenti anyagokat szerves oldószerben vagy vízben oldjuk vagy szuszpenziót készítünk, és ezt rápermetezzük, emellett a feldolgozás optimalizálása érdekében további segédanyagokat is alkalmazhatunk, mint például felületaktív anyagokat, pigmenteket.
A permetezést drazsírozó üstben vagy perforált üstben vagy légszuszpenziós eljárással (Glatt-féle fluidágyas berendezésben WLSD5) végezzük.
A bevonást koacervációs eljárással is végezhetjük, emellett ún. mikrokapszulákat alakítunk ki.
A bevonatot a fenti anyagok vizes diszperziójának koagulálásával is előállíthatjuk, a hatóanyagot a diszperzióval keverjük és a vizet szárítással távolítjuk el.
A bevonattal ellátott hatóanyagrészecskéket és a bevont granulátumokat tablettákká préselhetjük, a bevonattal ellátott pelleteket kemény zselatinkapszulákba töltjük.
A hatóanyagrészecskék vagy granulátumok bevonásához több bevonóanyagot alkalmazunk általában, mint a pelleteknél, mivel az előbbiek felülete jóval nagyobb, mint a pelleteké.
Egy tömegrész hatóanyagra 1-800 tömegrész be- . vonóanyagot alkalmazunk. Előnyös arány az, amikor 1 tömegrész hatóanyagra 1-500 tömegrész bevonó- , anyagot alkalmazunk, különösen előnyös ha 1-200 tömegrész bevonóanyagot alklamzunk 1 tömegrész , hatóanyagra. A bevonóanyagot általában magasabb . hőmérsékleten visszük fel, előnyösen levegőáramban.
A bevezetett levegő hőmérséklete például 70-90 ’C, n a távozó levegő hőmérséklete legfeljebb 40 ’C. ?
3. A préselt készítményeket, tablettákat, granulátumokat, amelyek azelasztint és egy vagy több ozmózisos hatású anyagot (mannitot, szorbitot), tartalmaznak, retardáló alkotórészt tartalmazó, szemipermeabilis hártyával vonjuk be, amely például 7(1-90 tömeg% cellulóz-acetátot, és 30-10 tömeg% hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmaz.
Ozmózisos hatású anyagként számításba jöhetnek: szerves és szervetlen vegyületek vagy oldékony anyagok, amelyek a szemipermeabilis hártyán keresztül a külső folyadékkal szemben ozmózisnyomást hoznak létre. Ozmózisos hatású szerek vagy ozmózisos hatású vegyületek a magnézium-szulfát, magnézium-klorid, nátrium-klorid, lítium-klorid, kálium-szulfát, káliumhidrogén-foszfát, karbamid, szacharóz, és más hasonlók. Továbbá ozmózisos hatású szerek a 3 854 770 számú, a 4 077 407 számú és a 4 235 236 -számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek.
Szemipermeabilis anyagokként, amelyek az ozmózishoz és a fordított ozmózishoz polimerekként alkalmazhatók például a következők:
cellulóz-acetát, cellulóz-diacetát, cellulóz-triacetát, β-glukan-acetát, cellulóz-acetát-etil-karbamát, szulfonát polisztirol, cellulóz-acetát-ftalát, cellulóz-acetátmetil-karbamát, cellulóz-acetát-szukcionát, cellulózacetát-dimetil-amino-acetát, cellulóz-acetát-klór-acetát, cellulóz- dipalmitát, cellulóz-dioktanoát, cellulóz3
HU 202403 Β dikaprilát, cellulóz-dipentanát, cellulóz-acetát-valerát, cellulóz-acetát-p-toluolszulfonát, cellulóz-acetát-butirát, etil-cellulóz, szelektív permeábilis cellulóz-, akrilsav- és/vagy metakrilsav- vagy polisztirol-származék polimerek, amelyeket egy polikation és egy polianion együttes kicsapásával képezünk, amelyet a
173 876 számú, 3 276 586 számú, 3 541 005 számú, 3 541 006 számú, és a 3 546 142 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet.
Ilyen típusú szemipermeábilis membránokkal készített bevonatokat a 33 10 081 vagy a 33 10 096 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat ismertet.
tömegrész azelasztinra 10-800 tömegrész ozmótikusan hatásos anyagot, előnyösen 20-600, különösen előnyösen 50-400 tömegrész ozmotikusán aktív anyagot alkalmazunk. A bevonóanyagokat olyan menynyiségben visszük fel a hatóanyagra, hogy a szemipermeábilis membránt 50-500 pm, előnyösen 100300 pm vastag legyen.
A hatóanyag és az ozmózisosán hatásos anyag feldolgozását szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A hatóanyag felszabadulásának arányát úgy szabályozzuk, hogy a hártya falán lézersugárral egy lyukat alakítunk ki, úgy, hogy a vizes folyadékba helyezett tablettából a hatóanyagot a bejutó folyadék kioldja, illetve szuszpendálja, és a lyukon át kinyomódik. A szemipermeábilis réteg felvitelét például 70-90 ’C hőmérsékletű bevezetett levegővel visszük fel.
A szemipermeábilis hártya adott esetben egy mikroporózus réteget is tartalmazhat, illetve mikroporózus anyagokat dolgozhatunk a szemipermeábilis membránba (lásd 33 10 081 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratot, 7-17. oldal).
