HU203091B - Process for producing new labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU203091B
HU203091B HU886133A HU613388A HU203091B HU 203091 B HU203091 B HU 203091B HU 886133 A HU886133 A HU 886133A HU 613388 A HU613388 A HU 613388A HU 203091 B HU203091 B HU 203091B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
hydroxy
compound
epoxy
Prior art date
Application number
HU886133A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT50806A (en
Inventor
Yatendra Khandelwal
Greta Moraes
Bansi Lal
Vijay Atmaram Aroskar
Alihussein Nomanbha Dohadwalla
Richard Helmut Rupp
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT50806A publication Critical patent/HUT50806A/hu
Publication of HU203091B publication Critical patent/HU203091B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új labdán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti polioxilezett hidroxiaciloxi-, amino- aciloxi- és tioaciloxi-labdánok új szubsztituált acilszármazékait és gyógyászatilag elfogadható sóit, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő.
A polihidroxilezett labdánokat és származékaikat már leírták, például a 2 557 784,2 640 275 és 2 654 796 számú, NSZK-beli közrebocsátási iratokban, valamint a Tetrahedron Letters 19. számának 1669-1672-es oldalán (1977); a J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,767 (1982) irodalmi helyen, valamint a 0 217 372, 0 191 166 és 0 193 132 számú európai szabadalmi bejelentésekben.
Farmakológiai tulajdonságaik következtében a polihidroxilezett labdáitok és származékaik szív- és vérkeringés-megbetegedések, magas vérnyomás, glaukoma, allergiák és bronchiális asztma kezelésére alkalmasak. Hatnak továbbá immunomodulátorként és adenilát-cikláz stimuláló hatással is rendelkeznek.
A találmány szerinti polihidroxilezett labdánok nincsenek leírva a technika állásaként megnevezett publikációkban és nem is tekinthetők kézenfekvőknek ezekhez képest. A bizonyos esetekben szerkezetileg rokon vegyületek azok a származékok, amelyek 6 vagy 7 aminoaciloxi-csoportot vagy hidroxi-aciloxi-csoportot tartalmaznak.
Az új vegyületek és a technika állásában leírt vegyületek közötti lényeges különbség, hogy a találmány szerint előállított vegyületek ezen 6-, ill. 7-aminoaciloxivagy hidroxi-aciloxi-csoportok acil-származékai. Meglepő módon megváltozik a vegyületek farmakológiai profilja a szerkezeti változás következtében, jobban alkalmazhatók szívelégtelenség kezelésére, például kongesztív kardiomiopatia és hasonló indikációk és magasvérnyomás kezelésére.
A találmány szerint új (I) általános képletű polihidroxilezett labdán-származékokat állítunk elő - ahol Re jelentése hidroxilcsoport vagy (II) általános képletű csoport, amelyben m’ 1—5-ig terjedő egész szám,
R23 jelentése aminocsoport, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal dihelyettesített aminocsoport, (2), (3) , (4), (5), (6), (7), (9) képletű csoport,
R7 jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxicsoport, vagy (II) általános képletű csoport, amelyben m’ jelentése 1—4-ig terjedő egész szám, Ra jelentése pedig aminocsoport, 1-5 szénatomos alkil-, ill. 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal diszubsztituált aminocsoport, (1), (2), (3), (4) , (5), (6), (7) vagy (8) képletű csoport azzal a megkötéssel, hogy
a) R« és R7 egyidejűleg nem lehet hidroxilcsoport,
O
II
b) ha R7 jelentése O-C-CH3, akkor R« hidroxilcsoporttól eltérő.
Előállítjuk ezenkívül ezen vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóit is.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol Re és R7 közül az egyik hidroxil, vagy O-(l-4 szénatomos alkanoilj-csoport és a másik (Π) általános képletű csoport, ahol
Ra és m ’ jelentése a fenti-, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
R23 jelentésében az alkil-csoport lehet legfeljebb 4 szénatomos egyenes, vagy elágazó láncú, például metil-, etil-, izopropil-, t-butil- és n-butil-csoport
Az alkanoilcsoportokra példaképpen megemlíthetők a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, előnyösen a formil-, acetil- vagy propionilcsoportok.
Dialkil-amino-alkil-csoporton olyanokat értünk, ahol az alkil-csoportok 1-5 szénatomot tartalmaznak, például dietil-amino-etil-csoport. Ha Ra heterociklusos csoport, ez lehet (1)-(9) képletű csoport.
Az új vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képezett sói lehetnek hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acetát, oxalát, tartarát, citrát, maleát vagy fumarát.
A megadott képletekben a különböző szubsztituenseket kétféle módon jelöljük a labdánokhoz való kapcsolódásuk alapján. A kihúzott vonal (_) azt jelenti, hogy a szubsztituens β-helyzetben van, azaz a molekula síkján felül helyezkedik el, a szaggatott vonal (____) a szubsztituens α-helyzetét jelöli, azaz a molekulasík alatt. A képleteket úgy rajzoltuk, hogy a vegyületeket abszolút sztereokémiái konfigurációjukban adják meg. Minthogy a kiindulási vegyületek, melyek labdán-gyűrűt tartalmaznak, természetes előfordulásúak, vagy természetes előfordulású vegyűletekből vezethetők le, ennélfogva ezek a vegyületek és a végtermékek is olyan labdán-gyűrűt tartalmaznak, amely az itt megadott egyetlen abszolút konfigurációban fordul elő.
A labdán-gyűrű optikai centrumain kívül a szubsztituensek is tartalmazhatnak aszimmetrikus centrumokat, melyek hozzájárulnak a vegyületek optikai tulajdonságaihoz és a szokásos módszerekkel történő elválasztásra lehetőséget nyújtanak, például optikailag aktív savak alkalmazásával.
Előnyös az a néhány új (I) általános képletű vegyület, O II ahol R6 és R7 vagy -OH, -OCCH3 vagy a fent megjelölt előnyös csoportok, valamelyike. Ezek közül a vegyületek közül az R7 helyén Π. csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületeket a I. táblázatban és az Re helyén (Π) képletű csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületeket a II. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat (I) általános képletű vegyületek (Re = OH)
m’ R23 (képlet) X Op. (’C)
1 nh2 HC1.H2O 167-172
1 NHBoc - hab
1 NHCPh3 - hab
1 (1) - 108-109
1 N[CH(CH3)2]2 HC1.1,5H2O 148-150
1 N[CH2-CH = CH2]2 HCl 135-136
1 N(C2H5)2 HCl 140-142
1 (2) HCl 103-104
1 (3) HCl 99-101
1 (4) HCn,5H2Q 146-148
HU 203 091 Β
1. táblázat folytatása
m’ R23 (képlet) X Op.fC)
1 (5) 95-97
1 (6) - 82
1 (7) hq 158-160
1 (8) Ha 157-158
2 NÍCH,), HC1.2H2O 214-215
Π. táblázat (I) általános képletű vegyületek
R? m* R23 (képlet) X Op.fC)
OH 1 NH2 ‘ HC1.H2O 165-167
OAc 1 nh2 ho 181-183
OAc 1 NHCPhj - hab
OAc 1 N(CH3)2 HC1.2H2O 156-158
OAc 1 N(C2Hs)2 HC1.1,5H2O 175-177
OAc 1 N-[CH(CH3)2]2HC1.H2O 152-154
OAc 1 (2) HCl 233-235
OAc 1 (5) 2HC1 176-178
OAc 1 (6) HCl 173-175
OAc 2 N(CH3)2 HC1.1,5H2O 173-175
OAc 3 N(C2H5)2 HCl 233-235
OH 1 (5) HC1.1,5H2O 161-162
OH 1 (6) HC1.2,5H2O 168-170
OH 1 (7) HCl 142-143
OH 1 (4) HC1.H2O 134-136
OH 1 N(C2HS)2 HC1.H2O 145-146
OH 1 (3) HC1.0,5H2O 155-156
OH 1 (2) HCl 149-150
OH 2 N(CH3)2 HCl 132-133
OAc 1 (7) HCl 146-148
OAc 1 (3) HCl 140-141
OAc 1 (4) HC1.0,5H2O 221
OAc 2 NH2 HC1.2HO 157
OAc 2 NKCH^CHJjHCI 105-107
OAc 2 (6) HC1.1,5H2O 228-230
OAc 2 (2) HC1.0,5H2O 231-233
OAc 2 (5) 2HC1.3H2O 175-177
OAc 2 (9) HC1.2,5H2O 195-197
OAc 3 (2) HC1.H2O 134-135
OAc 3 (5) 2Ha.H2O 168-169
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (TV) általános képletű vegyületet, ahol Re· hidroxil-csoportot és R7· (V) képletű csoportot, vagy acetilcsoport jelent, vagy R7· jelentése hidroxilcsoport és R«· jelentése (V) képletű csoport egy (VI) általános képletű vegyűlettel, ahol Ra jelentése a fenti reagáltatunk, és ha HRa halogénatomot jelent, a kapott kondenzációs terméket Ra általános képletű vegyűlettel - ahol R^· jelentése a fenti reagáltatunk és ha Ra védett amino-csoportot jelent - a védőcsoportot ismert módon lehasítjuk.
A fenti eljárás előnyös formája, ha egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R«. hidroxil-csoport és R7.
O
II
-O-C-CH2OH vagy R7· hidroxil-csoport és R«.
O
II
-O-C-CH2OH - egy (VI) általános képletű vegyűlettel - ahol m’ 1-5 közötti egész szám és Ra (1H8) képletű csoport, amino- vagy 1-5 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal diszubsztituált aminocsoport - reagáltatunk.
Ha R23 jelentése védett amino-csoport, akkor a kondenzátumot olyan reakciónak vetjük alá, melynek során az amino-csoport védő-csoportját eltávolítjuk és olyan vegyületek esetében, ahol Ra· halogénatom, a kondenzátumot HRa általános képletű aminnal kezeljük, ahol Rb jelentése a fenti.
Ha a fenti kondenzációs reakciókban a karbonsavakat szabadsav formájában reagáltatjuk, akkor a végtermékhez úgy jutunk, hogyha a kondenzációt oldószerben, például etilacetátban, éterben, kloroformban, diciklohexil-karbociimid, vagy diciklohexil-karbodiimld és 4-dimetil-amino-piridin, vagy karboníl-diimidazol jelenlétében hajtjuk végre 0,5-48 óra alatt 0 *C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű vegyületek esetében, ahol RB> jelentése védett amino-csoport, például tritilamínocsoport akkor a védőcsoportot, például trifluor-ecetsav alkalmazásával tudjuk eltávolítani.
Ha Rb· helyén halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület alkalmazásával kapjuk a kondenzációs terméket, akkor tovább reagáltatjuk egy HR23 általános képletű aminnal. A reakciót oldószerben, például toluolban, kloroformban, diklórmetánban, vagy a használt aminban hajtjuk végre keverés közben 0,5-24 óra alatt 0 *C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Rb helyén védett amino-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület, például a tritiIglicin. Az Ra. helyén di(l—5 szénatomos alkil)- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált amino csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület, például a dimetil-amino-propionsav-hidroklorid. A HRa általános képletű aminokra példa a pirrolidin, N-metil-piperazin, piperidin és morfolin.
Kívánt esetben a savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy a vegyületeket szerves oldószerben, például éterben feloldjuk, s a sav például sósav éteres oldatával kezeljük.
A fenti eljárásnál kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületeket a P 37 18 589.6 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban leírt módszerrel állíthatjuk elő, kisebb módosítással esetenként, ezek a szakemberek számára ismertek.
Az új vegyületek és sóik olyan farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek a polihidroxilezett labdánoknak és származékaiknak tulajdoníthatók. Azonban specifikusan szelektív hatást mutatnak a pozitív inotrop hatás szempontjából, továbbá antíhipertenzív hatás és szemnyomás csökkentése szempontjából.
Az alábbi farmakológiái kísérleti eredményekkel mutatjuk ki a hatást.
Pozitív inotrop hatás:
A következő módszert alkalmazzuk:
400 g tömegű mindkét nemhez tartozó tengeri mala3
HU 203 091 Β cokat elpusztítunk, a szívüket kivesszük és szobahőmérsékleten Ringer-oldatba helyezzük. A bal és a jobb kamrát egyaránt izoláljuk, majd egy szervtartón rögzítjük és a készítményt egy Ringer oldatot tartalmazó 32 ’C-on tartott szervfürdőbe helyezzük. Ezután az elegyen 95% 5 oxigént és 5% széndioxidot engedünk keresztiúbuborékolni és a kamrát elektromosan ingereljük. A vizsgált vegyületet ismert koncentrációjú oldattá hígítjuk vízben és hozzáadjuk a fürdőhöz. A kamra összehúzódási erősségét 7-10 percig regisztráljuk egy Nihon Kohden 4- 10 csatornás regisztrálón izometrikus tágulási mérő-csíkokkal. A hatást a kapott adatokból ECjo-ként fejezzük ki.
A modellen kapott eredményeket az alábbi 1Π. és IV. táblázat mutatja a találmány szerint előállított néhány 15 reprezentatív vegyületre vonatkozóan.
IH. táblázat (I) általános képletű vegyületek (R6 = OH) - 20
m’ R23 (képlet) Tengeri malac kamra EC50 pg/ml
1 nh2 0,1 25
1 (1) 0,545
1 N[CH(CH3)J2 1,0
1 N(C2H5)2 0,03
1 (3) 0,18
1 (5) 0,1 30
1 (6) 1,42
1 (8) >1,0
1 Ν(0Η3), 0,3
IV. táblázat (I) általános képletű vegyületek
m’ R7 Ra (képlet) Tengeri malac kamra EC» pg/ml 40
1 OH NHi >10
1 OAc nh2 0,008
1 OAc N(C2H5)2 0,03 45
1 OAc N[CH(CH3)z]2 0,14
1 OAc (2) 0,04
1 OAc (5) 0,006
1 OAc (6) 0,072
2 OAc N(CH3)2 0,058 50
2 OAc nh2 0,02
2 OAc (2) 0,086
Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata 55
Vérnyomás macskán
3-4 kg tömegű mindkét nemhez tartozó macskákat éterrel érzéstelenítünk és 70 mg/kg intravénásán beadagolt kloralózzal narkózisban tartunk. A vérnyomás feljegyzésére, illetve a gyógyszer adagolására kanüllel lát- 60 juk el az állatok femorális artériáját és vénáját A femorális artéria vérnyomását Statham P 23 Db nyomásmérőn mérjük a Nihon-Kohden-féle regisztrálón jegyezzük fel fiziológiai célokra. A vizsgált vegyületet desztillált vízben feloldjuk és intravénásán adagoljuk. Meghatá- 65 rozzuk a vérnyomáscsökkentést és a vérnyomáscsökkentő hatás időtartamát
A modellen kapott eredményeket néhány reprezentatív vegyületre az V. táblázat mutatja.
V. táblázat (I) általános képletű vegyületek
m’ R23 R« dózis mg/kg vérnyomás- csökkenés (Hgmm), mbar vérnyomás csökkenés időtartama perc
1 nh2 0,1 (20) 26,7 mbar 120
1 NHBoC 0,3 (30) 40 mbar 35
1 NH[CH(CH3)2]2 0,1 (25) 333 mbar 125
1 (2) 0,1 (25) 33,3 mbar 40
1 (3) 1 (60) 80 mbar 45
1 (5) 0,1 (20) 26,7 mbar 40
1 (6) 0,1 (30) 40 mbar 60
1 (8) 0,3 (35) 46,7 mbar 30
1 (1) 1 (80) 108 mbar 60
A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük:
1. példa
8.13- epoxi- la,63,9a-trihidroxi-73-(2-N-tritilglicinil-oxi)-acetoxi-labd-14-én-l 1-on
0,087 g (0,275 mmól) tritilglicint 0,5 ml dimetil-formamidban oldunk és erős keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,107 g (0,25 mmól) 8,13-epoxi-7P-(2-hidroxiacetoxi)-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-αι és 0,062 g (0,3 mmól) diciklohexil-karbodiimid 5 ml etilacetáttal készített oldatához. 15 perc múlva hozzáadunk 0,031 g (0,25 mmól) 4-dimetilamino-piridint és az elegyet 16 óra hosszat keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet konyhasó-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó olajat gyorskromatografálással 20% etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával tisztítjuk. Termelés 0,135 g (74,5%).
A fenti eljárás szerint 8,13-epoxi-6P-(2-hidroxi-acetoxi)- la,7p,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -ónból kapjuk a
8.13- epoxi-6p(2-N-tritil-gliciniloxi)acetoxi-la,7j3,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-ont 75%-os termeléssel.
A 7|3-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-εροχί-6β-(2-Ν-trítil-glicinil-oxi)-acetoxi-labd- 14-én-11 -ont 61 %-os termeléssel kapjuk a 7p-acetoxi-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-(2-hidroxi-acetoxi)-labd- 14-én-11 -ónból.
2. példa
8.13- epoxi-7P-(2-gliciniloxi)acetoxi- 1α,6β,9α-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-monohidroklorid
0,1 g (0,138 mmól) 8,13-epoxi-la^,9a-trihidroxi^-(2-N-tritil-gliciniloxi)-acetoxi-labd-14-én-l 1-ont feloldunk 10 ml éterben és ehhez feleslegben hozzáadunk 0,2 ml trifluorecetsavat A tiszta oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadjuk sósav és éter elegyét. A keletkezett fehér csapadékot leszűrjük, száraz éténél mossuk, majd magasvákuumban szárítjuk. Termelés: 0,052 g (72,57%). Op.: 167172’.
A fenti eljárással kapjuk a 8,13-epoxi^-(2-gIicinil-47
HU 203 091 Β oxi)-acetoxi-1 a,7p,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -onhidrokloridot, (op.: 165-167 *C) a 8,13-βροχϊ-6β-(2-Ν-tritil-gliciniloxi)-acetoxi-la,73,9a-trihidroxi-labd-14én-ll-on-ból.
A 7 P-acetoxi-8,13-epoxi-6P-(2-gliciniloxi)-acetoxi- la,9a-dihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidrokloridot, amely 181-183 ‘C-on olvad, a 7P-acetoxi-8,13-epoxi6P-(2-N-tritil-gliciniloxi)-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-labd- 14-én-11 -on-ból kapjuk.
3. példa
73-(2-dimetil-amino-propioniloxi)acetoxi-8,13-epoxi- la,6p,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-monohidroklorid-dihidrát
0,4264 g (1 mmól) 8,13-epoxi-7P-(2-hidroxi-acetoxi)-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-ont és 0/21 g (1,05 mmól) diciklohexil-karbodiimidet 5 ml etilacetátban oldunk és erős keverés közben szobahőmérsékleten 0,153 g (1 mmól) β-dimetil-amino-propionsav-hidrokloridot adunk hozzá 1,4 ml dimetil-formamidban. 10 perc múlva hozzáadunk még 0,185 g (1,5 mmól) 4-dimetil-amino-piridint és az elegyet keverés közben 21 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet éterrel hígítjuk és leszűrjük. A szűrletet konyhasó-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az elegyet ezután 20% acetonitrilt tartalmazó kloroform alkalmazásával gyorskromatografáljuk, majd 10% metanolt tartalmazó kloroformmal tisztítjuk. A tisztított anyagot etilacetátban feloldjuk, sósav és éter hozzáadásává hidrokloriddá alakítjuk, leszűrjük és vízmentes éterrel, majd vízmentes etilacetáttal mossuk. Nagyvákuumban szárítjuk. Termelés: 0,12 g (21%). Op.: 214-215*.
4. példa
73-(2-klóracetiloxi)acetoxi-8,13-epoxi-la^,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on
10,08 g (24 mmól) 8,13-epoxi^-(2-hidroxiacetoxi)-la^,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on és 6,53 g (31,68 mmól) diciklohexil-karbodiimid 125 ml vízmentes etilacetáttal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 2,72 g (28,8 mmól) klórecetsavat adagolunk 25 ml etilacetátban oldva. 15 perc után hozzáadunk
2,93 g (24 mmól) 4-dimetÍl-amino-piridint és még 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet konyhasó-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Termelés: 5 g (49,75%). Op.: 168-170’C.
5. példa
8,13-epoxi-7P-(2-diizopropil-amino-acetil-oxi) acetoxi- la,6p,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid-szeszkvihidrát
0,25 g (0,5 mmól)7P-(2-klóracetiloxi)acetoxi-8,13-epoxi-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-ont és 2 ml diizopropil-amint 3 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. A felesleges amint csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó elegyet gyorskromatografálással acetonitril kloroformos elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A tisztított anyagot éterben oldjuk és sósav és éter elegyét adjuk hozzá. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk. Termelés: 0,12 g (39,8%). Op.: 148-150 ’C.
6. példa
8.13- epoxi- 1α,6β,9α-ίτϊ1ιΐ<ΐΓθχί-7β-[2-(3,4,5-trimetoxi-anilino)-acetiloxi]-acetoxi-labd- 14-én-11 -on
0,25 g (0,5πιπιό1)7β-(2-1[1ότ8ςβΙϊ1θχϊ)3ϋβΙοχϊ-8,13-epoxi-la,6|3,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-ont 3 ml toluolban oldunk és hozzáadunk 3,4,5-trimetoxi-anilint. Az elegyet 16 óráig melegítjük 70-80 *C-on, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot acetonitril és kloroform elegyének alkalmazásával gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Termelés 0,06 g (17,5%). Op.: 108-109 ‘C.
A fenti eljárással diizopropilamin helyett a megfelelő amin alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:
8.13- epoxi-7P-[2-(diallil-amino-acetoxi]acetoxi- 1α,6β, 9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidroklorid, op.: 135— 136’C.
8.13- epoxi^-[2-(N,N-dietil-gliciniloxi)acetoxi]-la,
6β,9α-ΐτί1ιί(ΐΓθχί-ώχ1- 14-én-11-on-hidroklorid, op.:
140-142’C.
8.13- epoxi^-[2-(piperidino-acetoxi)acetoxi]-la,
6p,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid, op.:
103-104’C.
8.13- epoxi-73-[2-(4-fenil-piperidino-acetoxi)]acetoxi-1 a^,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid, op.: 99-101 ’C.
8.13- epoxi^-[2-(homopiperidino-acetoxi)acetoxi]-1 a^,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid-szeszkvihidrát, op.: 146-148‘C.
8.13- epoxi-73-[2-(N-metiIpiperazino-acetoxi) acetoxi]-laX$,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on, op.: 95-97 *C.
8.13- epoxi-73-(2-morfolino-acetoxi)acetoxi-la,6p, 9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on, op.: 82 ’C.
8.13- epoxi-73-[2-(2,6-dimetil-morfolino-acetoxi) acetoxi]-1 a,($,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid, op.: 158-160 ’C.
8.13- epoxi-^3-[2-(N-karbetoxi-piperazino-acetoxi) acetoxi]-la,6β,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11-on-hidroklorid, op.: 157-158 ’C.
A fenti eljáráshoz hasonló módon 73-acetoxi-6p-(2-klóracetiloxi)-acetoxi-8,l 3-epoxi-1 a,9a-dihidroxi-labd-14-én-l 1-on alkalmazásával a 7p-(2-klóracetiloxi)acetoxi-8,13-epoxi-1 a^,9a-trihidroxi-labd-14én-ll-on helyett és diizopropilamin helyett a megfelelő amin alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:
7β-3οεΚ)χΐ-6β-[2-(Ν,Ν-<1ϊιηβΙΐ1-αιηΐηο-3οεΙοχΐ)3θ«oxi] -8,13-epoxi-1 a,9a-dihidroxi-labd- 14-én· 11 -on-hidroklorid-dihidrát, op.: 156-158 ’C. 73-acetoxi-6P-[2-(N,N-dietil-amino-acetoxi)acetoxi]8.13- epoxi- la,9a-dihidroxi-labd- 14-én-l 1 -on-hidroklorid-szeszkvihidrát, op.: 175-177 ’C. Τβ-βοβΙοχΐ-όβ-β-ίΝ,Ν-όΐΐζορΓορΐΙ-βιηίηο-βοείoxi)acetoxi]-8,13-epoxi- la,9a-dihidroxi-labd- 14-én-11-on-hidroklorid-monohidrát, op.: 152-154 ’C. 7β-3ϋεΙοχί-6β-[2-(ρΐρβΓΪ(1ΐηο-3εβΙοχΐ)3ϋβΐοχΐ]-1α,9α-dihidroxi-8,13-epoxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid, op.: 233-235 ’C.
7β-30βΚ)χϊ-6β-[2-(Ν-ιη601-ρϊρβΓ3ζϊηο-3ϋεΙοχϊ) acetoxi]-8,13-epoxi- la,9a^lihidroxi-labd- 14-én-l 1 -on-dihidroklorid, op.: 176-178 ’C.
7β-3οεΙοχϊ-6β-[2-(πκΜίο1ίηο-3θβΙοχί)3θβΙοχϊ] - la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK i i Burás (I) általános képletú vegyületek - ahol R* jelentése hidroxilcsoport vagy (II) általános képiéin csoport, amelyben m’ 1—5-ig terjedő egész szám, k ,·, jelentése aminocsoport, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal dihelyettesített aminocsoport, (2), (3) , (4), (5), (6), (7), (9) képletú csoport,
    K? jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil* -oxi-csoport, vagy (II) általános képletú csoport, amelyben m’ jelentése 1—4-ig terjedő egész szám, R23 jelentése pedig aminocsoport, 1-5 szénatomos alkil-, ill. 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal diszubsztituált aminocsoport, (1), (2), (3), (4) , (5), (6), (7) vagy (8) képletű csoport wzal a megkötéssel, hogy ' Rí· és R7 egyidejűleg nem lehet hidroxil-csoport, 0 II ss) ha R7 jelentése -O-C-CH3 csoport, akkor R6 hidroxilcsoporttól eltérő, valamint fármakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletú vegyületet - ahol Rs· hidroxil-csoport és R7· (V) képletű csoport, vagy R7. acetil-csoport, vagy hidroxilse.port és R6 (V) képletű csoport ;;v (VI) általános képletű vegyülettel, ahol
    R’D. jelentése a fenti, valamint halogénatom, ill. védett aminocsoport és m’ jelentése a fenti - reagáltatunk, és ha R’a halogénatomot jelent akkor a kapott kondenzációs terméket HRa általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Ra jelentése a fenti, és ha R’a jelentése védett amino-csoport, akkor a védőcsoportot ismert módon lehasítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R« és R7 közül az egyik hidroxil-, vagy O-acil-csoport és a másik jelentése (II) általános képletű csoport, ahol Ra· és m’ jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m’ 1-4 közötti egész szám, Ra jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R6 és R7 közül az egyik hidroxil- vagy acetil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ahol R« és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU886133A 1987-12-01 1988-12-01 Process for producing new labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU203091B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873740624 DE3740624A1 (de) 1987-12-01 1987-12-01 Neue labdan-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50806A HUT50806A (en) 1990-03-28
