PT87919B - Processo para a preparacao de derivados de 1,2-benzisoxazole e de 1,2-benzisotiazole - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de 1,2-benzisoxazole e de 1,2-benzisotiazole Download PDF

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Description

MEMÕRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um prq cesso para a preparaçao de derivados de 1 , 2-benzisoxazole e de 1 , 2-benzisotiazole representados pela formula (I)
CIBA-GEIGY AG.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 1,2-BENZISOXAZOLE E DE 1,2-BENZISOTIAZOLE
em que
X representa oxigénio ou enxofre; Z representa carbono (CH) de modo a completar o radical em anel imidazo1-1-ilo ou Z representa azoto (N) de modo a completar o radical em anel 1,2,
4-triazol-l-ilo; Rrepresenta hidrogénio, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior ou alquilo inferior; Rg representa hidrogénio, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior ou alquilo inferior; ou R^ e Rg combinados representam alquileno inferior; ou R^ combinado com R,- localizado no átomo de carbono Z do radical imidazolilo representa Cg-C^-alquileno; Rg e R^ representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, halogenio, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcano-3-
il inferior-oxi, aroliloxi carbocíclico, alcoxi inferior ou arilo carbocíclico; ou e R^, em conjunto quando localizados em átomos de carbono adjacentes, representam alquileno inferior-dioxi; ou R^ e R^ , em conjunto quando localizados nos átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel condensado benzo ou C^-Cy-cidoalca ; R^ localizado no carbono representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxialquilo inferior; R^ localizado no carbono representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou quando Z representa carbono, R^ localizado no atomo de carbono Z combinado com R^ localizado no atomo de ca£ bono adjacente representa C^-C,.-alquileno ; e de seus sais far_ macêuticamente aceitáveis. Estes compostos sao activos em mamíferos como agentes anti-convulsivos.
processo de preparaçao consiste, por exemplo, em se condensar um composto com a formula (V):
em que
Y representa um grupo hidroxi esterificado reactivo com um composto de formula (Via) ou (VIb):
Ηίϊ^Ή6
L— -ν (Via )
em que representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior (de preferencia na forma protegida) e representa hidrogénio ou alquilo inferior.
presente invento refere-se a derivados do 1,2-benzisoxazole e do 1 , 2-benzisotiazole representados pela formula I
em que X representa oxigénio ou enxofre; Z representa carbono (CH) de modo a completar o radical do anel imidazol-1-ilo ou Z representa azoto (N) de modo a completar o radical do anel 1,2,4-1riazo1-1-i1 o; representa hidrogénio alquenilo inferior, alquinilo inferior, ariloalquilo inferior ou alquilo inferior; R2 representa hidrogénio, alquenilo inferior, alqujl nilo inferior, arilo-alquilo inferior ou alquilo inferior; ou Rj e R2 combinados representam alquileno inferior; ou R^ combinado com R^ localizado no atomo de carbono-Z do radical imidazolilo representa C2-C^-alquileno; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, halogénio, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcanoilo inferior oxi, aroiloxi carbocíclico, alcoxi inferior, ou arilo carbociclico; ou R^ e R^, em conjunto quando locali-6-
zados em átomos de carbono adjacentes, representam alquileno inferior dioxi; ou e R^ , em conjunto quando localizados em átomos de carbono adjacentes, representam 1,3-butadienileno ou C^-Cç.-alquileno para formar com os átomos de carbono ao qual este esta ligado um anel fundido em benzo ou fundido em C^-Cy-cicloalca, respectivamente; R^ localizado em carbono representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior; R^ localizado em carbono representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou quando Z representa carbono, localizado no atomo de carbono adjacente representa C^-C^-alquileno; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; que sao uteis em ma miferos como agentes anti-convulsivantes.
presente invento refere-se ainda a processos para a preparaçao dos referidos compostos, com composiçoes farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e com um método para o tratamento de situações e doenças con vulsivas em mamíferos pela administraçao dos referidos compos tos ou de composiçoes farmacêuticas compreendendo os referidos compostos .
Os compostos do presente invento aprje sentam um particular interesse como agentes anti-convulsivantes de largo espectro em mamiferos. Os compostos do invento sao assim uteis quando administrados isoladamente ou em combinação para o tratamento de perturbações c on vu 1 s i van t e s , par_ ticularmente da epilepsia compreendendo vários tipos, 0 grande mal e o status epilepticus, em mamiferos, incluindo o hoApresentações particulares do invento relacionam-se com os compostos com a formula I e com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis
Descrição Detalhada do Invento
bono ; a) em que X representa oxigénio e Z representa car.
to ; b) em que X representa oxigénio e Z representa azq
bono ; e c) em que X representa enxofre e Z representa car-
to . d) em que X representa enxofre e Z representa azo-
Outras apresentações do invento rela cionam-se com compostos com a formula I e com seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que por seu lado
a) R^ e R2 independentemente representam hidrogénio alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo-alquilo inferior ou alquilo inferior ou em conjunto representam alquileno infe. rior; e
b) quando Z representa carbono, juntamente com
o substituinte no referido carbono na posiçao-5 do radical imi_ dazolilo representa Cg-C^ alquileno, e Rg representa hidrogénio ou alquilo inferior.
Outras apresentações também se relacionam com os referidos compostos com a formula I e com os se us sais farmaceuticamente aceitáveis em que por seu lado
a) Rg e R^ independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, halogénio, trif1uorornetilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcanoilo inferior oxi, aroiloxi carbociclico, alcoxi inferior, ou arilo carbociclico; ou
Rg e R^, quando localizados em átomos de carbono adjacentes, representam em conjunto alquileno inferior dioxi;
b) Rg e R^ em conjunto quando localizados em átomos de carbono adjacentes representam 1,3-butadienileno para formar um anel fundido em benzo;
c) Rg e R^ em conjunto quando localizados em átomos de carbono adjacentes representam Cg-Cg-alquileno para formar um correspondente anel fundido em cicloalca.
Uma apresentaçao especifica do invento relaciona-se com os compostos com a formula I e com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que X representa oxigénio e Z representa carbono (CH), isto é, os derivados de 1,2— -benzisoxazole substituídos com imidazo lilmeti1 o com a formula lia
em que e R2 independentemente representam hidrogénio, arilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou alquilo inferior; ou R^ e R2 em conjunto representam alqui. leno inferior; R^ e R^ independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, halogénio, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcanoílo inferior oxi, aroliloxi carbociclico, alcoxi inferior, ou arilo carbocíclico; ou R^ e R^, em conjunto quando localizados em átomos de carbono adjacentes, representam alquileno inferior dioxi; R^ e Rg independentemente representam hidrogénio ou alquilo inferior; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Sao com a formula lia em que R preferidos os referidos compostos representa hidrogénio ou alquilo
inferior; Rg representa hidrogénio ou alquilo inferior; Rg re presenta hidrogénio, alquilo inferior, Cg-C?-cicloa1qui1o, halogénio, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcanoilo inferior oxi, aroiloxi carbocic1ico , alcoxi inferior ou arilo carbociclico ; R^ representa hidrogénio, alquilo infe. rior, alcoxi inferior ou halogénio; ou Rg e R^ em conjunto quando localizados em átomos de carbono adjacentes representam alquileno inferior dioxi; Rg e Rg representam hidrogénio ou alquilo inferior; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda preferidos sao compostos com a formula lia em que R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; Rg representa hidrogénio ou alquilo inferior; Rg repre. senta hidrogénio, halogénio, trifluorometilo, alquilo inferior ou fenilo; R^ representa hidrogénio, halogénio ou alquilo inferior; Rg e localizado na posiçao-4 do anel imidazolilo e re presenta hidrogénio ou alquilo inferior; Rg esta localizado na posiçao-5 do anel imidazolilo e representa hidrogénio ou alquilo inferior; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Par t i cu 1 a r me n te preferidos sao os re. feridos compostos com a formula lia em que Rj representa hidrogénio ou alquilo inferior; Rg representa hidrogénio, Rg representa hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo, halogenio ou fenilo; R^, Rg e Rg representam hidrogénio; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma outra apresentaçao especifica rela ciona-se com os derivados de 1,2-benzisoxazole substituidos com triazolilmetilo com a fórmula Ilb
-li-
em que R| e R2 independentemente representam hidrogénio, arilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou alquilo inferior; ou R^ e R2 em conjunto representam alqui. leno inferior; e representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, halogénio, trifluorometilo, ciano, nitro amino, hidroxi, alcanoilo inferior oxi, aroiloxi carbociclico, alcoxi inferior, ou arilo carbociclico; ou R^ e R^, em conjunto quando localizados em átomos de carbo. no adjacentes, representam alquileno inferior dioxi; Rj. e R^ representam hidrogénio ou alquilo inferior; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferidos sao os referidos compostos com a formula Ilb em que R^ representa hidrogénio ou alquilo
inferior; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; re presenta hidrogénio, alquilo inferior, C^-Cy-cicloa 1qui1o, halogénio, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcanoilo inferior oxi, aroliloxi carbocíclico, alcoxi inferior ou arilo carbocíclico; R^ representa hidrogénio, alquilo infe^ rior, alcoxi inferior ou halogénio; ou R^ e R^ em conjunto quan do localizados nos átomos de carbono adjacentes representam alquileno inferior dioxi; ou R^ e R^ em conjunto com os átomos de carbono adjacentes aos quais estão ligados representam benzo fundido ou C^-Cy-cicloalca fundido; R- e R^ representam hjí drogenio ou alquilo inferior; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda preferidos sao compostos com a formula Ilb em que Rj representa hidrogénio ou alquilo infe? rior; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, halogénio, trifluorometilo, alquilo inferior ou fenilo; R^ representa hidrogénio, halogénio ou alquilo inferior; Rç. e R^ representam hidrogénio ou alquilo inferior; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Particularmente preferidos sao os referidos compostos com a fórmula Ilb em que R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R2 representa hidrogénio; R^ re presenta hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo, halogenio ou fenilo; R^, R^ e R^ representam hidrogénio; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Apresentações preferidas do invento também dizem respeito aos derivados do 1,2-benzisotiazole cor respondendo aos atras referidos derivados do 1,2-benzisoxazole com a formula lia e Ilb (sendo 0 substituido por S no agrupamento do anel biciclico). Os mesmos grupos subgenericos R^-R^
apresentados como sendo preferidos para os derivados de 1,2-benzisoxazole com as formulas lia e lib sao também preferidos para os derivados de 1 ,2-benzisotiazole.
Uma outra apresentaçao particular do invento relaciona-se com os derivados naft / 2,3-d7-(isoxazole e isotiazole) com a formula Illa e derivados de naft / 2,1-d7-(isoxazole e isotiazole) com a formula Illb.
em que X representa oxigénio ou enxofre; R, , R~, Rr e Rr re1 ζ j o presentam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
-14Preferidos sao os referidos compostos com a fórmula Illa e Illb em que X representa oxigénio.
Uma outra apresentaçao particular do invento relaciona-se com o composto com a formula IIIc
em que X representa oxigénio ou enxofre; m representa o numero inteiro 3,4 ou 5, particularmente 3 ou 4; R^, Rg, R^ e Rg representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferidos sao os referidos compostos com a formula IIIc em que X representa oxigénio. Ainda preferidos sao os compostos em que m representa respectivamente o numero inteiro 3 ou 4.
-15Outras apresentações relacionam-se com os derivados de 1 , 2,4-1riazo1-1-i1o correspondendo aos derivados do imidazolilo com as fórmulas Illa, Illb e IIIc.
Uma apresentaçao particular adicional do invento relaciona-se com os compostos com a formula IV
em que n representa o numero inteiro 2, 3 ou 4; X representa oxigénio ou enxofre; representa hidrogénio, halogénio, tri. fluorometilo, alquilo inferior ou fenilo; R representa hidrogénio, halogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; e seus sais farmaceuticamente acei taveis.
-16Ainda preferidos sao os referidos compostos com a formula IV em que Rg representa hidrogénio, alquilo inferior, halogénio, trifluorometilo ou fenilo; e
Rg representa hidrogénio; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Particularmente preferidos sao os referidos compostos com a formula IV em que n representa o numero inteiro 2 ou 3; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os mais preferidos sao os referidos compostos com a formula IV em que X representa oxigénio; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Mais particularmente preferidos sao os referidos compostos com a formula IV em que X representa oxigénio; n representa o numero inteiro 3; Rg representa hidro. génio, alquilo inferior, halogénio, trif1uororneti1o ou fenilo; R^ e Rg representam hidrogénio; e seus sais farmaceuticamente acei taveis.
As definições gerais aqui usadas possuem o significado que se segue no contexto do invento.
A expressão inferior, quando referida a atras referidos e a seguir referidos em ligaçao com grupos radicais ou compostos orgânicos, respectivamente, define os que têm de 1 ate e incluindo 7, de preferencia de 1 até e incluindo 4 e vantajosamente um, dois ou três átomos de carbono.
Um grupo alquilo inferior tem uma ca-17-
deia ou linear ou ramificada, contem de preferência 1-4 átomos de carbono, e representa por exemplo etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ou vantajosamente metilo.
Um grupo alquenilo inferior contem de preferencia 3 a 7 átomos de carbono e representa por exempl alilo.
Um grupo alquinilo inferior contem de preferencia 3 a 7 átomos de carbono e representa por exemplo propargilo.
Um grupo de ligaçao alquileno inferior contem de preferencia 1-4 átomos de carbono e representa por exemplo metileno, etileno, propileno, isto é 1,2- ou 1,3— -propileno, butileno, isto e 1,2-, 1,3- ou 1,4-butileno.
Um grupo alquileno inferior dioxi representa de preferencia meti1eηodioxi ou eti1enodioxi .
Um grupo alcoxi inferior contem de preferencia 1-4 átomos de carbono e representa por exemplo, etoxi, propoxi, ou vantajosamente metoxi.
Alcanoilo inferior como em alcanoilo inferior oxi contem de preferencia 2-7 átomos de carbono e re presenta vantajosamente acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo ou pivaloilo.
Alcanoilo inferior oxi representa van tajosamente acetoxi, pr opioniloxi , n- ou i-butiriloxi ou pivaloiloxi (trimetilacetiloxi).
halogénio e de preferencia fluoro, bromo e cloro, mas pode representar também iodo.
Aroilo carbociclico representa arilcarbonilo carbociclico, de preferencia benzoilo ou benzoilo substituido por um a três substituintes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo e halogénio; ou 1- ou 2-naftoilo.
Aroiloxi carbociclico representa de preferencia benzoiloxi, benzoiloxi substituido no anel fenilo por trifluorometilo, alquilo inferior, halogénio ou alcoxi inferior, por exemplo metilo, cloro ou metoxi respectivamente; ou 1- ou 2-naftoilo.
Arilo representa de preferencia arilo carbociclico.
Arilo-alquilo inferior representa de preferencia arilo carbocic1ico-C-C^-alquilo , vantajosamente benzilo.
arilo carbociclico representa de preferencia fenilo substituido facultativamente, por exemplo fenilo ou fenilo substituido por um a três substituintes selec cionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo e halogénio; ou 1- ou 2-naftilo.
cicloalquilo representa de preferen cia Cg-C?-cicloa1quilo sendo este ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo, vantajosamente ciclohexilo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis sao de preferencia sais de adiçao de acido ou de preferencia ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como de ácidos minerais fortes, por exemplo hidrohalico, por exemplo acido clorídrico ou bromídrico; sulfurico, fosforico ou azotico; ácidos carboxilicos ou sulfonicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo ácidos acético, propionico, succinico, glicolico, láctico, malico, tartarico, gluconico, citrji co, ascorbico, maleico, fumárico, piruvico, pamoico, nicotini_ co, metanossulfónico, etanossulfonico, hidroxietanossulfonico, benzenossulfonico,p-1o 1uenossu1fonico ou nafatlenossulfonico.
Os compostos do invento apresentam propriedades farmacológicas importantes, particularmente propriedades anti-convulsivantes. Os compostos sao assim uteis para o tratamento de perturbações convulsivas (epilepsia) em mami feros.
Estes efeitos sao demonstráveis particularmente em ensaios em animais in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo ratinhos, ratos, ou macacos. Os referidos compostos podem ser-lhes administrados entericamente ou parentericamente, vantajosamente oralmente ou transdermica mente, ou subcutâneamente, intravenosamente ou intraperitoneaj. mente, por exemplo, no interior de capsulas de gelatina, ou sob a forma de suspensões ou soluçoes aquosas, respecti vameite. A dosagem (posologia) aplicada in vivo pode variar entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg, de preferencia entre cerca de 1,0 e 50 mg/kg, vantajosamente entre cerca de 5 e 30 mg/kg.
A actividade anti-convulsivante dos compostos do invento é determinada em métodos de ensaio anticonvulsivantes padrao (normalizados), por exemplo no ensaio do
-20choque electrico máximo e no ensaio de convulsão súbita pelo pentilenotetrazole (PTZ, Metrazol) no rato; ver J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 98 (1985). 0 , que representa a dose do composto requerida para proteger 50% dos animais contra as convulsões induzidas pelo choque electrico ou contra as convu 1_ soes induzidas pela metrazole, e determinado.
Ilustrativo do invento clorohidreto de 5-cloro-3-/ 1-(1H-imidazo1-1-i1)etil7~1,2-benzisoxazole tem um Εϋ^θ de cerca de 5 mg/kg p.o. para evitar as convulsões prq duzidas pelo choque electrico máximo no rato. Além disso, o referido composto também bloqueia as convulsões induzidas pelo pentilenotetrazole no rato com um Εϋ^,θ de cerca de 10 mg/kg p.o.
As propriedades atras referidas, indicativas de uma actividade anticonvu1sivante de largo espectro tornam os compostos do invento uteis para o tratamento da epilepsia em mamíferos, incluindo o homem.
Os compostos do invento sao preparados pelos métodos que se seguem:
a) Compostos do invento, isto e os compostos com a formula I e os seus derivados aqui anteriormente citados sao geralmente preparados condensando um composto com a formula V
em que R^-R^ e X têm os significados que foram atras definidos; e Y representa um grupo hidroxi esterificado reactivo; com um composto com a formula Via ou VIb /7
HN e: -M
OU
(vib) (Via)
-22em que R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior (vantajosamente numa forma protegida) e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; e, se requerido, convertendo um composto resultante num outro composto do invejn to .
b) Os compostos do invento representados pela formula I em que Z representa carbono e seus derivados podem tam bem ser preparados condensando um composto com a formula V tal como foi atras definido com um composto com a formula VII Rk5 r6 (VII)
-r7 em que R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferji or; R? representa um grupo protector; subsequentemente hidrolisando, vantajosamente in situ, o resultante sal quaternário substituido em N para se obter um composto com a formula I ou um seu derivado em que o atomo do anel em Z representa carbo-23Um grupo protector para o azoto do imidazolilo e de preferencia tri-alquilo inferior sililo, por exemplo trimetilsililo, alcanoilo inferior, por exemplo acetilo, di-alquilo inferior carbamoilo tal como dime t i 1 ca r ba_ moilo, ou triarilmetilo por exemplo trifenilmeti1o.
c) Os compostos do invento com a formula I em que Z representa carbono e em conjunto com o substituinte Rg no atomo de carbono Z do radical imidazolilo representa alqu_i leno inferior, tal como é ilustrado pelos compostos com a formula IV aqui anteriormente referidos, sao preparados ciclizan do, por exemplo u-m composto com a formula VIII
(VIII) em que X, Rg, Rg e R^ têm os significados que foram anterior mente definidos e Y representa hidroxi esterificado reactivo,
na presença de uma base.
Nos processos atras citados, o referido processo e realizado enquanto, se necessário, se protege temporariamente qualquer (quaisquer) grupo(s) reactivo(s) que interfer(em), e libertando então o composto do invento resultante; e, se requerido ou desejado, um composto do invento re sultante e convertido num outro composto do invento, e/ou, se desejado, um composto livre resultante e convertido num sal ou um sal resultante e convertido no composto livre ou num ou tro sal; e/ou uma mistura obtida de isomeros ou racematos é separada nos isomeros ou racematos simples; e/ou, se desejado, um racemato e separado nos antípodas opticos.
Um grupo hidroxi esterificado reacti. vo tal como e aqui mencionado representa um grupo separavel, particularmente hidroxi esterificado por um ácido forte, espe cialmente acido clorídrico, bromidrico ou iodidrico, ou acido sulfurico, ou por meio de um acido orgânico forte, especialmeji te um acido sulfonico orgânico forte, tal como um ácido sulfónico alifático ou aromatico, por exemplo acido metanossulfonico, acido 4-meti1feni1ssulfonico ou acido 4-brornofeni1ssu1fonico. 0 referido grupo hidroxi esterificado reactivo é especialmente halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou sulfoniloxi substituido a lifáticamente ou aromaticamente, por exemplo metanossulfoniloxi, feniIssulfoniloxi ou 4-metilfenilssulfoni loxi (tosiloxi).
Em compostos de partida e intermédia, rios para esse fim que sao convertidos nos compostos do inven to de um modo aqui descrito, os grupos funcionais presentes, tais como grupos carboxi, amino (incluindo NH do anel) e hidrjo xi, sao protegidos facultativamente por meio de grupos de pro
tecçao convencionais que sao comuns na química orgânica preparativa. Os grupos carboxi, amino e hidroxi protegidos sao os que podem ser convertidos em condiçoes suaves em grupos livres carboxi, amino e hidroxi sem que a estrutura molecular seja destruída ou sem que tenham lugar outras reacções secundarias indesejáveis.
A finalidade de introduzir grupos prq tectores consiste em proteger os grupos funcionais de reacções indesejáveis com componentes da reacçao e nas condiçoes utilizadas para realizar a desejada transformaçao química. A necessidade e a escolha dos grupos protectores para uma determinada reacçao e do conhecimento dos especialistas nesta técnica e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo carboxi, grupo amino, etc.), da estrutura e da estabilidade da molécula de que o substituinte faz parte, e das condiçoes da reacçao.
Grupos de protecção bem conhecidos que vao ao encontro destas condiçoes e a sua introdução e remoção sao descritos, por exemplo, em J.F . W.McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1984.
A condensação de acordo com o processo (a) pode ser realizado de acordo com processos de alquilaçao em N dem conhecidos nesta técnica, quer como tal ou na pre; sença de uma base tal como trietilamina ou piridina num solven te inerte, por exemplo acetonitrilo ou diclorometano, a temperatura ambiente ou proximo do ponto de ebulição do solvente utilizado.
A condensação e realizada com vantagem na presença de uma base forte tal como um hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sodio ou de potássio), um alcoxido (por exemplo metoxido ou etoxido de sodio, terc-butoxido de potássio) ou uma amida (por exemplo di i s o pr o pi la mi. da de litio) ou um alquilo inferior litio (por exemplo butil litio) usando um solvente inerte tal como dimetilformamida ou tetrahidrofurano.
processo (a) e usado vantajosamente para a preparaçao de compostos em que e R2 representam hj_ drogenio, e em que os substituintes adicionais de R^ e/ou R£ sao subsequentemente introduzidos tal como foi aqui descrito se requerido.
Os materiais de partida (matérias pri. mas) imidazole e triazole com as fórmulas Via e VIb ou sao co nhecidos ou sao preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica e ilustrados nos exemplos.
Os materiais de partida com a formula V sao também ou conhecidos ou sao preparados de acordo com m_é todos conhecidos na técnica, tal como e descrito por exemplo em Chimie Therapeutique 1972, 127-132, Phytochemistry, 1971, 539, J. Heterocyclic Chem. 8), 397 ( 1971 ) e Chem. Pharm. Buli. 24, 632-643 (1976) para derivados de 1 ,2-benzisoxazole e por exemplo em Chem. Pharm. Buli. 26, 3888(1978) para os derivados de 1 ,2-benzisotiazole, por exemplo as correspondentes 4-hidroxicumarinas ou 4-hidroxitiocumarinas.
A condensação de acordo com o processo (b) e realizada de acordo com processos de alquilaçao em
N bem conhecidos na técnica para a preparaçao de sais quater-27-
narios, num solvente inerte tal como acetonitrilo ou diclorometano, a temperatura ambiente ou proximo do ponto de ebulição do solvente usado.
I i
A alquilaçao neste processo ocorre no segundo azoto do imidazole nao protegido para formar em prji meiro lugar um composto quaternário o qual e desprotegido vantajosamente in situ por meio de hidrólise com acido ou base antes do isolamento do produto resultante com a formula I, por exemplo com amónia quando o grupo protector e di-alquilo inferior carbamoilo.
A ciclização de acordo com o processo (c) e realizada com uma base forte, tal como um hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sodio ou de potássio), um alcoxido de metal alcalino (por exemplo t-butóxido de pota£ sio), uma amida de metal alcalino (por exemplo diisopropi lamida de lítio, ou um alquilo inferior litio (por exemplo butil ' litio) num solvente inerte tal como dimetil formamida ou tetra ί hidrofurano.
i i
j Os materiais de partida (matérias pr_i mas) com a formula VIII sao preparados por meio de halogeniza_ çao dos álcoois (Y=OH) que correspondem aos compostos com a formula VIII, por exemplo por tratamento com cloreto de tionilo para se obter compostos com a formula VIII em que Y representa cloro. Os referidos álcoois (que sao compostos com a formula I em que Rg representa hidroxialquilo) sao preparados com vantagem por meio do processo (b) indicado anteriormente.
A-hidroxialquilimidazole apropriado, em que o grupo hidroxi e protegido por exemplo sob a forma de um derivado trialquilsililo, e de preferência primeiramente acilado no azoto do imidazole na posiçao-1 com por exemplo cloreto de dimetilcar-28-
bamoilo e subsequentemente alquilado com o produto intermediário apropriado com a formula V.
Além disso, compostos com a formula I podem ser convertidos noutros compostos do invento utilizari do métodos bem conhecidos nesta técnica.
Por exemplo, um composto com a formula I em que e R£ representam hidrogénio pode ser converti do num composto com a formula I em que um de entre R^ e R£ representa alquilo inferior alquilando um composto com um derivado esterificado reactivo de um alcanoi inferior, por exem pio um haleto de alquilo inferior usando uma base forte, tal como um hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sodio ou de potássio), um alcoxido de metal alcalino (por exemplo t-butoxido de potássio), uma amida de metal alcalino (por exemplo diisopropilamida de litio), ou um alquilo inferior litio (por exemplo butil litio) num solvente inerte tal como dimetil formamida ou tetrahidrofurano.
De um modo semelhante um composto com a formula I em que um de entre R^ e R2 representa alquilo inferior pode ser convertido num composto com a formula I em que ambos R^ e R2 representam alquilo inferior.
Os processos atras indicados sao tam bem utilizados de um modo semelhante para a introdução de R^ e/ou R2 representando arilo-alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior.
Um composto com a formula I em que
R| e R2 representam hidrogénio pode também ser convertido num
composto com a formula I em que um de entre R^ e representa alquilo inferior, tratando o referidos composto com um correspondente alquilo inferior carboxaldeido na presença de uma base forte tal como foi anteriormente citado, subsequentemente deshidratando o álcool resultante, e reduzindo a dupla ligaçao no resultante derivado de alquilo inferior idenilo de acordo com métodos bem conhecidos nesta técnica.
Um composto com a formula I em que R^ e R2 representam hidrogénio podem também ser convertidos num composto com a formula I em que R^ e R£ combinados representam alquileno inferior por tratamento com um derivado esterificado reactivo de um alquileno inferior diol correspondente, por exemplo de um alquilenodiol terminal, quer num so pa_s so quer de um modo sequencial usando dois equivalentes molares de uma base forte tal como um hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sodio ou de potássio), um alcoxido de metal alcalino (por exemplo t-butoxido de potássio), uma amida de metal alcalino (por exemplo diisopropilamida de litio), ou um alquilo inferior litio (por exemplo butil litio) num solvente inerte tal como dimetilformamida ou tetrahidrofurano.
As reacções atras referidas sao reali_ zadas de acordo com métodos padrao, na presença ou ausência de diluente, de preferência os que sao inertes em relaçao aos reagentes e que sao seus solventes, de catalisadores, condensando ou referidos outros agentes respectivamente e/ou atmosferas inertes, a baixas temperaturas, a temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas de preferência no ponto de ebulição dos solventes utilizados, e sob pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solventes catalisadores e condiçoes de reacçao preferidos sao indicados nos exemplos ilustrativos apensos.
invento inclui ainda qualquer variante dos presentes processos, em que um produto intermediário que se pode obter em qualquer dos seus estádios e usado como material de partida (matéria prima) e os seus passos restantes sao realizados, ou o processo é interrompido em qualquer um dos seus passos, ou em que os materiais de partida (matérias primas) sao formados nas condiçoes de reacçao, ou em que os componentes da reacçao sao usados sob a forma dos seus sais ou dos antípodas opticamente puros.
Devem ser usados principalmente os materiais de partida (matérias primas) nas referidas reacções que conduzem a formaçao dos compostos anteriormente indicados como sendo especialmente preferidos.
invento também se relaciona com quaisquer novos materiais de partida (matérias primas) e processos para a sua produção.
Dependendo da escolha dos materiais de partida e dos métodos, os novos compostos podem apresentar-se sob a forma de um dos possíveis isomeros ou suas misturas, por exemplo, dependendo do numero de átomos de carbono assimétricos, como isomeros opticos puros, tais como antípodas, ou como misturas de isomeros opticos tais como racematos ou como misturas de diastereoisomeros. Os isomeros possíveis anteriormente referidos ou suas misturas situam-se no âmbito deste invento.
Quaisquer misturas resultantes de diastereoisomeros, misturas de racematos podem ser separadas tendo como base as diferenças fisicoquimicas dos constituintes, de um modo conhecido, nos isomeros opticos puros, dias-31-
tereoisomeros, racematos, por exemplo por meio de cromatografia e/ou cristalizaçao fraccionada.
Quaisquer racematos resultantes podem ser separados nos antipodas opticos por métodos conhecidos por exemplo por separaçao dos seus sais diastereoisomeros, con um acido opticamente activo, e libertando o composto básico opticamente activo por tratamento com uma base padrao. Os pro dutos racemicos do invento podem assim ser separados nos seus antipodas opticos, por exemplo, por meio da cristalizaçao frac cionada de sais d- ou l-(tartrato, mandelato ou canforsulfonato). Vantajosamente, e isolado o mais activo dos dois antipodas .
Finalmente os compostos do invento ou sao obtidos sob a forma livre, ou como um seu sal. Qualquer base resultante pode ser convertida num correspondente sal de adiçao de acido, de preferência com a utilização de um ácido terapeuticamente util ou de uma preparaçao permutadora de ani. oes, ou um sal resultante pode ser convertido na correspondente base livre, por exemplo, com a utilização de uma base mais forte, tal como um hidroxido de metal ou de amonio ou um sal básico, por exeplo um hidroxido ou carbonato de metal alcalino, ou uma preparaçao permutadora de catiões, ou um óx_i do de alquileno tal como oxido de propileno. Estes ou outros sais, por exemplo, os picratos, podem também ser usados para purificação das bases obtidas; as bases sao convertidas em sais, os sais sao separados e as bases sao libertadas dos sais .
Tomando em consideração a relaçao intima entre os compostos livres e os compostos sob a forma dos seus sais, sempre que um composto é referido neste con-32-
texto, presume-se também um sal correspondente, contanto que tal seja possivel ou apropriado nessas circunstâncias.
Os compostos, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos sob a forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para a sua crista1izaçao.
As composiçoes farmacêuticas de acor do com o invento sao as apropriadas para administraçao enterica ou seja por via oral ou rectal, transdermica ou parenterica a mamíferos, incluindo o homem, para o tratamento de per_ turbações convulsivas (epilepsia) compreendendo uma quantida_ de eficaz de um composto farmacologicamente activo do invento isoladamente ou em combinação, com um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos farmacologicamente activos do invento sao uteis na produção de composiçoes farmacêuticas compreendendo uma sua quantidade eficaz em conjunto ou mistura com excipientes ou veiculos apropriados para aplicaçao quer enterica quer parenterica. Sao preferidos comprimidos e capsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo jun. tamente com a) diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo silica, talco, acido esteárico, o seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou polietilenoglicol; para os com primidos também c) agentes de ligaçao por exemplo silicato de magnésio e alúminio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, ce lulose metilica, celulose carboximetilica de sodio e/ou pol_i vinilpirrolidona; se desejado b) agentes de desintegração, por exemplo amidos, agar, acido alginico ou o seu sal de sodio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes agentes de aromatizaçao e edulcorantes. As composiçoes injectaveis sao de preferência soluçoes ou suspensões isotonicas
aquosas, e os supositórios sao preparados vantajosamente a partir de emulsões ou suspensões gordas. As referidas composiçoes podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como agentes de preservação, de estabilizaçao, de humidificaçao ou de emulsificaçao, promotores de solução, sais para a regulaçao da pressão osmotica e/ou tampões. Alem disso, as composiçoes podem também conter outras substâncias terapeuticamente importantes. As referidas composiçoes sao preparadas de acordo com métodos de mistura, granulaçao ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, de preferência cerca de 1 a 50%, do ingrediente activo. As formulações apropriadas para aplicaçao trandermica incluem uma quantidade eficaz de um composto do invento com veiculo.
Os veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através de pele do hospedeiro. Caracteristicarnente, os dispositivos transdermicos apresentam-se sob a forma de uma ligad_u ra compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto facultativamente com veículos, facultativamente uma barreira controladora da taxa de administarçao a pele do hospedeiro num ritmo controlado e pre-determinado durante um periodo de tempo prolongado, e meios para segurar o dispositi_ vo a pele.
invento também se relaciona com um método para o tratamento de perturbações convulsivas (epilepsia) em mamíferos, usando uma quantidade eficaz de um composto do invento sob a forma de uma substância farmacologicamente activa, de preferência sob a forma de composiçoes farmaceu ticas anteriormente referidas.
A dosagem (posologia) do composto activo administrado depende da especie do animal de sangue queri te (mamifero), do peso corporal, da idade e da situaçao individual, e da forma de administraçao.
Uma dosagem unitaria para um mamifero de cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 10 e 200 mg do ingrediente activo.
Os exemplos que se seguem têm como finalidade ilustrar o invento e nao sao construídos de modo a serem limitativos desse mesmo invento. As temperaturas sao indicadas em graus Centígrados. Se nao for mencionado difereq temente, todas as evaporações sao realizadas sob pressão redq zida, de preferência entre cerca de 15 e 100 mm Hg. A estrutir ra dos produtos finais, intermediários e materiais de partida (matérias primas) e confirmada por meio de métodos analíticos padrao, por exemplo por microanalise e pelas características espectroscopicas (por exemplo MS, IV, RMN).
Exemplo 1
a) Hidreto de sodio (60% em oleo mineral, 276,6 g, 6,92 moles) e adicionado fraccionadamente a uma solução de imidazole (471 g, 6,92 moles) em d ime t i 1 f o r mami d a (4 L) duraja te um periodo de tempo de 1 hora. Apos a adiçao ficar completa, a suspensão resultante e agitada durante 1 hora à tempera tura ambiente. Uma solução de 5-cloro-3-bromometil-l,2-benzisoxazole (1,57 kg, 6,37 moles) em dimetilformamida (3 L) é então adicionada durante um periodo de 30 minutos, e durante
esse periodo de tempo produz-se uma exotermia de 24°C a 68°C. Quando a adiçao fica completa, a mistura da reacçao e agitada e aquecida a 90°C durante 2 horas. 0 solvente e então removido in vacuo e o residuo e misturado com cloreto de metileno (4 L). A suspensão resultante e lavada com agua (2x2 L), a qual dissolve o material solido, e a solução orgânica e então seca sobre sulfato de sodio anidro (1 kg), filtrada e evaporada pa. ra dar origem a 5-cloro-3-/ (lH-imidazol-l-il)metil7~l,2-benzisoxazole, p.f. 100-102°C; sal clorohidreto , p.f. 2O1-2O3°C.
material de partida (matéria prima) e obtido como se segue:
Uma suspensão de ácido alfa-bromo-5-cloro-1,2-benzisoxazole-3-acetico (3,39 kg, 11,7 moles) em tolueno (12 L) e aquecida a 96°C durante 18 horas. A solução e arrefecida a temperatura ambiente e lavada com agua (2x4 L), solução saturada de bicarbonato de sodio (2 x 4 L) e agua (2 x 4 L) antes da secagem sobre sulfato de sodio anidro (1 kg) e filtraçao. 0 filtrado é evaporado in vacuo para proporcionar o 5-cloro-3-bromoetil-l,2-benzisoxazole cru, p.f. 83-85°C.
Obtem-se acido alfa-bromo-5-cloro-1,2-benzisoxazole-3-acetico a partir de acido 5-cloro-l,2-benzisoxazole-3-acético de acordo com por exemplo Chimie Therapeutique 1972 , 127.
b) Hidreto de sodio (50% em oleo mineral, 3,4 g,
0,071 mole) e lavado livre de oleo mineral com hexano (3 x 30 mL) e suspenso em dimetilformamida (100 mL). Esta suspensão
e bem agitada e mantida proximo da temperatura ambiente (banho de agua) durante a adiçao gota a gota de uma solução de imidazole (4,8 g, 0,071 mole) em dimetilformamida (25 mL). A mistura da reacçao é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora sendo-lhe adicionado subitamente 3-bromometil-l,2-benzisoxazole (15,0 g, 0,071 mole). A mistura e então aquecida a 85°C durante 8 horas. 0 solvente e evaporado in vacuo e o residuo é misturado com cloreto de metileno (200 mL) e lavado com agua (3 x 50 mL). A solução orgânica e seca sobre sulfato de sodio anidro, filtrada e evaporada para dar origem a 3-/ (1H-imidazol-1-i1)metil7-1,2-benzisoxazole, o qual e purificado por recristalização a partir do isopropanol, p.f. 52-55°C. A base livre e convertida no sal clorohidreto p.f. 145-146°C, quando a sua solução em isopropanol é tratada com um pequeno excesso de cloreto de hidrogénio etéreo.
conhecido material de partida (matéria prima) 3-bromometil-l,2-benzisoxazole (Chem. Pharm. Buli. 2 4 , 632 ( 1972 ) e preparado como se segue:
Ácido alfa-bromo-1,2-benzisoxazole-3-acetico (58,0 g, 0,23 mole) e suspenso em tolueno (350 mL) e a mistura e agitada sob refluxo durante 18 horas. 0 solvente e evaporado e o residuo e misturado com cloreto de metileno (250 mL). Esta solução é lavada com bicarbonato de sodio aquoso saturado (2 x 50 mL), agua (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A solução é filtrada e evaporada para proporcionar 3-bromometil-l,2-benzisoxazole, p.f. 60-62°C. 0 composto e purificado por recristalização a partir de eter-hexano, p.f. 64-66°C.
c) De um modo semelhante a condensação de 3-bronw metil-1,2-benzisoxazole com 1 , 2,4-triazole proporciona 3-/ ( (1H-1,2,4-triazol-l-il)metil7~l»2-benzisoxazole, p.f. 102104°C.
Os compostos que se seguem sao também preparados de um modo semelhante a partir dos materiais de partida (matérias primas) apropriados:
d) zisoxazole,ρ,
3-/ (2-metil-lH-imidazole-l-il)metil7-l,2-benf. 84-86°C.
e) Clorohidreto de metil7-1 , 2-benzisoxazo 1e, p.f.
3-/ (4-meti1-1H-imidazo1- 1 -i1 ) 225-227°C.
f) Clorohidreto de meti17-1 , 2-benzisoxazo1e, p.f.
5-bromo-3-/ ( 1H-imidazo1-1-i1) 230-232°C.
g) Clorohidreto de -l-il)metil7-l,2-benzisoxazole
5-bromo-3-/ ( 1H-1,2,4-triazol, p.f. 187-189°C.
h) Clorohidreto de 5-bromo-3-/ (4-metil-lH-imidazol-1-i1)-metil7-1,2-benzisoxazo1e, p.f. 188-190°C.
i) Clorohidreto de 5-cloro-3-/ (lH-l,2,4-triazol-1-il )metil7-l,2-benzisoxazole, p.f. 173-175°C.
j) Clorohidreto de 5-metil-3-/ (lH-imidazol-l-il) metil7-1,2-benzisoxazo1e, p.f. 178-180°C; material de partida (matéria prima): 5-meti1-3-bromometi1-1,2-benzisoxazole, RMN (CH2 metileno): 5,35 (s) ppm.
k) Clorohidreto de 5-metil-3-/ (1H-1,2,4-triazol-1-il)metil7-l,2-benzisoxazole, p.f. 172-174°C.
l) Clorohidreto de 5-fluoro-3-/ (lH-imidazol-l-il) metil7-l , 2-benzisoxazole, p.f. 179—181°C; material de partida (matéria prima): 5-f1uoro-3-bromometi1-1,2-beηzisoxazole, p.f 48-50°C.
m) Clorohidreto de 5-fluoro-3-/ (lH-l,2,4-triazol-1-i1)metil7-1 , 2-benzisoxaζo1e , p.f. 160-162°C.
n) Clorohidreto de 6-cloro-3-/ (ΙΗ-imidazol-l-il) metil7-l , 2-benzisoxazole , p.f. 224-226°C; material de partida (matéria prima): 6-cloro-3-bromometil-l,2-benzisoxazole, p.f. 80-82°C.
o) Clorohidreto de 6-cloro-3-/ (lH-l,2,4-triazol-l-i1) meti17-1,2-benzisoxazo1e, p.f. 175-177°C.
p) Clorohidreto de 6-cloro-3-/ (4-metil-lH-imidazol-l-il )metil7-l , 2-benzisoxazole , p.f. 185-187°C.
q) Clorohidreto de 5-fenil-3-/ (1H-imidaζo 1-1-i1) metil7-l,2-benzisoxazole, p.f. 198-200°C; material de partida (matéria prima): 5-feni1-3-bromometi1-1 , 2-benzisoxazo1e , p.f. 87-90°C.
r) Clorohidreto de 5,6-dimetil-3-/_(lH-imidazol-1-il)metil7-l,2-benzisoxazole, p.f. 223-224°C; material de partida (matéria prima): 5,6-dimetil-3-bromometil-l,2-benzisoxazole, p.f. 4l-44°C, preparado a partir de 6,7-dimetil-4-hidr oxicumar ina, J. Med. Chem. 18 , 391 (1975).
s) Clorohidreto de 5-cloro-3-/ (4-metil-lH-imidazol-l-il)metil7-l,2-benzisoxazole , p.f. 228-230°C.
t) Clorohidreto de 5-fluoro-3-/ (4-metil-lH-imida-39-
zol-l-il)metil7-l,2-benzisoxazole, p.f. 240-242°C.
u) Clorohidreto de 3-/ (4,5-dimeti1-1H-imidazo1-1-i1)meti17-1,2-benzisoxazole , p.f. 197-198°C.
v) Clorohidreto de 5-fenil-3-/ (lH-l,2,4-triazol-1-i1)metil7~1,2-benzisoxazo1e, p.f. 142-144°C.
w) Clorohidreto de 3-/ (5-metil-lH-imidazol-l-il)-metil7-l,2-benzisoxazole, p.f. 238-240°C.
x) Clorohidreto de 5-fenil-3-/ (5-metil-lH-imidazo1-1-i1)-meti17-1,2-benzisoxazo 1e , p.f. 260-262°C.
Exemplo 2
Os compostos que se seguem sao preparados utilizando processos semelhantes aos descritos no Exemplo 1 :
a) Clorohidreto de 3-/ ( 1 H-imi d a z o 1- 1 -i 1) me t i l7naf t-/ 2 , l-d7isoxazole, p.f. 230-232°C; material de partida (matéria prima): 3-bromometil-naft-/ 2,1-d7isoxazo 1e, p.f. ÍOO-IOÍC o qual e preparado a partir da correspondente 4-hidroxicumarina fundida com benzo, J. Het. Chem. 1 8 , 587 (1981).
b) Clorohidreto de 3-/ (1H-imidazol-1-i1)meti17 naft-/ 2,3-d7-isoxazole, p.f. 244-246°C; material de partida
-40(materia prima): 3-bromometi1-naft-/ 2,3-d7isoxazole, p.f.
111-113°C, o qual e preparado a partir do correspondente 4-hidroxicumarina fundida com benzo, Indian J. Chem. 11, 115 ( 1973) .
c) Clorohidreto de 6,7-dihidro-3-/ (lH-imidazol-1-i1)meti17-5H-indeno/ 5,6-d7isoxazole , p.f. 207-208°C; material de partida (matéria prima): 3-bromometil-6,7-dihidro-5H-indeno/ 5,6-d7isoxazole, p.f. 69-71°C, o qual e preparado a partir da correspondente 4-hidroxicumarina fundida com ciclopenta.
derivado da 4-hidroxicumarina fundida com ciclopenta e preparado como se segue:
5-Acetoxiindano (Chemical Abstracts, 7 7 , 126112w) e re-arranjado em 2-aceti1-5-indanol por meio de uma Reacçao de Fries (cf. R. Martin et al., Monatsh. 81 , 11 1 ( 1980)). Este ultimo e convertido no correspondente derivado 4-hidroxicumarina de acordo com Link et al., J. Med. Chem., 14, 167 (1971).
Exemplo 3
a) Uma solução de n-butil litio em hexano (2,1 M; 9,2 mL, 0,019 mole) e adicionada gota a gota a uma solução de diisopropilamina (2,1 g, 0,021 mole) em tetrahidrofurano anidro (40 mL) a -40°C (banho de gelo seco/isopropanol). Após repouso a esta temperatura durante 10 minutos, a solução fria é adicionada gota a gota a uma solução agitada, arrefecida (-60°C) de 3-/ ( 1H-imi da zo 1-1 - i 1) me t i 17 -1 , 2-be nz i soxa ζ o le (3,7 g, 0,019 mole) em tetrahidrofurano anidro (40 mL). A mis tura da reacçao resultante de cor vermelho escuro e agitada a -60°C durante 30 minutos e então adiciona-se subitamente iodometano (4,1 g, 0,029 mole). A reacçao e agitada a -60°C durante 1 hora e então sem arrefecimento externo durante mais 2 horas. Adicionam-se enteo agua (100 mL) e acetato de etilo (100 mL) e a solução orgânica e separada e extraída com acido clorídrico 3N (2 x 30 mL). Os extractos ácidos combinados sao subsequentemente tornados básicos (pH 8) com hidroxido de sódio 2N e o produto é extraido para acetato de etilo (2 x 50 mL). Os extractos combinados sao secos sobre sulfato de sodio anidro, filtrados e evaporados in vacuo para proporcionar um oleo que solidifica ao repousar. 0 3-/ 1-(1H-imid azo1-1-i1) etil7-l,2-benzisoxazole cru, o composto com a fórmula lia em que e metilo e Sa° hidrogénio, e recristalizado a partir do isopropanol, p.f. 62-64°C. Quando uma solução quente deste material em isopropanol e tratada com um pequeno excesso de cloreto de hidrogénio etereo, obtem-se o sal clorohidreto, p.f. 163-165°C.
0s compostos que se seguem sao preparados de um modo semelhante:
b) Clorohidreto de 5-cloro-3-/ l-(lH-imidazol-1-i1)eti17-1,2-benzisoxaz ole, p.f. 168-170°C.
c) Clorohidreto de 3-/ l-(5-metil-lH-imidazol-l-il) etil7-1,2-benzisoxazole, p.f. 215-217°C.
d) Clorohidreto de 3-/ 1-(1 Η-1 , 2,4-triazol-1-il) etil7-l,2-benzisoxazole, p.f. 153-155°C.
e) hemisuccinato de 3-/ 1-( 1 H-imi dazol-1 - i 1)-1-pr<) pil7_1’2-benzisoxazole, p.f. 108-110°C.
f) oxalato de 3-/ 1-(1H-imidazol-1-il)-1-pentil7 -1,2-benzisoxazo1e, p.f. 68-70°C.
g) citrato de 3-/ l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-l-propil7-1,2-benzisoxazole , p.f. 65-68°C
h) 3-/ 1-( 1 H-imidazol-1-i1)-1-butil7_1>2-benzisoxazole, p.f. 69-70°C.
i) 3-/ 1 - ( 1H-imi da zo 1 - 1 - i 1) - 1 - bu t - 3-eni 17-1 , 2-be n_ zisoxazole, p.f. 79-80°C.
zisoxazole, p
3- / 1-(1 Η-1 ,2,4-triazol-l-il)-l-propil7-l , 2- be ri f. 68-70°C.
k) maleato de 5-cloro-3-/ l-(lH-imidazol-l-il)-l-propil7~ 1 >2-benzisoxazole, p.f. 123-125°C.
l) maleato de 5-cloro-3-/ l-(lH-imidazol-l-il)-2-meti1-1-pro pil7_1>2-benzisoxazole, p.f. 88-90°C.
m) clorohidreto de 3-/ 2-(lH-imidazol-l-il)-2-pro_ pil7_l>2-benzisoxazole, p.f. 211-213°C, por reacçao tal como foi descrito em a) usando 3-/ 1-(1H-imidazo1-1-i1)eti17-1,2-benzisoxazole como materiàl de partida (matéria prima).
n) 3-/ 1-(1H-imidazol-1-i1)-2-fenileti17-1,2-benzisoxazole, p.f. 142-143°.
Exemplo 4
Uma solução de 5-cloro-3-/ (lH-imidazol-l-il)metil7-l,2-benzisoxazole (500 g, 2,14 moles) em dimetilformamida (3,5 L) e arrefecida ate -35°C (banho de gelo seco/isopropanol) e e adicionada subsequentemente, subitamente, a uma solução pre-arrefecida (-35°C) de t-butoxido de potássio (266 g, 2,37 moles) em dimetilformamida (3,5 L). Desen volve-se imediatamente uma côr vermelho escuro. A mistura e agitada a -35°C durante 5 minutos sendo então arrefecida ate -55°C durante um período de 10 minutos. Neste ponto, e adiciq nado subitamente iodometano (433 g, 3,03 moles). Verifica-se uma exotermia a -22°C e então a temperatura começa a diminuir. A -26°C a reacçao da mistura sofre uma descoloração, separa-se brometo de potássio solido e verifica-se uma exotermia suave a -22°C a qual se mantém durante 5 minutos. A mistura subsequentemente arrefece rapidamente ate -55°C e a agitaçao e mantida durante 30 minutos a esta temperatura. 0 banho de arrefecimento é então removido e a temperatura da reacçao é deixada subir ate 0°C durante um periodo de 1,5 horas. A mis tura da reacçao é então mergulhada em agua (35 L) e a mistura e extraída com acetato de etilo (20 L). As camadas sao separadas e a solução orgânica e lavada com agua (6 x 6 L), seca sobre sulfato de sodio anidro (5 Kg), filtrada, e evaporada in vacuo. 0 oleo residual é digerido com éter de petroleo (p. e. 40-60°C) (2 x 2 L) a temperatura ambiente, e o solvente e então decantado e eliminado. 0 processo de digestão é repetido com eter (4 x 3 L) e os extractos etereos combinados sao secos sobre sulfato de sodio anidro (500 g) e filtrados. 0 filtrado e acidificado com cloreto de hidrogénio etereo (500 mL, 6N) e a suspensão e agitada durante 30 minutos sendo então filtrada. A massa filtrada e lavada com éter (2 x 500 mL) e o produto e digerido em acetona sob refluxo (2 L) durante 1 hora. A suspensão e arrefecida a temperatura ambiente e filtrada. A massa filtrada é lavada com acetona (2 x 500 mL) e eter (2 x 500 mL) e o produto e seco durante 18 horas a 60°C/ /9 mm Hg para proporcionar clorohidreto de 5-cloro-3-/ 1—(1H—
-imidaζo1-1-i1)etil7~1,2-benzosoxazole, p.f. 16l-166°C, com a fórmula lia em que R^ e metilo, R^ θ 5-cloro, R2 e R^-R^ sao hidrogénio.
produto atras referido é ainda purificado como se segue: 0 sal clorohidreto é dissolvido em etanol absoluto sob refluxo (400 mL), a solução resultante e filtrada e a massa filtrada e lavada com etanol quante (50 mL). Adiciona-se então subitamente acetona (4 L) a solução etanólica quente bem agitada. A suspensão resultante é agitada durante a noite a temperatura ambiente sendo então filtrada. A massa filtrada e lavada com acetona (2 x 250 mL), seca ao ar durante 3 horas e finalmente seca durante 18 horas a 70°C/l mm Hg para dar origem ao clorohidreto de 5-cloro-3-/ 1—(1H—
-imidazo 1-1-i1)eti17-1,2-beηzisoxaζo1e puro, p.f. 168-169°C.
Exemplo 5
a) Uma solução contendo 5-c1 oro-3-bromometi1-1 , 2-benzisoxazole (2,5 g, 0,010 mole) e 1-dimetilcarbamoil-4-m_e til-imidazol (1,84 g, 0,012 mole) em acetonitrilo anidro (25 mL) e agitada sob refluxo durante 72 horas. A solução é arrefecida ate 5°C (banho de gelo) e e feito borbulhar gas de amo nia através da solução durante 5 minutos apos o que a solução
e deixada repousar á temperatura ambiente durante 1 hora. 0 solvente e evaporado e o residuo é misturado com cloreto de metileno (25 mL). Esta solução é lavada com água (2 x 20 mL) , seca sobre sulfato de sodio anidro, filtrada e evaporada para dar origem a 5-cloro-3-/ (5-meti1-1H-imidazo1-1-il)-metil7~
-1,2-benzisoxazole sob a forma de um oleo. Uma solução deste produto em acetona é tratada com um ligeiro excesso de cloreto de hidrogénio etereo para proporcionar o sal clorohidreto, p. f. 245-247°C.
material de partida (matéria prima) imidazole substituido por dimetilcarbamoilo em N e preparado como se segue :
Uma solução contendo 4-metilimidazole (17,0 g, 0,25 mole), cloreto de Ν,N-dimetilcarbamoilo (27,0 g, 0,25 mole) e trietilamina (30 g, 0,30 mole) em acetonitrilo (125 mL) e agitada sob refluxo durante 20 horas. A mistura da reacçao e arrefecida, diluida com eter (1.000 mL) e filtrada. 0 filtrado e evaporado e o residuo e destilado sob pressão reduzida para proporcionar l-dimetilcarbamoil-4-metil-imidazole, p.e. 104-106°C/0,35 mm Hg.
b) Uma solução contendo 1-dimeti1carbamoi1-4-(3-trimetilsililoxipropil)-imidazol (6,7 g, 0,025 mole) e 3-brq mometil-1,2-benzisoxazole (5,3 g, 0,025 mole) em acetonitrilo anidro (30 mL) e agitada sob refluxo durante 72 horas. A mistura da reacçao e arrefecida e misturada com uma solução de metoxido de sódio (3 g, 0,055 mole) em metanol (30 mL). A solução resultante e agitada sob refluxo durante 26 horas. Os solventes sao evaporados e o residuo e misturado com acido cloridrico IN (30 mL). Esta solução e deixada repousar a temperatura ambiente durante 3 horas sendo então tornada basica (ρΗ 9) por adiçao de solução de hidroxido de sodio aquoso a 50%. A mistura e extraida com cloreto de metileno (2 x 25 mL) e os extractos combinados sao lavados com agua (2 x 20 mL), secos sobre sulfato de sodio anidro, filtrados, e o solvente e evaporado para dar origem a 3-/ ( 5- ( 3-hi droxi propi 1)-1 H-imi_ dazol-l-il)-metil7-l,2-benzisoxazole cru o qual e purificado por trituração com acetona (15 mL), p.f. 129-131°C. 0 compos to forma um hemidrato clorohidreto, p.f. 155-157°C quando a sua solução em isopropanol é tratada com cloreto de hidrogénio etéreo.
material de partida e preparado como se segue:
l-Dimetilcarbamoil-4-(3-hidroxipropil)-imidazol,
RMN (protoes de imidazol): 2,15 (s) e 2,95 (s) ppm, e preparado condensando 4-(3-hidroxipropi1)-imidazo1e com cloreto de Ν,N-dimetilcarbamoilo de um modo semelhante ao descrito em a ) .
l-Dimetilcarbamoil-4-(3-hidroxipropil)-imidazole (19,8 g, 0,10 mole) e trietilamina (15 g, 0,15 mole) sao di_s solvidos em acetonitrilo (100 mL) e a solução e agitada e arrefecida num banho de gelo durante a adiçao gota a gota do clorotrimetilsilano (11,9 g, 0,11 mole). A recaçao e agitada a temperatura de banho de gelo durante 1 hora e e subsequentemente deixada repousar a temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura e diluida com éter (500 mL), filtrada, e o solvente e evaporado para dar origem a l-dimetilcarbamóil-4-(3-trimetilsililoxipropil)-imidazol sob a forma de um oleo; RMN (protoes de imidazole): 2,2 (s) e 3,05 (s) ppm.
Exemplo 6
Uma suspensão de clorohidreto de 3-/ (5-(3-cloropropil)-lH-imidazol-l-il)metil7-l,2-benzisoxazole (1,9 g, 0,006 mole) em tetrahidrofurano anidro (25 mL) e agitada sob uma atmosfera de azoto e arrefecida num banho de gelo durante a adiçao fraccionada de t-butóxido de potássio sólido (1,7 g, 0,015 mole). A mistura da recaçao é agitada a 0-5°C durante 3 horas sendo então acidificada pela adiçao de acido glacial acético (0,5 mL). O solvente e evaporado e o residuo e misturado com cloreto de metileno (20 mL) e lavado com bicarbonato de sodio saturado (10 mL) e agua (10 mL). A solução e seca sobre sulfato de sodio anidro filtrada e evaporada para dar origem ao 3-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo-/ 1,5-a7-piridin-5-il)-l,2-benzisoxazole cru que é convertido no sal clorohidreto, p.f. 250-252°C, quando a sua solução em isopropanol e tratada com cloreto de hidrogénio etereo.
material de partida e tratado como se segue:
Uma solução de cloreto de tionilo (2,4 g, 0,02 mole) em cloreto de metileno (15 mL) e adicionada gota a gota a uma suspensão de 3-/ (5-(3-hidroxipro pi 1)-1H-imidazol-1-i1) -meti17-1,2-benzisoxazo1e(2,6 g, 0,01 mole) em cloreto de metileno (15 mL) que e agitado e arrefecido num banho de gelo. Depois da adiçao ficar completa, a mistura da reacçao e agita, da durante 1 hora a 0-5°C sendo então agitada sob refluxo durante 2 horas.
A suspensão resultante é filtrada para dar origem a clorohidreto de 3-/ (5-(3-cloropropil)-lH-im.i dazol-l-il)metil7-l,2-benzisoxazole,p.f. 180-182°C.
Exemplo 7
a) 5-cloro-3-/ 1-(lH-imidazol-1-il) et il7-1 , 2-benzi. soxazole (1,4 g, 0,0056 mole) e dissolvido em acetona (100 mL) e misturado com uma solução de acido tartárico-(-) levoro tatorio (0,042 g, 0,0028 mole) em acetona (5 mL). Após repousar durante a noite a temperatura ambiente, o sólido que se separa e recolhido e recristalizado duas vezes a partir de etanol absoluto para proporcionar o sal tartrato, p.f. 149-151°C. 0 sal tartrato e convertido na base livre com hidroxido de sodio aquoso diluido. 0 enantiomero de 5-cloro-3-/ 1-(lH-imidazol-l-il)-etil7-l,2-benzisoxazole dextrorotatorio biologicamente mais potente isolado, e convertido no sal clorohidreto, p.f. 169-180°C, com cloreto de hidrogénio etereo 2 5 o em acetona; / alfa7 +5,56 (em metanol).
b) o enantiomero menos potente levorotatório é obtido de um modo semelhante usando ácido tartárico-(+) dextrorotatorio como o agente de separaçao, e tem as propriedades que se seguem:
Sal tartrato: p.f. 149-151°C.
Sal clorohidreto: p.f. 168-170°C; / alfa723^= -5,82 em metanol.
Exemplo 8
a) Hidreto de sodio (50% em óleo mineral, 0,28 g, 0,002 mole) e lavado livre de oleo mineral com hexano (3 x x 5 mL) sendo então suspenso em dimetilformamida (5 mL). Adiciona-se imidazole (0,14 g, 0,002 mole) a suspensão agitada a temperatura ambiente fraccionadamente. A mistura resultante é agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos e adiciona-se gota a gota uma solução de 3-bromometi1-1,2-benzisotiazole (0,44 g, 0,002 mole) em dimetilformamida (5 mL). A mistura da reacçao e subsequentemente aquecida a 80-85°C durante 20 horas antes de arrefecimento e evaporaçao do solvente in vacuo. 0 residuo e misturado com uma mistura de agua (10 mL) e cloreto de metileno (10 mL). A solução orgânica e separada, lavada com agua (5 mL), seca sobre sulfato de sodio anidro e evaporada. 0 residuo oleoso cru de 3-/ (1H-imidazo1-1-il)meti1/ -1 , 2-benzisotiazo1e é misturado com acetona (10 mL) e tratado com cloreto de hidrogénio etereo para proporcionar clorohidreto de 3-/ (1H-imidazo1-1-i1)metil7-1,2-benzisotiazo 1e, p.f. 224-226°C.
material de partida (matéria prima), 3-bromoetil-l,2-benzisotiazole, e preparado do modo descrito por H. Uno et al., Chem Pharm. Buli., 26 (12), 3888 (1978).
Sao preparados de um modo semelhante a partir dos materiais de partida (matérias primas) apropriadas;
b) clorohidreto de 5-cloro-3-/ (lH-imidazol-l-il)
-50metil7-l,2-benzisotiazole;
c) clorohidreto de 3-/ (1H-1,2,4-triazol-l-il)metil7-1,2-benzisotiaζo1e, por condensação de 3-bromometi1-1,2-benzisotiazole com 1 , 2,4-triazole;
d) clorohidreto de 3-/ (2-meti1-1H-imidaζo1-1-i1 ) metil7-l,2-benzisotiazole;
e) clorohidreto de 3-/ (4-meti1-1H-imidaζo1-1-i1) metil7-l,2-benzisotiazole;
f) clorohidreto de 5-bromo-3-/ (1H-imidaζo 1-1-i1) metil7-l,2-benzisotiazole;
g) clorohidreto de 5-bromo-3-/ (I Η-1,2,4-1riazo1-l-il)metil7-l,2-benzisotiazole;
h) clorohidreto de 5-bromo-3-/ (4-metil-1H-imidazol-l-il)metil7-l,2-benzisotiazole;
i) clorohidreto de 5-cloro-3-/ (1H-1,2,4-triazol-l-il)metil7-l,2-benzisotiazole;
j) clorohidreto de 5-metil-3-/ (lH-imidazol-l-il) metil7-l,2-benzisotiazole;
k) clorohidreto de 5-metil-3-/ (1H-1,2,4-triazol-l-il)metil7-l,2-benzisotiazole;
l) clorohidreto de 5-fluoro-3-/ (ΙΗ-imidazol-l-il)
metil7-l,2-benzisotiazole;
m) clorohidreto de 5-fluoro-3-/ (1H-1,2,4-triazol-1-il)metil7-l,2-benzisotiazole;
n) clorohidreto de 6-cloro-3-/ (1H-imidazo 1-1-i1) metil7-l,2-benzisotiazole;
o) clorohidreto de 6-cloro-3-/ (1H-1,2,4-triazol-l-il)metil7-l,2-benzisotiazole;
p) clorohidreto de 6-cloro-3-/ (4-meti1-1H-imidazol-l-il)metil7~l,2-benzisotiazole;
q) clorohidreto de 5-fenil-3-/ (lH-imidazol-l-il) metil7-l,2-benzisotiazole;
r) clorohidreto de 5,6-dimetil-3-/ (1H-imidazol-l-il)metil7-l,2-benzisotiazole;
s) clorohidreto de 5-cloro-3-/ (4-metil-lH-imidazol-l-il)-metil7-l,2-benzisotiazole;
t) clorohidreto de 5-fluoro-3-/ (4-metil-lH-imidazol-l-il)metil7-l,2-benzisotiazole;
u) clorohidreto de 3-/ (4,5-dimeti1-1H-imidazo1-1-il )metil7-l , 2-benzisotiazole ;
v) clorohidreto de 5-fenil-3-/ (1H—1,2,4-triazol-l-il)metil7-l,2-benzisotiazole.
-52Exemplo 9
V, ι ηι.ι—
Os compostos que se seguem sao preparados usando processos semelhantes aos descritos nos Exemplos anteriores.
a) clorohidreto de 3-/ (1-(1H-imidaζo 1-1-i1)eti17 -1,2-benzisotiazole;
b) clorohidreto de 5-cloro-3-/ 1-(1H-imid azo1-1-il)etil7-l,2-benzisotiazole;
c) clorohidreto de 3-/ 1-(5-meti1-1H-imidaζo 1-1-il)etil7-l,2-benzisotiazole;
d) clorohidreto de 3-/ l-(1H-l,2,4-triazol-l-il) etil7-l ,2-benzisotiazole;
e) 3-/ 1 -(1H-imidaζo 1-1-i1)-1-propil7-1,2-benzisotiazole ;
f) 3-/ 1-(1H-imidazol-1-i1)-1-pentil7-1,2-benzisotiazole ;
g) 3-/ 1-(1H-imidazo1-1-i1)-2-meti1-1-propi17-1,2 -benzisotiazole;
h) 3-/ l-(lH-imidazol-l-il)-l-butil7-l,2-benziso-53-
i) 3-/ 1 — (1 Η—1,2,4 — triaζo1 — 1 — i1) — 1 — propi17-1,2 —
-benzisotiazole ;
j) 5-cloro-3-/ 1-(1H-imidaζo1-1-i1)-1-propi17-1,2 -benzisotiazole;
k) 5-cloro-3-/ 1-( 1 H-imi dazol-1-i 1)-2-me t i 1-1 - pro. pi 17 - 1 , 2-benzisotiazole ;
1) 3-/ 2-(1H-imidaζo1-1-i1)-2-propi17-1,2-beηziso tiazole.
m) 3-/ l-(lH-imidazol-l-il)-2-feniletil7-l,2-benzisotiazole .
Exemplo 10
a) Preparaçao de 10.000 comprimidos contendo cada 10 mg do ingrediente activo:
Formula:
Clorohidreto de 5-cloro-3-/ 1-(1H-imidazol-1-i1)-etil7-l,2-benzisoxazole 100,OOg
Lactose 2,400,OOg
Amido de milho 125,OOg
Polietileno glicol 6.000 150,OOg
Estearato de magnésio 40,OOg
Água purificada q.b.
Processo
Todos os pos sao feitos passar através de um crivo com aberturas de 0,6 mm. Então a substância da droga, lactose, estearato de magnésio e metade do amido sao misturados num misturador apropriado. A outra metade do amido e suspensa em 65 ml de agua e a suspensão e adicionada a solução em ebulição do polietileno glicol em 260 ml de água. A pasta formada e adicionada aos pos, que sao granulados, se necessário, com uma quantidade adicional de agua. 0 granulado e seco durante a noite a 35°, e fraccionado num crivo com aberturas de 1,2 mm e prensado em comprimidos, usando punções côncavas com as partes superiores bissectadas.
-«V
b) Preparaçao de 1.000 capsulas contendo cada uma 10 mg do ingrediente activo:
Formula
Clorohidreto de 5-cloro-3-/ 1-(1H-imidazol-1-il)-etil7-1,2-benzisoxazole 10,Og
Lactose 207,Og
Amido modificado 80,Og
Estearato de magnésio 3,0g
Processo
Todos os pos sao feitos passar através de um crivo com aberturas de 0,6 mm. Então a substância da droga e colocada num misturador apropriado e misturada pr.i meiro com o estearato de magnésio, depois com a lactose e o amido até ficar homogenea. Capsulas de geletina dura No. 2 sao preenchidas cada com 300 mg da referida mistura, utilizari do uma maquina de enchimento de capsulas.

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Ia. - Processo para a preparaçao de um composto com a formula ( I) em que
    X representa oxigénio ou enxofre; Z representa carbono (CH) de modo a completar o radical de anel imidazol-I-ilo ou Z representa azoto (N) de modo a completar o radical em anel 1,2,4 -triazol-l-ilo; representa hidrogénio, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior ou alquilo inferior;
    R2 representa hidrogénio, alquenilo inferior, alquinilo infe-57- rior, aril-alquilo inferior ou alquilo inferior; ou e Rg combinados representam C-Cg-alquileno; ou R^ combinado com Rg localizado no atomo de carbono Z do radical imidazolilo representa C2~Cq alquileno; Rg e R^ representam independentemeri te hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, halogenio, tr.i fluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcanoil inferior-oxi, aroiloxi carbocíclico, alcoxi inferior ou arilo carboci clico; ou Rg e R^, em conjunto quando localizados em átomos de carbono adjacentes, representam alquileno inferior-dioxi ; ou Rg e R^, em conjunto quando localizados em átomos de carbq no adjacentes, representam 1 , 3-b u t a d ien i 1 eno ou Cg-Cg-alquile^ no para formar com os átomos de carbono aos quais esse está ligado um anel condensado benzo ou Cg-C-cic1oa1ca, respectivamente, Rg localizado no carbono representa hidrogénio, alqui. lo inferior ou hidroxi-alquilo inferior; Rg localizado no carbono representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou quando Z representa carbono, Rg localizado no atomo de carbono Z combinado com Rg localizado no atomo de carbono adjacente represeji ta Cg-Cg alquileno; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:
    a) a condensação de um composto com a formula
    R4 *0 (V) /
    em que
    Rj-R^ e X têm os significados tal como foram atras definidos; e Y representa um grupo reactivo hidroxi esterificado; com um composto com a formula Via ou VIb:
    (Via) (VIb) em que
    Rg representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior (vatajosamente)sob a forma protegida) e R^ representa hidrogénio, ou alquilo inferior; ou
    b) para a preparaçao de compostos representados pela formula I em que Z representa carbono e seus derivados, a condensação de um composto com a formula V tal como foi atrás definido com um composto com a formula
    -59R'
    -*7 (VII) /
    em que
    R5 representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior;.Ry representa um grupo protector; a hidrólise subsequente, vanta josamente in si tu , do resultante sal quaternário substituido em N para se obter um composto com a formula I ou um seu derivado em que o atomo do anel em Z representa carbono, ou
    c) para a preparaçao de composto com a fórmula I, em que Z representa carbono e R juntamente com o substituinte R5 no atomo de carbono Z do radical imidazolilo representa alquileno inferior, tal como é ilustrado pelos compostos com a fórmula IV aqui anteriormente referida, a ciclizaçao de um composto com a formula (VI11 )ζ em que
    X, Rg e R^ possuem um significado tal como foi atras definido e Y representa hidroxi reactivo esterificado, na presença de uma base, e se necessário, a protecção temperaria de qualquer (quaisquer) grupo(s) reactivo(s) em todos os processos, e o isolamento então so composto resultante com a fórmula I; e se desejado, a conversão de um composto resultante com a formula I num outro composto do invento, e/ou, se desejado, a conversão de um composto livre resultante num sal ou um sal resultante num composto livre ou num outro sal, e/ou se reque rido a separaçao de uma mistura de isomeros ou racematos obtj^ dos nos isomeros ou racematos individuais, e/ou, se desejado, a resolução de um racemato obtido nosantipodas opticos.
  2. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto, em que X representa enxofre e Z representa carbono.
  3. 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto, em que X representa enxofre e Z representa azoto.
    reivindicação a formula:
  4. 4a .
    caracterizado
    - Processo de acordo com a por se preparar um composto com em que
    Rj e R2 representam independentemente hidrogénio, alquénilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior ou alquilo inferior; ou e R£, em conjunto representam alquileno inferior; R^ e Rq independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, halogénio, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcanoilinferior-oxi , aroiloxi carboci^ clico, alcoxi inferior ou arilo carbociclico; ou R^ e Rq, em conjunto quando localizados em átomos de carbono adjacentes, .representam alquileno inferior dioxi; R^ e R^ independentemen te representam hidrogénio ou alquilo inferior; ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.
  5. 5a . - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto, em que R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R2 repre senta hidrogénio ou alquilo inferior; R- representa hidrogénio I 1 J j alquilo inferior, C^-C^-cicloalquilo, halogénio, trifluoromej tilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcanoil inferior oxi, aro | iloxi carbociclíco, alcoxi inferior ou arilo carbociclíco; R, representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogénio; ou R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogénio; ou R^ e Rq em conjunto quando localizados em átomos de carbono adjacentes representam alquile, no inferior-dioxí; R^ e R^ representam hidrogénio ou alquilo inferior; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto, em que R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ repre senta hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio halogénio, trifluorometilo, alquilo inferior ou fenilo; Rq r.e
    -63presenta hidrogénio, halogénio ou alquilo inferior; R<- esta localizado na posição 4 do anel imidazolilo e representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ esta localizado na posição
    5 do anel imidazolilo e representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.
  7. 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto, em que R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R2 repre senta hidrogénio; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo, halogénio ou fenilo; R^, R^ e R^ representam hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a formula (Ilb) em que
    R} e Rg representam independentemente hidrogénio, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior ou alquilo inferior; ou R^ e Rg em conjunto representam alquileno inferior; Rg ou R^ representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, halogénio, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcanoil inferior-oxi, aroiloxi carbocíclico , alcoxi inferior ou arilo carbociclico; ou Rg e R^, em conjunto quando localizados em átomos de carbono adjacentes, representam alquileno inferior-dioxi; Rg e Rg representam hidrogénio ou alquilo inferior; ou um seu sal farmaceji ticamente aceítavel.
  9. 9a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto que e o 5-cloro-3-/ 1-(1H-imidazo1-1-il)etil7-1,2-benzisoxazole ou um se sal farmaceuticamente aceítavel.
  10. 10a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto que e o enantiomero dextro-rotatorio do 5-cloro-3-/ 1-(1H-imidazol-l-il)etil7-l , 2-benzisoxazole ou um seu sal farmaceuticamente aceítavel.
  11. 11a. - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica para o tratamento da epilepsia em mamíferos caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz de um composto obtido de acordo
    -65com a reivindicação 1, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
    Lisboa, 6 de Julho de 1988
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