A mikroporózus réteg előállításához szükséges anyagok a következők lehetnek: például szénsavak lineáris poliésztereiből előállított polikarbonátok, ahol a karbonátcsoportok a polimerláncban ismétlődnek, mikroporózus anyagok, amelyeket dihidroxi-aromás vegyületek, mint biszfenol foszgénezésével állítunk elő, mikroporózus poli(vinil-klorid) mikroporózus poliamidok, mint polihexametilén-adipinsav-amid, mikroporózus modakril polimerek, és azok a vegyületek, amelyeket poli(vinil-klorid) és akril-nitrilből állítunk elő, mikroporózus sztirol-akril-monomerek, és ezek kopolimerjei, porózus poliszulfonok, amelyeket egyenes láncú difenilén-szulfon jellemez, halogénezett polivinilidén, poli-klór-éter, acetálpolimerek, poliészterek, amelyeket dikarbonsav észterezésével vagy ezek egy anhidridjének alkilén- poliollal való észterezésével állítunk elő, polialkilén- szulfidok, fenolos polimerek, poliészter, mikroporózus poliszacharidok, szubsztituált anhidroglükóz-egységekkel, amelyek a víz és a biológiai folyadékokkal szemben csökkenő áteresztőképességgel rendelkeznek, aszimmetriás porózus polimerek, térhálósított olefin polimerek, hidrofób vagy hidrofil mikroporózus homopolimerek, kopolimerek vagy interpolimerek, amelyek vastagsága csökkentett, valamint olyan anyagok, amelyeket a 3 595 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 601, 3 852 224, 3 852 388 és a 3 853 601 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, az 1 126 849 számú nagy-britanniai szabadalmi leirás és a Chemical Abstracts 71. kötete, 427F, 22573F (1969) ismertet.
További mikroporózus anyagok, amelyek mikroporózus réteg előállítására alkalmasak a következők: poliuretánok térhálósított, lánchosszabbított poliuretánok, poliimidek, polibenzimidazolok, kollodium, regenerált proteinek, félszilárd, térhálósított poli(vinilpirrolidon), mikroporózus anyagok, amelyeket többértékű kationok polielektrolit-szolban diffúzióval állítottunk elő, polisztirol mikroporózus származékai, mint nátrium-polisztirol-szulfonát, poli-vinil-benziltrimetil-ammónium-klorid, mikroporózus cellulóz-acilátok és hasonló mikroporózus polimerek, amelyeket a 3 524 753, 3 565 259, 3 276 589, 3 541 055, 3 541 006, 3 546 142, 3 615 024, 3 646 178 és a 3 852 224 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek.
Mikroporózus réteg előállításához alkalmas porózusképző lehet szilárd anyag vagy pórusképző folyadék. A pórusképző kifejezés, ahogyan a leírásban alkalmazzuk, olyan anyagokat jelent, amelyek mikroátjáratokat képeznek és a pórusképző eltávolítása mindkét típushoz vezethet. A pórusképző folyadék kifejezés a bejelentés kereteiben félszilárd és viszkózus folyadékokat jelent. A pórusképzők lehetnek szervetlen vagy szerves anyagok és a rétegképző polimer általában 5-70 tömeg% pórusképzőt, előnyösen 20-50 tömeg% pórusképzőt tartalmaz. A pórusképző kifejezés mindazon szilárd anyagokra, mind pedig folyadékokra vonatkozik, amelyek az alkalmazás területén lévő folyadékok segítségével a mikroporózus előmembránból kioldhatja, extrahálhatja vagy kilúgozhatja az anyagot, hatékony, nyíltsejtű mikroporózus réteg képzése közben. A pórusképző szilárd anyagok részecskemérete kb. 0,1-200 pm, és alkálifémsók tartoznak hozzá, mint lítium-karbonát, nátrium-klorid, nátrium-bromid, kálium-klorid, káliumszulfát, kálium-foszfát, nátrium-acetát, nátrium-citrát, és más hasonlók. A szerves vegyületek, mint szacharidok a cukor, szacharóz, glükóz, fruktóz, mannit, mannóz, galaktóz, szorbit és más hasonlók. Oldékony polimereket is alkalmazhatunk, mint karbowaxokat, karbopolt és más hasonlókat. A pórusképzők közé tartoznak továbbá a diolok, poliolok, többértékű alkoholok, poliakilén-glikolok, poliglikolok, poli(aomega)-alkilén-diolok és más hasonlók.
4. Azelasztin hatóanyag beágyazása vagy megkötése a következő anyagokon vagy ezen anyagok keverékén: polimerek, mint poliakrilsav, (Carbopol®) metakrilsav és metakrilsav-észter anionos polimerizátuma (Eudragit® L, Eudragit® S), akril- és metakrilsavészter kopolimerizátuma trimetil-ammóniummetakriláttal (Eudragit® RL, Eudragit® RS);
akrilsav-etil- és metakrilsav-metilészter kopolimerizátuma (Eudragit® NE 30 D), valamint akrilsav, metakrilsav és észtereinek kopolimerizátuma (a szabad karboxilcsoportok aránya az észtercsoporthoz 1:1) (Eudragit® L 30 D), hidroxi- propil-metil-cellulózftalát vagy -acetát-szukcinát; cellulóz-acetát-ftalát; karboxi-metil-cellulóz; metil-cellulóz-ftalát, -szukcinát, -ftalát-szukcinát, metil-cellulóz-ftálsav-félészter, etil-cellulóz; etil-karboxi-etil-cellulóz; etakrilát-maleinsav-anhidrid-kopolimer; sztirol-maleinsav-kopolimerizátum; 2-etil-hexil-akrilát-maleinsavanhidrid; kar-41
HU 202403 Β boxi-metil-cellulóz-glicerin-monooktanoát; cellulózacetát-szukcinát;
duzzasztószerek, mint metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz (Pharmacoat, Methocel E - metil-cellulóz-propilénglikol-étere), karboxil-metil-cellulóz és ennek sói (például nátriumsói).
tömegrész azelasztinra 1-800 tömegrész retard alkotórészt, előnyösen 1,5-600 tömegrész, különösen előnyösen 2,0-400 tömegrész retard alkotórészt alkalmazunk. A készítmények előállítása 18 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten történik.
A készítmények előállítása a következőképpen történik:
a) az azelasztin keverését a fentiekben említett polimerekkel vagy duzzasztóanyagokkal vagy ezen anyagok keverékével melegítés közben végezzük, és a keverékeket préseljük vagy további segédanyagok hozzáadásával tablettákká alakítjuk vagy pelleteket képzünk,
b) a fenti polimerek oldatával az azelasztint elkeverjük vízben vagy szerves oldószerben, mint például etanolban, etil-acetátban, acetonban vagy izopropanolban, adott esetben vivőanyagot, mint cellulózt keverünk hozzá, majd bepároljuk az oldószert és a kapott beágyazott hatóanyagot további segédanyagokkal összekeverjük és feldolgozzuk tablettákká vagy pelletekké.
c) azelasztinból és a fentiekben említett duzzasztószerekből álló keveréket szerves oldószerekkel, mint etanollal, etil-acetáttal, acetonnal vagy izopropanollal nedvesítjük, adott esetben kötőszert, mint poli(vinilpirrolidon)-t vagy poli(vinil- pirrolidon)-t és poli(vinil-acetát) kopolimert adunk hozzá, granuláljuk a kapott keveréket, ezt követően szárítjuk, adott esetben további segédanyagokat adunk hozzá és tablettákká préseljük.
A készítmények előállítása ismert módon történik, emellett a retard alkotórészek mellett még a szokásos gyógyszertechnológiai segédanyagokat, mint a szokásos vivő- és hígítószereket alkalmazhatjuk, emellett a retard alkotórészekként említett segédanyagok további funkciókat is gyakorolhatnak, például a gyógyszerformákat elválasztó szerekként vagy pedig duzzasztószerekként.
Ilyen vivő- és segédanyagokként olyan anyagok jöhetnek számításba, amelyeket a gyógyszerészeiben, kozmetikában és a határterületeken segédanyagokként javasolnak és a következő irodalmi helyeken találhatók: Ullmanns Encyklopádie dér technischen Chemie, 4.k. (1953), p. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, 52.k (1963), p. 918 és H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2. sz. 1961, p. 72. Dr Η. P. Fiedler, Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. kiadás, kiadó Cantor, Aulendorf, Württemberg (1981).
A szokásos segédanyagok lehetnek például a vivőanyagok, hígítószerek, mint zselatin, természetes cukor, nádcukor vagy tejcukor, lecitin, pektin, keményítő (kukoricakeményítő) keményítőszármazékok, ciklodextrin, ciklodesztin-származékok, poli(vinil-pirrolidon), zselatin, arabmézga, alginsav, tilóz, talkum likopódium, kovasav (kolloid kovasav), levulóz, tragant, nátrium-klorid, sztearátok, 12-22 szénatomos zsírsavak (elsősorban telített zsírsavak), magnézium és kalciumsói (például sztearátok), közepes molekulasúlyú polietilénglikol (200-20 000, előnyösen 200 és 5000, főként 200 és 1000 közötti móltömegű) vagy ezek keveréke vagy vinil-pimolidonnal képezett polimerizátuma, és/vagy vinil-pirrolidon és vinil-acetát keverékpolimerizátuma, alifás, telített vagy telítetlen zsírsavak (2-22 szénatomos, elsősorban 10-18 szénatomos) zsírsavak egyértékű, alifás alkoholokkal (1-20 szénatomos) vagy többértékű alkoholokkal, mint glikolokkal, glicerinnel, dietilén-glikollal, pentaeritrittel, szorbittal, mannittal és mással képzett észterei, amelyek adott esetben éterezve is lehetnek, benzil-benzoát, dioxolán, tetrahidrofurfuril-alkohol, 117 szénatomos alkohol poliglikolétere, dimetil-acetamid, laktamid, laktátok, etil-karbonát, szilikonok (elsősorban közepes viszkozitású polidimetil-sziloxán), kálcium-karbonát, nátrium-karbonát, kálcium-foszfát, nátrium-foszfát, magnézium-karbonát, arabmézga, alginsav, sztearátok, zsírok és hasonló hatású anyagok.
A készítmények felületaktív anyagokat is tartalmazhatnak. Példaként az alábbiakat nevezhetjük meg: alkálifém szappanok, mint magasabb értékű zsírsavak alkálifémsói (például nátrium-palmitát, nátrium-sztearát) vagy ezek származéka (például nátrium-ricinolát-kénsav-észter); szulfurált vagy szufonált vegyületek, amelyeket magasabb értékű zsíralkoholok kénsavval vagy klórszulfonsavval végzett reakció útján állíthatunk elő, például amelyeket nátriumsókként alkalmazunk (mint nátrium-lauril-szulfát, nátrium-cetil- ; szulfát, nátriumsztearil-szulfát, nátrium-cetil-szulfo- »» nát); epesav sói, szaponinok; kvaterner ammónium- vegyületek, szorbitán parciális zsírsavészterei, polioxietilén-szorbitán zsírsavésztere, polioxietilén-szorbitétere; polioxietilén-zsírsavésztere, polioxietilén zsíralkoholétere; szacharóz zsírsavésztere; poliglicerol zsírsavésztere; proteinek; lecitin.
A gyógyszerkészítmények cellulózt is tartalmazhatnak, elsősorban ha komprimátumot állítunk elő. Ilyenekként szóba jöhetnek a következők: tisztított cellulóz (például Elcéma*-ként van forgalomban) vagy mikrokristályos cellulóz, mint például Avicel*-néven van forgalomban. További töltőanyagok kötőanyag funkcióval, mint kalcium-hidrogén-foszfát, tejcukor, keményítő (kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, módosított keményítők, mint Starch ST 1500/kolorcon), glükóz, mannit, szacharóz is alkalmazható.
A készítmények ezen túlmenően szedimentációt késleltető anyagokat is tartalmazhatnak, mint például nagydiszperzitású kovasavat, amelyek felülete 50500 m2/g, főként 100-400 m2/g (BET módszerrel meghatározva). Ezek a forgalomban Aerosil· néven vannak bejegyezve.
A készítmények előállításakor célszerű az egyes gyógyszerformákat elválasztó szereket is alkalmazni. Ilyenekként megemlíthetjük a talkumot vagy a szilikonozott talkumot, kalcium- és magnézium-sztearátot, sztearinsavat, paraffint, hidrogénezett zsírokat és olajokat, a szilikonolaj emulziót.
Segédanyagokként megemlíthetjük azokat az anyagokat, amelyek a készítmények szétesését (úgynevezett duzzasztószerek) elősegítik, ilyenek keresztirány5
HU 202403 Β bán térhálósított poli(vinil-pirrolidon), nátrium-karboxi-metil-keményítő, nátrium-karboximetil-cellulóz, formaldehid-zselatin, formaldehid-kazein, poliakrilsav és ul amilopektin.
Az oldatok és szuszpenziók előállításához például víz vagy fiziológiásán alkalmazható szerves oldószerek jönnek számításba mint például etanol, 1,2-propilén-glikol, poliglikolok és ezek származékai.
Befecskendezhető oldatok és szuszpenziók hígítószereként vagy oldószereként nem toxikus, parenterálisan alkalmazható szerek jöhetnek számításba, mint például víz, 1,3-butándiol, etanol 1,2-propilén-glikol, poliglikolok keveréke vízzel, Ringer-oldat, izotóniás konyhasó-oldat.
A készítményekhez stabilizátorokat, színanyagokat, antioxidánsokat, komplexképzőket (mint etilén-diamin-tetraecetsavat) és hasonlókat adhatunk, valamint savakat, mint citromsavat, borkősavat, maleinsavat, fűm ársavat.
Antioxidánsokként például a következőket alkalmazhatjuk:
nátrium-diszulfit, cisztein, aszkorbinsav és észterei, (például -palmítát), flavonoidok, galluszsav, galluszsav-alkilészter, butil-hidroxi-anizol, nordihidrogvajaretsav, tokoferol, valamint tokoferol+szinergisták (olyan anyagok amelyek nehézfémekkel komplexképzésre alkalmasak, mint lecitin, aszkorbinsav, citromsav, foszforsav).
Konzerválószerekként a következők jöhetnek számításba: például szorbinsav, p-hidroxi-benzoesav-észter (mint rövidszénláncú alkilészter), benzoesav, nátrium-benzoát, triklór-izobutil-alkohol, fenol, krezol, benzetónium-klorid és formalinszármazékok.
A készítmények bevonatának lágyitószereként a következőket alkalmazhatjuk: citrom és borkősavészterek (acetíl-tríetil-, acetil-tributil-, tributil-, trieti I-citrát); glicerin és glicerinészterek (glicerin-diacetát, -tri- acetát, acetilezett monogliceridek, ricinusolaj); ftálsavészterek (dibutil-, diamii-, dietil-, dimetil-, dipropil-, D-(2-metoxi- vagy etox i-e ti l)-ftalát, etil-ftal il- és butil-ftali 1-eti 1és butil-glikolát); alkoholok: (propilén-glikol, különböző lánchosszúságú poli-etilén-glikol) adipátok [dietil-di-(2-metoxi- vagy etoxi-etil)- adipát]; benzofenon; dietil- és dibutil-szebakát, -szukcinát, -tartarát; dietilén-glikol-dipropionát; etilén-gl ikol-diacetát, -dibutirát, -propionát, tributil-foszfát, tributirin; polietilén-glikolszorbitán-monooleát; szorbitán-monooleát.
A retardáló alkotórészek, illetve a bevonó anyagok felviteléhez vizes oldószereket alkalmazunk, mint alkoholokat, ketonokat, észtereket, étereket, alifás szénhidrogéneket, halogénezett oldószereket, cikloalifás, aromás, heterociklusos oldószereket és ezek keverékét. Tipikus oldószer többek között az aceton, diacetonalkohol, metanol, etanol, izopropil-alkohol, butilalkohol, metil-acetát, etil-acetát, izopropil-acetát, n-butilacetát, metil-izobutil-keton, metil-propil-keton, n-hexán, n-heptán, etilén-glikol-monoetil-éter, etilén-glikol-monoetil-acetát, metilén-diklorid, etilén-diklorid, propilén-diklorid, széntetra-klorid, nitro-etán, nitropropán, tetraklór-etán, etiléter, izopropiléter, ciklohexán, ciklooktán, benzol, toluol, ásványolaj, 1,4-dioxán tetrahidrofurán, dietilén-glikol-dimetil-éter, víz és ezek keveréke, mint aceton és víz, aceton és metanol, aceton és etilalkohol, diklór-metán és metanol és etilén-diklorid és metanol, valamint ezek keveréke.
A bevonat elkészítésének folyamán az oldószereket ismét eltávolítjuk. A találmány szerinti gyógyszerformát az előállítási eljárástól függetlenül az jellemzi, hogy az azelasztinnak vagy fiziológiásán elfogadható sójának óránként 5-100%-át adja le a testnedveknek, illetve hagyja ezekbe a szövetnedvekbe belépni.
A dozirozási adatok minden esetben azelasztin bázisra vonatkoznak; amennyiben az azelasztin sóit alkalmazzuk, úgy a molekulatömegnek megfelelően át kell számítani.
A találmány szerint előállított készítményben az azelasztin hatóanyag-tartalom általában a következő:
a) orális készítményeknél
0,1 mg-50 mg, előnyösen
0,2 mg-30 mg, elsősorban
0,5 mg-20 mg, azelasztin hatóanyag.
Az egyes adagok 1-5-ször, előnyösen 1-3-szor, elsősorban 1 és 2- szer alkalmazhatók naponta;
b) parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítményeknél (intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális):
0,1 mg-500 mg, előnyösen
0,2 mg-500 mg, elsősorban
0,5 mg-250 mg azelasztin hatóanyag.
A fent említett egyes adagokat adagolhatjuk havi egyszeritől (például szubkután alkalmazható inplantátumok esetében) napi háromszori beadásig, előnyösen havi egyszeritől napi kétszeri beadásig, legelőnyösebben havi egyszeritől napi egyszeri beadásig terjedő gyakorisággal;
c) dermális készítményeknél (például tapaszok esetében):
mg-5000 mg, előnyösen mg-3000 mg, elsősorban mg-2000 mg azelasztin hatóanyag.
Az említett egyes adagokat adagolhatjuk napi egyszeritől havi egyszeri beadásig, előnyösen háromnaponként egyszeritől 3 hetenként egyszeri beadásig, legelőnyösebben hetente egyszeritől 2 hetenként egyszeri beadásig terjedő gyakorisággal.
Különösen előnyös retardáló alkotórészek a következők:
a) kationcserélők: poli-sztirol-szulfonsav-nátrium, (például Amberlite* IRP 69); egy tömegrész azelasztinra (bázis) például 3-10 tömegrész Amberlite* IRP 69-et alkalmazunk;
b) bevonóanyagok: hidroxi-propil-metil-cellulózftalát; 1 tömegrész azelasztinra 1,5-3 tömegrész hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát 55-öt alkalmazunk; etil-cellulóz; 1 tömegrész azelasztinra 0,1-1 tömegrész etil-cellulózt alkalmazunk; Eudragit gyanták, mint például Eudragit* RS; 1 tömegrész azelasztinra 0,01— 0,1 tömegrész Eudragit* RS-et alkalmazunk;
c) szemipermeábilis réteg ozmózisos hatású anyagot tartalmazó maggal, és kilépő nyílással: a bevonat 100-300 pm vastag réteg, amely 82% cellulóz-acetátból és 18% hidroxi-propil-metil-cellulózból áll;
HU 202403 Β
d) hatóanyag beágyazására alkalmas anyag: hidrokolloidok, mint hidroxi-propil-metil-cellulóz; 1 tömegrész azelasztinra 2-10 tömegrész hidrokolloid Eudragit® RS; 1 tömegrész azelasztinra 10-15 tömegrész Eudragit* RS.
A hatóanyagfelszabadulás óránkénti 5-100%-os értékét a kívánt tartományba állíthatjuk be. Amennyiben ezen a tartományon belül meghatározott felszabadulási arányt kívánunk elérni, akkor a következőképpen jártunk el.
1. A hatóanyag bevonatának, illetve beágyazásának előállítását a leírt módon végezzük el.
2. A hatóanyag szabaddá válását a gyógyszerkészítményből 0,ln hidrogén-klorid-oldatban (2 óra) végezzük és 6,8 pH értékű foszfát-puffer oldatban (ezt követően), mint szabaddá válási közegben.
3. a) Amennyiben a szabaddá válás értéke túl nagy: retardáló alkotórészek részarányát megnöveljük, és/vagy a vízoldékony segédanyagok részarányát csökkentjük. Az ozmózisos anyagok részarányát csökkentjük.
b) Amennyiben szabaddá válása után csekély: a retardáló alkotórészek részarányát csökkentjük és/vagy a vízoldékony segédanyagok részarányát növeljük. Az ozmózisos hatású anyagok részarányát növeljük. Általában azt kívánjuk elérni, hogy óránként 1 mg azelasztin váljon szabaddá.
1. példa
100 g azelasztin-hidroklorid 960 g hidroxi-propilmetil- cellulózzal (2%-os vizes oldatának viszkozitása: 4000 mPa.s kereskedelmi forgalomban például Methocel K4M Prémium néven kapható), 1320 g porlasztással szárított laktózzal és 20 g magnézium-sztearáttal keverjük és a keveréket 120 mg tömegű tablettákká préseljük, amely átmérője 6 mm, és magassága szintén 6 mm.
Ezt követően a tablettákat a szokásos eljárással gyomomedwel szemben rezisztens filmbevopattal látjuk el.
A gyomomedwel szemben rezisztens bevonatot úgy állítjuk elő, hogy 1000 tablettát 1000 g szuszpenzióval permetezünk be drazsírozó üstben, a szuszpenzió összetétele a következő:
480 g acetonban 63 g cellulóz-acetát-ftalátot oldunk. Ehhez az oldathoz 21 g ftálsav-dietil-észtert, 30 g diklór-metán és 131 g metanolt adunk. A kapott oldatban 4,4 g titán-dioxidot szuszpendálunk, amíg teljesen homogénné nem válik.
A permetezés nem folyamatosan történik, hanem az egyes permetezési fázisok között felmelegített szárító levegőt fuvatunk be.
Egy retard tabletta 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaz.
2. példa g azelasztin-hidrokloridot, 20 g Eudragit* RS PM néven forgalmazott akril- és metakrilsav-észter koopolimert, 250 g talkumot és 200 g laktózt összekverünk, és a keveréket 12,7 g glicerin-triacetát (kereskedelmi forgalomban például triacetin néven kapható) és 127,3 g Eudragit® RS 12,5 keverékével nedvessé tesszük. A nedves masszát 1 mm lyukméretű szitán átengedjük, a szokásos módon granuláljuk, és szobahőmérsékleten való szárítás után a drazsírozó üstben 909 g Eudragit®RS 12,5 és 91 mg triacetin keverékével permetezzük permetező pisztollyal. A kapott, szárított granulátumot minden további segédanyag hozzáadása nélkül 300 mg tömegű és 10 mm átmérőjű bikonvex tablettákká préseljük.
Egy tabletta 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaz retard készítmény alakjában.
3. példa g azelasztin-hidrokloridot 100 g borkősavat, 250 g laktózt, 10 g mikrokristályos cellulózt (Avicel PH 101) és 7 g hidroxi- propil-cellulózt (az 5%-os oldat viszkozitása 75-150 mPa.s) (például Klucel LF-néven van kereskedelmi forgalomban) összekeverünk, és a keveréket 60 g 6,25%-os hidroxi-propil- cellulóz vizes oldatával (az 5%-os vizes oldat viszkozitása 75-150 mPa.s) (kereskedelmi forgalomban Klucel LF-néven van forgalomban) megnedvesítjük. A vizes masszát egy 1 mm átmérőjű lyukakkal ellátott lemezen átnyomjuk, és a keletkezett masszát pelletező tányéron pelletizáljuk a szokásos módon. A kapott pelleteket szárítjuk és szitáljuk. A 800 és 1200 pm közötti pelletek 300 g-ját
42,5 g etil-cellulóz (kereskedelemben Ethocel Type N 22 néven van forgalomban) és 37,5 g polietilén-glikol 1500 (kereskedelmi forgalomban pédlául Carbowax 1540 néven kapható), 720 g kloroformmal készített elegyével fluidágyas készülékben permetezéssel a szokásos módon bevonjuk.
A fentiekben ismertetett módon bevont pelletek 50 mg-ját 3-as nagyságú kemény-zselatinkapszulákban töltjük.
Egy kemény-zselatinkapszula 4,4 mg azelasztinhidrokloridot tartalmaz retard készítmény alakjában.
4. példa
A találmány szerinti készítmények előállítását elvégezhetjük úgy, hogy a hatóanyagot duzzasztó anyagba ágyazzuk:
A következő anyagokat keverjük össze (az adatok grammban értendők):
receptúra
azelasztin-hidroklorid 1 50 2 50 3 50
hidrox i-propi 1-metil-
cellulóz (Methocel
K 4 M) 480 192 96
laktóz 660 948 1044
magnézium-sztearát 10 10 10
Ezt a keveréket tablettázó gépben sima tablettákká préseljük, amelyeknek tömege 120 mg, és átmérője 6 mm.
A tabletták vastagsága mm-ben
3,25 3,15 3,05 a tabletták törési szilárdsága (N) 47 48 50 (Heberlein-féle törési szilárdságvizsgáló készüléken mérve)
Egy tabletta 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaz.
HU 202403 Β
A hatóanyag szabaddá válását az Amerikai Egyesült Államok XXI. gyógyszerkönyvében ismertetett készüléken vizsgáltuk, az oldószer 500 ml 0,ln hidrogén-klorid oldat, a fordulatszám 120 fordulat percenként) a következő adatokat kaptuk (a hatóanyag szabaddá válásának adatai %-ban).
receptúra
1 2 3
5 perc után 4 31 50
60 perc után 20 76 100
120 perc után 36 96
180 perc után 55
240 perc után 74
300 perc után 86
360 perc után 93
5. példa
100 g azelasztin-hidrokloridot, 200 g borkősavat, 500 g tejcukrot és 700 g mikrokristályos cellulózt összekeverünk. Ezt követően 700 g ionmentesített vízzel megnedvesítjük. A nedves masszát egy 1 mm átmérőjű lyukakkal ellátott lemezen átpréseljük, és a keletkezett anyagot tányéron a szokásos módon pelletizáljuk. A kapott pelleteket szárítjuk és szitáljuk.
A 800 és 1250 pm közötti szitafrakció 1000 g-ját egy szuszpenzióval permetezzük, amelyet a következőképpen állítunk elő:
190 g ionmentesített vízben 0,6 g Polysorbat 80-at oldunk és az oldatban 40 g trietil-citrátot emulgeálunk. A kapott emulzióhoz 800 g akril- és metakrilsavészterek polimerizátumának 30%-os vizes diszperzióját adjuk, amely csekély mennyiségben trimetilammónium-metakrilát-kloridot (Eudragit® RS 30 D) tartalmaz és 10 percen át keverjük.
860 g ionmentesített vízben 109,2 g talkumot és 0,2 g habzásgátló szilikonolajat (Simethicone) szuszpendálunk. Ezt a szuszpenziót a fentiek szerint előállított diszperzióhoz keverjük.
A lakk-szuszpenzió felvitelét a pelletekre a szokásos módon végezzük, fluidágyas permetező granulátor alkalmazásával, és a bevitt levegő hőmérséklete 40-50 °C, és a távozó levegő maximálisan 40 °C hőmérsékletű. A pelletek szárítása azonos feltételek között történik.
A fentiekben ismertetett lakk-szuszpenzióból annyit permetezünk, amíg a szárítón pelletek össztömege 1042 g nem lesz.
A lakkal bevont pelletek 78,1 mg-os mennyiségét
3-as nagyságú kemény zselatinkapszulákba töltjkük. A kemény zselatinkapszulák 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaznak, retard készítmény alakjában. A hatóanyag szabaddá válását a kapszulákból az Amerikai Egyesült Államok XXI. gyógyszerkönyvében ismertetett készülékkel vizsgáltuk (oldószer 500 ml 0,ln hidrogén-klorid-oldat, a fordulatszám 120 fordulat/perc) a kapott eredmények a következők:
óra után 3,0 mg £ 60% óra után 4,5 mg £ 90%
A hatóanyag szabaddá válása 3 mg óránként.
6. példa
Az 5. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban az 5. példa szerint előállított lakk-szuszpenzióból annyit permetezünk a pelletekre, amíg a szárított 8 pelletek össztömege 1127 g lesz. Ezt követően a lakkozott pelletek 84,5 mg mennyiségét 3-as nagyságú kemény zselatinkapszulákba töltjük. Egy keményzselatinkapszula 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaz retard készítmény alakjában. A hatóanyag szabaddá válását az Amerikai Egyesült Államok XXI. gyógyszerkönyvében ismertetett készülékkel vizsgáljuk (a vizsgálat az 5. példa szerint történik) a kapott eredményeke a következők:
óra után 0,25 mg £ 5% óra után 0,50 mg £ 10%
Óránként tehát 0,25 mg hatóanyag válik szabaddá.
7. példa
A 6. példa szerinti eljárással dolgozunk. A 6. példa szerint előállított pelletek 16,9 mg-ját 3-as nagyságú kemény zselatinkapszulákba töltjük, és így egy kemény-zselatinkapszula 1 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaz retard készítmény alakjában. A hatóanyag szabaddá válását egy kapszulából az Amerikai Egyesült Államok XXI. gyógyszerkönyvében ismertetett készülékkel vizsgáljuk (az 5. példában ismertetett vizsgálati módszer szerint) a kapott eredmények:
óra után 0,05 mg £ 5% óra után 0,10 mg £ 10%
Óránként 0,05 mg hatóanyag válik szabaddá.
8. példa
Erősen savas kationcserélőhöz kötött 6 mg azelasztint tartalmazó kapszula és ugyancsak erősen savas kationcserélőhöz kötött 6 mg azelasztin 5 ml szuszpenzióban.
8,48 g azelasztin-hidrokloridot 4 liter ionmentesített vízben oldunk. Az oldatban 71,5 g sztirol-szulfonsav-divinil-benzol kopolimerizátumot (a térhálósítás mértéke 8%, ioncserélő kapacitás 1,8-2,2 egyenérték/liter) (kereskedelmi forgalomban például Amberlite® IR 120-néven kapható) szuszpendálunk, és a szuszpenziót 3 órán át keverjük. A szuszpenziót ezt követően üvegszűrőn átszűrjük, és a kapott szűrőpogácsát 2x300-300 ml ionmentesített vízzel mossuk, és a mosófolyadékot alaposan leszivatjuk.
g zselatint (izoelektromos pontja 6-7,6, molekulatömege 25000-35000) (kereskedelmi neve: Gelita® Collagel, előállító Deutsche Gelatinefabriken, Eberbach/Neckar) 5 g In hidrogén-klorid-oldatot tartalmazó 800 g ionmentesített vízben, amely üvegpohárban van, oldjuk. A fentiekben kapott szűrőpogácsát az oldatban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 1 órán át keverjük. Ezt követően a szuszpenziót üvegszűrőn átszűrjük, és a kapott szűrőpogácsát 2x200-200 ml ionmentesített vízzel mossuk, és a mosófolyadékot leszivatjuk.
A szűrőpogácsát 60 ’C-on szárítjuk. A szárított termék 62 mg-ját 4-es nagyságú zselatinkapszulákba töltjük.
A kemény-zselatinkapszula 6 mg azelasztint tartalmaz erősen savas kationcserélőhöz kötve.
Olyan szuszpenziót, amelynek 5 ml-e 6 mg azelasztint tartalmaz, ioncserélőhöz kötve a következőképpen állíthatunk elő: 7,4 kg ionmentesített vizet 90-95 ’C hőmérsékletre melegítünk, és ebben 0,002 kg propil-4-hidroxi-benzoátot és 0,013 kg metil-4hidroxi-benzoátot oldunk. A 70 ’C-ra lehűtött oldatban 0,020 kg hidroxi-etil-cellulózt (átlagos polimerizációs foka: 250) és 3,0 kg szacharózt oldunk.
HU 202403 Β ’C lehűtjük az elegyet és 3 g málna aromát és 0,2 kg módosított keményítőt (Starch 1500*/Colorcon) oldunk, illetve szuszpendálunk benne keverés közben. A szuszpenzióhoz hozzákeverjük a szárított, hozzákötött azelasztint tartalmazó fenti ioncserélő 124 g-ját. A szuszpenziót ezt követően ionmentesített vízzel 11,0 kg-ig (10 liternek megfelelő) töltjük fel.
A hatóanyag szabaddá válását a kapszulából vagy az 5 ml szuszpenzióból az Amerikai Egyesült Államok XXI. gyógyszerkönyvében ismertetett készülék segítségével vizsgáljuk (oldószer 500 ml 0,9%-os nátrium-klorid-oldat, a fordulatszám percenként 100), a kapott eredmények a következők:
1 óra után 25%
2 óra után 40%
3 óra után 50%
4 óra után 58%
5 óra után 65%
6 óra után 69%
7 óra után 72%
8 óra után 75%.
Az oldószert minden órában felújítjuk; a szabaddá válás kapott értékeit összegezzük.

Claims (3)

1. Eljárás hatóanyagot kontrolláltan leadó, hatóanyagként az (I) képletű azelasztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész azelasztin bázist, amely valamely fiziológiásán alkalmazható sója alakjában is jelen lehet, retardáló alkotórészként 1-800 tömegrész cellulózszármazékkal, akrilsav- és/vagy metakrilsav-polimer- származékkal és/vagy polisztirol-származékkal és adott esetben további szokásos gyógyszerészeti segéd- és/vagy adalékanyagokkal eldolgozva 5-100% óránkénti hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az azelasztin hatóanyagot vagy fiziológiásán elviselhető sóját
a) egy vagy több 1. igénypont szerinti retardáló alkotórésszel bevonjuk, vagy
b) valamely, az 1. igénypont szerinti retardáló alkotórészt kationcserélőhöz kötjük, vagy
c) egy vagy több ozmózisos hatású anyaggal elegyítjük, és egy az 1. igénypont szerinti retardáló alkotórészt tartalmazó szemipermeábilis hártyával bevonjuk, emellett a hártyán egy lyukat alakítunk ki, vagy
d) egy vagy több 1. igénypont szerinti polimerbe vagy duzzasztószerbe beágyazzuk vagy ezekhez az anyagokhoz kötjük, emellett a fentiekben megadott műveletek során adott esetben még további szokásos segéd- és/vagy adalékanygokat alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 0,1-50 mg hatóanyagot tartalmazó orális készítmények, 0,1-500 mg hatóanyagot tartalmazó parenterális készítmények és 5-5000 mg hatóanyagot tartalmazó dermális készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazunk.
HU891912A 1988-04-20 1989-04-19 Process for producing aselastine containing pharmaceutical compositions of controlled release of active components HU202403B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3813244 1988-04-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49808A HUT49808A (en) 1989-11-28
HU202403B true HU202403B (en) 1991-03-28

Family

ID=6352451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891912A HU202403B (en) 1988-04-20 1989-04-19 Process for producing aselastine containing pharmaceutical compositions of controlled release of active components

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0338444B1 (hu)
JP (1) JP2950845B2 (hu)
AT (1) ATE97572T1 (hu)
AU (1) AU3318389A (hu)
CA (1) CA1325976C (hu)
DE (1) DE58906232D1 (hu)
DK (1) DK172235B1 (hu)
ES (1) ES2060685T3 (hu)
FI (1) FI891865A (hu)
HK (1) HK134494A (hu)
HU (1) HU202403B (hu)
IE (1) IE62778B1 (hu)
MC (1) MC2025A1 (hu)
PT (1) PT90308B (hu)
ZA (1) ZA892877B (hu)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119163B2 (en) 1998-11-02 2012-02-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren
US8951555B1 (en) 2000-10-30 2015-02-10 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US8975273B2 (en) 1999-10-29 2015-03-10 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9003903D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab New pharmaceutical formulations
DE4207234A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Asta Medica Ag Neue aminocarbonsaeure-derivate mit antiallergischer/antiasthmatischer wirkung und verfahren zu deren herstellung
JPH0710747A (ja) * 1993-04-28 1995-01-13 Takeda Chem Ind Ltd 固形製剤およびその製造方法
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
JP4138910B2 (ja) * 1997-07-02 2008-08-27 帝國製薬株式会社 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP1396263A1 (en) * 2002-08-09 2004-03-10 Warner-Lambert Company Film coating for tablets and caplets
JP2006521287A (ja) * 2002-12-20 2006-09-21 エスティ．ジェイムス アソシエイト エルエルシー／フェイバー リサーチ シリーズ 医薬製剤用の高圧圧縮
NZ555501A (en) * 2004-11-24 2010-01-29 Medpointe Healthcare Inc Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
AU2014235854B2 (en) 2013-03-21 2019-04-11 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith
ES2672993T3 (es) 2015-10-27 2018-06-19 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE49205T1 (de) * 1984-09-14 1990-01-15 Asta Pharma Ag Substituierte benzylphthalazinon-derivate.

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119163B2 (en) 1998-11-02 2012-02-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren
US9278074B2 (en) 1999-10-29 2016-03-08 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US10076516B2 (en) 1999-10-29 2018-09-18 Purdue Pharma L.P. Methods of manufacturing oral dosage forms
US8975273B2 (en) 1999-10-29 2015-03-10 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9320717B2 (en) 1999-10-29 2016-04-26 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9056107B1 (en) 1999-10-29 2015-06-16 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9056052B1 (en) 2000-10-30 2015-06-16 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9504681B2 (en) 2000-10-30 2016-11-29 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9205055B2 (en) 2000-10-30 2015-12-08 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9205056B2 (en) 2000-10-30 2015-12-08 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9060940B2 (en) 2000-10-30 2015-06-23 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone
US9289391B2 (en) 2000-10-30 2016-03-22 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9023401B1 (en) 2000-10-30 2015-05-05 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9198863B2 (en) 2000-10-30 2015-12-01 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9517236B2 (en) 2000-10-30 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9526724B2 (en) 2000-10-30 2016-12-27 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9572805B2 (en) 2000-10-30 2017-02-21 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US9572804B2 (en) 2000-10-30 2017-02-21 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US10022368B2 (en) 2000-10-30 2018-07-17 Purdue Pharma L.P. Methods of manufacturing oral formulations
US8951555B1 (en) 2000-10-30 2015-02-10 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations

Also Published As

Publication number Publication date
FI891865A (fi) 1989-10-21
CA1325976C (en) 1994-01-11
IE891263L (en) 1989-10-20
PT90308A (pt) 1989-11-10
JPH01311024A (ja) 1989-12-15
HUT49808A (en) 1989-11-28
HK134494A (en) 1994-12-09
EP0338444B1 (de) 1993-11-24
DK189189A (da) 1989-10-21
DE58906232D1 (de) 1994-01-05
DK189189D0 (da) 1989-04-19
AU3318389A (en) 1989-10-26
FI891865A0 (fi) 1989-04-19
DK172235B1 (da) 1998-02-02
JP2950845B2 (ja) 1999-09-20
ZA892877B (en) 1989-12-27
MC2025A1 (fr) 1990-04-25
IE62778B1 (en) 1995-02-22
EP0338444A1 (de) 1989-10-25
PT90308B (pt) 1994-10-31
ATE97572T1 (de) 1993-12-15
ES2060685T3 (es) 1994-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5271946A (en) Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions
KR100437105B1 (ko) 방출 조절형 갈란타민 조성물
EP0717986B1 (en) Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally, dextromethorphan
JP3961217B2 (ja) 抗潰瘍活性化合物を含んでなる経口医薬製剤およびその製造方法
US5411745A (en) Powder-layered morphine sulfate formulations
HU202403B (en) Process for producing aselastine containing pharmaceutical compositions of controlled release of active components
AU2002253039B2 (en) Tramadol-based medicament
AU750617B2 (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same
BG64434B1 (en) Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer
JP2005516020A (ja) ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法
US20050169985A1 (en) Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
EP0615754B1 (de) Feste Flupirtin enthaltende orale Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
JPH11508587A (ja) 難溶性薬物の制御放出製剤
WO2006101536A1 (en) Fast-melting tablets having taste-masking and sustained release properties
BRPI0615014A2 (pt) composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma
CN111407738A (zh) 一种布立西坦控释制剂及其制备方法
KR20030024820A (ko) Ｓ자형 조절 방출 형태를 나타내는 엘레트립탄의 미립자조성물
US20090192228A1 (en) Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
US20100266702A1 (en) Particles containing an active agent in the form of a co-precipitate
JP2003500348A (ja) 多粒子状制御放出選択的セロトニン再吸収阻害剤製剤
US20190125792A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
EP3995136A1 (en) Pharmaceutical composition containing tamsulosin or hydrochloride thereof and preparation method therefor
AU2020202056A1 (en) Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
DE3912292A1 (de) Azelastin enthaltende arzneimittel mit kontrollierter wirkstoffabgabe

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee