PT89106B

PT89106B - Processo para a preparacao de novos derivados de labdano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89106B
Application number: PT89106A
Authority: PT
Inventors: Bansi Lal; Vijay Atmaram Aroskar; Alihussein Nomanbhaidohadwalla; Richard Helmut Rupp; Yatendra Khandelwal; Greta Moraes
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-12-01
Filing date: 1988-11-29
Publication date: 1993-03-31
Also published as: DE3740624A1; HUT50806A; HU203091B; JPH01186878A; KR890009916A; AU630079B2; IN168181B; DK668888D0; DK668888A; EP0318855A2; PT89106A; US5093331A; ZA888936B; EP0318855A3; AU2636688A

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial» com sede em D—6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alema» (inventores í Dr. Yatendra Khandel wal, Greta Moraes, Dr. Bansi Lai» Vijay Atmaram Aroskar, Dr. Alihussein Nomanbhai Dohadwal— la» residentes na índia e Dr. Richard Helmut Rupp residente na Alemanha Ocidental) para PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE

NOVOS DERIVADOS DE LABDANO E DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE

OS CONTÊM.

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere—se a novos derivados acilados substituidos de hidroxiaciloxi-labdanos, aminoaciloxi-labdanos e tioaciloxi-labdanos polioxilados» e aos seus sais farmacologicamente aceitáveis, a um processo para a sua preparaçao e a sua utilização como medicamentos.

Os labdanos polioxilados e os seus derivados já foram descritos por exemplo nas especificações publicadas alemas nC 2 557 7θ5» 2 640 275 e 2 65^ 79ój Tetrahedron Let— ters n2 19» págs. 1669-1672 (1977)» Jí Chem. Soc.» Perkin Trans. 1, 767 (19Ô2), assim como nos pedidos de patente euro—

peia ne EP-A-0217372, EP-A-0191166 e EP-A-0193132.

Devido às propriedades farmacológicas dos labdanos polioxilados e dos derivados, estes sao apropriados pa ra o tratamento de doenças cardíacas e circulatórias, hipertensão sanguínea, glaucoma, alergias e asmas dos brônquios. Além disso tem também acçao imunomoduladora e possuem ainda m

acçao estimulante de adenilatciclase.

Os lábdanos polioxilados de acordo com a in—

MM vençao nao foram ainda descritos nas publicações tecnicamente mais avançadas referidas acima, nem sao nelas sequer sugeridos. Os compostos conhecidos da técnica actual, que em alguns casos sao estruturalmente aparentados com os compostos de acor

Μ M do com a invenção, sao os derivados que possuem um grupo amino—aciloxi em posição 6 ou 7 ou um grupo hidroxi—aciloxi.

A diferença essencial entre os compostos da invenção e os conhecidos da técnica actual ê que os compostos

MM M de acordo com a invenção sao derivados acilados desta função

6- ou 7-aminoaciloxi ou hidroxiaciloxi. Surpreendentemente, esta diferença estrutural modifica o perfil farmacológico dos compostos de forma tal que estes se prestam melhor para o tra tamento de doenças de insuficiências cardíacas, como por exem

M pio cardiomiopatias congestivas e indicações aparentadas, e hipertonias.

A presente invenção refere—se pois aos novos derivados de lébdano polioxilado de fórmula I

na qual representa hidroxilo, O-alquilo ou um radical de fórmula II *15 ^17

A' R

?21 “O-C-í^ríCHgí^íÇ^/B-CíO^-ÍCHg^.-ÍÇ^-R ^R20

I η^χ P ^R22

II na qual A e A’ representam oxigénio ou enxofre, B represen ta —CH —, oxigénio, enxofre ou -NH-, R a R__ representam & Xp ά j hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, halogêneo ou um grupo de fúrmula ^NR24^R25 ^na ^^ual ^24 e Rgcj» ^no caso de serem iguais representam hidrogénio, alquilo, alquilo substítuido, arilo ou aralquilo, ou no caso de Rg^ representar hidrogénio, R^^ representa alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, aralquilo, arilo, um hete roeicio, amino, dialquilamino, alquilamino, arilamino, arai quilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, acilo, carbamoilo, carboxialquilo, carbalcoxialquilo, dialquilaminoalquilo ou, no caso de R^^ representar alquilo, R^ representa alquilo substituído, cicloalquilo, arilo, aralquilo ou dialquilami noalquilo, ou R^^ e R^^ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um heterociclo que pode conter um ou mais heteroátomos e eventualmente pode estar substituído uma ou mais vezes por grupos alquilo, arilo, hidroxialquilo, halogêneo, hidroxi, alcoxi ou outros grupos heterocíclicos, com a condição de o radical conter pelo menos 3 dos substituintes R-_K-R , possuindo pelo menos um dos 3 substituintes um heteroátomo do grupo azoto, oxigénio ou enxofre, e

1, m, n, 1', m', n’ representam cada um 0 ou um número inteiro desde 1 atê 10, e p representa um número inteiro de 1 atê 10,

Rg representa hidroxilo, 0-alquilo ou um grupo de fármula II

AR R A’ R-i n R_O1 ll 1¹⁵ 1¹⁷ II 1¹⁹ 1²¹

-o-c-(c) —(ch ) —(c) —/B—C—(c) —(ch ) —(c) , 7 -R ι 1 2 m ι n - 1’ 2 m' ι n’- p na qual A, A’ ,

1, m, η, 1· , m' , η' , p e têm os mes

23

II

- 3 ~

mos significados que foram indicados acima»

R? representa hidroxilo» O-alquilo ou um grupo de fórmula II

A R.

A’ R

na qual A, A’, 1, m» n» 1’» m’ > η*, p e R..-R-. têm os mes 15 23 — mos significados indicados anteriormente,

R.< representa vinilo, etilo, ciclopropilo, CHOHCH OH, CH OH Z 2 2

I ou -C=CH , em que Z representa halogéneo, como por exemA pio cloro, bromo ou flúor, com a condição de

a) R., II· e R nao representarem simultaneamente grupos OH» ^z 0 . II

b) No caso de R? representar 0—C—CH^, R^ e Rg nao representam hidroxilo, assim como aos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis.

Um grupo preferido de compostos da presente «w «w invenção sao os compostos de fórmula I na qual R^ representa o grupo hidroxilo, um dos substituintes Rg e R? representa hidroxilo, 0—alquilo ou 0—acilo e os outros representam um sub-grupo dos radicais descritos acima, representado pela fórmula III

-O-C-(Ç) -/B-C-(CH) / -R |±— 2 tn' — ρ

III p 23 na qual R^g» ^33’ ^{1 e m}* ^^{em os mesmos} significados que foram indicados acima, p ê 1 e R^ tem o significado aciA# Λ ma indicado, assim como os seus sais de adiçao de acido farma cologicamente aceitáveis.

Sao especialmente preferidos os compostos de fórmula I em que R^ representa o grupo hidroxilo, R^ repre—

senta o grupo vinilo» um dos substituintes R^ e R? representa hidroxilo» O-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou O-alcanoi lo com 1 a 4 átomos de carbono, e o outro representa o radical de fármula III em que R^^ e R.^ representam cada um hidro gênio, B representa um átomo de enxofre, R representa o radical

-Ν\ , 1 e p representa o námero 1 e m* representa r

um námero inteiro de 1 atê 4, assim como os seus sais de adiçao de ácido farmacologicamente aceitáveis,

Os exemplos apropriados para a definição de alquilo dos substituintes sao radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo atê 6 átomos de carbono e de preferência atê 4 átomos de carbono, como por exemplo mutilo, etilo,isopropilo, t-butilo ou n-butilo.

Os exemplos apropriados para grupos alquilo substituidos no significado de R^ e R₂^ sao grupos hidroxiai quilo com 1 a 6 átomos de carbono, tais como hidroxietilo,car boxi—alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, ' tais como carboxietilo, carbalcoxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxialquilo, como carboetoxietilo.

Os exemplos apropriados para grupos cicloal— quilo no significado de R^^ e Rg^ sao grupos cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclopentilo ou ciclohexi lo.

Os exemplos apropriados para grupos aralquilo nos significados de Rg^ e R^ sao grupos f enilalquilo, especialmente fenil-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, por exemplo o grupo benzilo, nos quais o grupo fenilo pode estar ainda substituido por 1 ou mais substituintes tais como halogéneo, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono> nitro ou trifluormetilo.

Um exemplo apropriado para grupos arilo no si

gnificado de R^ e R^^ ê o grupo fenilo, que pode estar ainda substituído por 1 ou mais substituintes, como por exemplo halo gêne o , alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, nitro ou trifluormetilo.

Os exemplos apropriados para grupos acilo no significado de R., , R_ e R_n_ sao grupos alcanoilo com 1 a 6 ± / 25 átomos de carbono, alcenoilo com 2 a 6 átomos de carbono, alcinoilo com 3 a 6 átomos de carbono, aroilo, aril—alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcanoilo, ou um grupo heteroaKfILo tendo até 10 átomos de carbono, podendo um ou vários átomos de carbono estar substituídos por átomos de oxigé nio, azoto e/ou enxofre.

Os exemplos destes grupos alcanoilo sao formi lo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pal mitilo, bromoisobutirilo, de preferência formilo, acetilo ou propionilo. Os grupos alcanoilo podem conter uma ou mais dupias ligações, por exemplo acriloilo, estearoilo ou oleoilo.

Os grupos alcanoilo podem também conter uma ou mais triplas ligações e adicionalmente uma ou mais duplas ligaÇoes.Um exem pio de grupos alcinoilo ê o grupo propiolilo. Os grupos aroi— lo sao representados por benzoílo no qual o grupo fenilo pode estar eventualmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, halogéneo, nitro ou trifluormetilo. Os exemplos de grupos aramcanoilo ou heteroaroilo sao fenilaceti lo ou piridino-5-carbonilo.

Por grupos diaIquilaminoalquilo entendem—se aqueles em que os grupos amquilo contêm em cada caso 1 a 6 áto mos de carbono, por exemplo dietilaminoetilo. No caso de V R__ em conjunto com o-átomo de azoto ao qual estão ligados re presentarem um heterociclo, sao preferidos os grupos piperidi no, pirrolidino, morfolino, piperazino, tiomorfolino, imida— zol ou teofilino, que podem eventualmente estar substituídos uma ou mais vezes por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, al — 6 — coxi com 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, hidroxi, amino ou alqui lo substituido com 1 a 4 átomos de carbono.

Os exemplos apropriados de sais dos compostos de acordo com a invenção com ácidos orgânicos ou inorgânicos sao o cloridrato, bromidrato, sulfato, fÚsfato, acetato, oxalato, tartarato, citrato, maleato ou fumarato.

Nas férmulas aqui indicadas os diversos substã tuintes estão representados como ligados ao núcleo labdano por uma de 2 formas de representação: uma linha representada a cheio ( ) que está dirigida para um substituinte em posição fy (isto ê, acima do plano da molécula) e uma linha tracejada (-----) que se dirige a um substituinte na posição (X (is to é, abaixo do plano da molécula). As formulas estão todas de senhadas de modo que representem os compostos nas suas configurações estereoquimicas absolutas. Como os compostos de partida que pessuem um núcleo labdano sao de ocorrência natural ou sao derivados de compostos que ocorrem na natureza, estese tambám os produtos finais tem um núcleo lábdano que existe nu ma das configurações absolutas aqui indicadas individualmente. 0 processo de acordo com a presente invenção, no entanto, e aplicável igualmente à sintese de lábdanos da série racêmica.

Adicionalmente aos centros épticos do núcleo lábdano, os substituintes podem também possuir neles centros quirálicos que influenciam as propriedades épticas dos compos «Μ «M tos da presente invenção e oferecem um meio para separaçao por métodos convencionais, por exemplo por utilização de ácidos óptícamente activos.

Uma linha ondulada (~) que liga um grupo com um centro quirálico, indica que a estereoquimica do centro ê desconhecida , isto é, o grupo pode existir em qualquer das pos eiveis orientações. A presente invenção abrange todos os isé— meros épticos e formas racêmicas dos compostos da presente in ί

venção, se estes compostos possuírem centros quiralicos adi— cionalmente aos do núcleo labdano.

Alguns dos novos compostos preferidos de acor do com a invenção, de fórmula I, em que R^ representa hidroxi lo i R^^ representa CH-CH^ e Rg e R? representam hidroxilo,

O^CH^ ou o grupo parcial preferido descrito acima, estão representados no quadro I com a fórmula Ia e no quadro II com a

Ib fórmula Quadro I

X

Ia m*

p.f. (°C) nh₂

NHBoC

HC1*H_q0

167-172 e spuma espuma

108-109

1	n/ch(ch₃)₂_/₂	HC1	148-150
1	n/ch₂-ch=ch₂_?₂	HC1	135-136
1	n(c₂ ^h5)₂	HC1	140-142
1	0		103-104
1		-	99-101
1	0	HC1·1,5H₂O	146-148

N N-CH_n \_7 ³ / \) v_/

V<

θ-COOC^ n(ch₃)₂

97

HC1 158-160

HC1 157-158

HC1· 2H₂0 214-215

Quadro II

^R7	m’	^R23	X	p.f. (^O\|
OH	1	nh₂	HC1· HO Ct	165-167
OAc	1	nh₂	HC1	181-183
OAc	1	NHCPh^	-	e spuma
OAc	1	n(ch₃)₂	HC1· 2H₂O	156-158
OAc	1	n<^c2^h5>₂	HC1*1,5H₂O	175-177
OAc	1	n-/ch(ch₃)₂_7₂	HC1· H₂0	152-154
OAc	1	0	HC1	233-235
OAc	1	{—\ N N-CH₃	2HC1	176-178

^E7	m»	*23	X	P.f. (°
		r~\
OAc	1	N	HCl	173-175

OAc	2	n(ch₃)₂	HCl· 1,5H 0	173-175
OAc	3	n(c₂ ^h5)₂	HCl	233-235
OH	1	N N-CH^	HC1«1,5H 0	161-162
		Λ~\
OH	1	N 0	HC1*2,5H_o0	168-170
			2
OH	1		HCl	142-143

OH

HCl* HO a

134-136

OH

HCl· H O â

145-146

OH oo hci«o,5H_o 155-156 cu

OH

O

HCl

OH n(ch₃)₂

HCl

OAc

HCl

OAc 1 N

CK5

HCl

149-150

132-133

146-148 i4o-l4i

OAc 1

hcio,5H₂o 221

OAc

NH, n/Tch₂)₄ch_3-7₂

HCl* 2H_o0 d

HCl

157

105-107

R.

m'

OAc

p.f. (°C)

HC1«2,5H₂O 228-230 hci-o,5H₂o 231-233

2HC1· 3H O 175-177

HC1«1,5H₂O 195-197

HC1‘HO 134-135

2HC1*HgO 168-169

Ê também um objectivo da invenção um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral I.

processo é caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula IV

na qual R^ tem o significado indicado para a fórmula I, R^^ representa um grupo vinilo, etilo ou ciclopropilo, ou o griupo Z

-è=CH₂ , R^’ representa o grupo hidroxilo e R?· representa um radical de fórmula V

A R II

—0—C— ( C ) (CH )-(Ç) -OH | JL 2 Ri | tx (V)

R,

R„ ou um grupo acetilo, ou R?’ representa o grupo hidroxilo e representa um radical de fórmula V, a) com um composto de fórmula VI

A’ R /B—C—(C).. ' — (CH ) _T(C) 7 -R_o„ - | 1 2 m' ni p 23 (VI) na qual B, A' , 1’ , m' , n' e p tem os significados mencionados acima,

b) no caso de R . representar halogéneo, se fazer reagir o pro duto de condensação obtido com um composto de fórmula HNR^R^, em que R^ e R^j- têm os significados mencionados acima, e

c) no caso de R representar um grupo amino bloqueado, se dis —

sociar o grupo de bloqueio por métodos correntes.

Uma forma de realizaçao preferida do processo descrito consiste em se fazer reagir compostos de fórmula IV em que R^ representa o grupo hidroxilo, R^ fepresenta o grupo vinilo e ou Rz-’ representa o grupo hidroxilo e R_’ repreθ Q ’ senta um radical de fórmula „ S „_TT „_TT ou R ’ representa o

-•G-wC^CHgOH > / grupo hidroxilo e R^' representa um radical de fórmula —0—C-CHgOH com um composto de fórmula VI ί’ T¹⁹ ?²¹ /5—C—(c) (CH ) '-(C) * 7 -R_no

1 2 m | η - p 23 (VI) na qual B representa o grupo hidroxilo, A' representa oxigénio, 1’ e n’ têm cada um o valor 0, m' representa um nfimero inteiro de 1 atê 10 e R^o representa o grupo NR^^R^^ no qual

R e R__ têm os significados mencionados anteriormente.

²⁵

No caso de R representar um grupo amino bloqueado submete-se o condensado a uma reacçao que elimina o gru po de bloqueio do grupo amino para se obter um composto de acordo com a invenção. No caso de compostos em que R^^ representa halogéneo» o condensado ê posteriormente tratado com ami nas de fórmula do já descrito

HNR^R^ ^em Q^{ue R}24 ^e ^25 ^^{effl 0 mesmo} significa acima<

No caso de os ácidos carboxílicos de fórmula geral VI serem utilizados tal qual nas condensações anteriores, os resultados desejados sao obtidos se a condensação for realizada num dissolvente, como acetato de etilo, êter, cloro fórmio, na presença de diciclohexilcarbodiimida, ou diciclohe xilcarbodiimida e 4-dimetilaminopiridina, ou carbonildiimidazol, durante um período de 0,5 a 48 h e a temperaturas que ha bitualmente estão compreendidas entre 0°C e o ponto de ebuliçao do dissolvente utilizado.

No caso dos produtos de condensação anteriores que sao obtidos mediante a utiiizaçao de compostos de fór mula VI nos quais R representa um grupo amino bloqueado,por exemplo tritilamino, a eliminação do grupo de bloqueio ê realizada por exemplo utilizando-se ácido trifluoroacêtico.

No caso de os produtos de condensação serem obtidos por reacçao com um composto de fórmula VI em que R_o. representa halogéneo, submetem—se ainda a seguir a reacçao com uma amina de fórmula geral ®®₂4^25* A reacçao ê realizada num dissolvente, como por exemplo tolueno, clorofórmio, diclorome tano ou a amina utilizada, agitando-se durante um período de 0,5 a 24 h, e a temperaturas situadas num intervalo de 0°C atê ao ponto de ebulição do dissolvente.

Um composto de fórmula geral VI no qual R__orepresenta um grupo amino bloqueado ê por exemplo tritilglici na· Um exemplo de um composto de fórmula VI no qual R repre senta HNRg^R^^ ê o cloridrato de ácido dimetilaminopropiónico.

Os exemplos de aminas de fórmula feral HNRg^R^ sao pirrolidi na» N-metilpiperazina, piperidina ou morfolina.

Se desejado, os sais de adiçao de ácido dos «M *S* compostos de acordo com a invenção, sao preparados tratando—se a solução dos compostos em dissolventes orgânicos, como por exemplo êter, com a solução em éter de um ácido, por exem w

pio de ácido clorídrico.

Os compostos de fórmula IV utilizados como com a/ postos de partida nos processos aqui descritos sao obtidos por métodos que estão descritos por exemplo no Pedido de Patente Aiema P 371θ5θ9·6, sofrendo estes métodos eventualmente peque

A# «w nas modificações que sao bem conhecidas dos especialistas.

Os compostos da presente invenção e os seus sais possuem propriedades farmacológicas que sao próprias da classe dos lábdanos polioxilados e seus derivados. No entanto manifestam especificamente uma acçao selectiva no que se refe re à actividade inotrópica positiva, actividade antihipertensiva e redução da pressão intraocular.

Estas característioas sao demonstradas-através dos seguintes resultados de ensaios farmacológicos.

Acçao inotrópica positiva?

Empregam-se os seguintes métodos

Cobaias de ambos os sexos, com 400 g de peso, sao mortas, retira-se-lhes o coraçao e colocam-se os mesmos a temperatura ambiente numa solução de Ringer. Tanto a aurícula esquerda como também a direita sao depois isoladas, sao fixa— das num suporte de órgãos e a preparaçao e colocada num banho de órgãos que contêm solução de Ringer, mantido a uma tempe— ratura de 32 C. Faz-se passar então uma mistura de 95% de oxi gênio e 5% âe dióxido de carbono através do banho de órgãos e estimulam—se as aurículas electricamente. 0 composto a ensaiar ê dissolvido em âgua de modo a obter-se uma solução com concentraçao conhecida» que e adicionada ao banho. A força de con tracçao das aurículas ê registada durante 7 a 10 minutos num registador de 4 canais Nihon Kohden, com linhas de alongaçao isomêtricas. A actividade ê expressa como EC^q a partir dos dados obtidos.

Os resultados obtidos neste modelo estão indi cados nos quadros III e IV a seguir para compostos representa tivos da invenção:

Quadro III

Composto aurículas de cobaias ^EC50 Jig/ml m'

tt m» 23

HC1

Ia

0,1 ¹ ¹ O^C6^h5 /—λ

Ν N-CH <_/ ³

0,5^5

1,0

0,03

0,18

0,1

Γ~\

Ν Ο \_y

Ν NCOOC₂H₅

Ν(«φ₂

Quadro IV

Composto m’

R.

1,42 >1,0

0,3

Aurícula de cobaia Ε€_5θ ^g/ml

OH

OAc

HC1

NH,

Ν(€₂Η₅)₂

N^O \_/ n(ch₃)₂

NH

N

Ib >10

0,008

0,03

0,14 o,o4

0,006

0,072

0,058

0,02

0,086

Prova da acçao antihipertensiva

Pressão sanguínea no gato

Gatos de ambos os sexos com 3 a 4 kg de peso sao anestesiados com êter e sao mantidos sob anestesia de cio ralose (70 mg/kg, x.v·)· A artéria e a veia femural sao equipados com cânulas, tanto para a medição da pressão sanguínea como também para a administraçao dos medicamentos. A pressão sanguínea da artéria femural ê registada sobre um registador Nihon—Kohden para fins fisiológicos por meio de um; sensor de pressão Statham P 23 Db. 0 composto a ensaiar e dissolvido em égua destilada e ê administrado por via intravenosa. Determi— nam-se a queda de pressão sanguínea e a duraçao da acçao hipo tensora.

Os resultados obtidos neste modelo sao apresentados no quadro V adiante para compostos representativos da invenção ί

Quadro V

Composto

Dose (mg/kg)

Queda da pres— Duraçao são sanguínea _(min) (mm Hg)

m’

1	NH₂	0,1	20	120
1	NHBoC	0,3	30	35
1	NH/CH(CH ) 7	0,1	25	125
	“ 3 2-
1		0,1	25	40

Os exemplos seguintes elucidam a invenção mas nao a limitam no seu âmbito.

Exemplo 1 > 13-epoxi—1&> 6/% 9ot-trihi droxi—7A· ( 2—N—tritilg li cini loxi )—ace toxi-labda-l4-eno-ll-ona

Tritilglicina (0,087 g» 0)275 mmoles) dissolvida em dimetilformamida (0_}5 ml) ê adicionada a uma solução de 8) 13-epoxi-7$- (2-hidroxiacetoxi )-l^_? 9$rtrihidroxi-labda

-i4 —eno—11—ona (0)17 g» 0)25 mmol) e diciclohexilcarbodiimida (0)062 g» 0)3 mmol) em acetato de etilo (5 ml) mediante agita Çao vigorosa e a temperatura ambiente. Passados 15 minutos adicionou—se 4—dimetilaminopiridina (0_}031 gi 0)25 mmoles) e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura reactiva fax filtrada e o filtrado foi lavado com solução de soro fisiológico e seco com sulfato de sódio. 0 dissolvente foi eliminado e o óleo que ficou como resíduo foi purificado pof cromatogra **» fia flash” mediante a utilização de acetato de etilo-eter de petróleo a 20%. Rendimento 0)135 S (74)5%)·

De forma correspondente ao processo acima des crito e partindo-se do composto 8,l3-epoxi-6ó-(2-hidroacetoxi )— i 7/3, 9i%-trihidroxi-labda—14— eno—11— ona preparou—se o composto 8,13—epoxi—6/%-( 2—N—tritilgliciniloxi )—acetoxi—10^,7.3,9X— -trihidroxi-labda-l4-eno-ll-ona com um rendimento de 75%· composto 7/^-acetoxi-l^.,9p(-dihidroxi-8,13-epoxi-6/U(2-N-tritilgliciniloxi)-acetoxi-labda-l4-éno-ll-ona foi preparado a partir de 73—acetoxi-10Ç, 9^-dihidroxi— 8,13— epo xi-6/3-(2-hidroxi-acetoxi)-labda-l4-eno-Il—ona com 61% de rendimento.

Exemplo 2

Monocloridrato de 8,13-epoxi-7/θ-(2-gliciniloxi)-acetoxi-l , 6/3,9^-trihidroxi-labda-l4 -eno-ll-ona

8,13-epoxi-l(A, 6/3, 9^- trihidroxi-7/3- (2-N-tritil gliciniloxi)-acetoxi-labda-l4-eno-ll-ona (0,1 g> 0,138 mmoles) foi dissolvido em êter (10 ml) e adicionou—se-lhe ácido trifluoracêtico (0,2 ml) em excesso. A solução límpida foi manti da à temperatura ambiente durante uma hora· Seguidamente adicionou-se- lhe ácido cloridrico em êter. 0 sedimento branco for mado foi filtrado, foi lavado com êter anidro e finalmente se co em alto vácuo. Rendimento 0,052 g (72,57%) ponto de fusão 167 a 172°C.

De acordo com o processo acima descrito foi preparado o composto 8,13-epoxi—6$-(2-gliciniloxi)—acetoxi-iúC,7/3,9&-trihidroxi-labda-l4-eno-ll-ona cloridrato, ponto de fusão l65-l67°C, a partir do 8,13-epoxi-(#-(2-N-tritilglicini loxi )-acetoxi—lôt,7/9> 9$—trihidroxi—labda-l4-eno-ll-ona.

composto cloridrato de 7/3-acetoxi-8,13-epoxi— 6/9- ( 2-gliciniloxi )—acetoxi-IQt, 9ίΧ·— dihidroxi— labda—l4—eno-11-ona, ponto de fusão l8l-l83°C, foi obtido a partir de 73“ —a cetoxi—8,13—epoxi—6β- ( 2—N— tritilgliciniloxi )—acetoxi— 1ÓC, 9$·— -dihidroxi-labda-l4-eno-ll-ona.

Exemplo 3

7/3— ( 2—dimetilaminopropioniloxi )—acetoxi—8,13-epoxi— 10k, 6/9,9^ — —trihidroxi—labda-14-eno—11-ona monocloridrato dihidr a t o

₅13—epoxi—7/9— ( 2-hidroxiacetoxi )-1^/, 6/9,9^4—tri hidroxi-labda-l4-eno-ll-ona (0,4264 gi 1 mmol) e diciclohexil w

carbodiimida (0,21 gj 1,05 mmoles) foram dissolvidos em aceta to de etilo (5 ml) e adicionou-se—lhes mediante agitaçao vigo rosa à temperatura ambiente cloridrato do ácido /9-dimetilaminopropiónico (0,153 gi 1 mmol) em dimetilformamida (l,4 ml).

Passados 10 minutos adicionou—se 4-dimetilaminopiridina (04.85 gi 1,5 mmol) e a mistura reactiva foi mantida à temperatura ambiente mediante agitaçao durante 21 horas. A mistura reacti ** * va foi diluida com êter e filtrada. 0 filtrado foi lavado com solução de cloreto de sodio e seco com sulfato de sódio ani— dro. 0 dissolvente foi eliminado a pressão reduzida· A mistura foi depois submetida a cromatografia •'flash” para purifica çao, mediante a utilização de acetonitrilo a 20% em clorofórmio, seguido por 10% de metanol em clorofórmio. 0 produto purificado foi dissolvido em acetato de etilo e foi convertido no cloridrato por adiçao de ácido clorídrico etêrico, filtrou -se e lavou—se com êter anidro e finalmente lavou—se com acetato de etilo anidro. Finalmente secuu-se em alto vácuo. Rendimento 0,12 g (21%)j ponto de fusão 2l4-215°C.

Exemplo 4 ~(fi- ( 2—cloroacetiloxi )-acetoxi-8,13-epoxi-1Λ, 6/9,trihi droxi—

-labda-l4- eno-ll-ona

A uma solução de 8,13-epoxi-7^-(2-hidroxiacetoxi )—1(X, 6/9, 9 trihi droxi— labda— l4-eno—11-ona (10,08 gi 24 mmol) e diciclohexilcarbodiimida (6,53 gi 31,68 mmoles) emace tato de etilo anidro (125 ml) adicionou-se mediante agitaçao à temperatura ambiente ácido cloroacêtico (2,72 gi 28,8 mmo• les) em acetato de etilo (25 ml). Passados 15 minutos adicio- 20 -

nou—se 4-dimetilaminopiridina (2,93 gi 24 mmol) e prolongou-se a agitaçao durante 3 horas. A mistura reactiva foi filtra da e o filtrado foi lavado com solução de cloreto de sódio e foi seco com sulfato de sódio anidro. Depois da eliminação do dissolvente o resíduo foi purificado por cromatografia flash Rendimento 5 g (49,75%), ponto de fusão 168-17O°C.

Exemplo 5

8,13-epoxi—7/9- ( 2—diisopropi lamino aceti loxi )—acetoxi—1Λ, 6/3, 9^4-trihidroxi-labda-l4-eno-ll-ona cloridrato sesquihidrato

7/^— (2— cloroacetiloxi )—acetoxi—8,13-epoxi-1&(, 6$, 9P^c-trihidroxi-labda-l4-eno-ll-ona (0,25 g» θ»5 mmoles) e diisopropilamina (2 ml) foram aquecidos ao refluxo durante 3 horas. 0 excesso da amina foi eliminado em seguida a pressão reduzida e a mistura que ficou em resíduo foi purificado por cromatografia flash mediante a utilização de acetonitrilo em clorofórmio. 0 produto puro foi dissolvido em Óter e adicionou—se—lhe Acido clorídrico etêrico. 0 sólido formado foi separado por filtraçao e lavado com éter anidro e seco. Rendi mento 0,12 g (39»8%) » ponto de fusão l48-.I5O°C.

Exemplo 6

8,13-epoxi-IpÇ, 6/3, ^/-trihidroxi-7/5-/2-( 3,4,5-trimetoxianilino )· -acetiloxi7-acetoxi-labda—l4-eno-ll—ona

7/^-( 2-cloroacetiloxi )-acetoxi~8,13-epoxi-IX, 6/^, 9í(—trihidroxi—labda—14—eno—11—ona (0,25 gi 0,5 mmoles) foi dissolvido em tolueno (3 ml) e adicionou-se a esta solução 3» 4,5-trimetoxianiIina· A mistura foi aquecida durante 16 horas a uma temperatura compreendida entre 70 a 80°C. 0 dissolvente foi eliminado a pressão reduzida e o residuo foi purificado «V por cromatografia flash mediante a utilização de acetonitri lo em clorofórmio. Rendimento 0,06 g (17,5%), ponto de fusão 1O8-1O9°C.

De acordo com o processo acima descrito e uti lizando—se a amina apropriada em vez da diisopropilamina, pre param-se os seguintes compostos:

8, 13-epoxi-7^-( 2-dialilaminoacetoxi )-acetoxi-K, 6/5, 9á<-trihidroxi-labda-l4-eno-ll-ona cloridrato, ponto de fusão 135-136°C

8.13- epoxi-7/>-( 2-N ,N-dietilgliciniloxi )-acetoxi-I0<, 6/J,9X-trihidroxi—labda—l4—eno—11—ona cloridrato, ponto de fusão l40— -l42°C.

8.13- epoxi-7/^- (2-piperidinoacetoxi )-acet oxi-1^,,6/¾ 9^-trihidro xi-labda-l4-eon-11-ona cloridrato, ponto de fusão 1O3-1O4°C.

8.13- epoxi-7/5-/2-(4- feni lpiperidinoacet oxi )7-acetoxi— lot, 6/3, 9íC-trihidroxi-labda-l4—eno-ll-ona cloridrato, p.f. 101°C.

8.13- epoxi-7/9-( 2-homopiperidinoacetoxi )-acetoxi-l<X, 6/5, 9^-trihidroxi—labda—14—eno—11-ona cloridrato sesquihidrato, p.f. l46-l48°C.

8.13- epoxi-7$- (2-N-metilpiperazinoacetoxi J-acetoxi-lpí, 6/¾ 9«< -trihidroxi-Iabda-l4-eno-ll-ona» p.f. 95~97°C.

8.13- epoxi-2-morfolinoa cetoxi J-acetoxi-l^ , 6/3, 9^-trihidroxi-labda—14—eno-ll-ona , p.f. 82°C.

8.13- epoxi—7/5-/2-( 2,6—dimetilaminomorfolinoacetoxi)acetoxi/— -1Λ., 6/5,9£^-trihi droxi-labda-14-eno-11-ona cloridrato, p.f. 158-l6O°C.

8.13- epoxi—7/^-/2-(N-carboetoxipiperazinoacetoxi)acetoxi7-l0t, 6/%9p(-trihidroxi-labda-l4-eno-ll-ona cloridrato, p.f. 157-158°C.

De modo idêntico, e segundo o processo acima descrito, utilizando-se 7/9-acetoxi-6$-(2-cloroacetiloxi)-acetoxi-8,13-epoxi-lOL,9°<»-dihidroxi-labda— l4-eon-ll-ona em vez de 7/9-( 2- cloro a ceti loxi )-acetoxi-8,13-epoxi-lõí, 6/3,9(X-trihidro «M xi-labda-14-eno-11-ona e a amina apropriada em vez de diisopropilamina, preparam—se os seguintes compostos:

7$-a cetoxi— 6/3-/2- (N ,N-dimetilaminoacetoxi )—acetoxi7— 8,13-®Ρθ— xi-1 (H 90^-dihidroxi-labda-l4-eno-ll— ona cloridrato dihidrato, p.f. 156-158°C.

7/9-acetoxi-6/3- (2-N ,N-dietilaminoacetoxi )-acetoxi-8,13-epoxi— lç<, 9^—dihidroxi—labda—14—eno—11—ona cloridrato sesquihidrato p.f., 175-177°C.

7/3—acetoxi—6/3- ( 2—N ,N-diisopropilaminoacetoxi )-acetoxi—8,13— -epoxi-l^v, 9$-dihidroxi—labda-l4-eno— 11-ona semi-cloridrato mo nohidrato, p.f., 152-154°C.

7/3-acetoxi- 6/5-(2-piperidinoacetoxi )-acetoxi— 1^, 9X~dihidroxi-8,13—epoxi-labda—14—eno—11—ona cloridrato, p.f., 233—235°C.

7/3— acetoxi— ( 2—N—metilpiperazinoacetoxi)—acetoxi—8,13-epoxi

- 10^9(^-dihidroxi-lab da-14-eno-11-ona dicloridrato, p.f., 176-178°C.

7/^-acetoxi—6/9— ( 2-morfolinoacetoxi )—acetoxi—1^ 9/^-dihidroxi—

-8,13-epoxi-labda-l4-eno-11-ona cloridrato.

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparaçao de compostos de fór mula I na qual

R^ representa hidroxilo, O-alquilo ou um radical de fórmula II

23 15

A' R

R

-O-C-(C) , —(CH ) -(C) -/B-C-(Ç) ’-(CH_o) ’-(C) J -R_o_ [1 2 m | n - 1 2 m nA p 23

II ns qual A e A· representam oxigénio ou enxofre» B represen ta —ΟΗ^-, oxigénio» enxofre ou

-NH-, e R^^ representam hidrogénio» alquilo» arilo» aralquilo» hidroxi» alcoxi» tiol» halogéneo ou um grupo de fórmula NR^^R^^, na qual R^ θ ^R25’ ⁿ° ^caSO de serem iguais representam hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo ou aralquilo, ou no ca so de R^ representar hidrogénio, R^ representa alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, aralquilo, arilo, um he terociclo, amino, dialquilamino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, acilo, carbamoílo, carboxilquilo, carbalcoxialquilo, dialquilaminoalquilo, ou no caso de R^ representar alquilo R^ representa alquilo substituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo ou dialquilami noalquilo, ou R^ e R^_ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um heterociclo que pode possuir I ou mais heteroátomos e pode estar eventualmente substituido 1 ou mais vezes por alquilo, arilo, hidroxialquilo, halogéneo, hidroxi, alcoxi ou outros grupos heterociclicos, com a condição de o radical conter pelo menos 3 dos substituintes R._—R_o , possuindo pelo menos 1 dos 3 substituintes um heteroátomo do grupo azoto, oxigénio ou enxofre, e

1, m, n, 1', m’, n' representam cada um 0 ou um número inteiro de 1 atê 10 e p representa um número inteiro de 1 a 10,

R^ representa hidroxilo, 0—alquilo ou um grupo de fórmula II

A' R

-O-C-(C) (CH ) -(Ç) —/B-C-(C) , —(CH ) ,-(C) , / -R_QQ| 1 2 m | n A | 1' 2 m* ι n'-p 23

II

R, na qual A, A’ , 1, m, n, 1» , m* , η’ , p e R_lc.-R_n- tem os mes 43 mos significados indicados acima»

24 R? representa hidroxilo, O-alquilo ou um grupo de fórmula II

-o-l

A· R

II 'ⁱ⁹

II ^Rl6 ^Rl8 ^R20 ^R22 na qual A, A' , 1₄ m, n, 1’ , m’ , η' , p e R,_-R_n„ têm os mes i> dj mos significados indicados acima, ^Rl4 representa vinilo, etilo, ciclopropilo, CHOHCHgOH, CH^OH í

ou —CsCHg, em que Z representa halogeneo, como por exemplo cloro, bromo ou flóor, com a condição de

a) Rjj R^ e R? nao representarem simultaneamente grupos hidro xilo

I!

;am

b) no caso de R? representar 0-C—CH^ R^ e R^ nao represent, hidroxilo, assim como dos seus sais de adiçao de ãcido farmacologicamente aceitãveis, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula IV

IV na qual R^ tem o significado indicado para a fórmula I, R^ representa m grupo vinilo, etilo, ciclopropilo ou o grupo Z — <Í=CH_O , Ιίβ’representa o grupo hidroxilo e R?’ represent a um radical de fórmula V

Ã r_1r r₁₇

II I¹⁵ I¹⁷

-O-C-CppíCH^-tC^-OH ^E16 *18 (V) ou o grupo acetilo, ou R?’representa o grupo hidroxilo e R^’ representa um radical de fórmula V,

a) com um composto de fármula VI

A' R ^-0-(0)^-(0^)^-(0)^,7^3 ^R20 ^R22 (VI) na qual Β, Α· , R. R , 1’ , m’ , n’ e p tem os significados ty 4 j mencionados anteriormente,

b) no caso de R₀₀ representar halogéneo, se fazer reagir o pro —

«w duto de condensação obtido com um composto de fármula ^{na R}24 θ ^R25 °^{S s}iSⁿi^^c<?d°^s já menciona dos, e

c) No caso de R_o„ representar um grupo amino bloqueado, se dis sociar o grupo de bloqueio por métodos convencionais.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fármula I nos quais R^ representa o grupo hidroxilo e R^ representa o grupo vinilo, um dos 2 substituintes Rg e R? representa hidro xilo, O-alquilo ou 0-acilo e o outro representa um radical de fármula

-O-C-ÍCJ^/B-C-ÍC^^.^-R^ na qual R cados e p tem o valor I ^L15’ ^Ri6’

R„ , Β, 1 e m· tem os significados já indi- 3^a Processo de acordo com a reivindicação 2, ca26 racterizado pelo facto de R^^ e R^g representarem cada um hidrogénio, B representar oxigénio, 1 tem o valor 1, m represen ta um número inteiro de 1 atê 4 e R representa um radical de fÔrmula NR^R,,^ na qual e R^ têm os significados mencionados acima·

- 4a Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de um dos 2 substituintes Rg e R„ representar hidroxilo ou o grupo acetilo.

Processo para a preparaçao de composiçoes far macêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em combinação com substancias auxiliares e/ou substancias veiculares farmaceuticamente aceitáveis.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alema em 1 de Dezembro de 1987, sob ο η® P 37 40 624.8.

Lisboa, 29 de Novembro de 1988

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DE LÂBDANO E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

Λ invenção refere-se a um processo para a pre paraçao de compostos de fórmula I R , assim como dos seus sais de adiçao de ácido farmacologicamente aceitáveis, que compreende fazer—se reagir um composto de fórmula IV

IV

a) com um composto de fórmula VI

A' R ^-(5>ι'-<0Η₂ν-<0>_η·_7_ρ-κ₂₃®20 ^R22 (VI)

b) no caso de R^ representar halogéneo, fazer-se reagir o pro duto de condensação obtido com um composto de fórmula

HNR₂₄R₂₅ e,

c) no caso de R₂₃ representar um grupo amino bloqueado, se dis sociar o grupo de bloqueio por métodos convencionais.