HU203091B true HU203091B (en) 1991-05-28

Family

ID=6341609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886133A HU203091B (en) 1987-12-01 1988-12-01 Process for producing new labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5093331A (hu)
EP (1) EP0318855A3 (hu)
JP (1) JPH01186878A (hu)
KR (1) KR890009916A (hu)
AU (1) AU630079B2 (hu)
DE (1) DE3740624A1 (hu)
DK (1) DK668888A (hu)
HU (1) HU203091B (hu)
IN (1) IN168181B (hu)
PT (1) PT89106B (hu)
ZA (1) ZA888936B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0447962A1 (en) * 1990-03-17 1991-09-25 Hoechst Aktiengesellschaft Labdanes and process for their preparation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4517200A (en) * 1982-12-27 1985-05-14 Schering-Plough Corporation Method for treating allergic reactions with forskolin
DE3678736D1 (de) * 1985-03-01 1991-05-23 Hoechst Roussel Pharma Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel.
US4639443A (en) * 1985-03-01 1987-01-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use
AU591196B2 (en) * 1985-11-15 1989-11-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel forskolin derivatives
IN166900B (hu) * 1987-06-03 1990-08-04 Hoechst India

Also Published As

Publication number Publication date
ZA888936B (en) 1989-07-26
US5093331A (en) 1992-03-03
PT89106A (pt) 1988-12-01
PT89106B (pt) 1993-03-31
DE3740624A1 (de) 1989-06-15
DK668888D0 (da) 1988-11-30
IN168181B (hu) 1991-02-16
DK668888A (da) 1989-06-02
AU2636688A (en) 1989-06-01
HUT50806A (en) 1990-03-28
JPH01186878A (ja) 1989-07-26
EP0318855A2 (de) 1989-06-07
KR890009916A (ko) 1989-08-04
AU630079B2 (en) 1992-10-22
EP0318855A3 (de) 1990-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100345942B1 (ko) 1-페닐피라졸 화합물 또는 그 광학 이성질체 및 이를 유효 성분으로 함유하는 과요산혈증 및 통풍 치료용 약학 조성물
EP1309594B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0434365A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
Erhardt et al. Ultra-short-acting. beta.-adrenergic receptor blocking agents. 1.(Aryloxy) propanolamines containing esters in the nitrogen substituent
JPH05125029A (ja) 新規なアミド化合物又はその塩
EP0579650A1 (en) Novel compounds
JPH04230681A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
US4224342A (en) Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same
CA2361841C (en) Mevinolin derivatives
US5188950A (en) Method of preparing HIV protease inhibitors
US5258383A (en) DC-89 derivatives
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
HU203091B (en) Process for producing new labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FR2862967A1 (fr) Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
HU197878B (en) Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
EP1385858B1 (fr) Nouveaux derives 5-thio-ss-d-xylopyranosides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique
JPH0730068B2 (ja) フェニルアルカン酸エステル、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤
EP0482797A1 (en) Inhibitors of HIV protease
EP1511728B1 (fr) Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン
JPH07242624A (ja) 新規なアゼチジノン誘導体
BRPI0309037B1 (pt) Processo para a preparação de sais ácidos de gemifloxacina, e, composto
HU203092B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising labdane derivatives as active ingredient, as well as the active ingredient
EP2185525B1 (fr) Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH0841043A (ja) エポキシコハク酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee