PT88224B - Processo para a preparacao de derivados fenil-tiadiazinona, oxadiazinona e triazinona - Google Patents

Description

LABORATOIRES SOBIO SA. ,

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS FENIL-TIADIAZINONA, OXADIAZINONA E TRIAZINONA

-2no qual,

R₁ é hidrogénio, alquilo inferior ou CH₂0R₆;

R₂ é hidrogénio ou alquilo inferior;

R₃ é hidrogénio ou alquilo inferior;

cada um de W e Z, os quais são diferentes, representa -CR₄R₅- ou -(^CRx^Ry)_n> nos quais,

R₄ é hidrogénio, C^_₂ alquilo, _₂alquiltio ou ^alcoxi;

R5 é alquilo, alquiltio ou alcoxi;

ou em conjunto R^ e Rg formam um anel carboxílico de 3 a 6 membros, ou um anel heterocíclico contendo um ou dois átomos um anel de oxigénio,azoto ou enxofre;

ou R^ e Rg em conjunto formam um grupo oxo ou metileno;

cada um de R_x e R^ é hidrogénio ou alquilo; n é zero ou 1; Rg é hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior carbonilo ari1-carbonilo , ara 1qui1carboni10 , heteroari1ca£ bonilo, aminocarbonilo opcionalmente substituído, alcoxi inferior carbonilo ou ari1oxicarboni10;

Ry é hidrogénio ou alquilo inferior;

X é oxigénio ou enxofre;

e A ê enxofre, oxigénio ou -NH-, e que é util para o tratamento de doenças do coração.

processo é caracterizado por com preender por exemplo a ciclização de um composto de formula IV

-3na qual nidos e Rg

, R2, Rg, Ry, X e W é um grupo alqui lo são como anteriormente defi1

-40 invento diz respeito a compostos tendo actividade farmacológica, composições farmacêuticas que os contêm, processos para a sua preparação, e seu uso como agentes terapêuticos, particularmente no tratamento de doenças cardíacas agudas ou crónicas.

EP-A-005 2442 divulga derivados feni1-tiadiazinona, oxadiazinona ou triazinona as quais são inibidores fosfodiesterase e são referidos possuírem propriedades cardiotónicas. Não há nenhuma divulgação neste documento de derivados tendo a propriedade de aumentarem a sensitividade ao cálcio de proteínas miocárdias contracteis, a qual se acredita ser um mecanismo adicional, util de acção para os agentes cardiotónicos.

Foi agora descoberto que certos novos derivados feni1-tiadiazinona, oxadiazinona e triazinona, nos quais o núcleo fenil faz parte de um anel substituído 2-oxo-2,3-dihidroindol ou 2-oxo-2,3-dihidroquinona são inibidores fosfodiesterase, e alguns destes derivados podem também aumentar a sensitividade ao cálcio de proteínas miocardias contrácteis. Os novos derivados são portanto drogas potencialmente valiosas no tratamento de falha cardíaca congestiva.

Foi também descoberto que alguns dos derivados têm actividade broncodi1atadora e são portanto de utilidade potencial no tratamento de condições asmáticas.

De acordo com o presente invento fornece-se um composto de formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

na qual,

R₁ é h idrogenio ,alqui 1 inferior ou CI^ORg;

Rg é hidrogénio ou alquil inferior;

Rg é hidrogénio ou alquil inferior;

cada um de W e Z, os quais são diferentes, representa -CR₄R₅- ou -(^CRx^Ry)_n-> nos quais;

R^ é hidrogénio, galquil, g alquiltio ou galcoxi;

Rg é g alquil, g alquiltio ou g alcoxi;

ou em conjunto R^ e Rg formam um anel carboxilico de 3 a 6 membros, ou um anel heterocíclico contendo um ou dois átomos de oxigénio, azoto, ou enxofre, ou R^ e Rg em conjunto formam um grupo oxo ou metileno;

cada um de R* e R^ é hidrogénio ou C^_g alquil; n é zero ou 1 ;

Rg é hidrogénio, alquil inferior, alquilcarboni1 inferior, ari1carboni1 , aralquilcarboni1, heteroari1carboni1 , aminocarbonil, opcionalmente substituído, alcoxicarbonil inferior e ariloxicarboni1;

Ry é hidrogénio ou alquil inferior;

X é oxigénio ou enxofre;

e A é enxofre, oxigénio òu -NH-.

-6Preferivelmente, n ê zero e/ou X é oxigénio, e/ou A é enxofre.

Quando R^ e R^ formam um anel carboxilico ou heterocíclico, o anel pode ser saturado ou insaturado, e substituído ou não substituído. Quando o anel heterocíclico é substituid o, substituintes apropriados incluem um ou mais grupos oxo.

Exemplos de tais anéis são:

nos quais as linhas a tracejado representam uma ligação alquileno.

Os termos alquil inferior é alcoxi inferior são aqui usadas para significar grupos alquil e alcoxi de cadeia linear ou ramificada tendo até 6, preferivelmente até 4, átomos de carbono.

termo aril é aqui usado para incluir grupos aromatico carboxilico, tendo preferivelmente aneis simples ou fundidos com 6 a 12 átomos de carbono no anel. Exemplos são fenil e fenil substituído.

termo aralquil é aqui usado para incluir grupos aromatico carboxílico ligados a um grupo alquileno o qual contem apropriadamente de 1 a 6 átomos de carbono. 0 grupo alquileno pode ele proprio ser opcionalmente substituído por exemplo, mais um grupo aril. Exemplos são benzil e benzil substituído.

termo heteroaril é aqui usado para incluir sistemas de anel unico ou fundido tendo um anel com 5 a 12 átomos, e compreendendo até quatro hetero-átomos no ou em cada anel, seleccionados entre oxigénio, aozto ou enxofre, num exemplo de heteroaril é o piridil.

Os substituintes R^ até Ry preferidos podem ser listados como se segue;

R₁ é hidrogénio ou metilo;

R₂ é hidrogénio ou metil;

Rg é hidrogénio ou metil;

R^ é hidrogénio, metil, metiltio, hidroxi, metoxi ou etox i;

Rg é metil, metiltio, metoxi ou etoxi ; ou

R4 e Rg em conjunto são oxo, etilenoditio , propi1enoditi0 , propilenotio , cic1opropi10, ciclopentil, ciclohexil, ou imidazolidina-diona.

R₆ é hidrogénio, metil, acetil, aminocarboni1 , benzoil, p-nitrobenzoi1 , p-aminobenzoi1, 3 ,4-dimetoxibenzoi1 , piridilcarboni1 , benzi1carboni1 , etoxicarboni1 , feniloxicarbonil, ou 2,4-dioxo-1,3-difeni1 butil; e Ry é hidrogénio ou met i 1 .

Preferivelmente, quando n é 1, cada um de R_x e R_y sao hidrogénio.

Compostos particulares do invento são:

1,3-dihidro-5-(3,6-dihi dro-2-oxo-2H-1,3 ,4-tiadiazino-5-i1)-3-metil-3-metiltio-2H-indol-2-ona;

,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino-5-il ) -3,3-dimetil-2H-indol-2-ona;

,3-dihidro-5-(3,6-dih i dro-6-meti1-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin -5-i1 )-3,3-dimeti1-2H-indol-2-ona;

,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino-5-il) -3-metoxi-2H-indol-2-ona;

,3-dihidro-5-(3,6-dih i dro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin -5-i1)-3-meti1-3-met ilt io-2H-indol-2-ona;

5'-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino-5-il ) spiro/ciclopentano-1 ,3'-/~3H7-indol7-2’(1'H)ona;

1-aceti1 -1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4tiadiazino-5-il)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona;

1-acetol-1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin -5-i1 ) -3-met il-2H-indol-2-ona;

1-aceti1-1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiaz1η-5-i1 ) -3-met i1-3-met iltio-2H-indol-2-ona;

,3-dihidro-5-(3,6-dih i dro-6-meti1-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-3-metiltio-2H-indol-2-ona;

-91 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino-5-il )-3-metiltio-2H-indol-2-ona;

5-(3,6-dihidro-6-met il-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino-5-il)-1Hindol-2 ,3-diona;

5'-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino-5-il)-spiro/~1 ,3-ditiolano-2,3'-/“3H7indol7-2(1¹H)-ona;

5'-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino-5-il )spiro/”1 ,3-ditiano-2,3'-/3H7indol-2'(1¹H)-ona ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil )-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-i1 )-3,3-di(metiltio)-2H-indol-2-ona;

5-(3,6-d i hidro-6-met il-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazino-5-il)-s p iro/ciclopropano-1,3'-/~3H7indol7-2'-(1¹H)-ona ¹ -(3,6-dihidro-6-met i1-2-ΟΧΟ-2Η-1,3,4-tiadiazino-5-i1)-spiro/”ciclohexano-1,3'-/^-3H7indol7-2'-(1¹H)-ona;

,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiaziηο-5-il)-1 ,3 ,3-trimet il-2H-indol-2-ona;

¹ -(3,6-d i h idro-3,6-d imet i1-2-ΟΧΟ-2Η -1 ,

3,4-tiadiazino-5-il)-1' -meti 1-spi ro/~ci clopentano-1 , 3 ' /3H7indol-2¹(1'H)-ona;

-105'-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1 ,3 ,4 -1 i a dia 2 i no - 5 - i 1 )-spiro/“tiolano -2,3'-/^_3H7-indol7-2^,(1'H)-ona:

5'(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino-5-il )-spiro/tiolano-2,3'-/3H7-indol-2'(1 Ή)-ona;

1-benzoi1 -1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-l,3,4tiadiazino-5-il)-3,3-d imet il-2H-indol-2-ona;

,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4tiadiazino-5-il)-3,3-d imet i1 -1-/“(4-p iridi1)carbonil-2H-indol7-2-ona

1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il)-3,3-dimetil-1-/^-(3-piridil)carbonil7-2H-indol-2-ona;

,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazine -5-i1)-3,3-dimetil-1-(4-nitrobenzoi1)-2H-indol-2-ona;

1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazino -5-i1)-3,3-d imeti1 -1 -(feniImet i1carbon i1)-2H-indol-2-ona;

5'-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino-5-il)-1'/”(4^lpiridil)carbonil7-spiro/~ciclopenbano-1,3^,-/^-3H7-indol72 ' (1¹H ) -ona;

1-/”2,3-dihidro-5-(3,6-di h idro-6-met i l-2-oxo-2H-1 ,3,4-t i ad i_a zino-5-il)-3,3-d imet il-2-oxo-1H-indol-1-il7-2,4-difenil-1 ,3-butanodiona;

-111 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-i1 )-3,3,4-trimetil-2H-indol-2-ona;

,3-dihidro-5-(3,6-di h idro-6-meti1-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino -5-i 1 )-3 ,3 ,6-trimetil-2H-indol-2-ona;

1,3-dihidro-5-(3,6-dih i dro-6-met i1-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazine - 5 -i1 )-3,3,7 ,-trimetil-2H-indol-2-ona;

,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6,6-dimetil-2-oxo-2H-1,3,4-ti ad i£ zino-5-il)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona;

,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino -5-il)-3-hidroxi-3-metil-2H-indol-2-ona

Etil 2,4-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadia zino-5-il)-3,3-dimet i1-2-oxo-1H-indol-1-carboxilato ,3-dihidro-5-(1,2,3,6-tetrahi dro-6-met il-2-oxo-1 ,3,4-triazi no-5-il)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona, ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4- oxadiazino -5 -i1 ) -3,3-d imet il-2H-indol-2-ona;

,3-dihidro-5-(3,6-d ih idro-6-meti1-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino -5 -i1 )-3,4-dimetoxibenzoil)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona;

fenil 2,3-dihidro-5-(3,6-dih i dro-6-met il-2-oxo-2H-1,3,4-t i£ diazino-5-il)-3,3-d imet il-2-oxo-1H-indole-1-carboxilato

3,4-dihidro-6-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino-5 -i1)-4,4-d imet il-2(1H)-quinolinona

3,4-d i h idro-6-(3,6-d i h idro-6-meti1-2-OXO-2H-1,3,4-ti ad i az ino -5-i1)-3,3-dimeti1-2(1H)-quinolinona

5'-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazino-5-il ) - 1 ' Γ (4-nitrofeni1)carbonil7-spiro/“ciclopentano-1 ,3'-/3H7i ndol7-2 ¹(1 H)-ona , ,3-dihidro-5-(3, ,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H41 ,3,4-tiadiazino-5-i1)-3,3-dimetil-1-/~4-aminofenil)-carbonil-2H-indol-2-ona ,

2,3-di hidro-5-(3,6-di hidro-6-meti1-2-OXO-2H-1,3,4-t iadi azi no-5-i1)-3,3-dimetil-2-oxo-1H-indol-1-carboxamida

Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4 -tiadiazino-5-il)-4,4-dimetil-2-oxo-1-quinolina carboxilato .

5'(3,6-di h idro-6-meti1-2-oxo-2H-1,3,4-t i adi az in-5-i1)-spiro /“imidazolidina-4,3'-/“3H7indol7-2,2'(1'H),5-triona ,

Os compostos do invento têm dois centros chiral potenciais nas posições R^/R^ e R^/f^ substituídas, e podem portanto existir em mais do que uma forma estereoisomerica. 0 invento estende-se a todas essas formas e as suas misturas, incluindo todos os enantiomeros diastereomeros , e racematos.

-13Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de formulas (I) (quando o composto contem um grupo salificável, incluem sais de ácidos de adição de ácidos convencionais tal como clorídrico, bromídrico, borico, fosforico, sulfurico e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tal como acético, tartárico, maleico, cítrico, succinico, benzoico, ascorbico, metanossu1fonico , oú-ceto-g1utárico , o2 -g1icofosforico , e ácidos glucose-1-fosfor i co.

Preferivelmente o sal de acido de adição e um cloreto.

Os compostos de formula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também formar solvatos com solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e tais solvatos estão incluídos dentro da expressão um composto de formula (1) aqui usada.

Sais de compostos de formula (I) que são não farmaceuticamente aceitáveis podem ser uteis como intermediários na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de formula (I) ou os proprios compostos de formula (I), e como tal formam um aspecto do presente invento.

Os compostos de formula (I) nos quais A é enxofre podem ser preparados por tratamento de um composto de formula (II)

(II) na qual

Rp R₂, Rg, Ry, W e Z são como definidos na formula (I), e

Y é um grupo de libertação, com um composto de formula (III),

C - XRa ii s

(III) na qual

Rn e X são como definidos na formula (I), e R. é um grupo alquil, preferivelmente, alquil, por exemplo metil ou etil, ou um ião amónio ou de metal alcalino, e a seguir convertendo opcionalmente um composto em que X é oxigénio num composto de/em que X é enxofre, por exemplo, tratamento com reagente Lawessons, e a seguir se o desejarmos conversão de um composto de formula (I) produzindo assim um seu sal farmaceuticamente aceitavel ou um composto adicional de formula I.

-15Y é preferivelmente um átomo halogeneo, um grupo alcanossulfoniloxi (tal como meti 1sulfoniloxi) ou arilsulfoni loxi(tal como benzenossulfoniloxi ) ou p-toluenossulfoni loxi ).

A reacção é preferivelmente efectua da num solvente orgânico, por exemplo, etanol, acetonitrilo, ou dimetilformamida, entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente.

Os compostos de formula (I) nos quais A é oxigénio podem ser preparados por ciclização de um composto de formula (IV):

na qual

Rp R£, Rg, Ry, X, W e Z são como definidos na formula (I), e Rg é um grupo alquil, preferivelmente alquil tal como metil ou etil. A ciclização pode ser efectuada na presença de uma base, tal como etoxido de sodio, um diluente ou solvente, tal como etanol, a cerca de temperatura ambiente.

Os compostos da formula (I) nos quais A é -NH- podem ser preparados por tratamento de um composto de formula (V):

na qual

R₁, R₂, Rg, Ry, X, W e Z são como definidos na formula (I ) com/e Rg é como definido na formula (IV), com um composto de fórmu1 a (VI):

H₂N - NH - Rg (VI) na qual

Rg é como definido na formula (I).

A reacção pode ser efectuada num diluente ou solvente, tal como etanol, e apropriadamente a uma temperatura até ao ponto de ebulição do diluente ou solvente.

Os compostos de formula (I) podem ser convertidos nos sais farmaceuticamente aceitáveis da maneira convencional por, por exemplo, tratamento com um ácido apropriado.

' Os compostos de formula (I) podem ser convertidos noutros compostos de formula (I) de acordo

com métodos conhecidos.

Por exemplo, os compostos de formula (I), nos quais Rg é alquilcarboni1 inferior, arilcarbonil, aralqui lcarboni 1 , heteroari1carboni1 , a 1 coxicarboni1 inferior ou ari 1 oxicarboni 1 , podem ser preparados por tratamento do composto correspondente de formula (I) na qual Rg é hidrogénio, com um cloreto de acido de formula Rg-Hal , onde Hal é halogénio, preferivelmente cloro.

Também, os compostos de formula (I) nos quais R^ e Rg, em conjunto formam um anel heterociclico contendo dois átomos de enxofre, podem ser preparados por tratamento do composto correspondente de formula (I) no qual R₄ e Rg em conjunto formam um grupo oxo, com um alcanoditiol .

Os compostos de formula (II) podem eles proprios ser preparados por tratamento de um composto de fórmu1 a (VII):

(VII)

-18na qual

R-l , R₂ * ^R6 ’ ^R7 * ^{w e z s}ã° como definidos na formula (I),com um composto contendo o grupo de saida Y, ou quando Y é halogénio, com o proprio halogeneo.

Quando o Y é halogénio, é preferivelmente bromo ou cloro.

Os compostos de formula (VII) podem ser preparados de varias maneiras, como resumido nos Esquemas A,B,e C seguintes.

ESQUEMA A

Este Esquema pode ser usado para prepação de compostos de formula (VII) na qual R^ ou Rg é C.j_₃ alquiltio e n é zero, e é exemplificado por R₄ como metil, e Rg como metiltio.

uma reacção deste tipo é descrita em J.A.Chem. Soc. 96, 5508, 1974 (Gassman and Bergen).

-20ESQUEMA B ração de compostos nos C₁ _₃ alquil, ou R₄ e Rg f i n i do na fórmu1 a (II), R₄ e Rg como meti 1 .

Este esquema é proprio para a prepa. quais um ou ambos de R^ e Rg são em conjunto formam um anel como dee n é zero, e é emxemplificado por

ESQUEMA C

Este no qual está presente mais uma é uma etapa variante do Esquema B, adicional

(V)

-21Nos esquemas anteriores, os compo_s tos de partida de formulas (I) e (IV) são compostos conhecj. dos; o composto (IV) é divulgado em Monatsh; 58, 369-398 1931 e seus analogos spiro (quando R^ e Rg formam um anel) como descrito em Beilstein 21 II 269-268.

Os compostos de formula (III) são também compostos conhecidos, ou são preparáveis de maneira analoga aos compostos conhecidos de formula (III).

Os compostos de formula (IV) podem ser preparados por tratamento de um composto de formula (VIII):

⁶ (VIII) na qual

Rp R£, R6 , Ry W e Z são como definidos na formula (I), com um alquil carbazato de formula (IX) x

II h₂n-n-c-or₈ *3 (IX)

na qual,

X, Rg e Rg são como definidos na formula (IV).

Os compostos de formula (VIII) podem eles proprios ser preparados por hidrolização de um composto de formula (II).

Os compostos de formula (V) podem

ser preparados por tratamento de um composto de formula (X)
	0
W
		XR2
1 %	R7	(X)
na qual R1 , R2 , Rg , R?, W e	Z são como	definidos na formula (I),

com um composto de formula (XI):

Cl-C-ORo ii ⁰ X na qaul

X e Rg são como definidos na formula (IV).

(XI)

-23Os compostos de formula (X) podem eles proprios ser preparados por tratamento de um composto de formula (II) com azido de sodio e, redução de azido assim formado com hidrogénio na presença de um catalizador de pa1Sd i o/carvão .

Os compostos de formula (VI), (IX) e (XI) são compostos conhecidos, ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos.

Um número de compostos intermediários de formulas (II), (IV), (V), (VII), (VII) e (X) são novos e formam um aspecto adicional do invento.

A fim de utilizar as actividades cardiotonicas e ant1-asmáticas potenciais dos compostos de formula (I) o invento também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceut1camente aceitável .

Tais composições sao preparadas por mistura e são apropr i.adamente adaptadas para administração oral ou parenteral, e como tal podem estar na forma de pastilhas, cápsulas, preparações orais liquidas, põs, gr£ nulos, rebuçados, pós reconstitufveis , soluções ou suspensões injectáveis e infusáveis ou supositorios. Preferem-se compo sições oralmente administráveis, em particular composições com forma própria para tal, uma vez que elas são mais convenientes para uso geral.

Pastilhas e cápsulas para adminis-24tração oral são normalmente apresentadas numa dose unitaria e contme excipientes convencionais tal como agentes ligantes de enchimento, diluentes, agentes para pastilhas, lubrificar^ tes, desintegrantes, corantes, fragrantes e agentes molhantes As pastilhas podem ser revestidas de acordo com métodos bem conhecidos na arte.

Agentes de enchimento proprios para uso incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes similares. Desintegrantes apropriados incluem amido, polivi nilpirrolidona e derivados de amido tal como glicolato de anu do e sodio.

Lubrificantes apropriados incluem por exemplo, estearato de magnésio. Agentes molhantes apro priados farmaceuticamente aceitáveis incluem lauril sulfato de sodio.

Estas composições orais solidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, formação de pastilhas, ou analogos.

Podemos usar operações de mistura repetida para distribuir o agente activo através daquelas composições empregando grandes quantidadesde agente de ench_i mento. Tias operações são cloro, está, convencionais na arte.

Preparações liquidas orais podem estar na forma, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser representados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo apropriado antes do uso.

Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tal como agentes de suspensão por exemplo, sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina hidroxietilcelulose, carboximetil celulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestiveis hidrogenadas, agentes emulsificantes , por exemplo lecitina, monoleato sorbitan, ou acacia; veiculos não aquosos (os quais podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco, fraccionado, esteres oleosos, tal como ésteres de glicerina propileno glicol, ou álcool etilico; preservativos, por exemplo metil em/ou propil £-hidroxibenzoato ou acido sorbj_ co, e se o desejarmos agentes fragrantes ou corantes convencionais.

Por administração aprenteral , as formas de dosagem unitaria fluida são preparadas contendo um composto do presente invento e um veiculo esteril. 0 compostos, dependendo do veiculo e concentração pode ser ou suspenso ou dissolvido,

As soluções parenterais são normal mente preparadas por dissolução do composto num veiculo, e estirilizado por filtração antes de encher um frasco ou ampola apropriado e selagem. Vantajosamente, adjuvantes tal como um anestético local, agentes preservativos e tampão são também dissolvidos no veiculo. Para melhorar a estabilj. dade, a composição pode ser gelada antes do enchimento no frasco e a agua removida sob vacuo.

-26Suspensões parenterais são preparadas substancialmente, da mesma maneira excepto que o composto'é suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido e esterilizado por exposição o oxido de etileno antes de ser suspenso no veiculo estéril. Vantajosamente, um agente surf£ ctante ou molhante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforma do composto do invento.

Além dissp, tais composições podem conter agentes activos, adicionais, tal como agentes vasodi1atadores e diuréticos.

Como é pratica comun, as composiçêos serão normalmente acompanhadas por instruções escritas ou impressas para uso no tratamento médico em causa.

invento fornece ainda um método de tratamento ou profilaxia de doença cardíaca ou condições asmáticas em mamiferos, tal como seres humanos, o qual compreende a administração de uma quantidade efectiva de um composto de formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel , ao paciente.

Uma quantidade efectiva para tratar as desordens acima descritas depende das eficácias relativas dos compostos de formula (I), a natureza e severida^ de das desordens a serem tratadas e do peso do mamífero.

No entanto uma dose unitaria conterá normalmente 1 a 100 mg por exemplo 2 a 50 mg, do composto do invento. Dose unitárias serão normalmente administradas uma ou mais do que uma vez por dia, por exemplo 2, 3, 45 ou 6 vezes por dia, por exemploe mais vulgarmente 2 a 4 vezes por dia, de tal modo λ

-27quea dose diaria total está normalmente na gama, para um adulto de 70 kg de 1,0 a 250 mg, mais vulgarmente 50 a 2000 mg, por exemplo 10 a 75 mg, isto é na gama de aproximadameii te 0,002 a 35 mg/kg/dia, mais vulgarmente 1 a 30 mg/kg/dia, por exemplo 0,15 a 1 mg/kg/dia.

Num aspecto adicional do invento fornece-se um composto de formula (I) ou um seu sal farmaceu^ ticamente aceitavel, para uso coimo uma substancia terapeutj_ ca aditivae activa, e em particular para o tratamento de doenças cardíaca ou condições asmáticas.

Além disso, o invento fornece o uso de sendo o composto de formula (I) ou um seu sal farma ceuticamente aceitavel no fabrico de um medicamento para o tratamento de doença cardíaca ou condições asmáticas.

Os exemplos seguintes ilustram os compostos do invento e as descrições seguintes ilustram além disso os seus intermediários. Os dados farmacológicos seguintes ilustram a actividade dos compostos do invento.

-28DESCRIÇflO 1

Etil-2-/~(3-acetil-6-amino)fenil7-2-metiltiopropionato

Me SMe Me
Et°2 c
	(Dl )
A uma solução agitada	de 1 1 ,9- g

de 1-(4-aminofeni1)etanona em 300 ml de cloreto de metileno a'-65°C juntamos gota a gota uma solução de 9,55 g de hipoclorito t-butil em 40 ml de diclorometano. Após 10 minutos junta-mos 13 g de metiltioacetato de etil(A. Schoenberg, K. Pfaecke, Chem. Ber. 1 965, 99, 2321 ) dissolvidas em 30 ml de cloreto de metileno, durante 45 min. e agitamos a -65°C durante 1 hora. Subsequentemente juntamos 8,8 g de trietilamina em 40 ml de cloreto de metileno. Após a adição completa, o banho de arrefecimento foi removido e a solução foi deixada a aquecer à temperatura ambiente.

Juntamos uma porção de 100 ml de água e a camada organica foi separada e lavada com mais outra porção de 100 ml de agua. A camada organica foi tratada com carvão, seca sobre MgSO^ e evaporada a secura. Isolamos 7 g de eti 1-2-/(3-aceti1-6-amino)feni17-2-metiltiopropionato, .m.p.114°C , após digestão com éter e repouso de 48h, a 0^DC. A solução etérea originou mais 4,0 g crop.

IR(KBr) Ο : 3400; 3310; 3200; 1720; 1650; 1650;

270; 1240 cm'¹ .

DESCRIÇÃO 2

5-Acet i 1 -1 ,3-d ih idro-3-met i 1 -3net i 11 io-2H - i ndol - 2-ona

7g de etil 2-/(3-aceti1-6-amino) feni17-2-meti1tiopropionato e 40 ml de uma solução de HC1 foram agitadas durante 2 horas., à temperatura ambiente A-filtração e lavagem com água originou 5,2 g de 5-acetil-1,3 -d i h i dro-3-meti1-3-tiomet il-2H-indol-2-ona.

m.p. = 165°C

IR(KBr) 6 ; 3,250;

1280;

NMR (DMSO-dg) : J

1735; 1695; 1670; 1615; 1355;

1190; 1125 cm'¹.

.55 (s , 3H, CH₃) ; 1,90 (s, 3H, CHgS) ,50(s ,3H,CH₃C0); 7,00(d,1 Η,J=8Hz ,Ar );

8,1 (d , 1 Η , J=8Hz,Ar); 8,00(s , 1 Η , Ar);

10,90(s,1H,exch.D₂0, NH).

-29aDESCRIÇAO 3

5-(2-bromoacetil )-1 ,3-dihidro-3-metil-3-metiltio-2H-indol-2-ona

Arrefeceu-se a 0,5°C, 1 ,17g de

5-acet i1 -1 ,3-dihidro-3-metil-3-tiometil-2H-indol-2-ona em 20 ml de CHCl^. Juntou-se gota a gota bromo (0,8 g) em 5 ml de CHClg. A solução foi deixada â temperatura ambiente durante 15 minutos e a seguir lavada com 2 χ 50 ml de água., 50 ml de uma solução saturada de NaHCO^ e 50 ml de salmoura. A camada organica foi seca sobre MgSO^ e evaporada até à secura. A trituração com éter etilico proporcionou 1,0 g de composto que foi utilizado directamente na próxima reacção.

-29bDESCRIÇÃO 4

5-(2-cloroaceti1) -1 ,3-d i h idro-3,3-d imet i1-2H-indol-2-ona

13,3 g de cloreto de alumínio foram misturados com 2,2 ml de DMF em agitação e aquecimento a 70°C com durante 15 min. Depois de arrefecimento até 40°C, foram adicionados 1,5 g de 1 ,3-dihidro-3 ,3-dimeti1-2H-indo1 -2-ona e 1 ,1g de cloreto de 2-cloroaceti1 , e agitados a 70°C durante 45 min. A mistura foi derramada sobre 50 g de gelo e 10 ml de HC1 10N e extraida com 3 χ 75 ml de acet£ to de etilo.

A camada organica foi lavada com 2 χ 100 ml de agua, seca sobre MgSO^ e evaporada até à secura. A trituração com éter proporcionou 1,6 g de composto utilizado directamente na fase a seguir.

-29cDESCRIÇAO 5

5-/~(2-cloro-1-oxo)propi17-1,3-d ihidro-3,3-d imet i1 -2H-indol -2-ona

13,3 g de cloreto de alumínio e 2,2ml de DMF foram misturados e aquecidos em agitação até 70°C durante 15 minutos. Depois de arrefecimento até 40°C foram adicionados com agitação a 70°C, durante 1 hora, 1 ,5g de 1 ,3-dihidro-3 ,3-dimeti1-2H-indo1-2-ona e 1,25 g de cloreto de 2-cloropropionilo. A mistura foi derramada sobre 100 g de gelo e 10 ml de HC1 10N e depois extraída com 3 χ 75 ml de acetato de etilo.

A camada organica foi lavada com 2 χ 100 ml de agua, seca sobre MgSO^ e evaporada até â secura.

A trituração com éter proporcionou 1,25g do composto utilizado directamente na fase a seguir.

-30DESCRIÇÃO 6

Met i1 -1,3-di hidro-3-met i1-2-oxo-2H-i ndole-3-carboxi1 ato

Refluxamos 5 g de oxindole, 60 ml de carbonato de dimetil e 2,32g de metilato de sodio, durante 18 horas, sob azoto. Juntamos 50 ml de metanol para.disso_l ver o precipitado, seguido por 8,73g de iodeto de metil.

A agitação durante a noite oritjinou uma mistura a qual foi con centrada, dividida entre agua e diclorometano, e extraída com diclorometano. 0 tratamento da camada organíca com carvão, originou, após remoção do solvente, 5,4 g de cristais verdes. Este composto foi purificado por cromatografia (sílica; eluente = éter/hexano: 10/90 até 100/0) e lavado com éter isopropilico para obtermos 3,48 g de cristais amare lo pálido.

p.p. = 130°C.

IR (KBr) 0= 3.250; 1.750; 1705; 1.610; 1.470; 1.390;

1.325; 1.235; 1.115 cm'¹.

NMR (DMSO-dg)^ = 1.50(s, 3H,CH₃); 3,60(s, 3H, 0CH₃);

6,8-7,3 (m, 4H, Ar); 10,7 (s, 1H,exch.

D₂0, NH).

-31DESCRIÇflO 7

5-(2-cloroacetil ) - 1 ,3-dihidro-3-metil-2H-indol-2-ona

Juntamos gota a gota 1,70 ml de DMF a 10,35 g) de cloreto de alumínio moido. A mistura que se tornou liquida foi agitada durante 15 min. a 70°C e a seguir arrefecida. Juntamos 1,5 g de 1 ,3-dihidro-3-meti1-2-OXO-2H-indol-3-carboxi1 ato de metil seguido por 0,9 g de cloreto de cloroacetil. A mistura foi aquecida a 70°C durante 18 horas, e a seguir deitada em gelo moido (50 g) contendo HC1 10N. Formou-se um precipitado amarelo. A extracção com acetato de etil, lavagem com água até neutral e secagem sobre sulfato MgSO^ originou o composto suficientemente puro para a etapa seguinte.

Rendimento 1,15 g

IR (KBr) O = 3.000; 1.710; 1690 ; 1610 cm¹.

NMR, (0,5 CDC1₃ + 0,1 (DMS0-d_g) S = 1,42 (d, J=9Hz, 3H, CH₃);

3,40(q,j=9Hz,1 Η , CH ) ; 4,85(s,2Η,CH₂C1 ) ; 6,9(d,1 Η , Ar );

7,85 (m, 2H,Ar); 10,60(s,1 Η,exch.D^0,NH ) .

-31aDESCRIÇfiO 8

1-Aceti1-5-/”(2-cloro-1-oxo)propi17-1,3-d i h i dro-3,3-dimet i1 -2H-indol-2-ona

2g de 5-/“(2-c1 oro-1-oxo )propi 1 7 - 1 ,3-dihidro-3 ,3-dimeti1-2H-indo1-2-ona (composto da Descrição 5) foi descrito e dissolvido 40 ml de anidrido acético e refluxado durante 5 horas.

excesso de anidrido foi evaporado sob vacuo. 0 óleo residual foi triturado em éter produzindo 2 g de composto, utilizado directamente na fase segui nte.

-32Α

DESCRIÇÃO 9

5-/”(2-bromo-1-oxo)eti17-1,3-d i h i dro-3-met i1-2H-i ndol-2-ona

Partindo de 1,3-dihidro-3-meti1-2H-indol-2-ona (Monat.Chem. 18, 533, 1897), e seguindo o proces_ so de Descrição 4, mas usando cloreto de 2-bromoaceti1 , originou o composto desejado após digestão do residuo em éter isopropílico. Este composto foi directamente usado na etapa segui nte.

IR (KBr) 0= 3200; 1715; 1685; 1615; 1225; 1135 cm^-1.

NMR(DMSO-dg)J = 1.37 ppm(d,3H,J = 7,6Hz , CH₃) ; 5,53(q,1 Η,J = 7,6

Hz,CH); 4,84 (s, 2Η , CH₂ ) ; 6,95(d,1 Η,J=8.7Hz , Ar ) ; 7,93 (m,2H,Ar); 10,84(s,1H,exch.D₂0,NH).

-33DESCRIÇflO 10 '1-Acetil-5-/(2-bromo-1-oxo)etil7-1,3-dihidro-3-metil-2Hi ndol-2-ona

(dio)

Aquecemos a refluxo, durante 2 horas

2g (7,4 mmol) do 5-/~(2-bromo-1-oxo)eti17-1,3-dihidro-3-meti1-2H-indol-2-ona (Descrição 9) e 20 ml de anidrido acético. 0 excesso de reagente é destilado sob vacuo. 0 residuo é dissolvido em água e extraído duas vezes com 50 ml de acetcto de etil. A fase organica é lavada duas vezes com 100 ml de agua, seco sobre MgSO^ e evaporado à secura original 0,8 g(rendimento 35%) de um composto usado directamente na etapa segui nte .

IR (KBr ) ύ =1 765; 1700; 1680; 1610; 1305; 1280 cm¹.

NMR (CDC1₃)5 =1,60 ppm(d , 3Η , J = 7.5Hz , CH₃ ) ; 2,71(s, 3H,CH₃);

3,74 (q , 1H ,0=7.5Hz , CH ) ; 4.45(s , 2H , CH₃ ) ;

7,95 (m,2H,Ar); 8,34 (m,1H,Ar).

-34DESCRIÇÃO 11

5-/”(2-cloro-1-oxo)propil7-1,3-dihidro-3-metiltio-2H-indol-2-ona

N (Dll)

Uma solução de 20g (0,11mol) 1(4-aminofeni1)-2-cloropropanona (Kulkarni B.S. et al., J. Pharm. Sei., 5_8, (7 )852-7, 1 969 ) em 290 ml de cloreto de metileno foi arrefecida a -65°C. Juntamos gota a gota 11,80 g (0,11 mol) de cloreto de t-butil em 40 ml de metile no. A agitação continuou durante 15 mn. uma solução de 14,6 g (0,11 mol) de etil meti1tioacetato de/em 40 ml de cloreto de metileno foi então adicionada goat a gota a -65°C A agitação continuou durante 1,5 hrs., a esta temperatura Juntamos então 11g de trietilamina (0,11 mol) em 40 ml de cio reto de metileno e a temperatura da reacção subiu lentamente , até â amb i ente.

Juntamos 100 ml de água a mistura reagente foi extraído com cloreto de metileno. A camada organica foi lavada com água e concentrada. 0 residuo oleo so foi processado em 100 ml de eter etilico e juntamos 50ml

-35de acido clorídrico 2N. Agitamos durante a noite. Extraímos a camada aquosa com acetato de etil. Lavagem com água.

As camadas organicas foram descoradas com carvão e secas sobr sulfato de magnésio. A eliminação do solvente originou 16,0 g de um -oleo usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Uma pequena quantidade pode ser purificada para fins analíticos por cromatografia de coluna (silica, eluente: Hexano/acetato de etil: 1/1)

Rendimento: 64%

IR(film) = 3250; 1700; 1620; 1495; 1445; 1235 cm'¹

NMR(CDC1₃ ) <? = 1 ,75 ppm(d,3Η,J = 6,5Hz,CHg-CH ) ; 2,08 (s ,3H , CHgS )

4,35 (s, 1H ,exch.DgO,CHgSCH); 5,22(q , 1 Η , J = 6.5Hz , CHCHg);

,03(d , 1 Η , J=8.7Hz , Ar); 8,05(m , 2H , Ar); 9,34(m,1H, exch.

d₂o,nh) .

DESCRIÇÃO 12

5-/'(2-cloro-1-oxo)eti17-1,3-d ihidro-3-metiltio-2H-indol-2-ona

SCK θ'

(Di 2)

-36Partindo de 1-(4-aminofeni1)-2-cloro etanona (Descrita erm Beilstein, 1 4, 4a,1,367 )( e tioacetato de metil etil β seguindo o processo da Descrição 11 originou o composto desejado.

Rendimento = 50%

m.p. = 175°C.

IR (KBr) 3 = 3250; 1725; 1685; 1605; 1487; 1415; 1230

1120 cm^- \

Q

NMR (DMSO-dg)ct =2.00 (s,3H,CH₃S); 4,54 ( s , 1 H ,exch . D₂0 , SCH )

5,09 (s,2H,CH₂C1); 6,98(D,1 Η,J=8Hz ,Ar ) ;

7,90(m,2H,Ar); 10,94(m,exch.D₂0,1H,NH).

DESCRIÇÃO 13

5'-/^-(2-cloro-1-oxo)etil7-spiro-tiolano-2,3'-3H-indol 2(1'H) -ona

Cl o

(D13)

Partindo de 1-(4-aminofeni1)-2-clo roetanona (Descrito em Bei 1 steiη Ί4 , 49, J_, 367 e carboxilato de metil 2-tiolano (Ernst, Chem. Ber. 20, 519, 1887) e seguindo o processo da Descrição 11, originando o composto desejado, o qual foi usado em bruto na etapa seguinte.

Rendimento = 12%

NMR (CDC1₃)c?= 2,0-3,5 ppm (m , 6H , SCH₂ C H₂ CH₂ ) ; 4,65 ( s , 2H , CH₂C1 )

7,05-(d,J¹=8Hz , 1 Η , Ar ); 7,86(dd,J = 1.8Hz,

J'=8Hz,1 Η,Ar) 7,99(d,J = 1.8Hz , 1 Η,Ar ) ;

9.24(s,1H,exch.D-O , NH ) .

DESCRIÇÃO 14

5^l-/'(2-cloro-1-oxo)propil7-spiro-tiolano-2,3'-3H-indol-2 (1¹H)-ona

Partindo de 1 -(4-aminofeni1 )-2c1oropropanona e carboxilato de metil 2-tiolano (Ernst, Chem Ber. 20 , 519, 1887) e seguindo o processo de Descrição 11, originando o composto desejado.

Rendimento: 57%

m.p. - 129°C

IR (KBR)Ò= 3.150; 1.735; 1.682; 1.615; 1.175 cm'¹.

NMR (CDC1₃)<§ = 1,75 ppm( d , J = 7Hz ,3H , CH₃CH ) ; 2,2-2,7 (m,4H

SCH₂CH₂CH₂S-) ; 3,2-3,5(m,2H ,CH₂S ) ; 5,23 (qb, J=7Hz, J'=2Hz,1H ,CH₃-CH ) ; 7,02 (dd,

J=8.Hz,J'=1.6Hz , 1 Η , Ar ) ; 7,97(m,1H,Ar)

8,06 (dd,J=5Hz, J'=1.6Hz); 9,30(s,1H, exch.D₂0,NH) .

DESCRIÇflO 15

-(ciclohexi1 carboni1 )-2-feni 1 hidrazina

A uma solução arrefecida (0-5°C) de 43,2 g (0,4 mol)de feni1hidrazina e 35,2 g (0,44 mol) de piridina em 300 ml de DMF juntamos lentamente 51 g (0,35 mol) de cloreto de ciclohexano acido carboxílico. A solução foi agitada 30 mn. meis após o fim da adição e con^ centrada sob vacuo. 0 resíduo foi dietado em 300 ml de agua e agitado 30 mn. Filtração, lavagem com agua e secagem originou 74,5 g (98%) do composto desejado. 0 composto coin tinha traços de material de partida e foi usado sem purifica_ ção adicional. Uma amostra analitica foi obtida a partir de éter isopropi1ico/éter etilico.

m.p. =207°C

IR (KBr) d = 3.250; 2,940; 2,860; 1,652; 1605; 1.498cm⁴

NMR (0001^)^= 1,2 -2,0 ppm (m , 10H , c i c 1 ohex i 1 ) , 2,1-2,3 (m,

1H,CHC0); 6,7-7,3 (m,5H,Ar); 7,52(s,1H, exch.D2O,NH). Outro NH parece estar presente entre 3,0 e 4,5 ppm como um m muito achatado (exch.D2O).

DESCRIÇÃO 16

Spiro ciclohexano-1,3'-3H-indol-2'(1H)-ona

(D16)

Uma mistura intima de 7 g (32 mol) de 1-ciclohexil carbonil 2-fenil hidrazina (Descrição 15) e 2,3 g (54 mol) de hidreto de cálcio foi aquecida a 230°C com agitação durante 45mn. Após arrefecimento juntamos 20 ml de água e 30 ml de metanol. Após 1 h. de agitação, junta^ mos acido cloridrico até a mistura atingir pH 1 (15 ml). Juntamos mais 10 ml de agua e a mistura foi refluxada 1hr.

Após arrefecimento, juntamos uma solução de 10% de hidroxido de sodio para aumentar o pH para 3-4. Extracção com acetato de etil. As camadas organicas foram lavadas com água, tratadas com carvão e secas sobre sulfato de magnésio . Após concentração, o resíduo oleoso foi purificado por cromatografia sobre silica (eluente: cloreto de metileno/acetato de etil :9/1 ).

Rendimento = 3,3 g (51%) de um solido

m.p. 171°C.

-41IR (KBr)ô =3.150; 3,075; 2,940; 2,860; 1,705; 1,618;

.470 ; 1 ,325; 1 ,232 cm¹ .

NMR (CDC1₃)^= 1.5-2.0 ppm (m , 10H , c i c 1 ohex i 1 )

6,9 (dd,J=8.5Hz,J¹=2.0Hz , 1H , Ar ) ; 7,04 (dd , J=7 . 6Hz , J ’ = 1 . 2Hz , 1H,Ar); 7 ,20(dd ,J = 1 .2Hz

J'=1.7Hz , 1H , Ar ) ; 7,46 (d , J =7 . OHz , 1 H , Ar ) ;

8,85(m,1H,exch.D₂0,NH) .

DESCRIÇÃO 17

5'/~(2-bromo-1-oxo)propil7-spiro-ciclohexano-1,3'-3H-i ndol -2'-(1H)-ona

(D17)

Juntamos gota a gota 5,5 ml de DMF a um frasco contendo 26 g de cloreto de aluminio. A mistura foi aquecida a 70°C durante 0,5 hr. A seguir juntamos 3,5 g (17,3 mmol) de spiro ciclohexano-1,3¹-3H-indol-2'(1H ) -ona (Descrição 16) e 3,0 g (17,3 mmole) de cloreto de bromopropionil. A mistura foi aquecida a 80°c durante 1,5 hrs.

e a seguir deitamos em 500g de gelo contendo 15 ml de acido clorídrico concentrado.

Agitação 15mm. A solução foi extraída com acetato de etil. As camadas organicas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio. Após concentração, o resíduo foi digerido com éter isopropílico, filtrado e retratado com uma mistura em hexano/acetato de eti1 :2/1 .

Após filtração e secagem sob vacuo isolamos 2,5 g do composto puro isolado.

Rendimento: 43%

m.p. = 187°C

IR(KBr) ύ = 3.150; 2.940; 2.860; 1.712; 1.670; 1.610 .450 ; 1 .230 cm¹ .

NMR (CDClg)c) - 1,5-2,1 ppm (m, 10 Η , c i c 1 ohex i 1 ) ; 1,91 (d,

J = 7Hz , 3H,CHg-CH); 5,28 (q , J = 7Hz , 1 Η,CHgCH); 7,02 (d , J=8Hz , 1 Η , Ar); 7,97(dd , J=7Hz,

J'=1,4Hz,1H,Ar); 7,99 (d,J¹=1 Hz,1 Η,Ar );

8,97 ( s , 1H ,exch.DgO,NH).

-43DESCRIÇAO 18

5-/(2-cloro-1-oxo)propil7-spiro/“ciclopropano-1,3^l-/“3H7i ndo1-2¹(1 ' H ) -ona

(D18)

Partindo de spiro/“ciclopropano-1 ,3'-/3H7-indol7-2'(1¹H)-ona (m.p.:190°C; Lit: 180- 187°

C; JACS 7 1 , 203 1 -5 ( 1943 ) e seguindo o processo da Descri_ ção 5 obtemos o composto desejado.

m.p. = 163°C

IR(KBr)ò = 3.000; 1.715; 1.680; 1.615; 1.253; 1.190 cm¹

NMR (DMS0-d₆)c?= 1,74 (m,7H,CH₃CH₂ , CH₂-CH₂ ) ; 5.20 (q,1H,

J=6.7Hz,CH); 7.03 )d,1 Η,J=8,2Hz,Ar) ; 7,54 (d,1H,J'=1.8Hz , Ar); 7,93(dd , 1 Η , J=8.2Hz ,

J¹=1,8Hz ,Ar ) ; 8,7 (s,1H,exch.0_£0,NH ) .

-44DESCRIÇAO 19

1-Benzoil-5-/(2-cloro-1-oxo)propil7-1,3-dihidro-3,3-dimet i1-2H-i ndol-2-ona

(D19)

Misturamos 2,51 g(1 mmol) de 5-/“ (2-cloro-1-oxo)propil7-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona (Descrição 5) e 5 ml de cloreto de benzoil e aquecemos a refluxo (198°C) durante 2 horas. 0 excesso de reagente é destilado sob vacuo. 0 residuo é dissolvido em 100 ml de éter rapidamente lavado com uma solução diluida fria de hidróxido de sodio e duas vezes com água.

A fase organica é seca sobre MgSO^ tratada com carvão activado e evaporada à secura. A diges_ tão com éter isopropílico originou 1,3 g de composto usado directamente na etapa seguinte.

NMR (DMSO-dg) S = 1,51 ppm (s,6H,CH₃); 1,69 (d , 3H , J = 6.5Hz ,

CH₃); 5,84 (q,1 Η,J=6.5 Hz , CH ) ; 7,5-8,3 (m ,8H, Ar ) .

-45DESCRIÇAO 20

5-/“(2-cloro-1-oxo)propil7-1,3-dihidro-1,3 ,3-tr imet i1-2Hi ndol-2-ona

Partindo de 1 ,3 ,3-trimetil-2H-indol-2-ona (m.p. 53°C; Lit : 55-56°C; Gazz. Chim. Ital.

27, I, 72,1897) e seguindo o processo da Descrição 5, obte mos após digestão do residuo em éter isopropílico, o compos to desejado.

m.p.= 135°C.

IR(KBr) ó = 2.950; 1.720; 1.680; 1.615; 1.500 cm¹.

NMR (DMS0-d₆)J= 1,47 ppm( s ,6H , CH₃ ) ; 1 ,77 (d ,3H , J = 6.6Hz ,

CH₃); 3,35 (s,3H,CH₃); 5,91 (q,1H,J=6.6

Hz,CH); /,3 (m, 1H,Ar); 8,16(m , 2H,Ar) .

-46DESCRIÇflO 21 ,3-Dihidro-3,3,4-trimetil-2H-indol-2-ona e

1,3-Di h i dro-3,3,6-trimet i1-2H-i ndol-2-ona

Uma mistura de 19,8 g (0,113 mol) de (2-ácido meti1propanoico)-2-(3-meti1feni1)hidrazida,

8,4g (0,2 mol) de hidreto de cálcio e 100 ml de 1,2,3,4tetrahidronaftaleno foi aquecida a 190°C durante 2 horas.

solido foi filtrado, e o solvente concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido numa mistura de metanol (45 ml), agua (11 ml) e ácido cloridrico 10N (22 ml) e deixado durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi a seguir diluida com 500 ml de agua e extraida duas vezes com 250 ml de acetato de etil. A fase organica foi lavada duas vezes com 100 ml de agua, seca sobre MgS0₄ e concentra^ da, à secura. A digestão do residuo com éter originou 11,2g (rendimento 56%) de uma mistura cristalina dos dois isomeros (60/40) usada directamente na etapa seguinte (Descrição 22).

-47DESCRIÇAO 22

5-/“(2-bromo-1-oxo)propil-7-1,3-dihidro-3,3,4-trimeti1-2Hindol-2-ona e

5-/“(2-bromo-1-oxo)prop i1 - 1,3-d i h idro-3,3,6-tr imet i1-2Hi ndol-2-ona

Juntamos gota a gota 3,5 g de dimetilformamida a 83 g de cloreto de aluminio anidro e a reacção exotérmica foi a seguir deixada arrefecer â temperatura ambiente. A seguir juntamente 10,85 g (62 mmol) da mistura obtida na Descrição 21 e 10,6 g (62 mmol) de cloreto de 2-bromopropioni1 e agitamos a 80°C durante 1,5 horas.

A mistura reagente foi deitada em 700 g de gelo moido conter^ do 25 ml de acido clorídrico 10N. A mistura foi extraída duas vezes com 250 ml de acetato de etil e lavada com água até neutral. A fase organica foi seca sobre MgSO^ e comcentrada à secura. A digestão do residuo com eter isopropilico originou uma mistura cristalina. A recristalização em 75 ml de etanol abosluto originou 6 g de isomero 6 metil (D 22b) .

m.p. = 220°C

IR(KBr) ó = 3.200; 1.720; 1.675; 1.635; 1.205 cm^-1.

Λ

-48NMR (CDC1₃) f =1.42 ppm (s,3H,CH₃); 1.44 (s,3H,CH₃); 1,89 (d ,3H, J=6.6Hz ,CH₃) ; 2.54(s , 3H , CH₃-Ar) ; 5,20 (q ,1H,J=6.6Hz , CH); 6,87(s,1 Η,Ar ) ; 7,53 (s,1H,Ar); 8,58(s,1 Η,exch.D₂0, NH).

Os licores-mãe foram concentrados e digeridos com éter para obtermos 4g de isomero 4 metil(D22a

m.p. =170°C.

IR (KBr)^= 3.200; 1.725; 1.680; 1.615; 1.225 cm¹.

NMR (CDC1₃) £= 1.53 ppm (s,3H,CH₃); 1 .54(s , 3H , CH₃ ) ; 1,89 (d,3H,J=6 .6Hz ,CH₃) : 2.53 (s,3H,CH₃-Ar);

5.22 (q , 1 Η , J=6.6Hz , CH ) ; 6.87( ) d , 1 Η , J=8.4Hz ,

Ar); 7,58(d,1H,J=8.4Hz,Ar); 9,25 (s,1H,exch.

d₂o ,NH).

-49DESCRIÇAO 23

5-/(2-bromo-1-oxo)propi1_z7-1,3-di hidro-3,3,7-trimeti1-2Hi ndol-2-ona

(D23)

Partind.o de 3,3,7-trimeti l-2H-indol

-2-ona (Monat.Chem. 27 , 1184,1906) e seguindo o processo da descrição 22, excepto a etapa de recristalização final obtemos o composto desejado, usado directamente na reacção seguinte:

m.p. = 192-3°C.

IR (KBr)S = 3.150; 1.715; 1.670; 1.605; 1.320; 1.185 cm'

NMR (COC1₃) S= 1.44 ppm (s,6H,CH₃); 1,90(d,3H,J = 6.)Hz , CH₃);

2.40(s ,3H,CH₃-Ar); 5.30(q,1H,J=6.6Hz,CH)

7,76(s,1H,Ar); 7 , 78(s , 1 Η , Ar ) ; 9,34(s,1H, exch .D₂0,NH).

DESCRIÇflQ 24

5-/~(2-bromo-2-metil-1-oxo)propil7-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2 H-i ndol-2-ona

Juntamos gota a gota 2,7 ml de d_i_ meti1formamida a 15,5 g de cloreto de alumínio anidro e a reacção exotermica foi a seguir deixadz arrefecer à temperatura ambiente. A seguir juntamos 2g (12,4 mmol) de 3,3-dimeti1-2H-indol-2-ona e 2,85 g(12,5 mmol) de brometo de 2-bromo-2-meti1 propionil e agitamos durante 1hr, â temperatura ambiente. A mistura reagente foi deitada em 250 g de gelo moido contendo 25 ml de acido clorídrico 10N. A mistura foi extraida duas vezes com 50 ml de acetato de etil e lavamos tres vezes com agua. A fase organica foi seca sobre MgSO^ e concentrada à secura. 0 residuo foi purificado por cromatografia sobre silica (hexano/acetato de etil: 1,/1,5)para obtermos 2g (52%) do composto desejado.

IR(KBrH= 3.100; 1 .720; 1.665; 1.515; 1.150 cm^-1.

NMR (CDC1₃ ) =1 ,44 ppm (s,6H,CH₃/); 2,05(s ,6H , CH₃ ) ; 6.95 (d , 1H-J=8.3Hz,Ar ) ; 8,02(d , 1H , J' = 1 .5Hz ,Ar ) ;

8,24(dd , J = 8.3 , J¹ = 1.5Hz,Ar); 8,38(s , 1 Η,exch .

d₂o,nh).

-51λ

-V

DESCRIÇflO 25

5-/^-(2-bromo-1-oxo)prop i17-1,3-dihidro-3,3-d imet il-2H-indol-2-ona

(D25)

Misturamos 100 g de cloreto de alum nio anidro a 17 ml de dimetil formamida e aquecemos com agitação a 70°C durante a 30mn. Após arrefecimento â temperatura ambiente juntamos 12 g (74 mmol) de brometo de 2-bromopropionil e agitamos a 80°C durante 1,5horas. A mistura foi deitada em 500 g de gelo moido cortendo 60 ml de HCL 10N e agitamos durante 15 mn. A mistura foi extraída duas vezes com 250 ml de acetato de etil, a fase organica foi lavada duas vezes com água e seca sobre MgSO^.

solvente foi evaporado à secura.A digestão do resíduo com éter isopropilico originou 12,5g (57%) do composto desejado usado directamente na etapa seguir^ te.

IR(KBr) J= 3.300; 1.730; 1.680; 1.6120; 1.595; 1.200;

1.155 cm ¹ .

NMR (CDC1₃)5)= 1 ,45(s ,6H,CH₃) ; 1 ,9 1 (d , 3H , J = 6.6Hz , CH₃ ) ; 5.29 (q , 1H, J=6.6Hz ,CH); 7.04(D , 1 Η , J = 8.2Hz , Ar);

7,95(m ,2H ,Ar); 9,25 (s , 1H ,exch.D₂0 , NH).

-52DESCRIÇAO 26

5-/”(2-azido-1-oxo)propil7-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona

(D26)

Juntamos vigorosamente 20 ml de águi e 3,2 g se azido de sodio a uma solução de 5 g de 5-/”(2bromo-1-oxo )prop i17-1,3-di h idro-3,3-d imeti1-2H-i ndol-2-ona (D25) em 45 ml de dioxano â temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1,.5 horas, e a seguir juntamos 120 ml de agua. A mistura foi extraida com 2 χ 200 ml de cloroformio e as soluções orgânicas fora lavadas com água, secas sobre MgSO^ e evaporadas à secura. 0 residuo foi cristalizado a partir de ligroina para obtermos 4,19g de cristais.

m.p. = 95°C.

IR (KBr)^ =3.100; 3.000; 2.880; 2.070; 1.715; 1.680;

1.610; 1.215 cm^-1 .

NMR (CDC1₃) S = 1.45 ppm (s,6H,CH₃); 1 .59(d , 3H , J = 7.0Hz , CH₃ )

4.69 (q ,1H,J = 7.0Hz ,CH) ; 7.05(d , 1 Η , J=8.6Hz ,

Ar); 7,85-7,88 (m,2H,Ar); 9,25(s , 1H ,exch .

D₂O,NH).

-53PESCRIÇAO 27

cloreto de 5-/“(2-amino-1-oxo)propi17-1,3-dihidro-3,3-dimeti1 -2H-indol-2-ona

Agitamos vigorosamente 4,15g de

5-/(2-az ido-1-oxo)propi17-1,3-di h idro-3,3-d imet i1-2H-indol-2-ona (D26) 10,81 g de 10% de paládio em cravão uma mistura de 1,85 ml de HC1 12N, 30 ml de etanol e 30 ml de cloroformio, à temperatura ambienet sob atmosfera de hidrogénio (1 Bar), durante cerca de 20 horas. Juntamos 250 ml de água e 25 0 ml de cloroformio e a mistura resultante foi filtrada. A fase organica foi extraida com água e as fases aquosas mistas foram evaporadas à secura. 0 residuo foi digerido em ligroina para obtermos 4,23 g de cristais usados na etapa seguinte sem purificação adicional.

m.p.= (dec) = cerca de 190°C.

IR(KBr)J = 3.400; 2.950; 1.715; 1.680; 1.615; 1,490;

1.315; 1 .200 cm~¹ .

NMR(DMSO-dg) § = 1 .32(s ,6H ,CH₃ ) ; 1,44 (d , 3 Η , J = 7.1 Hz , CH₃ ) ;

5,04-5,08(s,amplo,1H ,CH); 7,05(d , 1 Η , J=8.2 Hz,Ar); 7,98(d,1Η,j=8Hz , Ar ); 8,07(s,1 Η,Ar )

8,53(s , amplo,2H,exch.D₂0,NH₂); 11 ,01 (s , 1H exch.D₂0,NH).

-54DESCRIÇAO 28

Et i1-2-/2-(3,3-d imet i1-2-oxo-lH-i ndol-5-i1) -1-met i1-2-oxoeti17carbamato

16,5 g de cloreto de 5-/(2-amino-1-oxo)propil7-1 ,3-dihidro-3,3-d imetil-2H-indol-2-ona, (D27), foram dissolvidos numa mistura de 35 ml de agua, 10,4 ml de piridina e 150 ml de etanol. Juntamos gota a gota 7,3 g de cloroformato de etil em 15 ml de etanol à temperatura ambiente sob agitação. A agitação foi mantida durante 17 ho ras e o solvente foi evaporado. 0 residuo foi processado em 300 ml de agua os quais foram a seguir extraídos em 2 χ 300 ml de cloreto de metileno. 0 conjunto das fases organicas foi lavado com água, seco sobre MgSO^ e evaporado. 0 residuo foi digerido em ligroina para obtermos 6,3 g de cristais. m.p.= 61-2°C.

IR (KBr) ύ = 3.300; 2.970; 1.720; 1.675; 1.615; 1.500;

1.205; cm¹.

NMR (CDCl^j³ =1 .27(t,3H,J=7.1Hz,CH₃) ; 1 .43-1 ,46(m ,9H ,CH₃ ) ;

4,15 (q,2H,J = 7.1Hz,CH₂); 5,29-5,36 (m , 1 Η , cH )

5.80(d,1H,J = 7.5Hz,exch.D₂0,NH) ; 7,03(d,1H,

J=8.1Hz,Ar); 7,91(m,2H,Ar ) ; 8,94(s , 1H ,exch .

d₂onh).

-55DESCRIÇAO 29

1,3-dihidro-5-/”(2-hidroxi-1-oxo)propil7-3,3-dimetil-2H-i ndo1-2-ona

(D29)

Misturamos 10g de 5-/”(2-bromo-.1-oxo)propil7-1 ,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona (D25) ml de DMF e 20 ml de agua e aquecemos a 100°C sob agitação durante 48 horas. 0 solvente foi evaporado e o residuo purificado por cromatografia sobre silica (cloreto de metileno-cetona: 8/2) para obtermos 2g de cristais.

m.p. = 173°C

IR(KBr) ó =3.300; 3.170; 2.980; 1.710; 1.680; 1.615 .485 ; 1 .210 cm¹ .

NMR (CDC1₃) cV = 1 .45-150 ppm (m,9H,CH₃); 3 ,87(d , 1H ,exch .

D₂0,0H); 5,09-5,23(m, 1H,CH); 7,06(d,1H,J =8.6Hz,Ar); 7,80-7,86 (m ,2H ,Ar); 9,34(s,1H exch . D₂0 , NH ) .

DESCRIÇAO 30 fenil 2-/~1-(2-hidroxi-propiliden)-1-(3,3-simetil-2-oxo-1H-indol-5-il7hidrazinocarboxilato.

N-NH —CO_LC_ZH_S (D3O)

2,5 g de 1,3-dihidro-5-/2-hidroxi-1-oxo) propi17-3,3-dimeti1-2H-indol-2-ona (D29), 1 ,29g de carbazato de etilo, 6,25 ml de etanol e 6 gotas de HC1 Ο,1N foram misturadas e aquecidas ao refluxo durante 10 mn um agitação. A mistura reaccional foi evaporada até à secure e o residuo foi triturado em éter dietílico para produzir 2,55 g de cristais.

m.p. = 213°C.

IR(KBr) ύ =3400; 3150; 2970; 1720; 1635; 1510; 1490;

1230; cm^-1.

NMR (DMS0-d₆) $ = 1.20-1,37 ppm (m,l2H,CH₃); 4,14(q,2H,

J=7,0Hz ,CH₂ ); 5,16 (qd , 1H , J₁=3.2Hz , CH ) ; 6,51 (d,1H,J = 2.8Hz,exch.D₂0,0H); 6,86 (d,1H,J=8.1 Hz ,Ar ); 7.52(d,1H,J=8.1 Hz,

Ar); 7.60 (s,1H,Ar); 10,50(s , 1H ,exch . D₂0,NH); 11,04(s,1H,exch.D₂0,NH).

DESCRIÇAO 31

6-/^_(2-bromo-1-oxo)propil7-3,4-dihidro-3,3-dimetil-2(1H)qui noli nona

(D31)

Juntamos gota a gota 1,5 ml de DMF a 8,57 g de cloreto de aluminio com agitação extrema.

A mistura correspondente foi aquecida a 70°C sob agitação durante 0,5hr. Após arrefecimento a 20°C juntamos 1 ,15g de 3,4-dihidro-3,3-dimeti1-2-(1H )-quinolina (Q. W.Robertson et al., J .Med . Chem . 29 , 1832, 1986) e 1 ,15g de cloreto 2-bromo propionil e agitamos à temperatura ambiente durante 15hrs, e a seguir deitamos em gelo moido. 0 precipitado branco foi filtrado, lavado com HCL 2N e a seguir com água e seco para obtermos 1,9 g de cristais.

m.p. = 224°C

IR(KBr) ò = 3.170;

1.390;

3.060 ; 1.355;

2.960 ; 1.300;

1.670; 1600;

1.250 cm^-1

510

-58DESCRIÇflO 32 '6-/“(2-bromo-1-oxo)propil7-3,4-dihidro-4,4-dimetil-2(1H)qu i no 1i na

(D32)

Juntamos gota a gota 2,6 ml de DMF a 15,22 g de cloreto de aluminio com arrefecimento externo.

A mistura correspondente foi aquecida a 20°C, juntamos 2 g de 3,4-dihidro-4,4-dimeti1-2(1H)-quinolinona (J. Colonge et al., Buli. Soc. Chem. Fr. 982, 1953) e 2 g de cloreto de 2-bromo-propioni1 e agitamos à temperatura ambiente durante 1 hr., e a seguir deitamos em gelo moido. 0 precipj_ tado foi filtrado, lavado com HC1 2N e a seguir com água, seco e recristalizado a partir de metanol para obtermos 2,3 g de cristais.

m.p. = 168°C.

IR (KBr)S=3050; 2950; 1695; 1675; 1590; 1345; 1240;

cm^-1 .

NMRÍCDClg)^ = 1,39 ppm (s,6H,CH₃)/; 1,90 (d,3H , J = 6.6Hz ,CHg ) 2.55 (s,2H,CHg); 5,26 (q , 1 Η , J=6.6Hz , CH ) ; 6.93 (d , 1 Η , J = 8.3Hz , Ar); 7.87(dd,1 Η,J₁ = 1 .9Hz , Jg = 8.3

Hz,Ar); 8.03(d,1 Η,J = 1.9 Hz , Ar ) ; 9.43(s,1H, exch.DgO , NH).

Exemplo 1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-3-metiltio-2H-indol-2-ona

Refluxamos 0,9 g de 5-(2-bromoace ti 1)-1,3-dihidro-3-meti1-3-metiltio-2H-indol-2-ona, 1,0 g de 0-metil tiocarbazato, e 10 ml de acetonitrilo durante 3hrs A mistura foi purificada por cromatografia sobre silica (be xano/cloreto de metileno) 1/1, Rf : 0,46 para obtermos 250 mg do composto em pegigrafe;

m.p. = 213°C .

IR(KBr) ύ : 3150; 1728; 1690; 1635; 1490; 1190; 1128 cm“¹

NMR (DMS0-d₆)= 1.55 ppm(s , 3 Η,CHg); 1 ,90(s , 3H , SCH₃ ) ;

4.20(s ,2H,CH₂S) ; 6.90 (d,1 Η,J=8Hz ,Ar ) ;

7.70(d , 1H,J = 8Hz ,Ar); 7.75(s , 1 Η , Ar ) ;

10.75(s , 1 Η , exch.D₂0 , NH ) ; 11.45 (s,1H, exch. D₂0,NH ).

-60Exemplo 2 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il )-3,3 -dimetil-2H-indol-2-ona

Refluxamos 1,4 g de 5-(2-c1oroace ti 1 )-1 ,3-dihidro-3-,3-dimeti1-2H-indol-2-ona, 0,63 g de ·

0-metil tiocarbazato, e 20 ml de acetonitrilo, durante 2 horas. Após arrefecimento, o composto cristalino foi filtra do e seco originando 1 ,1g de cristais.

m.p. = 280°C.

IR(KBr) 3 = 3150; 1720; 1680; 1630; 1495; 1225 cm'¹.

NMR (DMSO-dg) 1.29 ppm(s , 6H , CH₃ ) ; 4,2(s ,2H , CH₂-S ) ;

6,92 (d , 1 Η , J=8Hz , Ar ) ; 7,7 (m,2H,Ar);

,5(s , 1H ,exch.D₂0 ,NH); 11 .42(s , 1H ,exch. d₂o,nh) .

-61Exemplo 3

,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil)-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-i1) - 3,3-d imet i1-2H-i ndol-2-ona

Refluxamos 1,25 g de 5-/’(2-cloro

-1-oxo)propil7-1,3-dihidro-3,3-dimet il-2H-indol-ona, 0,53g de 0-metil tiocarbazato e 10 ml de acetonitrilo durante 2 horas. Após evaporação à secura o óleo residual foi purificado pro cromatografia sobre silica (hexano/eti1 acetato : 1/1 para obtermos 0,4 g de um composto cristalino.

m.p. = 270°C

IR(KBr)ò= 3170; 1725; 1680; 1620; 1495; 1220 cm’¹.

NMR(DMSO-dg) $ = 1,29 ppm (s,6H,CH₃); 1.50(d,3H,J = 7.1 Hz ,

CH₃ ) ; 4.70(q , 1 Η , J=7.1 Hz , CH ) ; 6.92(d,2H,

J=8.1Hz,Ar); 7.70(m , 2H , Ar); 10.51(s,1H, exch .D₂0,NH) ; 11,51(s , 1H,exch.D₂0 , NH ) .

-62Exemplo 4 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-3-metil-2H-indol-2-ona

Refluxamos 1 ,0g de 5-(2-cloroaceti1 )-1 ,3-dihidro-3-meti1-2H-indo1-2-ona, 0,37g de 0-metil tiocarbazato, e 20 ml de acetonitrilo durante 2 hrs. 0 precipitado foi isolado por filtração e lavado com acetonitrilo quente para obtermos em pó amarelado, 450 mg.

m.p. = 276°C.

IR(KBr) □ =3450; 3200; 1690; 1665; 1620 cm'¹.

NMR (DMS0-d₆)^ = 1.32 (d , J = 9 Hz , 3 Η , CH₃) ; 3,45 (q,J = 9Hz,

Η,CH); 4.15(s,2H,CH₂s) ; 6,85(d , 1 Η , Ar ) ;

7.62(d,1H,Ar); 7.70(s , 1 Η , Ar ) ; 10.50(s,

1H ,exch.D₂0,NH).

Exemplo 5

1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadizain-5-i1)-3-metiltio-2H-indol-2-ona

Partindo de 1 -(4-aminofeni1 )-2-propanona e seguindo o processo das Descrições 1,2 e 3 e Exemplo 1, obtivemos o composto desejado.

m.p. = 250°C.
IR(KBr)d = 3170;	1725;	; 1685; 1620; 1490 cm-1 .
NMR (DMSO-dg) $	= 1 .49	ppm (d,3H,J = 7.2Hz,CH3) ; 1.58(s,3H,
	CH3):	; 1.92(s ,3H ,SCH3 ) ; 4.74 (q , 1 Η , J = 7.2Hz ,
	CH) ;	6.85(d,1H,J=8Hz ,Ar ) ; 7.71(d,1 Η,J=8Hz ,
	Ar ) ;	7.8(s , 1Η,Ar ); 10.74(s,1H,exch.D20,
	NH);	11.55(s,1H,exch.D20 , NH ).

Exemplo 6 ¹ ,3'-dihidro-5' (3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin -5-il )spiro /~ciclopentano-1,3'-2H-indol7-2'-ona

Partindo de spiro/~ciclopentano-1,3' /^-2H7-indol7-2'-ona e seguindo o processo da Descrição e Exemplo 3, obtivemos o composto desejado.

m.p. = 275°C.

IR(KBr) d =3200; 1705; 1690; 1620; 1485; 1240; cm^-1.

MNR (DMSO-dg) $ = 1.61 ppm(d , 3 Η , J = 7.2Hz , CH₃ ) ; 2.00 (m,8H ciclopentano) ; 4.36(q ,1H,J = 7.2Hz,CH) ;

7.00(d , 1 Η,J=8Hz , Ar ) ; 7.49(d , 1 Η , J=8Hz ,

Ar); 7.65(s , 1 Η , Ar ); 10.15(s , 1H ,exch .

D₂0,NH): 11,07(s,1H,exch.D₂0, NH).

Exemplo 7

1-Acet i1 -1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4tiadiazin-5-il)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona

A

Partindo de 1-aceti1-5-/“(2-cloro-1-oxo)propil7-1,3-dihidro-3-3-dimetil-2H-indol-2-ona (composto da Descrição 8) e seguindo o processo do Exemplo 3 obtemos o composto desejado.

IR (KBr) Q= 3200; 1760; 1705; 1630 (largo); 1460,

1300; 1270 cm^-1

NMR(DMSO-dg) Ç = 1.46 ppm (s,3H,CH₃); 1 .62(d , 3H,J=7.2 Hz);

2.67(s ,3H,CH₃); 4.44(q , 1 Η , J = 7.2Hz);

7.68(d,1 Η,J = 8Hz ,Ar); 7.7(s , 1 Η , Ar) ; 8.23 (d,1H,J=8Hz,Ar); 11.36(s,1H,exch.D₂0,NH)

-66Exemplo 8

. 1-acet i1 -1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin- 5 -i1 )-3-metil-2H-indol-2-ona

Refluxamos 0,7 h (2,25 mmol) de

- acet i 1 -5-/“(2-bromo-1-oxo)et i17-1,3-di h idro-3-met11-2Hindol-2-ona (D10), 0,3 g (3,2 mmol) de metoxi tiocarbonil hidrazina e 20 ml de acetonitrilo durante 5 horas. A mistura foi concentrada à secura. 0 resíduo, dissolvido em 50 ml de acetato de etil foi lavado duas vezes com 50 ml de agua seco sobre MgS0₄ e evaporado à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica (hexano/acetato de etil :1 ,5/1 ) para obtermos 0,075 g (rendimento 10%) do composto desejado.

m.p. = 223°C.

IR(KBr) 73 = 3200; 1760; 1715; 1650; 1615; 1310; 1180 cm

NMR(CDC1₃) =1.47 ppm (d , 3H . J=7.5Hz , CH₃ ) ; 3.87(q , 1H , J = 7.5

Hz,CH); 4.25(s,2H,CH₂) ; 7,82(m ,2H , Ar ) ;

8,15(m,1H,Ar); 11.63(s,1H ,exch.D₂0,NH).

-67Exemplo 9

1-aceti1-1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-i1)-3-meti1-3-meti11 io-2H-i ndol-2-ona

(E9)

Juntamos 0,131 g de hidreto de sodio a partir de uma dispersão de 55% em óleo mineral, durante 0,5 hr, a uma solução de 0,921g de 1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazina-5-il)-3-met i1-3-met i11 i o-2 H-indo1 -2-ona(composto do Exemplo 1) em 25 ml de DMF a 5°C. A mistura foi agitada durante 0,5hr., a 5°C e a seguir 0,5hr a 20°C e arrefecida a 5°C. Juntamos gota a gota 0,215 ml de cloreto de acetil em 1 ml de DMF sob agitação. A mistura foi agitada durante 0,5hr. a 5°C e a seguir , 1 ,5hrs . a 20°C Juntamos 250 ml de aceatto de etil e a solução organica corres pondente foi lavada com ãgua, seca e evaporada à secura. 0 óleo residual foi purificado por cromatografia sobre silica (cloreto de metileno-acetato de etil: 9/1) para obtermos 0,4 g de composto cristalino branco.

m.p. = 198°C.

IR(KBr) O = 3270; 1740; 1710; 1660; 1380; 1300 cm¹.

NMR(CDC1₃) 3 =1.78 ppm (s,3H,CH₃); 2.06(s , 3H , SCH₃ ) ; 2.72 (s , 3H , N(C0 ) CH₃); 4.01(s,2H , CH₂-S ) ; 7.68(dd,

1H,J_{1 =} 1.9Hz, 8.6Hz,Ar); 7,81(d , 1H , J = 1.9Hz ,

Ar); 8.31 (d , 1Η , J=8.6Hz,Ar); 8,91(s,1H,exch .

d₂o,nh).

-68Exemplo 10 '1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-i1)-3-metiltioA2H-indol-2-ona

(E1O)

Uma mistura de 20 g (em bruto, mmol) de 5-(2-c 1 oro-1-oxo)-propi1 - 1,3-dihidro-3-meti1 tio-2H-indol-2-ona (D11) 7,9 g (74 mmol) de metoxi tiocarbo nilhidrazina (K.A.Jensen, U.Anthoni, A. Holm, Acta. Chem. Scand. 23 , 19 1 6 ( 1 969 ). Refluxamos em 300 mlde acetonitrilo durante a noite. A concentração seguida por digestão em hexano/acetato de etil: 1/1 originou 18g de cristais amarelos.0 filtrado após concentração e cromatografia sobre silica gel (eluente: Hex/AcOEt: 1/1) originou outras 2 g de crop.

Rendimento = 20 g (88%)

m.p. = 159°C.

IR(KBr) 0=3200; 1700; 1620; 1495 cm^-1

NMR (DMSO-dg) § =1.48 ppm (d,J = 7Hz,3H,CH₃CH ) ; 2.23(s,3H,

CH₃S); 4.57(s,1H,exch.D₂0,CHS); 4.69 (q , J = 7Hz ,CHCH₃ ) ; 6.91(d,J = 8Hz , 1 Η , Ar);

7.70(d,J=8Hz,1H,Ar); 7.75(s , 1 Η , Ar ) ;

10.72(s,1H,exch.D₂0,NH) ; 11 .55(s,1H, exch.D₂0 , NH ) .

-69Exemp1 ο 11 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-3-metiltio-2H-indol-2-ona

(Eli)

Partindo de 5-(2-c1 oro-1-oxo)-eti1

- 1 ,3-dihidro-3-meti11io-2H-indo1-2-ona (D12) e metoxi tiocarboni1hidrazina e de acordo com o processo descrito no Exemplo 10, obtendo-se o composto desejado.

Rendimento = 55%.

m.p. = 201-4°C

IR(KBr) ò =3200; 1715; 1640; 1625; 1 500 cm¹.

NMR(DMSO-dg) 1.99 (s,3H,CH₃S); 4.1 4 ( s , 2H , C0CH₂S ) ;

4,54(s ,1H,CHS) ; 6.93(d,J = 8Hz , 1 Η , Ar) ; 7.70 (d , J=8Hz , 1H ,Ar) ; 7.76(s , 1 Η , Ar ) ; 10.73( s , 1H ,exch.D₃0,NH); 11 .46(s , 1H ,exch . ϋ£θ

NH) .

-70Exemplo 12

5-(3,6-d i h idro-6-met i1-2-OXO-2H-1,3,4-t i ad i az i η-5-i1)-1H- indo 1 e-2, 3-diona

(E12)

Agitamos 3,30 g de (10,8 mmol) de 1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazina -5-i1 )-3-metiltio-2H-indol-2ona, (Exemplo 10), 1,89 g (14 mmol) de N-clorosuccinimida e 250 ml de cloreto de metile no durante a noite à temperatura ambiente. Após concentração o residuo foi processado num volume minimc de THF.

Esta solução foi adicionada a uma suspensão de 2,34g (10,8 mmol) de oxido de mercúrio (II), 1,52 g (10,8 mmol) de eterato trifluoreto de boro em 75 ml de THF e 75 ml de agua.

Após 1 hr. de agitação, juntamos 100 ml de cloroformio e a suspensão foi filtrada . 0 filtrado foi extraído com cloroform i o .

As camadas organicas foram lavadas com água, e secas sobre sulfato de magnésio. 0 composto foi purificado por cromatografia de coluna (silica, eluente cloroformio/metanol : 97/3).

rendimento : 60% de cristais vermelhos

m.p. = 131°C

IR(KBr)^ = 3280; 1745; 1655; 1620; 1495; 1200 cm^-1

NMR (DMSO-dg) § = 1 .52(d ,J=7Hz ,3H,CH₃CH) ; 4.62(q , J = 7Hz , 1 Η ,

CHCH₃);, 6.97 (d , J ¹ =8Hz , 1Η , Ar ) ; 7,96(dd,

J = 1 . 5Hz , J¹=8Hz,1H.Ar); 8.10 (d,J = 1.5Hz,

Ar); 1 1 .18(s , 1 Η , exch . D₂0,NH ) ; 11 .45(s,

1H ,exch.D₂0,NH).

Exemplo 13

5'_(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il )spiro-1 ,3-ditiolano-2,3'-3H-indol-2(1¹H)-ona

O (E13) λ

-72500 mg(1,8 mmol) de 5-(3,6-dihidro

-6-met i1-2-OXO-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-1H-indol-2,3-diona (Exemplo 12) foram suspensas em 80 ml de acido acético, e juntamos 1 ml de eterato trifluoreto de boro e 500 mg de etanoditiol. A suspensão foi agitada durante a noite e a seguir deitada em 350 ml de agua.

precipitado branco foi filtrado, lavado com ãgua, e a seguir com éter e seco sob vacuo.

Rendimento : 260 mg (40%)

m.p. = 157°C .

IR(KBr)Z)= 3200; 1720 ; 1620; 1595 cm¹

NMR (DMSO-dg) S = 1-54 (d , J = 7 Hz , 3 Η , CH₃CH ) ; 3,75(A₂B₂,

J = 2Hz ,4H,CH₂-CH₂); 4,54(q , J = 7Hz , 1 Η , CHCH₃ )

6.88(d ,J=8Hz , 1H,Ar); 7.65(dd , J=8Hz , J¹=1.5

Hz,1H,Ar); 7.87(d,J = 1 .5Hz , 1 Η , Ar) ; 10.66 (s,1H,exch.D₂0,NH); 11.35(s,1H,exch.D₂0

NH ) .

Exemplo 14

5’- (3,6-d ihidro-6-meti1-2-oxo-2H-1,3,4-ti ad i az i n-5-i1)-spi ro /“1 ,3-ditiano-2,3'-/^-3H7indol-7-2(1 ¹ H)-ona

(E14)

Partindo de 5-(3,6-dihidro-6-meti1

-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-1H-indole-2,3-diona (Exemplo 12), seguindo o processo do Exemplo 13, mas usando propanoditiol em vez de etanoditiol, obtemos o composto desejado .

Rendimento = 15%

m.p. = 286°C.

IR(KBr) /) =3200; 1710; 1645; 1615; 1495; 1272 cm^-1

NMR(DMS0-d₆ ) =1.47 ppm(d,J = 7Hz , 3H , CH₃CH ) ; 1,8-2,3-(m ,2H,

SCH₂CH₂CH₂S) ; 2.7-2,9(m ,2H ,SCH₂ ) ; 3,7-3,9 (m,2H,SCH₂); 4.74(q,J = 7Hz , 1 Η ,CHCH₃ ) ; 6,98 (d,J=8Hz,1H,Ar) ; 7,75(d,J=8Hz , 1Η , Ar ) ;

7.78(s,1H,Ar); 11.0(m,1H,exch.D₂0 , NH );

11,66(s,1H,exch.D₂0,NH).

-74Exemplo 15 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il ) -3,3-d i(met iltio)-2H-indol-2-ona

(E15)

Num reactor de pressão introduzimos a -50°C, 1 g (3,6 mmol) de 5-(3 , 6-dihidro-6-meti1-2-OXO-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-1H-indol-2,3-diona (Exemplo 12), 75 ml de acido acético, 2 ml de eterato trifluoreto de boro e 5 g de metanotiol. 0 reactor foi fechado e agitado a temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi deitada em 500 ml de agua. 0 precipitado foi filtrado lavado com agua e seco sob vacuo.

Rendimento : 450 mg (35%) cristais bege

m.p. = 99°C dec.

IR(KBr)O= 3250; 1720; 1620; 1495; 1290; 1245; 120 cm¹

NMR(CDC1₃)^= 1.69(d , J = 7Hz.3H , CH₃CH ) ; 2.22(s , 6H , CHgS ) ;

4.27(q ,J = 7Hz , 1H,CH₃CH) ; 7 ,02(d , J=8Hz ,1H ,Ar ) ,68(d , J=8Hz , 1 Η , Ar ) ; 7.82(s , 1Η , Ar) ; 9,16 (s,1H,exch.D₂0,NH); 9.35(s,1H,exch.

D₂O,NH).

Exemplo 16

5-(3 ,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-i1)-spiro -/ciclopropano-1 ,3'/“3H7indol7-2'-x(1¹H)-ona

(E16)

0,5g (2mmol) de 5-/7~(2-c1 oro-1oxo)propil7-spiro/~ciclopropano-1,3-/3H7-indol-2'-(1¹H)-ona (D18) 0,3g (3,2 mmol) de metoxi tiocarbonilhidrazina e 6 ml de acetonitrilo foram refluxados durante 6 horas.

precipitado foi isolado por filtração e lavado com éter para obtermos 0,28 g

Rendimento : 49%

m.p. = 281°C.

IR (KBr) ò= 3175; 1720; 1620; 1605; 1230 cm'¹

NMR(DMS0-d₆) $ = 1.54 ppm(m , 7H , CH₃ , CH₂-CH₂ ) : 4,64(q,1H,

J = 7.2Hz , CH); 6.97(d,1 Η,J=8.2Hz , Ar ) ;

7.40(d,1 Η,J¹=1.2Hz,Ar) ; 7.64(dd,1 Η , J =

8.2,J¹ = 1.2Hz , Ar ) ; 10.70(s,1 Η,exch.D₂0,

NH ) .

-76Exemplo 17

5'-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-sp i ro /“ciclohexano-1 ,3'-/3H7indol7-2'-(1¹H)-ona

(E17)

Partindo de 5¹-/(2-bromo-1-oxo ) propil7-spiro/ciclohexano-1,3'-/3H7-indol7-2'(1H)-ona (D17) e seguindo o processo do Exemplo 10, obtivemos o composto desejado.

Rendimento: 21%

m.p. = 235°C

IR (KBr) 0 =3175; 3075; 2920; 2850; 1705; 1645; 1615;

1500 ; 1445 cm¹.

NMR (DMSO-dg) Γ = 1.48 ppm(d , J = 7Hz ,3H , CH₃CH ) ; 1.4-2.0(m,

10H,ciclohexil); 4.77(q,J=7Hz,1H,CH₃CH); 6.92(d , J=8.2Hz , 1 h ,Ar); 7.66 (dd,

J¹=1,4Hz,J=8.2Hz,1 Η,Ar); 7.90(s , 1 Η , Ar )

10.60(s,1H,exch.D₂0,NH); 11.60(s , 1 Η , exch . D₂0 , NH).

-77Exemplo 18 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin -5-i1)-1,3,3-trimetil-2H-indol-2-ona

(E18)

Partindo de 5-/ (2-cloro-1-oxo) prop i17-1 ,3-dihidro-l,3,3-trimetil-2H-indol-2-ona (D20) e seguindo o processo do Exemplo 3, obtemos o composto dese jado.

m.p. = 125°C

IR(KBr) d = 3175; 1705; 1620; 1500; 1225 cm'¹.

NMR (DMSO-dg) í = 1.34 ppm (s,6H,CH₃); 1 .53(d ,3H,J=7.1 Hz,

CH₃); 3.2o (s,3H,CH₃); 4.76(q , 1 Η , J = 7.1

Hz,CH); 7.11(m, 1H,Ar); 7.78(m , 2Η , Ar);

1 . 55(s , 1 Η ,exch.DgO ,NH).

Exemplo 19

5'-(3,6-dihidro-3,6-dimetil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il )1'-metil-spiro/'ciclopentano-1,3'-/~3H7-indol-2'-(1 ¹ H ) -ona

Agitamos 0,76 g (19 mmol) de hidre to de potássio lavado, 75 ml de DMF seco e 3 g de (9,5 mmol de 5‘(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il ) spiro-/'ciclopentano-1,3'-/“3H7-indol7-2'-(1 ¹ H )-ona (Exemplo 6) à temperatura ambiente durante 30min. Juntamos 2,8 g (20 mmol) de iodeto de metil e a agitação continuou durante 1 hora. Juntamos 150 ml de agua e a mistura foi extraida com acetato de etil. A camada organica foi seca sobre sulfato de magnésio. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna silica (eluente : cloreto de meti leno/metanol :99,5/0,5).

Rendimento : 50%

m.p. = 149oC

IR(KBr) O =2950; 1715; 1620; 1505; 1342; 1260; 1065 cm \

NMR( CDC1₃) $ = 1.63(d , J=7z ,3H,CH₃-CH) ; 1.8-2.3(ppm (m,

8H .ciclopenti1 ) ; 3.24(s,3H , NCH₃ ) ; 3.58(s,3H

N-CH₃); 4,22(q ,J = 7Hz , 1H,CH₃-CH) ; 6,85 (d ,J=8Hz ,1H,Ar ) ; 7.55(dd , J=8Hz , J ' =1 .8Hz ,

Ar); 7.67 (d,J = 1.8Hz , 1H ,Ar ).

-79Exemplo 20

5^l-(3.6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-spiro/”tiolano-2,3¹ -/3H7-indo1-2¹(1¹H)-ona

Partindo de 5 '-Γ (2-cloro-1-oxo ) etil7-spiro tio1ano-2-,3¹-3H-indol-2-(1¹H )-ona e seguindo oprocesso do Exemplo 10, obtivemos o composto desejado.

Rendimento: 40%
m.p. = 284°C.
IR (KBr) J =3150;	1712;	1 632; 1610 ; 1495 cm“1 .
NMR (DMSO-dg) J	= 2.1-3.5 ppm(m,6H,CH2CH2CH2S) ; 4.19(s,2H, CH2S); 6.90 (d,J=8Hz , 1 Η , Ar ) ; 7.68(dd, J=8Hz , J1=1. 8Hz,1H,Ar); 7,81(d , J ' =1.8Hz , 1H,Ar); 10.64(s , 1H ,exch .D20 , NH ) ; 11.44 (s , 1H,exch.D20,NH).

-80Exemplo 21

5' (3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il)-spiro' /~tiolano-2,3^l-/’3H7-indol-7-2'(1¹H)-ona

(E21)

Partindo de 5'-/“(2-cloro-1-oxo)propi17-spiro tiolano-2,3¹ -/“3H7-indo 17-2(1¹H)-ona e seguindo-se o processo do Exemplo 10, obtivemos o composto desejado.

rendimento: 46%

m.p. = 205°C.

IR (KBr) ύ = 3200; 1705; 1620; 1490 cm¹.

NMR (DMSO-dg) S = 1.47(2d, a 1.46 e 1.48 ppm, J=7.1Hz,3H, CH₃CH); 2.1-2.6(m,4H,CH₂CH₂CH₂S); 3.13.2(m,2H,CH₂S); 4.75(2q,2diastereoisomeros a 4.73 ppm e 4.77 ppm J = 7 .1Η z , 1 Η , C H ₃ C H) ;

6.90 (d , J=8.2Hz , 1 Η , Ar ) ; 7.70(m , 1 Η , Ar ) ; 7,

83(s , 1H , Ar); 10.71(s , 1 Η ,exch.0_?0,NH);

.61 (s,1H,exch.D₂0,NH).

-81 Exemplo 22

1-benzoil-1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4tiadiazin-5-il ) -3,3-d imetll-2H-indol-2-ona

(E22)

Partindo de 1-benzoi1-5-/(2-c1 oro

-1-oxo)propil7-1 ,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona (D19) e seguindo o processo do Exemplo 3, obtivemos o composto dese j ado .

m.p. = 200°C.

IR(KBr) 0 =3200; 1760; 1690; 1630; 1275 cm^-1.

NMR(DMSO-dg) S = 1.46 ppm (s,6H,CH₃); 1 . 5 1 (d , 3 Η , J = 7.1 Hz ,

CH₃); 4.77(q , 1 Η , J = 7.1 Hz , CH ); 7.5-7.9(m, 8H

Ar); 11 .64(s , 1H,exch . D₂0,NH).

-82Exemplo 23

Ί,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il)-3,3-dimetil-1-/(4-piridil)cxarbonil-2H-indol-2-ona

Juntamos 1 g (3,45 mmol) de 1,3dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4 -11 a d i a z i n - 5 - i 1 ) -3,3-dimeti1-2H-indol-2-ona (Exemplo 3) dissolvida em 15 ml de DMF, a uma suspensão de 0,3 g (7,5 mmol) de hidreto de potássio lavado em 15 ml de DMF. A mistura foi agitada 30 mn à temperatura ambiente-sob argon, e juntamos de uma porção 0,65 g (3,6 mmol) de cloreto de isonicotinoi1 . Agitando 30 mm á temperatura ambiente. Juntamos 50 ml de agua, e a soIij ção foi extraída com acetato de etil, após ligeira basificação com hidrogenocarbonato de sodio. As camadas organicas foram lavadas com água salgada e secas sobre sulfato de magne sio. A purificação por cromatografia sobre silica (eluente :cloroformio/metanol ;95/5), seguida por uma segunda cromato

grafia (cloroformio/metanol :98/2)	Os cristais	foram a	seguir
digeridos com éter isopropilico	e secos sob vacuo.
Rendimento : 750 mg(55%).
m.p. = 234°C
IR(KBr) = 3200; 3160; 2975;	2910; 1765;	1690;	1642 ;
1615; 1485; 1345;	1305; 1235;	1140 cm	-1

-83Exemplo 24 .1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il ) -3,3-d imet i1 -1-/(3-p ir id i1)carboni!7-2H-indol-2-ona

Partindo de 1 , 3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona (Exemplo 3) e de caordo com o método descrito na Exemplo 23, mas usando cloreto de nicotinoil em vez de cloreto de isonicotinoi1, obtivemos o composto desejado.

Rendimento : 55%

m.p. = 245°C

IR(KBr)d = 3225; 3050; 2975; 1755; 1700; 1640; 1618;

1345; 1305 cm¹.

NMR (CDC1₃) $ = 1.53 (s , 6H , CH₃CCH₃); 1.71 (d , J = 7Hz , 3H , CH₃CH)

4.33(q , J = 7Hz ,1H ,CHCH₃ ) ; 7.45(dd , J = 4,8 Hz ,

J¹=7.8Hz,1 Η , Ar ) ; 7.64(dd,J = 4.9Hz , J ' =8.6Hz , Ar); 7.82(d , J¹=1 .8Hz , Ar ) ; 7 .98(dd , J = 2.0Hz ,

J¹=4.0Hz,1 Η , Ar ) ; 8.04(d,J=8.6Hz , 1 Η , Ar ) ;

8.81(dd,J = 1.7Hz , J'=4.9Hz,1 Η , Ar ) ; 8.89(d,

J = 1.8Hz ,1H,Ar ); 9.30(s,1 Η,exch.D₂0,NH ) λ

-84Exemplo 25

1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5 -i1)-3,3-dimetil-1-(4-nitrobenzoil)-2H-indol-2-ona (E25)

Refluxamos 2,9 g (10 mmol) de 1,3dihidro-5-(3,5-dihidro-6-meti1-2-OXO-2H-1,3,4-t1adiazin-5-i 1 )-3 ,3-dimeti1-2H-indo1-2-ona (Exemplo 3), 0,4 g (10 mmol) de hldroxido de sodio e 100 ml de etanol durante 30 mn. Após evaporação do solvente, o residuo foi dissolvido em 50 ml de DMF e juntamos 1,86 g(10 mmol) de cloreto de p-nitrobenzoil enquanto mantemos a temperatura abaixo de 30°C. A mistura foi agitada 2 hrs. à temperatura ambiente, diluida com 100 ml de agua e extraida com acetato de etil. As cam_a das organicas foram lavadas com agua salgada e secas sobre su fato de magneiso. 0 residuo foi purificado pro cromatografia de coluna sobre silica (eluente: acetato de etil/hexano:

1/1) e a fracção principal foi digerido em éter isorporpilico e seca sob vacuo.

rendimento : 1.3 g (30%)

m.p. = 226-0°C.

IR(KBr) = 3375; 3075; 2975; 1770; 1692; 1645; 1615;

1525; 1340; 1305 cm

-85Exemplo 26

1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin- 5 -i1)-3,3-dimetil-1-(fenilmetilcarbonil)-2H-indol-2-ona

(E26)

Partindo de 1 ,3-dihidro-5-(3,6-dih i dro-6-meti1-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il) - 3,3-d imet i1 2H-indo1-2-ona (Exemplo 3), este composto foi sintetizado de acordo com o método descrito para o Exemplo 23, usando somente um equivalente de hidreto de potássio e cloreto de fenilacetil em vez de cloreto de isonicotinoi1 . Se usarmos um excesso de hidreto de potássio nesta reacção (2 equivalen_ tes) obtemos um sub-produto (descrito no Exemplo 28) como a fracção principal.

Rendimento : 11 %

m.p. =219°C

IR (KBr)Q = 3200; 3075; 2975; 2925; 1760; 1712; 1630; 1615; 1348 ; 1265 ; 1130 cm¹ .

NMR (CDC1₃)S= 1.47(s,6H,2xCH₃); 1.68(d , J = 7Hz , 3H , CH₃CH ) ;

4.29(q,J=7Hz,1H,CH₃CH); 4.45(s,2H,CH?,Ar)

7.20-7.40(m,5H,Ar); 7.55(dd,J = 1.9 Hz,J¹=8.6 Hz

1H,Ar); 7.75(d , J = 1 . 9Hz , 1 Η , Ar); 8.28(d,J'=8.

6Hz,1H,Ar); 9.12(s,1H,exch.D?0,NH).

Exemplo 27

5'-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il ) -1 ' /“(4-piridil)carbonil-spiro/“ciclopentano-1,3^l-/3H7indol/ 2¹-(1¹H)-ona

(E27) ¹,3'-dihidro-5- ¹ (3,6-di hidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-spiro-ciclopentano-1 ,3'-2H-indol-2 ¹ -ona (Exemplo 6) e seguindo o processo descrito no Exemplo 23, obtivemos- o composto desejado.

Rendimento: 19%

m.p. = 219-20°C.

IR(KBr)d = 3400; 3325; 3050; 2950; 1760; 1690; 1635;

1618; 1350; 1305 cm“¹

NMR (DMS0-d₆)<j = 1 .50 (d , J = 7Hz ,3H ,CH₃CH) ; 1 . 7-2.3 (m , 8 Η , ciclopenti1 ) ; 4.85(q,ΰ=7Ηζ,1 Η , CH₃-CH ) ;

7.63(d , J=6Hz ,2H,piridina ) ; 7.85 )d , J = 9Hz , 1H

Ar); 7.87(s ,1H,Ar) ; 8.04(d,J=9Hz , 1H ,Ar )

8.74(d,J=6Hz,2H,piridina); 1.74(s , 1Η , exch . D₂0,NH )

-87Exemplo 28

1-/2,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-met i1-2-oxo-2H-1,3,4-t iadi£ zin-5-il)-3,3-dimetil-2-oxo-1H-indolil7-2,4-difenil-1 ,3butaned iona

(E28 ) ,3-d i h i dro-5(3,6-d i h i dro-6-met i1 2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona (Exemplo 3), este composto foi obtido como um produto principal sintetizado de acordo com o método descrito na Exemplo 26, usando o um excesso de hidreto de potássio.

Rendimento : 13%

m.p.= 175°C.

IR(KBr)ò= 3210; 3050; 2975; 2925; 1755; 1715; 1650;

1620 cm^-1.

NMR(CDC1₃)J= 1 .47 ppm(d , J=8Hz ,6H ,2xCH₃ ) ; 1 .67 (d , J = 7Hz ,

3H,CH₃CH); 3.89(A₂B₂J_aa = 17Hz , J_ab; 42Hz , 2H,CH₂Ar); 4.28(q , J=7 Hz , 1 Η , CH₃CH); 6.03(s,1H

CH,Ar); 6.9-7.4(m , 10H,2XAr ) ; 7.53(d , J = 8.7Hz , a 1H,Ar); 7.74(m , 1 Η , Ar ) ; 8.30(d,J=8.7Hz ,

1H,Ar); 9.05(s , 1H ,exch.D₂0 , NH ).

-88Exemplo 29

5-(3,6-dihdiro-6-meti1-2-oxo-1,3,4-tiadiazin-5-íl )-1 ,3-dihidro-3,3,4-trimetil-2H-indol-2-ona

Uma mistura de 2 g (6,45 mmol) de

5-/”(2-bromo-1-oxo)prop i17-1,3-d i h i dro-3,3,4-tr imet i1-2Hindol-2-ona (D22a) , 2,95 g (6,45 mmol ) de 0-t-buti1tiocarbazato, 0,75 g (7,5 mmol) de trietilamina e 50 ml de etanol foi refluxada durante 3 hrs. e a seguir concentrada â secura. 0 resíduo foi deitado em 200 ml de agua, extraído duas vezes com 50 ml de acetato de etil. A fase organica foi lavada duas vezes com 50 ml de agua, seca sobre MgSO^, tratada com carbono activado e concentrada à sceura. 0 resj_ duo foi purificado por cromatografia sobre silica (hexano/ace tato de etil: 1,5/1) para obtermos 0,42 g do composto desejado.)

m.p. = 279°C

IR(KBr)Q= 3200; 1700; 1650; 1615; 1230 cm¹.

NMR (DMSO-dg)^ = 1.35 ppm (s,6H,CH₃); 1 .40(d , 3H , J=7.1 Hz ,

CH₃); 2.34(s,3H,CH₃Ar); 4.18(q , 1 Η , J = 7 . 1

Hz,CH); 6.77(d,1 Η,J = 7.9Hz , Ar ) ; 7.15 (d,1H,J=7.9Hz , Ar ) ; 10.53(s,1H,exch.D?0,NH

11.55(s , 1H ,exch.0 , NH )

-89Exemplo 30

- (3,6-d ihidro-6-meti1-2-oxo-1,3,4-tiadiazin-5-il )-1 ,3-dihidro-3,3,6-trimetil-2H-indol-2-ona

Partindo de 5-/“(2-bromo-1-oxo ) pro pi17-1,3-dihidro-3,3,6-trimeti1-2H-indo1-2-ona (D22b) e seguindo o processo do Exemplo 29 obtivemos o composto dese jado.

m.p. = 240°C.

IR(KBr)O = 3200; 1730; 1660; 1630; 1205 cm^-1.

NMR (CDC1₃)5= 1.41 ppm (s,6H,CH₃); 1.58(d , 3H , J = 7.2Hz ,

CH₃p 2.40 (s,3H,CH₃Ar); 3.92(q,1H,

J=7.2Hz,CH); 6.83(s , 1 Η , Ar ) ; 7,09 (s,2H,Ar)

8.13(s , 1H ,exch.DgO , NH ) ; 8.90(s,1H,exch.D₂0

NH) .

Exemplo 31

5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il)-1 ,3 - d_i hidro-3,3,7-trimetil-2H-indol-2-ona

(E31)

Partindo de 5-/’(2-bromo-1-oxo)pro pi 1 7-1 ,3-dihidro-3 ,3,7-trimeti1-2H-⁹indo1-2-ona e seguindo o processo do Exemplo 29 obtivemos o composto desejado.

m.p. = 260°C.

IR(KBr ) ύ =3200 ; 1710; 1620; 1220 cm’¹.

NMR (DMSO-dg)S= 1-27 ppm (s,6H,CH₃); 1.47(d , 3H , J = 7 .1 Hz ,

CH₃); 2.26(s ,3H,CH₃ ,AR) ; 4.71(q , 1 Η,J = 7.1 Hz

CH); 7.48(s , 1H ,Ar) ; 7.59(s,1 Η , Ar); 10.65 (s,1H,exch. D₂0, NH); 11.57(s,1H,exch.D₂0 NH) .

Exemplo 32 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6,6-dimetil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadi£ zin-5-il)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona

(E32)

Uma mistura de 2 g (0,45 mmol) de

5-/“(bromo-2-met i1 -1-oxo)prop i17-1 ,3-d i h i dro-3,3-d imet i1-2Hindol (D24) 0,60 g (6,45 mmol) de 0-metiltiocarbazato, 0,84 g (6,50 mmol) de diisopropil etilamina e 25 ml de DMF foi tratada durante a noite a 80°C. 0 solvente foi evaporado sob vacuo, o residuo dissolvido em 100 ml de acetato de etilo lavado duas vezes com água, seco sobre MgS0₄ e concentrado à secura. 0 residuo foi purificado por duas cromatografias sucessivas sobre sílica (1^Q.:éter isopropílico, ; 2^?.:acetato de etil) para obtermos 0,040 g do composto desejado.)

IR (KBr) d =3250; 1700; 1655; 1620; 1220 cm’¹.

NMR (CDC1₃) § = 1.43ppm (s,6H,CH₃); 1 .62(s , 6H , CH₃ ) ; 6.95 (d,1 Η,J=7.9Hz , Ar ) ; 7.3 (m, 2H,Ar); 8.72 (s ,1H,Exch.D₂0,NH); 9.26(s,1Η,exch . D₂0, NH)

-92Exemplo 33

' 1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5 -i1 )-3-hidroxi-3-met il-2H-indol-2-ona

(E33)

Dissolvemos 1 g(3,6 mmol) de 5-(3,6

-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-1H-indol2,3-diona (Exemplo 12) sob árgon em 25 ml de THF seco num frasco seco à chama. Juntamos gota a gota 12 ml de brometo de metil magnésio 3M em éter (10 eq.) a 0-5°C. A mistura foi agitada durante a noite. Juntamos 50 ml de agua e extraímos com acetato de etil. As camadas organicas foram levadas com água e secas sopbre sulfato de magnésio. A purificação por cromatografia sobre silica (eluente: cloreto de metileno /acetato de etil: 2/1) originou 300 mg (28%) do composto desejado .)

m.p. = 240°dec .

IR (KBr)ò = 3200; 1710; 1645; 1622; 1495; 1190 cm^-1.

NMR (DMSO-dg) $ = 1.39 (s ,3H , CHgCOH ) ; 1.47(d , J = 7Hz,3H,CH₃CH )

4.71(d,J=7Hz,1H,CH₃CH); 6.00(s,1H,exch.D₂0

0H); 6.88(d,J=8Hz , 1H ,Ar ) ; 7.68(m , 1Η , Ar ) ;

7.78(s,1H,Ar); 10.51(s , 1H ,exch.D₂0 , NH )

11.62(s,1H,exch.D₂0,NH) .

-93Exemplo 34

Etil-2,3-dihidro-5-(3,6-dihi dro-6-met il-2-oxo-2H-1 ,3,4-t i ad i£ zin-5-il)-3,3-dimetil-2-οxo-1H-indol-l-carboxilato

1,16 g de 5-(3 ,6-dihidro-6-meti1 -2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il)- 1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona (Exemplo 3) em 30 ml de DMF foram arrefecidos a 0°C. Juntamos 0,175 g de hidreto de sodio de uma dispersão a .55% em óleo mineral e a mistura foi sucessivamente agitada durante 0,5 hr., a 0°C e 0,5 hr. a 20°C.

Após arrefecimento a 0°C., juntamos gota a gota uma solução de 0,43 g de cloroformato de etil em 2 ml de DMF. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 hrs juntamos 250 ml de acetato de etil e a solução organica foi lavada com água. A fase aquosa foi extraida com 2 χ 100 ml de cloreto de metileno e as soluções organicas foram mistura das, sobre sulfato de magnésio e evaporadas à secura. 0 residuo foi purificado por cromatografia sobre silica (cloreto de metileno-acetato de etil :4/1 ) e a seguir lavado com éter isopropílico para obtermos 1,11 g de cristais.

m.p. = 246°C.

IR (KBr)d= 3260; 2980; 2930; 1.755; 1 735; 1655; 1620; 1370; 1300; 1280 cm¹.

NMR (CDCl₃)â = 1 .44-1 .51ppm(m,9H,CH₃ ) ; 1 .69(d ,3H , J = 7.3Hz ,

CH₃); 4.30(q , 1 Η,J = 7.3Hz,CH); 4.50(q,2H,J =

7.1Hz,CH₂); 7.59 (dd , 2 Η , J ₁ =2.0Hz , J₂ = 8.6Hz ,

Ar); 7.72(d , 1 Η , J = 2.0Hz , AR); 7.99(d,1Η , J=8.6 Hz,Ar): 8.95(s,1H,exch.D₂0 , NH ).

Exemplo 35

3,4-dihidro-6-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-i1)-4,4-dimeti1-2(1H )-qui nolinona

Refluxamos durante 4 hrs., 2,14 g de 5-(2-bromo-1-oxo-)propil-3,4-dihidro-4,4-dimetil-2(1H)quinolinona (D 32); 0,732 g de metoxi tiocarbonil hidrazina e 40 ml de acetonitrilo. Após 15 hrs, à temperatura ambien te filtrou-se um precipitado de, lavou-se com acetonitrilo e secou-se para obtermos 1,25 g do composto em epígrafe, m.p. = 288°C

IR(KBr)ô= 3170; 2950; 1675; 1610; 1510; 1365; 1240 cm'¹.

NMR (DMSO-dg)^ = 1.31ppm (s,6H,CH₃); 1.53(d ,3H , J = 7.2Hz ,

CH₃); 4.56(q,1Η,J = 7.2hz , CH ) ; 6.92(d,1Η,J=8 .3Hz,Ar); 7.54(d,1 Η,J=8.3Hz ,Ar ) ; 7.70(s,1H

Ar); 10.21(s,1H,exch.D₂0,NH); 11.31(s,1H, exch . D₂0 , NH ) .

-95Exemplo 36

3,4-dihidro-6-(3,6-dihidro--6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-3,3-dimetil-2(1H)-quinolinona

Refluxamos durante 12 horas, 1 ,9g de 6-/7(2-bromo-1-oxo)propil7-3,4-dihidro-3,3-dimetil-2(1H) quinolinona (D31 ) , 0,65 g de metoxi tiocarbonil hidrazina e 35 ml de acetonitrilo. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, lavado com 5 ml de aceto nitrilo e seco para obtermos 0,6 g de cristais.'

m.p. = 245°C

IR (KBr)D = 3250; 3170; 3050; 2960; 1670; 1615; 1510; 1390; 1245 cm^-1 .

NMR (DMS0-d₆)S= 1-10 ppm(s , 6H , CH₃ ) ; 1.51(d,3H,J = 7.0Hz , CH₃ ) 2.84(s ,2H,CH₂ ) ; 4.72(q , 1 Η , J = 7.0Hz , CH );

6.95(d , 1 Η , J=8.1 Hz , Ar ) ; 7.65(m,2H,Ar ) ;

10.30(s , 1Η ,exch.D₂0 , NH ) ; 11.64(s , 1H ,exch .

d₂o,nh) .

-96Exemplo 37

1,3-dihidro-5-(1,2,3,6-tetrahidro-6-metil-2-oxo-1 ,3,4-tiazin-5-il)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona

(E37)

Misturamos e aquecemos a refluxo sob agitação durante 16 horas, 6,3 g de etil 2-/~2-(3,3-dimetil-2-oxo-1H-indol-5-il)-1-metil-2-oxo-etil7carbamato (D28), 10,5 ml de hidrato de hidrazina , 50 ml de H^O e ml de etanol. Após arrefecimento â temperatura ambiente um precipitado foi filtrado, lavado com F^O e seco .

Os cristais foram lavados com uma mistura de éter diisopropilico -acetona (15-1) e secos para obtermos 3,3g de cristais brancos .

m.p. = 292°C.

IR (KBr)ò=3570; 3220; 3100; 2970; 1720; 1670; 1620; 1500;

1440 cm^-1 .

NMR (DMSO-d₆) J = 1.19 ppm(d,3H,J = 6.5Hz ,CH₃ ) ; 1 .27(s ,6H , CH₃ )

4.62(q,1H, J=6.5Hz , CH ) ; 6.87)d , 1 Η , J = 8.2

Hz,Ar); 7.44(s,1H,exch.D₂0 , NH ) ; 7.53(d,

Η , J=8.2Hz , Ar ) ; 7.70(s,1 Η,Ar ) ; 9.92(s,1H,e exch.D₂0,NH); 10.51(s,1H,exch.D₂0,NH).

-ηExemplo 38

1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-oxadiazin-5

-i1)-3,3-d imet il-2H-indol-2-ona

Uma solução de etilato de sodio preparada a partir de 1,72 g de sodio e 50 ml de etanol foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 2,55 g de etil 2/1-(2-hidroxipropiliden)-1-(3,3-d imet il-2-oxo-1H-indol-5i1)7hidrazinecarboxi1 ato (D30) em 50 ml de etanol. No fim de adição o precipitado foi dissolvido e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 hrs. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi processado em 50 ml de agua acidificada, com HC1 0,1N. 0 precipitado foi filtrado, lavado com ãgaua e seco para obtermos 1,8 g de cristais, m.p. = 239°C.

IR(KBr)j)= 3200; 3100; 2970; 2930; 1700; 1635; 1265 cm'¹.

NMR (DMS0-d₆)j = 1.28 ppm(s , 6H , CHg ) ; 1.43(d , 3H , J = 6.9Hz , CHg ) 5.76(q,1H,J=6.9Hz,CH); 6.91(d , 1H , J=8.2Hz ,

Ar); 7.57(d,1 Η,J=8.2Hz , Ar ) ; 7.72(s , 1 Η , Ar ) ;

10.60(s,1H,exch.D₂0,NH) ; 11,01(s,1H,exch .D_£0 NH)

Exemplo 39 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il )-1-(3,4-dimetoxibenzoil)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona

(E39)

Partindo de 1 ,3-dihidro-5-(3,6dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-3,3-d imet i1 -2H-indo 1-2-ona (Exemplo 3) e seguindo o método descrito em Exemplo 23, mas usando cloreto de 3,4-dimetoxi benzoil em vez de cloreto de isonicotinoi1 obtivemos o composto desejado.

Rendimento: 19%

m .p.	= 218-20	°C.
IR	(KBr) J =	3320 ;	2970 ;	1730; 1715; 1655; 1625;	1605; 1518;
		1420 ;	1270 ;	1215 ; 1160 cm1 .
NMR	(DMSO-dg)	r	1 .27 e	1 .29 ppm (2s ,6H,2XCH3 ) ;	1.75(d , J = 7

1Hz,3H,CH₃-CH); 3,83(s , 3H , 0CH₃); 3.87 (s,3H,OCH₃) 4.98(q,J=7.1Hz,CH₃-CH); 6.97 (d,J=8.2Hz,1H,Ar); 7 .15(d , J=8.5Hz , 1 Η , Ar ) ;

7.41(d , J = 2.0Hz,1 Η,Ar); 7.48(dd , J₁=8.5Hz ,

Jp = 2.0Hz , 1Η,Ar); 7.72(dd , J1=8.3Hz,J? = 1.7Hz 1H,Ar); 7.78(s , 1 Η , Ar ) ; 10.70(s , 1H ,exch.

d₂0»nh)

-99Exemplo 40 fenil 2,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazln-5-il)-3,3-d imet il-2-oxo-1H-indole-1-carboxilato

1,0 g de 5-(3,6-dihidro-6-meti1-2-OXO-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona (Exemplo 3) em 30 ml de DMF foi arrefecida a 0°C. Juntamos 0,145 g de hidreto de sodio a partir de uma dispersão de 55% em óleo mineral e a mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 hr., e a seguir 0,5 hrs a 20°C. Após arrefecimento a 0°C, juntamos gota a gota uma solução de 0,582 g de cloroformiato de fenil em 2 ml de dMF. A mistura reaccional foi agitada ?a temperatura ambiente durante 15hrs.,e o solvente evaporado sob vacuo. 0 residuo oleoso foi proces-sa^ do em 250 ml de cloreto de metileno, lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado e o com posto em bruto foi purificado por cromatografia sobre silica (cloreto de metileno-acetato de etil :9/1 ), e a seguir digerido em éter dietilico para obtermos 0,61 g de cristais, m.p. = 248°C.

IR(KBr)O =3400 ; 3200; 3080; 2995; 2930; 1800; 1760; 1720;

1630; 1605 cm¹

NMR (CDClg) S = 1.55ppm(s,6H,CH₃); 1.70(d , 3H , J = 7.2Hz , CH₃ ) ;

4.31(q ,1H,J = 72Hz ,CH); 7.26-7.51(m , 5H , Ar ) ;

7.61(dd,1H,J₁₌1.9 Hz,J₂ = 8.6Hz,Ar); 7.77(d , 1 Η , J1=1 .9Hz ,Ar); 8.05(d,1 Η,J2 = 8.6Hz ,Ar); 8.91 (s,1H,exch.D20 ,NH).

-100Exemplo 41

5'-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 , 3,4-tiadiazin-5-il)-1 ' / “( 4-nitrofenil)carbonil7-spiro/ciclopentano-1 ,3'-/”3H7indol-2'(1¹H ) -ona

(E41)

Partindo de 1 ¹ ,3 ¹ dihidro-5¹(3,6-di hidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-spiro/ciclope£ tano -1 ,3 ¹-2H-indo17-2(1¹H)-ona (Exemplo 6) e cloreto de 4-nitrobenzoi1 e seguindo o processo descrito na Exemplo 23, obteivemos o composto desejado.

Rendimento: 41%.

m.p. = 231-3°C.

IR (KBr)θ = 3250; 2950; 1765; 1680; 1660; 1618; 1530; 1345; 1310 cm ¹ .

NMR (CDC1₃)S= 1.71 ppm(d,J=7.3Hz,3H,CHgCH ) ; 1.9-2.4(m ,8H, ciclopentano); 4.32(q,7.3Hz,1H,CH₃CH); 7.63(d d,1H,J=1.9 Hz,J¹=8.6Hz ,Ar ) ; 7.80(d , J = 8.7Hz ,

2H,ArN0₂); 7.79(d,1 Η,J = 1.9Hz , Ar ) ; 8.07(d,

J'=8.6Hz , 1 Η,Ar ) , 8.33(d,J = 8.7Hz,2H , ArN0₂) ;

9,01 (s,1H,exch.D₂0,NH).

Exemplo 42 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil--2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin

-5-il)-3,3-dimetil-1(/“(4-aminofenil)-carbonil7-2HAindol-2ona

(E42)

Uma mistura de 2 g de (4,56 mmol) de 1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il ) -3,3-d imet il-1-(4-nitrobenzoil)-2H-indol-2-ona (Exemplo 25) 5,15 g (115 mmol) de cloreto de estanho (II), dlhidratado em 50 ml de etanol foi agitada 20 hrs. à tempetura ambiente.

A solução foi concentrada, suspensa em 50 ml de acetato de etil. Juntamos de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sodio.

A mistura foi filtrada decantada e a camada organica foi lavada com agua, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a 10 ml . Os cristais foram filtrados, lavados com acetato de etil (hexano;1/1 e secos sob vacuo) .

-102-

Rendimento : 75% m.p. = 245°C.

IR (KBr)3= 3370; 3200; 1745; 1635; 1605; 1340; 1270 cm^-1.

NMR (CDC1₃) d = 1 .52ppm(s,6H,2xCH₃); 1 .69 (d , J = 7.2Hz ,3H ,

CH₃,CH); 4.31(q , J = 72 .Hz , 1H ,CH₃CH); 4.2-4.4 (m, 2H ,exch.D₂0,NH₂); 6.66(d , J = 8.7Hz , 1H,Ar)

7.57(dd , J=8.7Hz,J¹=1.7Hz,1 Η,Ar); 7.63(d , J=4 .4Hz ,2H ,ArNH₂) ; 7.67(d , J = 4.4Hz , 2H , ArNH₂) ;

7.76(d,J'=1.7Hz,1H,Ar); 8.98(s,1H,exch.

D₂0,NH).

Exemplo 43

2,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-i1)-3,3-d imet il-2-oxo-1H-indole-1-carboxamida

(E43)

-1031,45 g (5 mmol) de 5- (3,6-dihidro-6-met i1-2-OXO-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-1,3-dihldro-3,3dimeti1-2H-indol-2-ona (Exemplo 3) em 30 ml de DMF foram arrefecidas a 0°C.

Juntamos 0,12 g (5 mmol) de hidreto de sodio a partir de uma dispersão a 55% em óleo mineral e a mistura foi agitada durante 0,5 hrs., e a seguir 0,5hr a 20°C. Após arrefecimento a 0°C juntamos gota a gota uma solução de 1 g de isocianato de tricloroaceti1 em 5 ml de cloreto de metileno seco. A mistura reaccional foi agitada â temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi eva. porado sob vacuo, o residuo processado em 50 ml de acetato de etil e juntamos 40 g de oxido de aluminio meutral. 0 com posto foi a seguir extraído do oxido de aluminio numa coluna com acetato de etil.

solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia sobre silica (eluente ;cloreto de meti leno/acetato de etil :2/1) para obtermos 0,37 g (22%) do composto desejado.

m.p. = 192°C (dec)

IR (KBr ) : S= 3400 ; 3200; 1750; 1 730; 1645; 1600; 1475;

1355 ; 1310 ; 1235 cm~¹.

NMR (DMSO-dg)^: = 1.41 ppm ( s ,6H , CH₃-C ) ; 1.50(d,J = 7.0

Hz,CH₃CH); 4.77 (q,1 Η,J = 7.0Hz , CH-CH₃);

7.77(dd , 1 Η,J=8.0 Hz, J'=1.6Hz , Ar ) ; 7.88 (d , 1 Η , J ¹ =1.6Hz,Ar); 7.95(d,2H,exch.D₂0

NH₂); 8.15(d,1 Η,J=8.0Hz , Ar ) ; 11.70 (s , 1H ,exch.D₂0,NH).

-104Exemplo 44

Etil 1,2,3,4-tetrahidro-6-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4 -tiadiazin-5-il)-4,4-dimetil-2-oxo-1-quinolina carboxilato

(E44 )

Arrefecemos 0,70g (2,3 mmol) de 3,4-dihidro-6-(3,6-dihidro-6-meti1-2-oxo-2H-1,3 ,4-tiadiazin-5-i1 )-4,4-dimeti1-2(1H)-quinolinona (Exemplo 35) em 17,2 ml de DMF a 0°C. Juntamos 0,055 g (2,3 mmol) de hidreto de sodio a partir de uma dispersão de 55% em óleo mineral e a mistura foi agitada durante 0,5 hrs a 0°C, e a seguir 0,5h a 20°C.

Após arrefecimento a 0°C, juntamos gota a gota uma solução de 0,25 g (2,3 mmol) de cloroformato de etil em 1,5 ml de DMF. A mistura reaccional foi agitada â temperatura ambiente durante a noite, juntamos 3 ml de água e o solvente foi evaporado.

residuo foi processado em 80 ml de cloreto de metileno, lavado tres vezes com agua e seco sobre sulfato de magnésio.

solvente foi avaporado e o residuo

-105foi digerido com uma mistura de éter etílico e éter isopropilico para obtermos 0,70 g (80%) do composto desejado.

m.p. = 140°C

IR (KBr) d

3450; 2900; 1755; 1685; 1610; 1515;

1370 ; 1240 cm¹ .

NMR (CDCI₃)5 = 1.38 ppm ( s , 6H , CH₃-C ) ; 1.43 (t ,3H , J=7.1 Hz,

CH₃CH₂); 1 .73(d,3H,J = 3.6Hz,CH₃-CH) ; 2.54 (s,2H,CH₂); 4.26(s ,1H,J = 3.6Hz,CHCH₃) ; 4.46 (q,2H,J = 7.1Hz,CH₂-CH₃); 6.92(d , 1 Η , J=8.3 Hz ,

Ar); 7.57 (dd , 1 Η , J ¹ =1 .6Hz , J = 8.3Hz,Ar); 7.84(d,1H,J'=1.6Hz,Ar); 9.06 (s,1H,exch.

D₂0, NH).

-106Exemplo 45 ¹ - (3 ,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-spiro /imidazolidina -4,3 ¹ -/“3H7indo 1e7-2,2¹(1'H),5 -triona

Uma mistura de 1,1 g (4 mmol) de 1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-i1 )-3H-indo1e-2,3(1H )-diona, 0,32 g (5 mmol) de cianeto de potássio e 4,6 g (48 mmol) de carbonato de amonio em 25ml de etanol foi aquecida a 50°C durante 4h 30.

Após adição de 1 g de carvão a mis tura foi aquecida outra hora. A suspensão foi filtrada, o residuo lavado com água quente/etanol e juntamos 100 ml de a agua ao filtrado.

Este ultimo foi extraído com 3 χ 100 ml de cloreto de metileno. 0 conjunto dos extractos orgânicos foram lavados com água, descorado com carvão.

-107Após concentração o resíduo foi lavado com cloroformio/metanol : 9/1 para obtermos o compo_s to puro.

Rendimento : 45%

m.p. > 300°C.

IR (KBr) = 3200 (large); 1790; 1730; 1620; 1500;

1390; 1210 cm¹

NMR (DMS0-d₆)^ = 1.45 ppm (d,J = 6.9Hz,3H , CH₃-CH ) ; 4.75(m,1H,

CH₃CH); 7,02(d , J=8.2Hz , 1 Η , Ar ) ; 7.83(m,

2H,Ar); 7.83(m,2H , Ar ); 8.63(m, 1H, exch . Dg0,NH): 1 1 .24(m ,2H ,exch.DgO , NH,NH);

1 .67(m, 1H ,exch.DgO,NH).

-108DADOS FARMACOLÓGICOS

1. Medição da actividade ATPase miofibrilar Ca⁺⁺ - depender) do do Mg⁺⁺ efeito sobre a actividade miofibrilar Ca⁺⁺ e sobre a actividade maxima de ATPase miofibrilar Ca⁺⁺ dependente do Mg⁺⁺ foi determinado sobre miofibrilos caninos cardíacos.

(a) Preparação de proteina Contactil

Miofibrilos cardíacos livres de contaminantes de membrana foram preparados a partir de tecido ventricular esquerdo de corações dos cães usando uma modificação do método descrito por SOLARCO et a 1, Biochem, Biophys. Acta, 245, 259-262 (1971).

Antes da centrifugação, o homogenado nado cardíaco foi filtrado através de gaze.

Após tratamento por Triton X-100, a fracção miofibrilar foi lavada uma vez por ressuspensão e centrifugação em 10 volumes de EGTA 1mm, 60 ml de KC1, imidazol 30mM, MgCl₂, 2mM, pH7,0. 0 granulo foi a seguir la vado tres vezes em 10 volumes do mesmo tampão sem EGTA.

Antes da ultima centrifugação, a suspensão da miofibrilos foi filtrada através de um peneiro de aço inoxidável com meshes de 0,25 mm.

-1090s miofibrilos foram mantidos em granulo durante a noite. Antes do uso, o granulo foi suspenso numa pequena quantidade de tampão, a concentração de proteína foi determinada pelo método de BRADFORD M, Anal. Bio chem., 1976, 72 , 248 e ajustado para ter uma concentyração entre 6 e 7 mg/ml .

(b) Actividade ATPase miofibrilar

A actividade ATPase miofibrilar dè pendente do Ca^+_+ foi determinada a 21°C , pH 7,0 por medição, do caudal de libertação de fosfato inorgânico.

Todos os ensaios foram efectuados dentro de 24hrs., de purificação final, usando o método de_s crito por SOLARSO and RUEGG, CIRC. RES. 51_, 290-4 ( 1982).

As misturas reagentes 4 ml) contendo 0,6-0,7 mg/ml de protei na miofibrilar, KC1 80mM, imidazol 20 mM, MgCl₂ 3 mM,

EGTA 1 mM, a quantidade desejada de CaCl₂, e a concentração indicada de droga ou o veiculo apropriado foram pré-incubadas durante 6 min. antes do ensaio. A quantidade de CaCl₂ variou entre 0 e 0,9mM e o pCa(-log de Ca⁺⁺ livre) foi fi 1 computado usando 2,514 χ 10 M como a afinidade aparente de Ca⁺⁺ para EGTA a pH 7,0.

As reacções foram iniciadas pela adição de Na₂ATP até â concentração final de 2mM. Apús um periodo de incubação de 12 min., as reacções arrefecidas pela adição de um volume igual de acido tricloroacetico a 10% arrefecido por gelo.

—\

-110Α proteina foi granulada por centri fugação (2000g, 15min.) e o Pi foi ensaiado na fracção sobre nadante usando uma modificação do método descrito por LANZETTA, et aj_, Anal. Biochem, 100, 95-97 ( 1979 ).

Preparamos as soluções seguintes:

(1) heptamolibdato de amonio a 3,7% em H^SO^ 0,12N (2) oxalato de malaquite verde a 0,074% em álcool po 1 i vj_ n i1i co a 1 % reagente corado foi preparado por mistura de um volume igual de solução (1) e (2) 15min. antes do ensaio. Para o ensaio, juntamos 1700 ^il de H^SO^ a 1% de e 1 ml de reagente corado a 100 jjl de amostra.

desenvolvimento de cor ocorreu â temperatura ambiente durante 30 min. e foi arrefecida pela adição de 200 ul de citrato tripotassico 1M. A absorvencia foi medida a 620 milimicrons.

efeito de cada composto, testado na concentração indicada, numa solução e relação entre pCa e percentagem de activação, foi determinada tomando 100% para o máximo da actividade ATPase obtida so com o veiculo.

efeito na actividade Ca⁺⁺ foi quantificado por medição da deslocação do pCa originando 50% da actividade ATPase maxima de control. 0 efeito na actividade de ATPase maxima foi expresso como percentagem de variação para PCa=5,47

-111RESULTADOS

ATPase cardíaca canina miofibrilar Ca⁺⁺-dependendo do Mg⁺⁺

Examplo No.	Concentração (xlO-5 molar)	q32+ Sensitividade. P CA.50	Actividade ATPase Max (%)
1	20	0.38 ± 0.03	-3 ± 2
2	20	0.16 ± 0.07	-9 ± 2
3	20	0.32 ± 0.06	-12 ± 2
4	20	0.15 ± 0.03	-6 ± 2
5	20	0.40 ± 0.08	-8 ± 1
7	20	0.37 ± 0.06	-2 ± 3
10	3	0.36 ± 0.02	-9 ± 5
11	20	0.36 ± 0.05	+ 1 ± 0
13	3	0.58 ± 0.04	-11 ± 5
14	3	0.71 ± 0.09	+4 ± 1
15	3	0.37 ± 0.11	-4 ± 1
17	3	0.41 ± 0.07	-17 ± 4
18	3	0.19 ± 0.03	+ 3 ± 3
20	3	0.21 ± 0.05	-5 ± 3
21	1	0.46 ± 0.04	-7 ± 2
27	3	0.47 ± 0.10	+ 2 ± 5
35	3	0.45 ± 0.05	-1 ± 2
36	3	0.33 ± 0.07	-4 ± 3
40	3	0.15 ± 0.01	+ 2 ± 2
42	3	0.17 ± 0.03	-9 ± 2

-1122. Actividade cardiotónica em cães conscientes medida por instrumentos

Caes Beagle macho, com pelo menos 2 anos de idade, pesando 12 a 18 kg foram anestesiados, com pentobarbiya1 de sodio (30 mg/kg, i.v). A respiração foi mantida com uma bomba Harward, modelo 613a. 0 coração foi exposto através de uma toracotomia esquerda e formou-se um berço pericardial.

Um micromanómetro de alta fidelidade (Koemigsberg p- p ) foi inserido no espaço entre as paredes celulares do ventricular esuqredo através de uma ferida de incisão no vertice. Os fios foram exteriorizados nas costas dos animais, colocados uma camisa adaptada ao tamanho, e o peito fechado. As experiencias foram efectuadas em cães conscientes, 1 a 2 semanas após a cirurgia, quando os animais já tiverem recuperado completamente.

Oa parâmetros medidos foram primeira derivada de tensão ventricular esquerda (dp/dt) , mmHg/sec), ritmo cardíaco (HR, batimentos/min).

Um período de registo de control de 90 min. foi feito com os cães colocados numa sala sossega^ da, sendo os registos feitos no exterior. Os compostos a ser testados foram administrados oralmente, em capsulas de gelatina e os parâmetros medidos durante 5 hrs., pelo menos.

Os resultados foram expressos como a percentagem do máximo + SEM.

- 1 13RESULTADOS

Cão Consciente

Examplo No.	Dose (mq/kq p.o.)	H.R.	dP/dt Max
1	0.30	+ 17	±	5	+ 53 ±	6
3	0.03	+ 8	±	5	+ 71 ±	3
5	0.03	+ 16	±	8	+ 45 ±	5
6	0.30	+ 7	±	4	+ 33 ±	3
7	0.01	+ 9	±	4	+ 41 ±	5
9	10.00	+ 16	±	8	+ 68 ±	14
11	3.00	+ 7	±	4	+ 51 ±	14
12	0.30	+ 10	±	4	+ 51 ±	14
13	0.30	+ 15	±	4	+ 43 ±	4
14	0.30	+ 22	±	15	+ 30 ±	8
16	0.03	+ 21	±	4	+ 105 ±	14
17	3.00	+ 9	±	6	+ 40 ±	11
18	0.30	+ 28	±	7	+ 74 ±	7
20	3.00	+ 8			+ 45
21	0.30	+ 9	±	6	+ 42 ±	4
22	0.03	+ 14	±	5	+ 56 ±	5
27	1.00	+ 15	±	2	+ 63 ±	9
35	0.10	+ 20	±	5	+ 49 ±	9
36	0.10	+ 7	±	3	+ 46 ±	10
37	0.03	+ 24	±	8	+ 85 ±	8

-114-

Claims (5)

REIVINDICAÇOES

1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-i1 ) - 3 ,3-d imet i1 -1 -(4-ami nofen i1)carbonil-2H-indol-2-ona

1-carboxi1 ato de fenil 2,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-meti1 - 2-oxo-2 H - 1 ,3,4-tiadiazin-5-il ) -3,3-d i met i 1 - 2-oxo - 1 H- i ndol e ,

1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin -5 -i 1 )-1-(3,4-dimetoxibenzoil)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona

-121-

1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-oxadiazin -5-i1 )-3,3-dimeti 1-2H-indol-2-ona

1 ,3-dihidro-5-(1,2,3,6-tetrahidro-6-metil-2-oxo-1,3,4-tr iazin-5-il)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona

1-Carboxi1 ato de Etil 2 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-meti1-2-0X0-2H-1 ,3,4 -1 i adia z i n - 5 - i 1 )-3,3-dimetil-2-oxo-1H-indole

1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin -5-ί1 )-3-hidroxi-3-metil-2H-indol-2-ona

1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidrO'-6,6-dimetil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona

1 ,3-dihidro-5-(3,-6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-i1 )-3,3 ,7-trimetil-2H-indol-2-ona

1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin -5-i1 )-3,3 ,6-trimetil-2H-indol-2-ona

1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin -5-i1)-3,3,4-trimetil-2H-indol-2-ona

1-/^-2,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-3,3-dimetil-2-oxo-1H-indol-1-il7-2,4-difenil-1,3-butano-diona

1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin -5-i1 ) - 3,3-dimeti1-1 -(fenilmeti1carbon il)-2H-indol-2-ona

-1205¹(3,6-di h idro-6-met i1-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il-1¹ -/“4 -piridil)carbonil7-spiro/“ciclopentano-1,3'-/“3H7-indol7-2¹(1¹H)-ona

1 ,3-dihidro-5-(3,6-dih i dro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-t i ad iazi n-5- i 1) -3 , 3-d imet il-1-(4-nitrobenzoil)-2H-indol-2-ona

1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiaz i n-5-i 1 ) - 3 ,3-d imet il-1-/~(3-piridil)carbonil7-2H-indol-2-ona

1 ,3-dihidro-5-(3,6-dih i dro-6-met i1-2-ΟΧΟ-2Η-1,3,4-tiadiazin -5 -i1 )3,3-d imet i1-1-/(4-pi rid i1)carbonil-2H-indol7-2-ona

1-Benzoi1 -1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4 -tiadiazin-5-il)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona

-1 '-metil-spiro/ciclopentano-1,3'-/“3H7indol7-2'(1'H)ona;

5'-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)spiro/“tiolano-2,3'-/“3H7-indol7-2'(1¹H)-ona;

5 ' (3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il )-spiro /“tiolano-2,3'-/”3H7-indol7-2'(1'H)-ona;

1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin -5 -i1 ) -1 ,3,3-trimetil-2H-indol-2-ona;

5 ' -(3,6-d i h i dro-3,6-d imeti1-2-OXO-2H-1,3,4-t i adi az in-5-i1)

1.3- dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il ) -3-metiltio-2H-indol-2-ona;

5-(3,5-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il )-1Hindol-2,3-diona;

5'(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-spiro /1 ,3-ditiolano-2,3'-/^-3H7-indol7-2-(1Ή ) -ona ;

5'(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)sp i ro /1,3-ditiano-2,3'-/~3H7indol-2'-(1 Ή ) -ona ;

-1191 ,3-dihidro-5-(3,6-dih idro-6-met i1-2-oxo-2H-1,3,4-ti ad iazi η-5-i1)-3,3-d i(metiltio)-2H-indol-2-ona;

5-(3,6-d i h i dro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-spiro /“ciclopropano-1,3'-/“3H-7-indol7-2'-(1¹H)-ona;

5'-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-s p iro/“ciclohexano-1,3'-/3H7indol7-2'(1 Ή)-ona;

1.3- dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il)-3-metiltio-2H-indol-2-ona;

1-acet i1 -1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiaz i n-5-i1) - 3-met i1-3-met i11 io-2H-i ndol-2-ona ;

1-acet i1 -1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiaz i n-5-i1 ) -3-metil-2H-indol-2-ona;

1-Acet i1 -1,3-dihidro-5-(3,6-dih i dro-6-met il-2-oxo-2H-1 ,3,4 -tiadiazin-5-il)-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona;

1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin -5-il)-3-metil-3-metiltio-2H-indol-2-ona;

5'-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il )spiro /ciclopentano-1 ,3'-/^_3H7-indol7-2'-(1'H )ona ;

1 ,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin-5-il ) -3-metil-2H-indol-2-ona;

1,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il ) -3,3-dimetil-2H-indol-2-ona;

-1181,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1 ,3,4-tiadiazin -5-i1 ) - 3,3-d imet i1-2H-i ndol-2-ona;

1,3-dihidro-5-(3,6-dih i dro-2-oxo-1,3,4-tiadiazin-5-il)-3metil-3-metiltio-2H-indol-2-ona;

1-.- Processo para a preparação de um composto de formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável , no qual,

R.| é hidrogénio, alquilo inferior ou CH?ORg;

R? é hidrogénio ou alquilo inferior;

R? é hidrogénio ou alquilo inferior;

cada um de W e Z, os quais são diferentes, representa -CR₄R₅- ou -(C^Rx^Ry)_n-> nas quais:

R₄ é hidrogénio, C₁_₃alquilo, C₁_₃alquiltio ou Cpgalcoxi

Rg é Cpgalquilo, C₁_₃alqui ltio ou Cpgalcoxi;

ou em conjunto R^e Rg formam um anel carboxílico de 3 a

6 membros, ou um anel heterocíclico contendo um ou dois átomos de/em anel de oxigénio, azoto ou enxofre;

ou R₄ e Rg em conjunto formam um grupo oxo ou metileno; cada um deles de R_x e R_y é hidrogénio ou Cpgalquilo; n é zero ou 1 ;

-115Rg é hidrogénio, alquilo inferior, alquil inferior carbonilo, ari1carboni1 o , aralqui1carboni1 o , heteroari1carbonilo, aminocarboni1 o opcionalmente substituído, alcoxi inferior carbonilo e ari 1 oxicarboni1 o;

Ry é hidrogénio ou alquilo inferior;

X é oxigénio ou enxofre;

e A é enxofre, oxigénio ou -NH-, caracterizado por compreender;

(a) o tratamento de um composto de formula na qual, R₁, R^, Rg, Ry, W e Z sao como definidos na formula (I ), e

Y é um grupo separavel, com um composto de formula (III)

Η N — N - c - XRa 2 | ll «3 ^S (III) na qual

R·, e X são como definidos na formula (I), e R, é um grupo alquilo, e a seguir convertendo opcionalemnet um composto em que X é oxigénio num composto em que X é enxofre, ou

-116(b) a ciclização de um composto de formula (IV):

OR, (IV) na qual, Rp R₂ , Rg, R?, X, W e Z são como definidos na formula (I), e Rg é um grupo alquilo, ou (c) o tratamento de um composto de formula (V):

(V) mula (I), e Rg é como defindio na formula (IV), com um comna qual R^, R₂, Rg, R?, X, W e Z são como definidos na formula (I), e Rg é como ¹ posto de formula (VI):

h₂n-nh-r₃ (VI) na qual

-117R₃ é como definido na formula (I), e opcionalmente após as etapas (a), (b) ou (c), convertendo um composto de fórmu la (I) assim produzido num seu sal farmaceuticamente aceitávelm ou num composto adicional de formula (I).

2,3-dihidro-5-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-3,3-dimetil-2-oxo-1H-indol-1-carboxamida carboxilato de etil 1,2,3,4-tetrahidro-6-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-4,4-dimetil-2-oxo-1-quino lina

2^?.- Processo de acordo com a rej_ vindicação 1, caracterizado por n ser zero.

3.4- dihidro-6-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-3,3-dimetil-2(ÍH)-quinolinona

5'-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-1' /(4-n itrofeni1)carbonil7-spiro/ciclopentano-1,3'-/“3 H 7 i ndol7-2¹ -(1'H)-ona,

3.4- dihidro-6-(3,6-dihidro-6-met i1-2-ΟΧΟ-2Η-1,3,4-t i adiazin- 5 -i1)-4,4-dimet i1-2(1H)-quinolinona

3- .- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por A ser enxofre.

4- .- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por X ser oxigénio.

5- .- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R^ ser metilo e Rg ser metilo ou tiometilo, ou R^ e Rg em conjunto formarem um grupo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etilenoditio, propilenoditio ou propilenotio.

6^?.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de formula (I), ser seleccionado entre:

5'-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)-s p iro/^midazolidina^^-Z-SH/indol^y¹ (1 ¹ H ), 5 - tr iona

-1227³.- Método de aplicação caracterizado por se utilizar um composto de formula I como def/ nido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças do coração ou condições asmáticas numa dosagem unitária que normalmente contem 1 a 100 mg do principio act i vo.