PT89802B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica, contendo o factor xiii de coagulacao do sangue humano, para a prevencao da hemorragia intraventricular em criancas permaturas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
Descrição pormenorizada da invenção
Campo da invenção «w
A presente invenção relaciona-se com um agenA ** te terapêutico para a prevenção de hemorragia em crianças pre maturas.
Antecedentes da invenção
A hemorragia intraventricular de crianças recém nascidas ê uma das doenças que resulta numa alta taxa de mortalidade. Diz-se que a frequência de hemorragia ventricular periférica ou de hemorragia intraventricular em crianças
prematuras ou crianças com asfixia severa ê de 40 a 60 por cen to» enquanto que a hemorragia traumática de crianças foi alta mente diminuída com os progressos notáveis na neonatologia dos anos recentes.
A/
Embora nao tenham sido compietamente elucidados as causas da hemorragia intraventricular» pensa-se que tenham origem na pre maturidade do sistema de vasos capilares e dos seus tecidos circundantes da matriz germinal subpendimal ventricular remanescendo no cérebro da criança bem como em outras causas desencadeantes tais como uma ferida traumática» anoxemia e um alto nível de COg no sangue que possam ter ocorrido na altura do parto.
Nao há terapias efectivas que possam evitar este tipo de hemor ragia· 0 aumento subsequente de efaitos ventriculares e outros toma-se um obstáculo significativo ao crescimento dos hêbês. Assim a prevenção da hemorragia e muito importante.
Eecentemente administraram-se experimentalmente várias substan cias tais como fenobarbital» etamesilato» vitamina E» indometacina e plasma fresco congelado» para a prevenção de hemorra gia ventricular periférica e intraventricular mas a sua eficá «V Λ* cia ainda nao era clara. Disse-se que elas nao mudavam nada a frequência de hemorragias graves.
Hemorragia da invenção
Nenhum dos métodos terapêuticos existentes é capaz de evitar efectivamente a doença e» assim» a frequência da doenÇa manteve—se quase constante ao longo de 10 anos. 0 objectivo da invenção ê fornecer um agente terapêutico para a ** A prevenção da doença especialmente em casos com alta frequência.
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para a prevenção de hemorragia intraventricular em crianças prematuras» a qual contêm o factor XIII de coagulaçao do sangue humano (a partir do aqui citado como factor XIII) como ingrediente activo.
A «**
Tem-se usado preparações do factor XIII principalmente para tratar perturbações de cicatrizaçao de feridas. Descobrimos que o factor XIII impede a hemorragia intraventricular em cri \ *** anças prematuras. Esta descoberta levou-nos a realizaçao da invenção. A existência do factor XIII foi inicialmente sugeri do por Robbins em 1944. Nos primeiros tempos também foi designado por factor de estabilizaçao de fibrina? fibrimase ou transglutaminase de plasma? mas? após estudos de Laki e Lorand et. al. ? factor XIII foi o seu nome adoptado oficialmente no Congresso da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase em 1963· Encontra-se comummente no plasmai placenta? etc.
Actua como uma transaminase que ê activada pela trombina e Ca e forma ligações cruzadas entre as moléculas de fibrina.
A»
Essas ligações cruzadas desenvolvem-se formando uma forte rede de fibrina que ê estável face a choques físicos e estímulos químicos. Alêm deste efeito estabilizante de fibrina também se demonstrou que o factor XIII desempenha um papel impor tante no processo de cicatrizaçao de feridas? isto ê? forma
A# ligações cruzadas entre as moléculas de fibrina e de fibronec r* *«* tina e promove a priliferaÇao de fibroblastos e a formaçao de epiderme.
A
Preparações do factor XIII tem sido largamenΛ ** te usadas como agente terapêutico para perturbações de cicatrizaçao de feridas? etc. 0 número de pacientes nacionais e no estrangeiro tratados com elas excedeu 10 000. Esta acumulaÇao de experiencia clinica assegura que estão totalmente livres de efeitos colaterais e toxicidade enquanto forem usadas à do se usual de 20 a 50 unidades/kg peso corporal.
que se segue sao resultados detalhados de experiências clínicas que demonstram claramente a efectividaA» de do factor XIII na prevenção de hemorragia intraventricular em crianças prematuras.* (Pacientes)
Vinte e quatro de 48 crianças recém nascidas?
- 3 que nasceram entre Janeiro de 1986 e Outubro de 198? θ caíram em uma das categorias (l) e (2), foram aleatoriamente seleccionadas num hospital e tratadas com concentração de factor
XIII.
(1) as quais respiravam artificialmente e cuja idade gestacio nal ou peso à nascença eram inferiores a 37 semanas ou 2000 g.
(2) as quais nao respiravam artificialmente e cuja idade gestacional ou peso à nascença eram inferiores a 33 semanas ou 1500 g.
(Método de tratamento)
Administraram-se 70-100 unidades/corpo/dia de
FXIII por injecção intravenosa durante 3 dias no espaço de 6 horas após o parto.
(Resultado)
Nao houve diferenças significativas em relaçao aos antecedentes entre os dois grupos, grupo tratado e grupo de controle, o que provou uma boa aleatorizaÇao.
Teve-se em consideração os factores de risco de hemorragia in traventricular apresentados na Tabela I.
Tabela 1. Sistema de contagem de factores de risco de hemorra gia intraventricular em crianças recém nascidas
| Items | 0 | 1 | 2 | |
| idade gestacional (semanas) | >34 | >29 | <34 | <29 |
| peso à nascença (gramas) | >1000 | >600, | <1000 | <600 |
| registo apgar” (5 min.) | •>7 | £4, | <6 | <-3 |
| pressão inspiratória máxima (torr.) | 1 í-10 | >10, | <25 | >25 |
| pH do L-ás arterial | >7>25 | <7,25 | >7,10 | <7 >10 |
| PaCOg (torr) | ^55 | >55> | <80 | >80 |
- 4 fuga de ar ductus arteriosus visível hemorragia intratoráxica e/ou intrapulmonar hemorragia intestinal e/ou intraabdominai contagem de plaquetas (X10 /jil) fibrinogénio plasmático (mg/dl) produtos de degradaçao de fibrina sêrica (jig/ml)
| ausente ausente | presente presente | |
| ausente | presente | |
| ausente >15 >10, >150 >.100, | <13 <150 | presente <10 <100 |
| <10 >10, | <40 | >40 |
Tomando em consideração os registos dos ítems na Tabela 1» dividiram-se os casos em três grupos, isto é, um grupo de alto, um de médio e um de baixo risco, e comparou-se a frequência de incidência de hemorragia intraventricular en«w tre cada grupo em relaçao ao tratamento.
A# A
Na comparaçao de incidência de hemorragia intraventricular gra ve no grupo de alto risco, havia uma diferença significativa nomeadamente 2 incidências em 10 casos tratados (20%) e 5 incidências em 6 casos de controle (83,3%). Apresentam-se os re suitados na Tabela 2.
Tabela 2. Frequência de incidência de hemorragia intraventricular em crianças recém nascidas tratadas com ou sem concentrados de factor XIII
| grupo tratado | grupo | de controle | |
| grupo de alto risco | 3/10 (2/10) | 5/ 6 | (5/ 6) |
| grupo de risco intermédio | 0/ 5 (0/ 5) | 1/ 8 | (1/ 8) |
| grupo de baixo risco | 0/ 9 (0/ 9) | 1/10 | (0/10) |
| to tal | 3/24 (2/24) | 7/24 | (6/24) |
( ): incidência de hemorragia intraventricular grave
Nao houve incidência em l4 casos tratados dos grupos de risco baixo e intermédio.
Provou-se assim que a administraçao do factor XIII e efectiva na prevenção de hemorragia intraventricular em crianças prema turas incluindo casos com alto risco necessitando de tratamen to urgente.
Processo para a preparaçao de concentrados de factor XIII
As preparações de factor XIII efectuam-se a partir de placenta ou plasma humanos por métodos bem conheci- ** dos. Um exemplo dos métodos de preparaçao usando placenta humana como matéria prima ê o seguinte:
Congelar placentas e dividi-las em pequenos pedaços. Adicionar uma solução de NaCl aos pequenos pedaços de placenta? agi tar e centrifugar para se recolher o sobrenadante I. Após se assegurar por teste imunológico enzimático que este sobrenadante I está livre de antigene HBs? adicionar uma solução de Pivanol ao sobrenadante e recolher o precipitado II que contêm o fzctor XIII. Após se lavar o precipitado? adicionar uma solução de NaCl contendo EDTA a este precipitado e agitar. Re mover as substancias nao dissolvidas (precipitado III) e obter «Μ M o sobrenadante III. Adicionar então uma solução de cloreto de N-cetilpiridínio ao sobrenadante III para precipitar proteínas e muco-polissacaridos contaminantes. Adicionar uma solução de Rivanol ao sobrenadante IV assim obtido e gerar o precipitado V que contêm o factor XIII. Adicionar uma solução de NaCl contendo EDTA a este precipitado V? agitar? e remover as substancias nao dissolvidas (precipitado Vi) para se obter o sobrenadante VI. Adicionar sulfato de amónio ao sobrenadante VI para gerar o precipitado VII que contêm o factor XIII. Adi cionar uma solução de EDTA ao precipitado VII e dialisar contra um tampao de Tris-HCl contendo EDTA e azida de sódio. Após se ajustar o pH? remover o precipitado VIII e submeter o sobrenadante VIII a filtraçao de gel para recolher as fracções activas. Adicionar sulfato de amonio as fracções e recolher o precipitado IX contendo o factor XIII. Dissolver este precipi
tado IX num tampao de Tris—HCl contendo EDTA» dializar contra o mesmo tampao, e ajustar o pH para recolher um precipitado que contêm o factor XIII na forma de euglobulina. Dissolver o precipitado de euglobulina numa solução de NaCl contendo EDTA e adicionar acido aminoacetico e sucrose. Adicionar então sul fato de amónio para gerar o precipitado X contendo o factor
M
XIII e dissolver este precipitado X numa solução de NaCl contendo EDTA e dialisar contra a mesma solução. Ajustar o titulo de factor XIII usando uma solução de NaCl contendo glucose e albumina de soro humano. Submeter esta solução a filtraçao estéril, colocar em ampolas de vidro e liofilizar.
Alem do método de fraccionaçao acima menciona do, também se pode preparar o factor XIII usando—se engenharia genética. As preparações de factor XIII em acordo com es«w ♦** ta invenção incluem todas as preparações de factor XIII efectuadas por qualquer método possível, incluindo métodos de fra ccionamento e métodos de engenharia genética· Visto que as preparações de factor XIII efectuadas por métodos de fraccio— namento podem eventualmente conter virus de hepatite, virus de SIDA, etc., ê desejável inactivar estes estes vírus por tra tamento de calor ou quaisquer outros meios. 0 tratamento por calor realiza-se como se segue: dissolver o precipitado contendo o factor XIII na forma de euglobulina numa solução de NaCl contendo EDTA e deixar repousar a solução a aproximadamente 60°C durante 10 horas aproximadamente. Podem usar-se aminoacidos (por exemplo, glicina), hidrogenocarbonatos, etc., como estabilizadores, durante esta incubaçao.
Pode usar-se uma preparaçao de factor XIII liofilizada directamente como injecção dissolvendo-se apenas em água destilada para injecçoes (JP), etc., antes de se usar. A concentração de factor XIII na solução para injecção deve ser de cerca de 250 unidades/4 ml. Â injecção dev© ser dada ou intravenosamente ou intramuscularmente. Nao foi relatada qualquer modificação da solução de factor XlII induzida por mistura com outros agentes. Contudo, considera-se geralmente
- 7 que a administraçao do factor XIII misturada com outros agentes deve ser evitada.
que ê mais desejável ê a administraçao do factor XIII por infecçao mas formas de dosagem possíveis incluem formas parentéricas tais como microcápsulas e implantes, formas orais tais como líquidos, comprimidos e cápsulas, e su positorios.
Dosagem e período de tratamento
A dose diária necessária para evitar hemorragia intraventricular em crianças prematuras ê de aproximadamente 5θ-1θθ unidades. Deve continuar-se a administraçao ate os riscos virtualmente desaparecerem, isto ê, durante 3 dias em casos usuais. Nos casos em que os riscos aumentem, a administraçao deve ser reiniciada em qualquer altura.
Exemploí Dissolveu-se factor XIII, fornecido em ampolas de 23O unidades cada e liofilizado, em 4 ml de água destilada para . *** injecções (JP) para se preparar uma injecção de factor XIII.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÃOProcesso para a preparaçao de uma composição farmacêutica para a prevenção da hemorragia intraventricular em crianças recém nascidas prematuras, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo o factor XIII de coagulaW A/ çao do sangue humano, obtido por extracçao e fraccionamento a partir de placenta humana, por engenharia genética ou de acor do com qualquer outro método conhecido, com veículos e/ou ou- 8 tros aditivos farmacêuticos adequados} após inactivaçao e remoção de possíveis vírus contaminantes por dissolução do precipitado de factor XIII na forma de euglobulina numa solução de Nace contendo EDTA e submetendo a mistura a uma temperatura de 60°C durante 10 horas» de modo a submeter-se uma forma de administraçao injectavel» parenteral» oral ou rectal adequada para utilização em crianças.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Japao em 24 de Fevereiro de 1988 sob o número Sho—63-39646.
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