HU206343B - Process for producing 1,2-benzizoxazol- and 1,2-benzizothiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 1,2-benzizoxazol- and 1,2-benzizothiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206343B
HU206343B HU883573A HU357388A HU206343B HU 206343 B HU206343 B HU 206343B HU 883573 A HU883573 A HU 883573A HU 357388 A HU357388 A HU 357388A HU 206343 B HU206343 B HU 206343B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
formula
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU883573A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51271A (en
Inventor
Robert Mathews Bowman
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT51271A publication Critical patent/HUT51271A/hu
Publication of HU206343B publication Critical patent/HU206343B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletű 1,2-benzizoxazol- és
1,2-benzizotiazol-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik, amely képletben
X oxigénatom,
Z nitrogénaíom vagy = C(Rg) csoport,
R] hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport,
R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, és
Rg jelentése hidrogénatom, vagy ha Rj helyzete egybeesik Rg helyzetével, akkor Rs jelentése azonos R5 jelentéseivel, vagy - ha R] jelentése hidrogénatom - R2 és R8 együtt tetrametiléncsoportot képez,
R3 hidrogénatom, 5-halogénatom, 5-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy 5-fenilcsoport és
R4 hidrogénatomot, 6-halogénatomot vagy 6-(1-4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent; vagy
R3ésR8 együtt l,4-buta-l,3-dienilén- vagy C3-alkilén-csoportot alkot;
R5 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxi-(l-5 szénatomos)-alkil-csoportot jelent; és
R6 hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel; vagy
X jelentése kénatom,
Z jelentése - C(Rg) csoport és
R,, R2, R3, R4, Rj, R6 és Rg jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárás kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is. Ezek a vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik görcsoldó gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különösen azért értékesek, mert széles hatásmezővel rendelkeznek görcsoldó hatóanyagok az emlősök kezelésénél. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználása során ezeket vagy ezeket tartalmazó készítményeket adjuk be görcsös betegségekben szenvedő emlősöknek, ideértve az embert, különösen epilepsziásoknak, epilepsziás rohamok esetén és tartós epilepsziás állapotok esetén.
A találmány szerinti eljárás különösen olyan (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására vonatkozik,
a) amelyekben X oxigénatom és Z szénatom;
b) amelyekben X oxigénatom és Z nitrogénatom; és
c) amelyekben X kénatom és Z szénatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben X oxigénatom és Z szénatom (CH), például valamely (Ha) általános képletű, imidazolil-metil-csoporttal helyettesített 1,2-benzizoxazoI-származék, amelyben R[ hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport; R2 hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; R3 hidrogénatom, 5-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, 5-halogénatom vagy 5-fenil-csoport, R4 hidrogénatom, 6(1—4 szénatomos)-alkilcsoport vagy 6-halogénatom; és Rj és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-5 szénatomos alkilcsoport; és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
További előnyös (Ha) általános képletű vegyületek azok, amelyekben Rj hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 hidrogénatom, 5-halogénatom, 5(1-4 szénatomos)-alkilcsoport vagy 5-fenilcsoport; R4 hidrogénatom, 6-halogénatom vagy 6-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport; és R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel; valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Különösen előnyösek azok a (Ila) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 hidrogénatom, 5-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, 5-halogénatom vagy 5-fenilcsoport; R4 hidrogénatom, 6-halogénatom vagy
6-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, R5 az imidazolilgyűrű 4-helyén helyezkedik el és jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és R6 az imidazolil-gyűrű 5- helyén helyezkedik el és jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Ugyancsak előnyösek azok a (Ila) általános képletű vegyületek, amelyekben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom, R3 hidrogénatom, 5-halogénatom, 5-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 5-fenilcsoport és R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
További előnyös, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek azok a (Ilb) általános képletű vegyületek, amelyekben Rt hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport; R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 hidrogénatom, 5-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, 5-halogénatom vagy 5-fenilcsoport; R4 hidrogénatom, 6(1-4 szénatomos)-alkilcsoport vagy 6-halogénatom; és Rj és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-5 szénatomos alkilcsoport; valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók előnyösen savaddíciós sók, amelyeket a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen és szerves savakkal alkotnak. Ilyen savak az erős ásványi savak, például a hidrogénhalogenidek, így a hidrogénklorid vagy a hidrogénbromid; a kénsav, foszforsav vagy a salétromsav; az alifás vagy aromás karbonsavak vagy a szulfonsavak, így az ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, fumársav, piroszőlősav, pamoasav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy a naftalinszulfonsav.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek így felhasználhatók görcsös
HU 206 343 Β rendellenességek (epilepszia) kezelésére emlősöknél főként gyógyszerkészítmények formájában.
Ezek a hatások különösen in vivő állatkísérleteken mutathatók be, amelyekhez különböző emlősöket, például egereket, patkányokat vagy majmokat használunk. A hatóanyagokat enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy transzdermálisan, vagy szubkután, intravénásán vagy intraperitonálisan adhatjuk be például zselatinkapszulákban, vagy vizes szuszpenziók vagy oldatok alakjában. Az in vivő alkalmazott adag körülbelül 0,1-100 mg/kg, előnyösen körülbelül 1,050 mg/kg, főként pedig 5-30 mg/kg tartományban van.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek görcsoldó hatását szabványos módszerekkel határozzuk meg, például maximális elektrosokk teszttel és a pentilén-tetrazol (PTZ, metrazol) segítségével előidézett roham-teszttel patkányokkal a J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 98 (1985) irodalmi helyen ismertetett módon. Az ED50 értéket, a hatóanyagnak azt a mennyiségét, amely szükséges ahhoz, hogy az állatok 50%-át védje az elektrosokkal indukált vagy a metrazollal előidézett görcsök ellen, meghatároztuk.
Példaképpen az 5-klór-3-/-(lH-imidazol-l-il)-etil/1,2-benzizoxazol-hidroklorid ECjq értéke 5 mg/kg p. o. a maximális elektrosokkal előidézett roham megelőzésére patkányoknál. Ezenkívül ez a vegyület blokkolja a pentilén-tetrazol által kiváltott görcsöket patkányoknál körülbelül 10 mg/kg ED50 értékkel, ha a beadás p. 0. történik.
A fent említett tulajdonságok, amelyek széles görcsoldó hatásmezőről tanúskodnak, lehetővé teszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyűleteket epilepszia gyógyítására használjuk, elsősorban gyógyszerkészítmények alakjában emlősöknél, főként huraánbetegeknél.
Az (I) általános képletű vegyűleteket a következő módszerekkel állítjuk elő:
a) valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyben R1-R4 és X jelentése az előzőekben megadott, és Y reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot képvisel, egy (Via) vagy (VIb) általános képletű vegyülettel, amelyben R5 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(l-5 szénatomos alkil)-csoport és R6 hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, kondenzálunk; vagy
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z-C(Rg) csoportot és R] hidrogénatomot jelent és származékaik előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése az a) eljárás szerinti - egy (VH) általános képletű vegyülettel, amelyben Rs hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben védett hidroxi-(l5 szénatomos alkil)-csoport; R6 hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; és R7 valamely aminovédőcsoport, kondenzálunk, és ezt követően a keletkező kvatemer ammóniumsót hidrolizáljuk és az Rs-ben jelenlevő hidroxi-védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek és származékaik előállítására, amelyekben Z jelentése -C(Rg) csoport, R, hidrogénatom és R2 és Rg jelentése együtt tetrametiléncsoport, valamely (VEI) általános képletű vegyületet, amelyben X, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott és Y reakcióképes észterezett hidroxicsoport, valamely bázis jelenlétében ciklizálunk; és kívánt esetben (i) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 hidrogénatom, alkilezünk a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R! jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és/vagy (ii) egy kapott sót a szabad vegyületté vagy egy kapott szabad vegyületet sóvá alakítunk át.
A fenti eljárásoknál az egyes kivitelezések során szükség esetén időszakosan megvédünk bármely reakcióképes csoportot és utána felszabadítjuk a keletkező találmány szerinti vegyületet. Kívánt vagy szükséges esetben a keletkező találmány szerinti eljárással előállítható vegyűleteket más találmány szerinti vegyületté alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a keletkező szabad vegyületet sóvá vagy a keletkező sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk, és/vagy a kapott izomerek vagy racemátok elegyeit az egyes izomerekre vagy racemátokra szétválasztjuk, és/vagy kívánt esetben valamely racemátot az optikai antipódokká rezolválunk.
Valamely reakcióképes észterezett hidroxicsoport, ahogy itt említettük, lehasitható csoport képvisel, különösen olyan hidroxicsoportot jelent, amely erős savval, így hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjoiddal vagy kénsavval, valamely szerves savval, így erős szerves szulfonsavval, például metán-szulfonsavval, (4-metil-fenil)-szulfonsavval vagy (4-bróm-fenil)-szulfonsavval, alkotott csoportok közül kerül ki. Ilyen reakcióképes észterezett hidroxicsoport például a halogénatom, így a klór-, bróm- vagy jódatom, alifásán vagy aromásán helyettesített szulfoniloxi-csoport, például a metánszulfonil-oxi-csoport, fenilszulfonil-oxicsoport vagy a (4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-csoport (toziloxi-csoport).
A kiindulási vegyületekben és a közbenső vegyületekben, amelyeket a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekké alakítunk az előzőekben leírt módon, a jelenlévő funkciós csoportokat, így az amino- (ideszámítva a gyűrü-NH-) és hidroxicsoportokat adott esetben hagyományos védőcsoporttokkal védjük, amelyek általában használatosak a preparatív szerves kémiában. A védett amino- és hidroxicsoportok olyan csoportok, amelyeket enyhe reakciókörülmények között szabad amino- és hidroxicsoportokká alakíthatunk anélkül, hogy a molekulaszerkezet károsodna vagy más nem kívánt mellékreakciók mennének végbe.
A védőcsoportok bevitelének az a célja, hogy megvédjük a funkciós csoportokat a nem kívánt reakcióktól, amelyek a reakciókomponensekkel reagálhatnak olyan körülmények között, amelyeknél a kívánt kémiai átalakításokat végezzük. A védőcsoportok szükségessége és megválasztása az egyes reakcióknál ismert a szakterületen és függ a védendő funkciós csoport természetétől, annak a molekulának a stabilitásától,
HU 206 343 Β amelynek a szubsztituens rész, és a reakciókörülményektől.
Jól ismert védőcsoportok, amelyek ilyen körülmények között használatosak, ezek bevitele és eltávolítása például a következő irodalmakban le vannak írva: J. F. W. McOmie, „Protective groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973; T. W. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis” Wiley, New York, 1984.
Az a) eljárásváltozat szerinti kondenzálást a szakterületen jól ismert N-alkilezési módszerek szerint végezhetjük valamely bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében vagy anélkül, közömbös oldószerben, például acetonitrilben vagy diklór-metánban, szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten.
A kondenzálást előnyösen valamely erős bázis, így alkálifémhidrid (például nátrium- vagy kálium-hidrid), valamely alkoxid (például nátrium-metoxid vagy -etoxid, kálium-terc-butoxid) vagy valemely amid (például lítium-diizoprsopil-amid) vagy rövidszénláncú alkillítium (például butil-lítium) jelenlétében közömbös oldószerben, így dimetií-formamidban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre.
Az a) eljárást előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására használjuk, amelyekben R, és R2 hidrogénatom, és további R[ szubsztituenst ezt követően viszünk be kívánt esetben, ahogy leírtuk.
A (Via) és (VIb) általános képletű imidazol és triazol kiindulási anyagok ismertek vagy a szakterületen ismert módszerekkel előállíthatók, ahogy a példákban bemutatjuk.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagok szintén ismertek vagy a szakterületen ismert módon előállíthatók, így például a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerekkel kaphatók: Chimie Therapeutique 1972, 127-132, Phytochemistry, 1971, 359, J. Heterocyclic Chem. 8, 397 (1971) és Chem. Pharm. Bull. 24, 632-643 (1976) az 1,2-benzizoxazol-származékokra és például a Chem Pharm. Bull. 26, 3888 (1978) az 1,2-benzizotiazol-származékokra például a megfelelő 4-hidroxi-kumarinokból vagy a 4-hidroxitiokumarinokból.
A b) eljárásváltozat szerinti kondenzálást a kvaterner sók előállítására a szakterületen jól ismert N-alkilezési módszerekkel végezzük valamely közömbös oldószerben, így acetonitrilben vagy diklór-metánban, szobahőmérsékleten vagy a használt oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten.
Az alkilezést ennél a módszernél a második nem-védett imidazolnitrogénen végezzük kvatemer vegyület előállítása érdekében, amelyről a védőcsoportot előnyösen in situ eltávolítjuk savas vagy bázisos hidrolízissel a keletkező (I) általános képletű termék elkülönítése előtt, például ammónium-hidroxiddal történő hidrolízissel, ha a védőcsoport di-rövidszénláncú alkilkarbamoil-csoport.
A c) eljárásváltozat szerinti ciklizálást valamely erős bázissal, így alkálifém-hidriddel (például nátriumvagy kálium-hidriddel), alkálifém-alkoxiddal (például
4.
kálium-terc-butoxiddal), alkálifém-amiddal (például lítium-diizopropil-amiddal), vagy valamely rövidszénláncú alkil-lítiummal (például butil-lítiummal) végezzük közömbös oldószerben, így dimetií-formamidban vagy tetrahidrofuránban.
A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy halogénezzük a (VIII) általános képletnek megfelelő alkoholokat (Y = OH) például tionilkloriddal és így olyan (VIII) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben Y jelentése klóratom. Az alkoholokat [olyan vegyületeket, amelyeknél az (I) általános képletben R5 hidroxi-alkil-csoportot képvisel] előnyösen a b) eljárásváltozatnál megadott módon állítjuk elő. A 4-hidroxi-alkil-imidazolt, amelyben a hidroxicsoport védve van, például trialkil-szilil-származék formájában, előnyösen először acilezzük az 1-es helyzetnél az imidazolnitrogénen és ezt követően alkilezzük a megfelelő (V) általános képletű közbenső termékkel.
Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át a szakterületen jól ismert módszerekkel.
így például olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, hidrogénatom, olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké alakíthatunk, amelyekben R, jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. Az átalakítást az (I) általános képletnek megfelelő vegyület alkilezésével végezzük. Az alkilezést valamely rövidszénláncú alkanol reakcióképes észterezett származékával, például rövidszénláncú alkil-halogeniddel erős bázis, így alkálifém-hidrid, például nátrium- vág}· kálium-hidrid, alkálifém-alkoxid, így kálium-terc-butoxid, alkálifém-amid, így lítium-diizopropil-amid, vagy rövidszénláncú alkil-lítium, így butil-lítium, felhasználása mellett hajtjuk végre valamely közömbös oldószerben, így dimetií-formamidban vagy tetrahidrofuránban.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyben Rj hidrogénatom, úgy is átalakíthatunk olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké, amelyekben Rj
1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, hogy a vegyületet megfelelő rövidszénláncú alkil-karboxaldehiddel kezeljük erős bázis, így valamely fent említett bázis, jelenlétében, ezt követően a keletkező alkoholt dehidratáljuk és a kettőskötést a kapott rövidszénláncú alkilidenil-származékban redukáljuk a szakterületen jól ismert módszerek szerint.
A fenti reakciókat szabványos módszerek szerint vitelezzük ki, hígítószer nélkül vagy hígítószer jelenlétében, előnyösen olyan hígítószer felhasználása mellett, amely közömbös a reagensekre és azok oldószere, katalizátorok felhasználásával, kondenzáló vagy más szerek alkalmazása mellett és/vagy közömbös légkörben, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen a használt oldószerek forráspontján, légköri vagy a légkörinél nagyobb nyomáson. Az előnyös oldószereket, katalizátorokat és reakciókörülményeket a példákban közelebbről is megadjuk.
A találmány kiterjed az eljárás mindazokra a válto1
HU 206 343 Β zataira is, amelyeknél az eljárás bármelyik lépésében közbenső termékként keletkező vegyületet kiindulási anyagként használunk és a még visszamaradó lépéseket elvégezzük, vagy az eljárást bármelyik lépésben megszakítjuk, vagy amelyekben a kiindulási anyagokat a reakciókörülmények között képezzük, vagy amelyekben a reakciókomponenseket sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik alakjában használjuk.
Ezeket a kiindulási anyagokat főként azokban a reakciókban alkalmazzuk, amelyek olyan vegyületek kialakításához vezetnek, amelyeket az előzőekben különösen előnyöseknek neveztünk.
A kiindulási anyagoknak és a módszereknek a megválasztásától függően az új vegyületek a lehetséges izomerek egyikének vagy azok elegyeinek a formájában létezhetnek, például az aszimmetrikus szénatomok számának a függvényében, tiszta optikai izomerekként, így antipódokként, vagy az optikai izomerek elegyeiként, így racemátokként vagy diasztereoizomer-elegyekként. A fent említett lehetséges izomereknek vagy ezek elegyeinek az előállítása a találmány körébe tartozik.
A keletkező diasztereoizomer-elegyeket és racemátelegyeket az alkotók fizoko-kémiai különbségei alapján ismert módon szétválaszthatjuk a tiszta optikai izomerekre, diasztereoizomerekre, racemátokra, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással.
A keletkező racemátokat ismert módon az egyes optikai antipódokká rezolválhatjuk, így például e vegyületek diasztereoizomer sóit optikailag aktív savakkal való reakció útján képezzük és így szétválasztjuk, majd az optikailag aktív alapvegyületet szokásos bázisokkal történő kezeléssel felszabadítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított racém termékeket optikai antipódjaikká rezolválhatjuk például a d- vagy l-(tartarát, mandelát vagy kámfor-szulfonát)-sók frakcionált kristályosítása útján. Előnyösen a két antipód közül az aktívabbat különítjük el.
Végül a találmány szerinti eljárással való előállításnál a vegyületeket szabad formában vagy sók formájában kapjuk. Bármely keletkező szabad vegyületet a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk, így például valamely gyógyászatilag használható savval vagy anionos ioncserélő készítménnyel való kezeléssel, vagy valamely keletkező sót a megfelelő szabad bázissá alakíthatunk például erős bázissal, így valamely fémhidroxiddal, vagy ammónium-hidroxiddal vagy bázikus sóval, így alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal, vagy kationcserélő készítménnyel, vagy alkilén-oxiddal, így propilén-oxiddal való kezelés útján. Ezeket a sókat vagy más sókat, például a pikrátokat, felhasználhatjuk a kapott bázisok tisztítására is. A bázisokat sókká alakítjuk, a sókat szétválasztjuk és a bázisokat ezután a sókból felszabadítjuk.
A szabad vegyületek és a sóik formájában lévő vegyületek közötti szoros kapcsolat miatt erre való tekintettel a szabad vegyületen a megfelelő sót is érteni kell, amennyiben az adott körülmények között az létezik.
Az (I) általános képletű vegyületeket és természetesen sóikat is hidrátjaik vagy a kristályosításuknál alkalmazott oldószereket magukban foglaló szolvátjaik formájában is kaphatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak enterális, így orális vagy rektális, transzdermális és parenterális beadásra emlősöknek, így az embereknek is, görcs okozta rendellenességek (epilepszia) kezelésére. A kezelés során a találmány szerinti eljárással előállítható farmakológiailag hatásos vegyület hatásos mennyiségét adjuk be önmagában vagy kombinációban egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal.
A találmány szerinti eljárással előállítható farmakológiailag aktív vegyületeket gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel, amelyek a vegyületek hatásos mennyiségét foglalják magukban töltőanyagokkal vagy vivőanyagokkal együtt, amelyek alkalmasak enterális vagy parenterális alkalmazásra. Alkalmas formák a tabletták és a zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot együtt tartalmazzák: a) hígítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b) csúsztatóanyagokkal, például szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinsavval, ennek magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilén-glikollal; a tabletták esetén még c) kötőanyagokkal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, traganttal, metil-cellulózzal, nátrium-kaiboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinil-piirolidonnal; kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítőféleségekkel, agárral, alginsavval vagy ennek nátriumsójával, vagy pezsgőkeverékkel; és/vagy e) abszorbensekkel, színezőanyagokkal, illatosító anyagokkal és édesítő szerekkel. A befecskendezhető készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, továbbá kúpok, amelyek előnyösen zsíremulziókból vagy szuszpenziókból készülnek. A felsorolt készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy tartalmaznak segédanyagokat, így tartósító szereket, stabilizáló anyagokat, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, oldáselősegítő anyagokat, sókat az ozmózisos nyomás szabályozására és/vagy puffereket. Ezenkívül a készítmények tartalmazhatnak más gyógyászatilag értékes anyagokat is. Ezeket a készítményeket hagyományos keverő, granuláló vagy bevonó módszerekkel állítjuk elő. A készítmények körülbelül 0,1-75%, előnyösen körülbelül 1-50%, hatóanyagot tartalmaznak.
Transzdermális használatra alkalmas készítmények hatásos mennyiségű találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmaznak vivőanyaggal együtt. Előnyös vivőanyagok az abszorbeálható, farmakológiailag elfogadható oldószerek, amelyek elősegítik a bőrön való átjutást. Jellegzetes transzdermális eszközök bandázs formában készülnek, amelyek hátlapot foglalnak magukban, rendelkeznek továbbá a hatóanyagot adott esetben kötőanyagokkal vagy vivőanyagokkal együtt tartalmazó befogadóval (tartállyal), adott esetben olyan gáttal, amely a hatóanyag leadásának a sebességét szabályozza, azaz azt a hatóanyagmennyiséget, amely átjut a beteg bőrén szabályozott és előre
HU 206 343 Β meghatározott sebességgel nyújtott időszakaszban, és el van látva az eszközt a bőrön rögzítő szerkezettel.
A találmány kiterjed a görcsös rendellenességek (epilepszia) kezelési módszerére is emlősöknél, amely abban áll, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségét adjuk be farmakológiailag aktív anyagként a betegnek, előnyösen a leírt gyógyszerkészítmények alakjában.
A beadott hatóanyag mennyisége függ a melegvérűfajtától (emlős), annak testsúlyától, korától és az állapotától, valamint a beadás módjától.
Az egységadag körülbelül 50-70 kg tömegű emlős esetén körülbelül 10 mg és 200 mg hatóanyagmennyiség között van.
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak, de azt nem korlátozzák. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. Amennyiben másként nem jelöljük a csökkentett nyomás megjelölés körülbelül 20—132 kPa nyomást jelent. A végterméket, a közbenső termékek és a kiindulási anyagok szerkezetét szabványos analitikai módszerekkel, például mikroanalízissel és spektroszkópiás jellemzőkkel (MS, IR, NMR) erősítjük meg.
1. példa
a) 276,6 g (6,92 mól) nátrium-hidridet 60%-os ásványolajos szuszpenzióként adagonként hozzáadunk 471 g (6,92 mól) imidazol 4 liter dimetil-formamiddal készített oldatához 1 óra leforgása alatt A hozzáadás befejezése után a keletkező szuszpenziót 1 óra hosszat keverjük környezeti hőmérsékleten. Ezután 1,57 g (6,37 mól) 5-klór-3-[(bróm-metil-l,2-benzizoxazol 3 liter dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk a szuszpenzióhoz 30 perc alatt. Eközben a hőmérséklet 24 °C-ról 68 °C-ra emelkedik. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet keverjük és 90 °C-on melegítjük 2 óra hosszat. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 4 liter metilén-kloridban felvesszük. A keletkező szuszpenzióí 2x2 liter vízzel mossuk, amely oldja a szilárd anyagot. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát (1 kg) felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ily módon 5-klór-3-[(lH-imidazol-1 -i3)-metil j-1,2-benzizoxazolt kapunk.
Op. 100-103 °C; hidrokloridsó Op. 201-201 °C.
A kiindulási anyagot a kővetkező módon állítjuk elő:
3,39 kg (11,7 mól) alfa-bróm-5-klór-l,2-benzizoxazol-3-ecetsav 12 liter toluollal készített szuszpenzióját 96 °C-on melegítjük 18 óra hosszat. A keletkező oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 2x4 liter vízzel, 2x4 liter telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal majd 2x4 liter vízzel mossuk, 1 kg vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és így nyers 5-klór-3-bróm-metil-l,2-benzizoxazolt kapunk.
Op. 83-85 ’C.
ct-bróm-5-klór-1,2-benzizoxazol-3 -ecetsav at kapunk 5-klór-l,2-benzizoxazol-3-ecetsavból például a Chimie Therapeutique 1972, 127 irodalmi helyen leírt módon.
b) 3,4 g (0,071 mól) nátrium-hidridet 50%-os ásványolajos szuszpenzió alakjában ásványolajmentesre mosunk 3x30 ml hexánnal és 100 ml dimetilformamidban szuszpendáljuk a mosott anyagot. A szuszpenziót alaposan keverjük és a szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten tartjuk (vízfürdővel), miközben cseppenként hozzáadunk 25 ml dimetilformamidban oldott 4,8 g (0,071 mól) imidazolt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat és utána egyszerre hozzáadunk 15,0 g (0,071 mól) 3-bróm-metil-l,2-benzizoxazolt. Az elegyet ezután 85 °C-on keverjük 8 óra hosszat. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot 200 ml metilén-kloridban felvesszük, majd 3x50 ml vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ily módon 3-[( 1 H-imidazol-1 -il)-metilj-1,2-benzizoxazolt kapunk, amelyet izopropanolból való átkristályosítással tisztítunk.
Op. 52-55 °C.
A szabad bázist hidroklorid-sóvá alakítjuk, amelynek az olvadáspontja 145-146 ’C, ha az izopropanolos oldatot kis feleslegben alkalmazott éteres hidrogénklorid-oldattal kezeljük.
Az ismert 3-bróm-metil-l,2-benzizoxazolt [Chem. Pharm. Bull. 24, 632 (1972)], a kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
58,0 g (0,23 mól) a-bróm-l,2-benzizoxazol-3-ecetsavat 350 ml toluolban szuszpendálunk és az elegyet visszafolyatás közben keverjük 18 óra hosszat. Az oldószert ezután lepároljuk és a maradékot 250 ml metilén-kloridban felvesszük. Az oldatot 2x50 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 50 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és bepároljuk, így 3-bróm-metil-l,2-benzizoxazolt kapunk.
Op. 60-62 ’C.
A vegyületet éter/hexán-elegyből való átkristályosítással tisztítjuk.
Op. 64-66 ’C.
c) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is a megfelelő kiindulási anyagokból:
d) 3-[(2-metil-lH-imidazol-l -i!)-metil]-l ,2-benzizoxazol.
Op. 84-86 ’C.
e) 3-[(4-metiI-lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 225-227 ’C.
f) 5-bróm-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 230-232 ’C.
g) 5-bróm-3-[( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-1,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 187-189 °C.
h) 5-bróm-3-[(4-metil-l H-imidazol-l-il)-metil]-l,2benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 188-190 ’C. ·
i) 5-klór-3-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-l,2-benzizoxazol-hidröklorid.
Op. 173-175 °C.
HU 206 343 Β
j) 5-metil-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 178-180 ’C;
a kiindulási anyag: 5-metil-3-bróm-metil-l,2-benzizoxazol, NMR (CH2 metilén): 5,35 (s) ppm.
k) 5-metil-3-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-l,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 172-174 °C.
l) 5-fluor-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2, benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 179-181 ’C;
a kiindulási anyag: 5-fluor-3-bróm-metil-l,2-benzizoxazol.
Op. 48-50 °C.
m) 5-fluor-3-[( IH-1,2,4-triazol-l -il)-metil]-1,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 160-162 ’C.
n) 6-klór-3-[(l H-imidazol-1 -il)-metil] -1,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 224-226 °C;
a kiindulási anyag: 6-klór-3-bróm-metiI-l,2-benzizoxazol.
Op. 80-82 ’C.
o) 6-klór-3-[(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil] -1,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 175-177 ’C.
p) 6-klór-3-[(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-metil]-1,2benzimidazol-hidroklorid.
Op. 185-187 °C.
q) 5-fenil-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 198-200 ’C;
a kiindulási anyag: 5-fenil-3-bróm-metil-l,2-benzizoxazol.
Op. 87-90’C.
r) 5,6-dimetil-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-l ,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 223-224 °C;
a kiindulási anyag: 5,6-dimetil-3-bróm-metil-l,2-benzizoxazol, op. 41-44 °C, amelyet 6,7-dimetil-4-hidroxi-kumarinból állítunk elő a J. Med. Chem. 18, 391 (1975) irodalmi helyen leírt módon.
s) 5-klór-3-[(4-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 228-230 ’C.
t) 5-fluor-3 -[(4-metil-1 H-imidazol-1 -i 1)-meti 1] -1,2benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 240-242 ’C.
u) 3-[(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 197-198 ’C.
v) 5-fenil-3-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-l,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 142-144 °C.
w) 3-[(5-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]-l ,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 238-240 ’C.
x) 5-fenil-3-[(5-metil-l H-imidazol-1 -il)-metil]-1,2benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 260-262 ’C.
2. példa
A következő vegyületeket az 1. példában leírt módszerek szerint állítjuk elő:
a) 3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-nafto[2,l-d]izoxazolhidroklorid.
Op. 230-232 ’C;
a kiindulási anyag: 3-bróm-metil-nafto[2,l-d]izoxazol, op. 100-103 °C, amelyet a megfelelő benzo-fuzionált
4-hidroxi-kumarinból állítunk elő a J. Hét. Chem. 18, 587 (1981) irodalomban leírt módon.
b) 3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-nafto[2,3-d]izoxazolhidroklorid.
Op. 244-246 °C;
a kiindulási anyag: 3-bróm-metil-nafto[2,3-d]izoxazol, op. 111-113 ’C, amelyet a megfelelő benzo-fuzionált
4-hidroxi-kumarinból állítunk elő az Indián J. Chem. 11,115 (1973) irodalomban leírt módon.
c) 6,7-dihidro-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-5H-indeno[5,6-d]izoxazol-hidroklorid.
Op. 207-208 ’C;
a kiindulási anyag: 3-bróm-metil-6,7-dihidro-5H-indeno[5,6-d]-izoxazol, op. 69-71 ’C, amelyet a megfelelő ciklopenta-fuzionált 4-hidroxi-kumarinból állítunk elő.
A ciklopenta-fuzionált 4-hidroxi-kumarin-származékot a következő módon állítjuk elő:
5-acetoxi-indánt (Chemical Abstracts, 77, 126112w) átrendezünk 2-acetil-5-indollá Fries-reakcióval [R. Martin et al., Monatsh. 81,111 (1980)]. Ezt a vegyületet azután a megfelelő 4-hidroxi-kumarin-származékká alakítjuk Link et al., által a J. Med. Chem., 14,167 (1971) irodalmi helyen ismertetett módon.
3. példa
a) 9,2 ml (0,019 mól) n-butil-lítium 2,1 mólos hexános oldatát cseppenként hozzáadjuk 2,1 g (0,021 mól) diizopropil-amin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -40 °C-on szárazjég/izapropanolos fürdőben. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 10 percig állni hagyjuk és a hideg oldatot keverés közben cseppenként hozzáadjuk 3,7 g (0,019 mól) 3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizoxazol 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és -60 °C-ra hűtött oldatához. A keletkező sötétvörös színű reakcióelegyet -60 °C-on keverjük és utána egyszerre hozzáadunk 4,1 g (0,029 mól) indometánt. A reakcióelegyet -60 °C-on keverjük 1 óra hosszat és utána közbenső hűtés nélkül további 2 óra hosszat. Ezután 100 ml vizet és 100 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, a szerves oldatot elkülönítjük és 2x30 ml 3 normál hidrogénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat ezt követően meglúgosítjuk 2 normál nátrium-hidroxi-oldattal 8-as pH-ig és utána 2x50 ml etil-acetáttal a tennéket kivonjuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, ily módon olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. A nyers 3-[l-(lH-imidazol-l-iI)-etil]-l,2-benzizoxazolt, amely olyan (Ha) általános képletű vegyület, amelyben R, metilcsoport és R2-R6 hidrogénatom, izopropanolból átkristályosítjuk.
Op. 62-64 ’C.
HU 206 343 Β
A nyers anyag izopropanollal készített meleg oldatát kis feleslegben lévő éteres hidrogénkloriddal kezeljük és így a hidrokloridsót kapjuk.
Op. 163-165 ’C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
b) 5-klór-3 -[ 1 -(1 H-imidazol-1 -il) -etil]-1,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 168-170 ’C.
c) 3-[l-(5-metil-lH-imidazol-l-il)-etil]-l,2-benzizoxazol-hidroklorid.
Op. 215-217 ’C.
d) 3-[ 1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-etil]-1,2-benzizoxazol hidroklorid.
Op. 153-155 ’C.
e) 3-[l-(lH-imidazol-l-il)-l-propil]-l,2-benzizoxazolhemiszukcinát.
Op. 108-110’C.
f) 3-[l-(lH-imidazol-l-il)-pentil]-l,2-benzizoxazoloxalát.
Op. 68-70 ’C.
g) 3-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-metíl-1-propil]-1,2-benzizoxazol-citrát.
Op. 65-68 ’C.
h) 3-[ 1 -(lH-imidazol-1 -il)-1 -butil]-1,2-benzizoxazol. Op. 69-70 ’C.
i) 3-[ 1 -(1 H-imidazol-1 -il)-1 -but-3-enil]-1,2-benzizoxazol.
Op. 79-80 ’C.
j) 3-[ 1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-1 -propil]-1,2-benzizoxazol.
Op. 68-70 ’C.
k) 5-klór-3-[l-(lH-imidazol-l-il)-l-propil]-l,2-benzizoxazol-maleát.
Op. 123-125 ’C.
l) 5-klór-3-[(l H-imidazol-1 -il) -2-metil-1 -propil]-1,2benzizoxazol-maleát.
Op. 88-90 ’C.
m) 3 - [2-( 1 H-imidazol-il)-2-propil]-1,2-benzizoxazol hidroklorid.
Op. 211-213’C.
kiindulási anyagként az a) pont szerint előállított 3-[ΙΟ H-imidazol-l-il)-etil]-l,2-benzizoxazolt használjuk.
n) 3-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-fenil-etil]-l,2-benzizoxazol.
Op. 142-143 ’C.
4. példa
500 g (2,14 mól) 5-klór-3-[lH-imidazol-l-il)-metil]1,2-benzizoxazol 3,5 liter dimetil-formamiddal készített oldatát -35 °C-ra hűtjük szárazjég/izopropanol fürdőben és ezt követően egyszerre hozzáadjuk 266 g (2,37 mól) kálium-terc-butoxid 3,5 liter dimetil-formamiddal készített és -35 °C-ra előre hűtött oldatát. Ezután közvetlenül az elegy színe sötétvörösre változik. Az elegyet -35 °C-on keverjük 5 percig és utána -55 °C-ra hűtjük 10 perc alatt. E hőmérséklet elérésekor 433 g (3,05 mól) jód-metánt adunk egyszerre az elegyhez. Ekkor az exoterm reakció miatt a hőmérséklet -22 °C-ra növekszik és utána a hőmérséklet csök8 kenni kezd. A reakcióelegy -26 ’C hőmérsékletnél elszíntelenedik, szilárd kálium-bromid válik ki és gyenge exoterm folyamat miatt a hőmérséklet -22 °C-ra növekszik. A reakcióelegyet 5 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, utána gyorsan -55 °C-ra hűtjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióhőmérsékletet 0 °C-ra engedjük emelkedni 1,5 óra alatt. Ezután a reakcióelegyet 35 liter vízbe öntjük és az elegyet 20 liter etil-acetáttal extraháljuk. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves oldatot 6x6 liter vízzel mossuk, 5 kg vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 2x2 liter petroléterrel (fp. 4060 ’C) digeráljuk, utána az oldószert dekantáljuk és eltesszük. A digerálási folyamatot 4x3 liter éterrel megismételjük, az éteres kivonatokat egyesítjük és 500 g vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk 500 ml 6 normál éteres hidrogénklorid-oldattal, a keletkező szuszpenziót 30 percig keverjük és utána szűrjük. A szűrőpogácsát 2x500 ml éterrel mossuk és a terméket 2 liter acetonban visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrőpogácsát 2x500 ml acetonnal és 2x500 ml éterrel mossuk és a terméket 18 óra hosszat 60 °C-on és 9 Hgmm nyomáson szárítjuk. Ily módon 5-kiór-3-[l(lH-imidazol-l-il)-etil]-l,2-benzizoxazol-hidrokloridot kapunk.
Op. 161-166 ’C.
A termék olyan (Ila) általános képletű vegyület, amelyben R[ metilcsoport, R3 5-klór-csoport, R2 és R4-R6 hidrogénatom.
A fenti terméket tovább tisztítjuk a következő módon:
A hidroklorid-sót visszafolyatás közben feloldjuk 400 ml etanolban és a keletkező oldatot szűrjük, majd a szűrőpogácsát 50 ml meleg etanollal mossuk. Az etanolos oldathoz alapos keverés közben egyszerre hozzáadunk 4 liter acetont. A keletkező szuszpenziót éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük és utána szűrjük. A szűrőpogácsát 2x250 ml acetonnal mossuk, 3 óra hosszat levegőn szárítjuk, amelyet 18 óra hosszat tartó szárítás követ 70 °C-on és
1,32 kPa nyomáson. Ily módon tiszta 5-klór-3-[l(lH-imidazol-1 -il)-etil]- 1,2-benzizoxazol-hidrokloridot kapunk.
Op. 168-169 ’C.
5. példa
a) 2,5 g (0,010 mól) 5-klór-3-bróm-metil-l,2-benzizoxazol és 1,84 g (0,012 mól) l-dimetil-karbamoil-4metil-imidazol 25 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát 72 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. Az oldatot jeges fürdőben 5 °C-ra hűtjük és ammónia gázt buborékoltatunk át az oldaton 5 percig. Ezután az oldatot környezeti hőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot 25 ml metilén-kloridban felvesszük. Az oldatot 2x20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ily módön 5-klór-3-[(5-metil1
HU 206 343 Β
H-imidazol-1 -il)-meti 1] -1,2-benzizoxazolt kapunk olaj alakjában. Az olajat acetonban feloldjuk és kis feleslegben lévő éteres hidrogénklorid-oldattal kezeljük, így hidroldoridsót kapunk.
Op. 245-247 ’C.
Az N-dimetil-karbamoil-csoporttal helyettesített imidazol kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
17,0 g (0,25 mól) 4-metil-imidazol, 27,0 g (0,25 mól) Ν,Ν-dimetil-karbamoil-klorid és 30 g (0,30 mól) trietilamin 125 ml acetonitrillel készített oldatát keverjük és visszafolyatás közben melegítjük 20 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük, 1000 ml éterrel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk Hy módon l-dimetil-karbamoil-4-metil-imidazolt kapunk.
Fp. 104-106 ”046,6 Pa.
b) l-dimetil-karbamoil-4-(3-trimetil-szililoxi-propil)-imidazolból 6,7 g-ot (0,025 mólt) és 3-bróm-metil1,2-benzizoxazolból 5,3 g-ot (0,025 mólt) feloldunk 30 ml vízmentes acetonban és az oldatot 72 óra hosszat keverjük és visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 3 g (0,055 mól) nátriummetoxid 30 ml metanollal készített oldatával összekeverjük. A keletkező oldatot 26 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert ezután, lepároljuk és a maradékot 30 ml 1 normál hidrogénklorid-oldatban felvesszük Az oldatot környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk 3 őrá hosszat és utána 9 pH-ra lúgosítjuk 50%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása útján. Az elegyet 2x25 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített kivonatokat 2x20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk és az oldószert lepároljuk Hy módon nyers 3-[(5-(3-hidroxi-propil)-(lHimidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizoxazolt kapunk, amelyet úgy tisztítunk, hogy 15 ml acetonnal triturálunk. Op. 155-157 ’C.
A vegyűlet hidroklorid-hemihidrátot alkot akkor, ha izopropanolos oldatát éteres hidrogénklorid-oldattal kezeljük.
Op. 155-157 °C.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
l-dimetil-karbamoil-4-(3-hidroxi-propil)-imidazolt állítunk elő: NMR (imidazol-protonok): 2,15 (s) és 295 (s) ppm-nél oly módon, hogy 4-(3-hidroxi-propil)imidazolt Ν,Ν-dimetil-karbamoil-kloriddal kondenzálunk az a) pontban leírt módszerhez hasonlóan.
19,8 g (0,10 mól) l-dimetil-karbamoil-4-(3-hidroxi-propil)-imidazolt és 15 g (0,15 mól) trietil-amint feloldunk 100 ml acetonban, az oldatot keverjük, jeges fürdőben hűtjük és közben cseppenként hozzáadunk 11,9 g (0,11 mól) klór-trimetil-szilánt. A reakcióelegyet jeges fürdőben keverjük 1 óra hosszat és utána környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk 15 óra hosszat. Az elegyet 500 ml éterrel hígítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. Ily módon 1-dimetil-karbamoil-4-(3-trimetil-xililoxi-propil)-imidazolt kapunk olaj alakjában; NMR (imidazol-protonok): 2,2 (s) és 3,05 (s) ppm-nél.
6. példa
1,9 g (0,006 mól) 3-{[5-(3-klór-propil)-lH-imidazol-l-ol]-metil}-l,2-benzizoxazol-hidroklorid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját nitrogéngáz légkörben keverjük és jeges fürdőben való hűtés közben adagonként hozzáadunk 1,7 g (0,015 mól) szilárd kálium-terc-butoxidot. A reakcióelegyet 0-5 °C-on keverjük 3 óra hosszat és utána megsavanyítjuk 0,5 ml jégecet hozzáadása útján. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 20 ml metilén-kloridban felvesszük és 10 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, utána pedig 10 ml vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ily módon nyers 3-(5,6,7,8-tet15 rahidroimidazo[ 1,5-ajpir idin-5-il)-1,2-benzizoxazolt kapunk, amelyet hidroklorid-sóvá alakítunk.
Op. 250-252 °C, ha izopropanolos oldatát éteres hidrogénklorid-oldattal kezeljük.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
2,4 g (0,02 mól) tionil-klorid 15 ml metilén-kloriddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 2,6 g (0,01 mól) 3-{[5-(3-hidroxi-propil)-lH-imidazol-l-il]metil}-l,2-benzizoxazol 15 ml metilén-kloriddal készí25 tett oldatához, amelyet keverünk és jeges fürdőben hűtünk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük 0-5 °C-on és utána 2 óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük.
A keletkező szuszpenziót szűrjük és így 3-{[5-(3-klór30 propil)-lH-imidazol- l-il]-metil}-1,2-benzizoxazol-hidroldoridot kapunk.
Op. 180-182 ’C.
7. példa
a) 1,4 g (0,0056 mól) 5-klór-3-[l-(lH-imidazol-lil)-etil]-l,2-benzizoxazolt feloldunk 100 ml acetonban és összekeverjük az oldatot 0,042 g (0,0028 mól) balraforgató (-)-borkősav 5 ml acetonnal készített oldatával. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk környezeti hőmérsékleten, a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük és abszolút etanolból kétszer átkristályosítjuk, így a tartarátsót kapjuk.
Op. 149-151 ’C.
A tartarátsót szabad bázissá alakítjuk híg, vizes nát45 rium-hidroxiddal való kezeléssel. A biológiailag aktívabb jobbraforgató enatiomer 5-klór-3-[l-(lH-imidazol-l-il)-etil]-l,2-benzizoxazolt hidroklorid-sóvá alakítjuk éteres hidrogénkloriddal acetonban.
Op. 169-170 ’C.
[a]ő - +5,56° (metanolban).
b) a balraforgató, kevésbé hatásos enantiomert hasonló módon kapjuk jobbraforgató (+)-borkősav rezolváló szerrel, amelynek a jellemzői a következők: tartarátső: op. 149-151 ’C.
hidrokloridsó: op. 168-170 ’C.
Md=-5,82” (metanolban).
8. példa
a) 0,28 g (0,002 mól) nátrium-hidridet 50%-os ás60 ványolajos szuszpenzió alakjában 3x5 ml hexánnal ás9
HU 206 343 Β ványolajmentesre mosunk és 5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. Ezután 0,14 g (0,002 mól) imidazolt adunk adagonként a szuszpenzióhoz keverés közben. A keletkező elegyet környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk 30 percig és cseppenként hozzáadjuk 0,44 g (0,002 mól) 3-bróm-metil-l,2-benzizotiazol 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 80-85 °C-on melegítjük 20 óra hosszat, utána lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml víz és 10 ml metilén-klorid elegyében felvesszük, a szerves oldatot elkülönítjük, 5 ml éterrel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként nyers 3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizotiazolt kapunk, amelyet 10 ml acetonban felveszünk és éteres hidrogénkloridoldattal kezeljük. így 3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2benzizotiazol-hidrokloridot kapunk.
Op. 224-226 °C.
A kiindulási anyagot, a 3-bróm-metil-l,2-benzizotiazolt H. Unó et al. által a Chem. Pharm. Bull,, 26 (12), 3888 (1978) irodalmi helyen leírt módon állítjuk elő.
Hasonló módon állítjuk elő megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületeket:
b) 5-klór-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizotiazol-hidroklorid;
c) 3-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-l,2-benzizotiazolhidroklorid; az előállítás során 3-bróm-metil-l,2-benzizotiazolt 1,2,4-triazollal kondenzálunk;
d) 3-[(2-metil-lH-imidazol-1 -il)-metil]-1,2-benzizotiazol-hidroklorid;
e) 3-[(4-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizotiazol-hidroklorid;
f) 5 -bróm-3 -[(1 H-imidazol-1 -il) -metil]-l ,2-benzizotiazol-hidroklorid;
g) 5-bróm-3-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-l,2-benzizotiazol-hidroklorid;
h) 5-bróm-3-[(4-metil-lH-imidazol-1 -il)-metil]-1,2benzízotiazol-hidroklorid;
i) 5 -klór-3-[(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-l ,2-benzizotiazol-hidroklorid;
j) 5-metil-3-[(1 H-imidazol-1 -il)-metil] -1,2-benzizotiazol-hidroklorid;
k) 5 -met iI-3-[( IH-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-1,2-benzizotiazol-hidroklorid;
l) 5-fluor-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizotiazol-hidroklorid;
m) 5-fluor-3-[( IH-1,2,4-triazol-l -il)-metil]-1,2-benzizotiazol-hidroklorid;
n) 6-klór-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizotiazol-hidroklorid;
o) 6-klór-3-[(l Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metí 1]-1,2-benzizotiazol-hidroklorid;
p) 6-klór-3-[(4H-metil-1 H-imidazol-1 -il)-metil]-1,2benzizotiazol-hidroklorid;
q) 5-fenil-3-[(lH-imidazol-l-iI)-metil]-l,2-benzizotiazol-hidroklorid;
r) 5,6-dimetil-3-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizotiazol-hidroklorid;
s) 5 -klór-3-[(4-metil-1 H-imidazol-l-il)-metil]-1,2benzizotiazol-hidroklorid;
t) 5-fluor-3-[(4-metil-lH-imidazoI-l-iI)-metil]-l,2benzizotiazol-hidroklorid;
u) 3-[(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzizotiazol-hidroklorid;
v) 5-fenil-3-[(lH-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-l,2-benzizotiazol-hidroklorid;
9. példa
Az előző példákban leírt módszerekkel állítjuk elő a következő vegyületeket is:
a) 3-[l-(lH-imidazol-l-il)-etil]-l,2-benzizotiazolhidroklorid;
b) 5-klór-3-[l-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etil]- 1,2-benzizotiazol-hidroklorid;
c) 3-[(1 -(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)-etil]-1,2-benzizotiazol-hidroklorid;
d) 3-[ 1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -i 1 )-etil]-1,2-benzizotiazolhidroklorid;
e) 3-[l-(lH-imidazol-l-il)-l-propil]-l,2-benzizotiazol;
f) 3-[l-(lH-imidazol-l-il)-l-pentil]-l,2-benzizotiazol;
g) 3 -[ l-( 1 H-imidazol-1 -i 1)-2-meti 1 -1 -propil]-1,2-benzizotiazol;
h) 3-[ 1 -(1 H-imidazol-1 -il)-1 -butil]-1,2-benzizotiazol;
i) 3-[ 1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-1 -propil]-1,2-benzizotiazol;
j) 5-klór-3-[l-(lH-imidazol-l-il)-l-propil]-l,2-benzizotiazol;
k) 5-klór-3-[l-(lH-imidazoI-l-il)-2-metil-l-propil]1,2-benzizotiazol;
l) 3-(2-(1 H-imidazol- l-il)-2-propil]-1,2-benzizotiazol;
m) 3-[ 1 -(1 H-imidazol-1 -i 1)-2-feni 1-etil]-1,2-benzizotiazol.
10. példa
a) 10000 darab tabletta készítése, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz:
Összetétel:
5-klór-3-[ l-( 1 H-imidazol-1 -il) -éti ΟΙ ,2-benzizoxazol-hidroklorid 100,00 g laktóz 2400,00 g kukoricakeményítő 125,00 g polietilén-glikol 6000 150,00 g magnézium-sztearát 40,00 g tisztított víz szükséges mennyiség
Előállításmód:
Az összes port átengedjük egy 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a magnéziumsztearátot és a keményítő felét alkalmas keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-glikol 260 ml vízzel készített oldatához. A képződött pasztát hozzáadjuk a porokhoz, amelyeket granulálunk szükség esetén víz hozzáadása közben. A granulátumot éjszakán át 35 °C-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük és tablettákká préseljük. A tabletták konkávak és osztórovátkákkal vannak ellátva.
b) 1000 darab kapszula készítése, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz:
HU 206 343 Β
Összetétel:
5-klór-3-[l-(lH-imidazol-l-il)-etil]1,2-benzizoxazol-hidroklorid 10,0 g laktóz 207,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g
Előállításmód:
Az összes port átengedjük egy 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverőbe viszszük és először összekeverjük a magnézium-sztearáttal, utána a laktózzal és a keményítővel és az elegyet addig keverjük, ameddig homogén nem lesz. Ezt követően a keveréket 2-es számú keményzselatin kapszulákba töltjük, mégpedig minden kapszulába 300 mg-ot egy kapszulatöltő gép segítségével.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 1,2-benzizoxazolés 1,2-benzizotiazol-származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására, e képletben
    X oxigénatom,
    Z nitrogénatom vagy - C(Rg) csoport,
    Rj hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport,
    R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, és
    R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha R5 helyzete egybeesik Rg helyzetével, akkor Rg jelentése azonos R5 jelentésével, vagy - ha Rj jelentése hidrogénatom - R2 és Rg együtt tetrametiléncsoportot képez,
    R3 hidrogénatom, 5-halogénatom, 5-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy 5-fenilcsoport és
    R4 hidrogénatomot, 6-halogénatomot vagy 6-(1-4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent; vagy
    R3 és R4 együtt l,3-buta-l,3-dienilén- vagy C3-alkilén-csoportot alkot;
    R5 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxi-(l-5 szénatomos)-alkil-csoportot jelent; és
    Rg hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel; vagy
    X jelentése kénatom,
    Z jelentése - C(Rg) csoport és
    Rli Ρ·2> ^3> ^4> R51^6 és Rg jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyben Rj-R4 és X jelentése az előzőekben megadott, és Y reakcióképes észterezett hidroxicsoportot képvisel, egy (Via) vagy (VIb) általános képletű vegyülettel, amelyben R5 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(l—5 szénatomos alkil)-csoport és R6 hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, kondenzálunk; vagy
    b) az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z -C(Rg) csoportot és Rj hidrogénatomot jelent és származékaik előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése az a) eljárás szerinti - egy (VII) általános képletű vegyülettel, amelyben R5 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben védett hidroxi(1,5 szénatomos alkil)-csoport; Rg hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R7 valamely aminovédőcsoport, kondenzálunk, és ezt követően a keletkező kvatemer ammóniumsót hidrolizáljuk és az R5-ben jelen levő hidroxi-védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek és származékaik előállítására, amelyekben Z jelentése -C(Rg) csoport, Rj hidrogénatom és R2 és Rg jelentése együtt tetrametiléncsoport, valamely (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben X, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott és Y reakcióképes észterezett hidroxicsoport, valamely bázis jelenlétében ciklizálunk, és kívánt esetben (i) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rj hidrogénatom, alkilezünk a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Rj jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és/vagy (ii) egy kapott sót a szabad vegyületté vagy egy kapott szabad vegyületet sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben a kapott izomerek vagy racemátok elegyét az egyes izomerekre vagy racemátokra szétválasztjuk, és/vagy kívánt esetben valamely racemátot az optikai antipódokká rezolválunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X kénatomot és Z szénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X oxigénatomot és Z nitrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (Ha) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására, amelyekben Rj hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 5-halogénatom, 5-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 5-fenil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, 6-halogénatom vagy 6-(1-4 szénatomos alkil)-csoport és R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazzuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (Ha) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására, amelyekben Rt hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 hidrogénatom, 5-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, 5-fenilcsoport vagy 5-halogénatom; R4 hidrogénatom, 6-(l— 4 szénatomosj-alkilcsoport vagy 6-halogénatom és R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazzuk.
    HU 206 343 Β
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (Ila) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetiieg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására, amelyekben R, hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 hidrogénatom, 5-halogénatom, 5-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport vagy 5-fenilcsoport; R4 hidrogénatom, 6-halogénatom vagy 6-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport; R5 az Ímidazolil-gyűrű 4-es helyzetében helyezkedik el és a hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel; az imidazolil-gyűrű 5-ös helyzetében van és hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, ázzál jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazzuk,
  7. 7. A 4, igénypont szerinti eljárás olyan (Ila) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására, amelyekben Rí hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; R2 hidrogénatom; R3 hidrogénatom, 5-(1-4 szénatomos)alkilcsoport, 5-halogénatom vagy 5-fenilcsoport; R4, R5 és R6 pedig hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, meg a megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Ilb) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására, amelyben R,hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 hidrogénatom, 5-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, 5-halogénatom vagy 5-fenilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom. 6-halogénatom vagy 6-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport; R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazzuk.
  9. 9. A 4. igénypont szerinti eljárás az 5-klór-3-[l-(lHimidazol-l-il)-etil]-l,2-benzizoxazol, gyógyszerészetileg elfogadható sója és optikai izomerje előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazzuk.
  10. 10. A 4, igénypont szerinti eljárás az 5-klór-3-[l-(lHimidazol-l-il)-etil]-l,2-benzizoxazol jobbraforgató enantiomerje, valamint ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazzuk.
  11. 11. Eljárás epilepszia gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyület, gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy optikai izomerje hatásos mennyiségét - amely képletben X, Z és R,-R6 jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyaggal és/vagy adalékanyaggal összekeverjük és formáljuk.
HU883573A 1987-07-08 1988-07-07 Process for producing 1,2-benzizoxazol- and 1,2-benzizothiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU206343B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/071,124 US4859691A (en) 1987-07-08 1987-07-08 Certain 1,2-benzisoxazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51271A HUT51271A (en) 1990-04-28
HU206343B true HU206343B (en) 1992-10-28

Family

ID=22099383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883573A HU206343B (en) 1987-07-08 1988-07-07 Process for producing 1,2-benzizoxazol- and 1,2-benzizothiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4859691A (hu)
EP (1) EP0298921B1 (hu)
JP (1) JPS6429376A (hu)
KR (1) KR890002134A (hu)
AT (1) ATE83776T1 (hu)
AU (1) AU602594B2 (hu)
DD (1) DD273440A5 (hu)
DE (1) DE3876875D1 (hu)
DK (1) DK379888A (hu)
ES (1) ES2053802T3 (hu)
FI (1) FI883218A (hu)
GR (1) GR3007228T3 (hu)
HU (1) HU206343B (hu)
IL (1) IL86981A (hu)
MX (1) MX12167A (hu)
MY (1) MY103571A (hu)
NO (1) NO170804C (hu)
NZ (1) NZ225312A (hu)
PT (1) PT87919B (hu)
YU (1) YU131388A (hu)
ZA (1) ZA884879B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4957931A (en) * 1987-07-08 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives
JPH03258779A (ja) * 1990-03-06 1991-11-19 Mitsui Toatsu Chem Inc イミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体を有効成分とする抗痙攣剤
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE4013723A1 (de) * 1990-04-28 1991-10-31 Basf Ag 5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-isoxazoline
TW200608978A (en) * 2004-05-28 2006-03-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
MX2016008257A (es) * 2013-12-20 2016-10-14 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos fusionados como moduladores de canales ionicos.
GB201401198D0 (en) * 2014-01-24 2014-03-12 Bial Portela & Ca Sa Process for the syntheis of substituted urea compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5545545B2 (hu) * 1972-03-17 1980-11-18
US4150153A (en) * 1977-05-13 1979-04-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-(Naphthylethyl)imidazole derivatives
US4172896A (en) * 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
IT1097314B (it) * 1978-07-26 1985-08-31 Recordati Chem Pharm Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante
US4644064A (en) * 1981-02-25 1987-02-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1,2-benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof
US4598152A (en) * 1982-04-09 1986-07-01 Hoechst-Roussel Pharmacueticals Inc. 6-fluoro-3-[3-(oxoheterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles
ATE67493T1 (de) * 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
US4723021A (en) * 1986-08-27 1988-02-02 Pennwalt Corporation Substituted 5-(phenoxyalkyl)-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines

Also Published As

Publication number Publication date
NO883044L (no) 1989-01-09
HUT51271A (en) 1990-04-28
GR3007228T3 (hu) 1993-07-30
FI883218A0 (fi) 1988-07-06
EP0298921B1 (de) 1992-12-23
NO170804C (no) 1992-12-09
NZ225312A (en) 1991-05-28
MX12167A (es) 1993-12-01
US4859691A (en) 1989-08-22
JPS6429376A (en) 1989-01-31
DD273440A5 (de) 1989-11-15
DK379888A (da) 1989-01-09
NO883044D0 (no) 1988-07-07
ATE83776T1 (de) 1993-01-15
DE3876875D1 (de) 1993-02-04
PT87919B (pt) 1995-03-01
EP0298921A1 (de) 1989-01-11
ES2053802T3 (es) 1994-08-01
NO170804B (no) 1992-08-31
KR890002134A (ko) 1989-04-08
AU602594B2 (en) 1990-10-18
JPH0569836B2 (hu) 1993-10-01
MY103571A (en) 1993-08-28
IL86981A0 (en) 1988-12-30
PT87919A (pt) 1989-06-30
AU1881388A (en) 1989-01-12
DK379888D0 (da) 1988-07-07
ZA884879B (en) 1989-01-09
IL86981A (en) 1993-07-08
FI883218A (fi) 1989-01-09
YU131388A (en) 1990-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5252584A (en) Hydroxyquinolone derivatives
JP2500280B2 (ja) イミダゾ―ル、トリアゾ―ル及びテトラゾ―ル誘導体
US5510362A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
NO841106L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater
FI79103C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat.
SK124194A3 (en) Indole-2-carboxylic acid derivatives
NZ240383A (en) Benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives and anti-hypertensive medicaments
EP0529253A1 (de) Phenylalkylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4142366A1 (de) Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
HU206343B (en) Process for producing 1,2-benzizoxazol- and 1,2-benzizothiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5194440A (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
EP0328203A2 (en) [5(6) (1H-azole-1-ylmethyl)benzimidazole] carbamates
MXPA05010449A (es) Derivados del bencimidazol y su uso para modular el complejo del receptor de gabaa.
US5981529A (en) Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-HT1D α agonists
JP2002535308A (ja) ５−ｈｔ受容体リガンドとしてのフェニルスルホニル誘導体
US4957931A (en) Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives
US5552402A (en) Five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT receptor agonists
EP0495226B1 (en) 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
EP0388691A1 (en) Azole-1-alkanamides as antiarrhytmic agents and preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee