PT87286B - Processo para a preparacao de pirrolaldeidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Memória descritiva
A presente invenção refere-ee pirrolaldeidos de fórmula I r—«· l2
R
R1 (I) na qual R e R1 inóependentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
R2 representa alquilo que está substituído por NPL, acila mino de fórmula II
PP 1
X
II 3 <ΣΙ’ —NH—C—R um grupo ácido carboxílico, um heterociclo com 5 a 7 membros e possuindo 1 ou 2 heteroátomos, aromático ou alifático, eventualmente substituído, ou por um grupo fenoxi eventualmente substituído,
X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e
R representa hidrogénio, alquilo ou alquilamino eventualmente substituído, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituído, um heterociclo alifático ou aromático com 5 a 7 membros possuindo 1 ou 2 heteroátomos e estando eventualmente substituído, um grupo amino, ou um grupo fenilamino eventualmente substi tuido, assim como aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que nos casos em que re presenta alquilo substiuido por um grupo ácido carboxíli co R e R têm que representar alquilo, e em que R não pode representar hidrogénio se R e R1 representarem hidrogénio e o anel pirrol na posição 3 estiver formilado. A invenção refere-se também ao processo para a preparação dos compostos de fórmula i e dos seus sais de adiçãc de ácido, bem como à sua utilização como substâncias farmacologicamente activas.
Em particular a invenção refere-se a pirrolaldeidos de fórmula I
(1)
na qual R e R independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono que está substituído por NHg, acilamino de fórmula II
X
II 3 <«>
—NH——C—R por um grupo ácido carboxílico, um heterociclo com 5 a 7 membros, alifático ou aromático, eventualmente substituído, com 1 ou 2 heteroátomos, ou por um grupo fenoxi eventualmente substituído,
X representa um átomo de oxigénio ou de' enxofre e
R representa hidrogénio, alquilo ou alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono mas de preferência 1 ou 2 átomos, que es tá eventualmente substituído por monoalquilamino com a 4 átomos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos, di_ alquilamino com um total de 2 a 6 átomos de carbono mas de preferência 2 a 4 átomos, um grupo N-pirrolidinilo, N-pipe ridinilo, N-morfolinilo, N-tiomorfolinilo ou por um radical piperazino-l-ilo eventualmente substituído em posição 4 por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, toluilo, clorofenilo ou metoxifenilo ou etoxifenilo, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono de preferência 1 ou 2 átomos, ou por fenoxi eventualmente substituído; cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituído, um heterociclo alifático ou aromático de 5 a 7 membros eventu almente substituído, com 1 ou 2 heteroátomos, um grupo ami no ou um grupo fenilamino, eventualmente substituído, assin como aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis em que nos casos em que o grupo alquilo represen tado por R está substituído por um grupo ácido carboxíli1 3 co, R e R têm que representar alquilo, e em que R não po de representar hidrogénio se R e R1 representarem hidrogénio e o anel pirrol estiver formilado na posição 3.
grupo formilo pode estar nas po sições 2 ou 3 do anel pirrol.
- 3 Os grupos ácido carboxilico refe ridos como substituintes de um radical alquilo representado por R representam em particular amidas, como amida não substituída, monoalquilamidas ou dialquilamidas com 1 a 3 átomos de carbono por cada radical alquilo, ésteres como o éster metílico ou o éster etílico, o grupo nitrilo ou o próprio grupo carboxi.
Os heterociclos alifáticos ou aromáticos de 5 a 7 membros eventualmente substituidos que figuram na definição de R ou que podem estar ligados como substituintes a um radical alquilo representado por R , x x x 4 contêm como heteroátomos de preferência /0, /S ou xnr Desde que o heterociclo possua dois heteroátomos, estes po dem ser iguais ou diferentes. Um heterociclo contendo um átomo de azoto pode também estar ligado através do heteroá tomo azoto; pode então conter, ainda além do primeiro do átomo de azoto que estabelece a ligação, qualquer dos outros heteroátomos acima referidos. Os exemplos destes ra dicais heterocíclicos ligados através de um heteroátomo azoto são o radical N-pirrolidino ou o radical N-tiomorfolino.
Os radicais heterocíclicos aromá ticos são aqueles que, devido a uma conjugação das duplas ligações* eventualmente com pares de electrões livres, podem formar dentro do anel estruturas limite de mesómeros, como por exemplo o radical tienilo ou o radical pirazolilo Os radicais heterocíclicos alifáticos contêm apenas duplas ligações isoladas ou não contêm mesmo qualquer dupla ligação, como por exemplo o radical pirrolidino, o radical plperidino, o radical morfolino ou o radical perhidrotiazepi no. Entre os heterociclos contendo 2 heteroátomos são preferidos aqueles que possuem pelo menos um átomo de azoto como heteroátomo.
Os exemplos de heterociclos dos
quais derivam os radicais heterocíclicos que figuram na . .
definição de R ou que estão ligados como substituintes a um radical alquilo representado por R são: tiofeno, diou tetrahidrotiofeno, pirrol, pirrolino, pirrolidino, piridino, dihidropiridino, piperidino, pirano, perhidropira no, oxaepino, tiepino, azepino, perhidrooxepino, perhidro tiepino, perhidroazepino, imidazol, imidazolino, imidazol, dino, oxazol, oxazolino, oxazolidino, tiazol, tiazolino, tiazolidino, pirimidino, piridazino, pirazino, piperazino morfolino, tiomorfolino, diazepino, oxazepino, tiazepino, perhidrodiazepino, perhidrooxazepino e perhidrotiazepino.
Os radicais heterocíclicos especialmente preferidos derivam de pirrol, pirrolidino, imidazol, tiazol, tiazolidino, ou perhidrotiazepino.
No caso dos heteroátomos de fór.44 mula j^N-R , R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e de preferência um ou dois átomos, ou alcoxicarbonilo, com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alcoxi»
Os radicais heterocíclicos podem também transportar, ligado a um átomo de carbono do anel, um substituinte como por exemplo um grupo carboxilo, um grupo formilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos de carbono no grupo alcoxi, ou de preferência um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos.
Os radicais heterocíclicos alifáticos, especialmente aqueles que derivam de heterociclos azotados, podem também possuir ligada a um átomo de carbo no do anel, de preferência a um átomo de carbono do anel adjacente a um heteroátomo contendo azoto, uma função de oxigénio ligado por uma dupla ligação. Este pode também estar na sua forma tautomérica.
Os radicais heterocíclicos que estSo ligados como substituintes a um grupo alquilo que fi 2 gura na definição de R podem eventualmente estar condensa dos a um núcleo benzeno que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência 1 ou 2 átomos ou alcoxi com 1 a 4 áto mos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos. Os exemplos de heterociclos condensados dos quais derivam os radi cais heterocíclicos preferidos, que estão ligados como substituintes a grupos alquilo que figuram na definição de R , são indol ou quinazolino.
Um radical fenilo que figura na definição de R e um radical fenoxi ligado como substituin
3 te de um grupo alquilo que figura na definição de R ou R , podem por sua vez transportar no núcleo até 3 substituintes e, nomeadamente, um grupo amino, monoalquilamino com 1 a 4 átomos de carbono e de preferência um ou dois átomos, dialquilamino com um total de 2 a 6 átomos de carbono e de preferência 2 a 4 átomos, alcanoilamino com 1 a 6 átomos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos, halogénio, de preferência fluor, cloro ou bromo, especialmente fluor ou cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, ou alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos no grupo alcoxi. Como eventual segundo substituinte do núcleo interessam; Um dos grupos alquilo ou alcoxi definidos acima, ou um dos citados halogénio, e como terceiro substituinte interessa um dos grupos alquilo ou alcoxi anteriormente definidos.
Um substituinte isolado pode situar-se na posição 2, 3 ou 4 do anel fenilo ou fenoxi. No caso de uma dupla substituição são preferidas, entre todas as posições possíveis, as posições 2,4 3,4 e 3,5. No caso de uma substituição tripla interessam as posições 2,3,4 e 3,4,5 e 2,4,6.
Os substituintes preferidos para os referidos núcleos fenilo são cloro, alquilo e alcoxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, especialmente metilo ou metoxi, carboxi e alcoxicarbonilo com 1 ou 2 átomos de cai bono no grupo alcoxi. São ainda preferidos, além dos núcleos insubstituidos, os núcleos monosubstituidos e dissubstituidos que transportam como segundo substituinte um ra dical alcoxi.
Quanto ao número e posição dos substituintes no núcleo fenilo de um grupo fenilamino even ~
tualmente substituído que figura na definição de R , são válidas as mesmas condições, limitadas aos substituintes aqui possíveis, já referidas anteriormente para radicais fenilo e fenoxi.
No caso de um radical toluilo, clorofenilo ou alcoxifenilo ligado ao grupo piperazino, os substituintes, com referência ao radical piperazino, podem ocupar as posições 2, 3 ou 4, de preferência as posições 2 ou 4.
Os radicais R especialmente preferidos e muito especialmente preferidos são radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono que estão substituídos por um dos seguintes substituintes: fórmilamino, acetilami no, propionilamino, isopropionilamino, butirilamino, 4-clo rofenoxiacetilamino, (2-oxo-pirrolidino-l-il)-acetilamino, Ν,Ν-dimetilamino-acetilamino, l-tiazolidino-4-il-carbonila mino, 4-clorobenzoil-amino, 5-oxoperhidro-(1,4)-tiazepino-3-il-carbonilamino, aminocarbonilamino, 4-clorofenilamino -carbonilamino, 1-acetil-l-pirrolidino-2-il-carbonilamino, l-etil-(pirrolidino~2-ilo), 2-oxopirrolidino-l-ilo, imidazol-4-ilo, (2,5-dimetil-3-formil)-pirrol-l-ilo, indol-3-ilo.
Outros substituintes importantes de um radical alquilo que figura na definição de R2, com j - 7 a 3 átomos de carbono, são por exemplo: o grupo amino, 3,
4-dimétOxibenzoilamino, 2-(4-(2-metoxifenil)-piperazinil) · -acetilamino, isobutirilamino, 3-t-butoxicarbonil-tiazolidino-4-il-carbonilamino, 4-etoxicarbonil-fenilamino-carbonilamino, 4-etoxicarbonil-fenilamino-tiocarbonilamino, 4-carboxifenilamino-carbonilamino, 4-carboxifenilamino-tiocarbonilamino, tiazolidino-4-ilo, 2-metilpirrol-4-ilo.
A preparação dos compostos de fór mula I de acordo com a invenção pode ser realizada por exemplo por formilação de pirrois substituídos correspondentemente, de fórmula III
(III)
N
Estes pirrois são descritos por exemplo na DE-O-S3527 791.
2.
Como reagentes de formilação pres tam-se muitos métodos descritos na literatura (ver Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4S edição, E3, pág. 16 e seguintes (1983)). Em casos especiais recorre-se à variante de acordo com Reimer-Tiemann por reacção dos pir rois com clorofórmio em meio alcalino, obtendo-se todavia melhores rendimentos em reacçSes dos pirrois com éteresl,l -dihalogenados e catalisadores de Friedel-Crafts (J. Med. Chem. 15> 97 (1972)) ou com trialcoximetanos e ácido trifluoracético (J. Org. Chem. 4.3, 283 (1978)). Nos casos mais simples a reacção de Vilsmeier-Haack, por reacção dos pirrois de fórmula III com formamidas e oxicloreto de fósforo, conduz aos compostos de acordo com a invenção (Metho
4.
bwi
Chem
3052 dicum Chlmicum 5t págs. 234 (1975) (1963)). O oxicloreto de fósforo pode também ser substituído por outros compostos, tais como cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo ou cloreto de cia nuro. É conveniente realizar a reacção na presença de um dissolvente, como dimetilformamida, 1,2-dicloroetano ou éteres. Também se prestam como reagentes de formilação isonitrilos em solução ácida, para os compostos de acordo com a invenção (Chem. Ber. 94, 298 (1961)).
Os pirrois de fórmula III necessários como precursores podem preparar-se ou por reacção de furanos correspondentemente substituídos com aminas de fórmula IV h2n-r2 (IV) (analogamente a US 2 655 512) ou por reacção de compostos de 1,4-dicarbonilo com aminas de fórmula iv (Ver DE-OS 3 527 791.2).
Os aldeídos correspondentes podem, todavia, ser obtidos também directamente, analogamente à patente Americana 2 655 512, a partir de furanaldeídou e dê aminas correspondentes.
As reacções são realizadas de preferência à temperatura de ebulição de um dissolvente a^equado, ou á uma temperatura inferior a esta. Se deseja do, por exemplo no caso da utilização de dissolventes com pontos de ebulição particularmente baixos, a reacção pode ser também realizada sob pressão a uma temperatura superior ao ponto de ebulição da mistura reactiva.
Os dissolventes apropriados são, por exemplo, álcoois, especialmente os que têm 1 a 6 átomos de carbono, tais como por exemplo metanol, etanol,; isopro panol e n-propanol, isobutanol, s-butanol, t-butanol, n-per tanol, isopentanol, s-pentanol, t-pentanol, n-hexanol, ci clopentanol, ciclohexanol; éteres, especialmente os que possuem 2 a 8 átomos de carbono ga molécula, como por exem pio éter dietílico, éter metiletílico, éter di-n-propílico, éter diisopropílico, éter metil-n-butílico, éter etilpropí lico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter bis- $-metoxietílico; poliéteres, como por exemplo polietileno-glicois com um peso molecular até cerca de 600; éteres oligoetileno-glicol-dimetílicos, como por exemplo pentaglime; ácidos carboxílicos alifáticos especialmente ácido fórmico e ácido acético; glicois e glicois parcialmente eterifiçados, como por exemplo etilenoglicol, propilenoglicol, trimetilenoglicol, éter etileno glicol-monoetílico, éter etilenoglicol-monoetílico, éter dietilenoglicol-monoetílico; hidrocarbonetos alifáticos, como por exemplo éteres de petróleo de baixo ponto de ebulição; hidrocarbonetos aromáticos como por exemplo benzeno, tolueno, orto, meta e para-xileno; hidrocarbonetos aromáti cos ou alifáticos halogenados, como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenze no e diclorobenzeno; nitrilos como por exemplo acetonitrilo; amidas como por exemplo dimetilformamida, N-metil-pirrolidona; tiiamida do ácido hexametilfosfórico; sulfóxidos, como por exemplo sulfóxido de dimetilo; água. Também podem ser utilizadas misturas de diversos dissolventes.
A amina de fórmula iv pode também ser utilizada na forma de um sal de adição de ácido, O tratamento dos preparados reactivos é realizado de acordo com métodos convencionais, A reacção pode, no entanto, ser eventualmente realizada também na presença de uma base ou de uma mistura de bases. As bases apropriadas são por exemplo aminas alifáticas terciárias, como por exemplo tri etilamina, tri-n-propilamina e tri-isopropilamina, e também piridina, bem como carbonatos e hidrogenocarbonatos alcalinos.
Por dissociação dos radical aci lo de compostos de fórmula I de acordo com a invenção nos
quais R representa um radical alquilo substituido pelo grupo de fórmula II —NH—
S-R3 podem ser obtidos os correspondentes compostos nos quais o radical alquilo correspondente a R está substituido poi um grupo amino primário. λ dissociação é realizada de forma conhecida por si por via hidrolítica. para isso oe compostos sSo tratados com água ou com um meio orgânico aquoso na presença de quantidades molares de uma base. Λ duração do tratamento depende da temperatura escolhida. Pode-se trabalhar à temperatura ambiente ou, para acelerar a hidrólise, a uma temperatura mais elevada, convenientemente até à temperatura de refluxo do meio aquoso de hidró lise.
tipo de base a adicionar é en principio irrelevante. Estes reagentes devem apenas conduzir a uma concentração de OH* suficientemente alta e permitir um tratamento simples do meio reactivo. A escolha destes meios pode pois ser realizada de forma conhecida.
para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com a invenção nos quais R reprealquilo substituido por um grupo acilami senta um radical no de fórmula li
X
II 3 —NH—C—R (II) podem também ser acilados aminoalquilpirrolaldeídos de fór mula V
com derivados reactivos de ácidos carboxílicos derivados de ácidos carboxílicos de fórmula VI
R3-COOH (VI) na qual R tem o significado acima indicado, ou também com cianatos ou tiocianatos alcalinos ou com isocianatos ou isotiocianatos de fórmula VII
R5 - NCX (VII) na qual χ representa oxigénio ou enxofre e R representa fenilo ou alquilo que está eventualmente substituido da forma já anteriormente descrita em pormenor.
Como derivados reactivos de ácidos carboxílicos prestam-se ésteres de ácidos carboxílicos, anidridos de ácidos carboxílicos, cloretos de ácidos carboxílicos ou os próprios ácidos carboxílicos que são activados in situ, como por exemplo com diciclohexilcarbodiimi da (Houben-Weyl 8, 522) cloreto de oxalilo (GB 2139-225) Ν,Ν-carbonildiimidazol (J. Med. Chem. 1982; 620, Synthesis 1982, 833; Chem. Pharm. Buli. 32, 5044 (1984)); Ν,Ν'-carbonildiazois (Buli. Chem. Soc. Jap. 57, 3597 (1984)); carbonatos de di-(2-piridilo) (Tetrahedron Lett. 25, 4943 (1983)); cloroformiatos (Tetrahedron Lett. 24, 3365 (1983)); tetraiodeto de difósforo (Chem. Lett. 1983, 449); dissulfi to de dialquilo (Indian J. Chem. 21, 259 (1982)); anidridc de ácido metiletilfosfínico, ou com outros agentes reacti- 12 -
No caso da utilização de isocia5 5 natos ou de isotiocianatos de fórmulas R -NCO ou R -NCS como agentes de acilação obtêm-se derivados de pirrol de 2 acordo com a invenção nos quais R representa um radical alquilo substituído pelos grupos -HN-CO-NH-R ou -NH-CS-NH-r5. A reacção das aminas de fórmula V com cianatos ou tiocianatos alcalinos conduz a compostos de acordo com 2 a invenção nos quais R representa um radical alquilo substituído pelos grupos -NH-CO-NH2 ou -NH-CS-N^.
As reacçSes são convenientemente realisadas em fase líquida, sendo vantajosa a presença de um dissolvente Inerte.
Se forem utilisados derivados de ácidos carboxílicos ou aminas de fórmula V enantiomericamente puros, podem também ser obtidos na forma de compostos enantiomericamente puros os compostos de fórmula I de acordo com a invenção.
Uma outra possibilidade para a preparação de compostos de acordo com a invenção é partir -se de 2,5-dialcoxi-tetrahidrofuranaldeídos de fórmula VIII que são submetidos directamente à reacção com aminaíi de fórmula IV, mediante catálise ácida, com obtenção dos correspondentes pirrolaldeídos substituídos de fórmula I (ver Synthesis 1973, 422).
+ H2N—R2 (IV)
R representa alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono.
Analogamente a este método podem também ser sintetizados compostos de fórmula III (Synthesis 1981 pág. 482) que seguidamente podem ser formilados de acordo com o processo anteriormente descrito.
Sempre que os compostos de fórmu la I de acordo com a invenção contenham radicais básicos formam sais de adição de ácido com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Para a formação destes sais de adição de áci do são apropriados ácidos orgânicos e inorgânicos. Os ácidos apropriados são por exemplo; ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidos naftalinodisulfónicos, especialmente o ácido naftalino-1,5-disulfónico, os ácidos fosfórico, azótico, sulfúrico, oxálico, láctico, tartárico, ácetico, salicílico, benzoico, fórmico, propiónico, piválico, dieti lacético, malónico, succínico, pimélico, fumárico, maleico. málico, sulfamínico, fenilpropiónico, glucónico, ascórbico,, nicôtínico, isonicotínico, metanossulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico ou adípico. Os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis são os preferidos. Os sais de adição de ácido podem ser obtidos de forma habitual por reunião dos componentes, preferivelmente num dissolvente ou diluente apropriado. Na síntese dos compostos de fórmula I podem formar-se imediatamente os sais de adição de ácido em consequência do tratamento pós-reactivo. A partir dos sais de adição de ácido podem ser obtidos os compostos de fórmula I em forma livre, se desejado, de forma conhecida, por exemplo por dissolução ou suspensão em água, e alcalinização, por exemplo com soda cáustica, e seguidamente o seu isolamento.
Os compostos de fórmula I de acor do com a invenção e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis possuem importantes propriedades farmacológicas. São activos sobre o sistema nervoso cen- 14 -
*
trai, por exemplo manifestam acções encefalotrópicas e nootrópicas e servem para o tratamento de doenças da função cerebral.
como insuficiência cerebral, processos de envelh
cimento cerebral, redução da capacidade de atenção, que surgem também na doença de Alzheimer, ou em demência por enfartes múltiplos, ou também no caso de poder reduzido de aprendizagem. Em relação a compostos já conhecidos com o mesmo campo de acção os compostos da invenção, surpreenden temente, ultrapassam-nos visivelmente. Manifestam uma ex celente eficácia em testes de diversas naturezas, como por exemplo no prolongamento do tempo de sobrevivência sob hipoxia por nitrito de sódio, de acordo com Gibsen e Bless (J.Neurochemistry 27 (1976)) no melhoramento da tolerância à hipoxia enduzida por azoto, em que os animais de ensaio, depois de pré-medicação com os preparados a ensaiar, são levados a respirar azoto puro, medindo-se o aumento do período de tempo entre a indução da respiração e a neutralidade eléctrica do electroencefalograma, bem como a le tal idade.
Os produtos de acordo com a invenção slo também bastante eficazes em testes que são diri gidos directamente à avaliação do poder de aprendizagem e atenção, como por exemplo o conhecido teste de avoidance, exame nos testes mencionados, bem como ainda numa série de outros testes, como por exemplo o teate da gama-butirolactona, mostram que os compostos de acordo com a invenção, em doses reduzidas e com menor toxicidade, possuem surpreendentemente um perfil de acção especialmente favorável, que não se encontra em preparados conhecidos nesta forma.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiológicamente aceitáveis representam, por con seguinte, um enriquecimento da técnica farmacêutica.
Descobriu-se adicionalmente que
também os compostos de fórmula I já conhecidos, nos quais o grupo alquilo que figura na definição de R está substituído por um grupo ácido carboxílico e R e/ou R1 representam hidrogénio (ver por exemplo V. Carelli et al, Ann. Chim. Appl. 53, 309 (1963),· A. Nudelman et al, J. Med. Chem. 21, 962 (1978); K. Olsson et al, Acta Chem. Scand. Ser.B., 33, 125 (1979)) assim como compostos de fórmula I
1 , já conhecidos nos quais R e R e R representam hidrogénio e o anel pirrol na posição 3 está formilado (DE-A-3 531 504) possuem as mesmas propriedades farmacológicas de acção sobre o sistema nervoso central. Estes compostos podem também ser preparados de acordo com os métodos de síntese descritos anteriormente.
Os compostos de fórmula I de acor do com a invenção e os compostos já conhecidos, e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, podem pois ser administrados ao homem como agentes de cura, por exemplo no combate ou tratamento de doenças que são causadas por uma limitação da função cerebral, e no tratamento e cura de processos de envelhecimento cerebral.
Os compostos de fórmula I de acor do com a invenção e os compostos já conhecidos, bem como os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados como agentes de cura quer isoladamente, quer em misturas entre si, ou na forma de com posições farmacêuticas que são adequadas para administração entérica ou parentérica e que contêm como constituinte activo uma dose eficaz de pelo menos um composto de fórmula I, ou de compostos já conhecidos, ou de um sal de adição de ácido dos mesmos, além de substâncias veiculares e aditivos farmaceuticamente correntes. As composições con têm normalmente cerca de 0,5 até 90% em peso de compostos terapeuticamente eficazes.
Os agentes de cura podem ser admi nistrados oralmente, por exemplo na forma de pílulas, com- 16 -
primidos, comprimidos envernizados, drageias, granulados, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, xaropes, emujL sões ou suspensões, ou misturas em aerossol. A adminis traçSo pode no entanto fazer-se também por via rectal, po c exemplo na forma de supositórios, ou via parentérica, por exemplo na forma de soluções injectáveis, ou por via per cutânea, por exemplo na forma de pomadas ou tinturas.
A preparação das composições farmacêuticas é realisada de forma conhecida por si, utilizam do-se para o efeito substâncias de suporte orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente inertes. Para a preparação de pílulas, comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura pode-se utilizar por exemplo lactose, fécula de milho, ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. As substâncias veiculares para cápsulas de gelatina mole e supositórios são por exemplo gorduras, ceral, poliois pastosos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. Como substâncias veiculares para a preparação de soluções e xaropes prestam-se por ex emplo a água, sacarose, açúcar invertido, glucose, poliois, etc. Como substâncias de suporte para a preparação de soluções injectáveis prestam-se por exemplo água, álco ois, glicerina, poliois, óleos vegetais, etc.
As composições farmacêuticas, além da substância activa e das substâncias veiculares, po dem conter ainda aditivos, como por exemplo cargas, diluentes sólidos, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, humectantes, estabelizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, corantes, apalatantes e aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias tampão, e também dissolventes ou auxiliares de dissolução, ou meios para a produção de um efeito de depósito, assim como sais para modificação da pressão osmótica, meios de revestimento e anti-oxidantes. podem também conter 2 ou mais compostos de fórmula I ou os seus sais de adição de ácido farmacolo gicamente aceitáveis, e ainda uma ou mais de outras subs
- 17 tâncias terapeuticamente eficazes
As outras substâncias terapêutica mente eficazes sSo por exemplo agentes promotores de irrigação sanguínea, como dihidroergocristina, nicergolina, bt fenina, ácido nicõtínico e os seus ésteres, piridilcarbinol, benciclano, cinarizina, naftohidrofurilo, raubazina e vincamina; compostos inotrópicos positivos como digoxina, acetildigoxina, metildigoxina e lanato-glicósidos; dilatadores das coronárias, como carbocromeno, dipiridamol, nifedipina e perhexilina, compostos anti-angínicos, como dinitrato de isosorbite, mononitrato de isosorbite, nitrato de glicerol, molsidomina e verapamil, bloqueadores-P, como propanolol, oxaprenolol, atenolol, metaprolol e penbutolol. Além disso podem combinar-se os compostos também com outras substâncias eficazes nootropicamente, como por exemplo piracetame, ou substâncias activas sobre o sistema nervoso central, como pirlindol, suepirida, etc.
As doses podem variar dentro de amplas limites e em cada caso particular devem adaptar-se âs condições individuais. Em geral, para administração óral emprega-se uma dose diária de cerca de O,1 até 1 mg/ /Kg, de preferência 0,3 até 0,5 mg/Kg de peso corporal, pa ra se obterem resultados eficazes; em aplicação intravenosa a dose diária ascende em geral a cerca de 0,01 até 0,3 mg/Kg, de preferência 0,05 até 0,1 mg/Kg de peso corporal. A dose diária, especialmente no caso de aplicação de grandes quantidades é normalmente dividida em várias administrações parciais, por exemplo 2, 3 ou 4. Eventualmente pode ser necessário, consoante o comportamento individual, desviar das doses diárias indicadas, tanto para mais como para menos. As composições farmacêuticas contêm normalmen te de 0,1 até 50 mg, e preferivelmente de 0,5 até 10 mg da substância activa de fórmula I ou de um seu sal farmaco logicamente aceitável por dose.
a 11 a seguir refe
Os exemplos rem-se & preparação dos compostos de fórmula I,
exemplos
A até H referem-se à preparação de composições com os com postos de fórmula I.
Exemplo 1 l-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol-3-aldeído
A 13 ml (0,168 moles) de dimetil-formamida anidra adicionam-se gota a gota, lentamente, a 0°C, 15,5 ml (0,166 moles) de oxicloreto de fósforo. Agita-se 15 min. a 10°c adicionam-se 70 ml de 1,2-dicloroetano e adiciona-se em seguida, gota a gota, 29,4 g (0,163 moles) de 1-(2-acetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol em 25 m] de 1,2-dicloroetano a 5°C. Agita-se 6 h à temperatura ambiente, adicionam-se 79,5 g (0,97 moles) de acetato de sódio em 130 ml de água, aquece-se ao refluxo 15 min., separam-se as fases e concentra-se a fase orgânica.
O resíduo é fervido com tolueno e o produto que precipita é isolado por filtração e recristalisado em acetato de etilo.
Rendimentoi 17,7 g (52 % do valor teórico) Ponto de fusão: 119 - 120°c
Análise elementar: C,,H,,NwOn (208,26)
16 3 2
Calculado: C 63,4 H 7,7 N 13,5 0 15,4 Obtido: C 63,3 H 7,7 N 13,5 0 15,4
Analogamente ao exemplo 1 preparam-se:
Exemplo 2 partindo-se de 1-(2-acetilaminoetil) -5-metil-pirrol :
l-(2-acetilaminoetil)-5-metil-pirrol-2-aldeído Pf. 87-9O°C.
MT’ - -‘«•fp
Partindo-se de 1-(2-(4(5)-imidazolil)-etil)-2,5-dimetil-pirrol:
1-(2-(4(5)-imidazolil)-etil)-2,5-dimetil-pirrol-3-aldeído Pf: 157-16O°C.
Exemplo 4
Partindo-se de 1-(3-acetilaminopropil)-2,5-dimetil-pirrol:
l-(3-acetilaminopropil)-2, 5-dimetil-pirrol-3-aldeído.
Exemplo 5 partindo-se de 1-(2-butirilamino etil)-2,5-dimetil-pirrol:
l-(2~butirilamino-etil)-2,5-dimetil-pirrol-3-aldeído ponto de fusão: 75-76°c.
Exemplo 6
Partindo-se de 1-(2-acetilamino-etil)-pirrol: l-(2-acetilamino-etil)-pirrol-2-aldeído ponto de fusão: 60-61°C.
Exemplo 7 partindo-se de 1-(2-(pirrolidino -2-ona-l-il)-etil)r2,5-dimetil-pirrol:
1-(2-(pirrolidino-2-ona-l-il)-etil)-2,5-dimetil-pirrol-3-aldeído ponto de fusão: 122-124,5°C.
Exemplo 6
Partindo-se de 2,5-dimetil-l-(aminocarbonilmetil)-pirrol:
2,5-dimetil-l-(aminocarbonilmetil)-pirrol-3-aldeído ponto de fusão: 18O-181°c.
Exemplo 9 l,2-di~(2,5-dimetil-3~formil-pirrol-l-il)-etano
I
A 7,2 ml (0,093 moles) de dimetilformamida anidra adicionam-se gota a gota lentamente, a O°C, 8,7 ml (0,093 moles) de oxicloreto de fósforo. Agita-se 15 minutos a 10°C, adicionam-se 10 ml de 1,2-diclo roetano e a 5°C adicionam-se 10 g (0,046 moles) de 1,2-di -(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-etano em 40 ml de 1,2-dicloroe tano. Depois de 15 horas de reacção à temperatura ambiente adicionam-se 100 g de acetato de sódio em 150 ml de água, aquece-se ao refluxo 5 minutos, mistura-se com cloreto de metileno, separam-se as fases, concentra-se a fase orgânica e recristaliza-se em isopropanol.
Rendimento: 5,5 g (44 % do valor teórico) Ponto de fusão: 225 - 227°c
Análise elementar: Cl£.H„^Nn0„ (272,35) lo ZO Ζ Z
Calculado: C 70,6 H 7,4 N 10,3 0 11,7 Obtido: C 71,1 H 7,7 N 10,3 O 11,5
Exemplo 10
2,5-dimetil-l-(metoxicarbonilmetil)-pirrol-3-aldeído ml (0,18 moles) de oxicloreto de fósforo, 14 ml (0,18 moles) de dimetilformamida anidra e 30 g (0,18 moles) de (2,5-dimetíl-pirrol-l-il)-acetato de metilo são submetidos a reacção em 140 ml de 1,2-diclo roetano, como descrito anteriormente. Rendimento: 16,2 g (46 % do valor teórico) Ponto de fusão: 83-85°c Análise elementar: cj0Hj3NO3 (195.22) Calculado: C 61,5 H 6,7 N 7,2 0 24,6 Obtido: C 61,8 H 6,9 N 7,1 0 24,8
Exemplo 11
1-(2-acetilaminoetil)-pirrol-3-aldeído
8,5 g (0,053 moles) de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano-3-aldeído e 5,4 g (0,053 moles) de 2-(acetilamino)-etilamina são agitados lha 60°C. Depoi
da adição de 0,05 g de ácido p-toluenosulfónico hidrato agita-se 90 min. a 80°C, arrefece-se, mistura-se com solu ção de feidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com cloreto de metileno e depois com pentanol. A fase orgânica, depois de concentrada, é cromatografada através de uma co luna de sílica-gel, utilisando-se cloreto de metileno/metanol:95:2 como eluente. O produto isolado é cristalisa do em acetato de etilo/ligroina.
Rendimento; 2,3 g (24 % do valor teórico) Ponto de fusão; 58 - 60°C
Análise elementar;
Calculado; C 60,0
Obtido: C 59,5 C9H12N2°2 (18°'21)
H 6,7 N 15,5 0 17,8
H 6,8 N 15,3 O 18,3
Exemplo 12 l-(2-dimetilaminoetil)-2,5-dimetilpirrol-31-aldeído tarta rato
A 8,2 ml (0,106 moles) de dimetilformamida anidra adicionam-se gota a gota, a 0°c, 9,8 ml (0,107 moles) de oxicloreto de fósforo. Agita-se 15 min. a 10°C, adicionam-se 20 ml de 1,2-dicloroetano e adi cionam-se gota a gota a 5°C, 17,1 g (0,103 moles) de 2,5-dimetil-l-(2-dimetilamino)-pirrol em 60 ml de 1,2-dicloroetano. Agita-se 20 h à temperatura ambiente, adicionam-se 50 g de acetato de sódio dissolvidos em 10C ml de água, aquece-se 15 min. sob refluxo, depois do arrefecimento extrai-se com cloreto de metileno e concentra-se. Depois de cromatografia através de uma coluna de sílica-gel (eluente: cloreto de metileno:metanol=99:1 até 96:11) dissolve-se com isopropanol, mistura-se com ácido tartári. co, filtra-se para isolar o sedimento que se seca. Rendimento: 10,1 g (28 % do valor teórico)
Ponto de fusão: 171 - 173°C
Análise elementar: C,cH_.N_0„ (344,36) la Z4 Z /
Calculado: C 52,3 H 7,0 N 8,1 0 32,5 Obtido: C 52,1 H 6,7 N 8,0 0 32,5
- 22 Exemplo 13
1-(aminocarbonilmetil)-215-dimetilpirrol-3-aldeído
Pf. 217-22O°C
Exemplo 14
1-(2-benzoilaminoetil)-2,5~dimetil-pirrol-3-aldeído Pf. 119-12O°C
Exemplo 15
1-(2-(indol-3-il)-etil)-2,5~dimetil-pirrol-3-aldeído Pf. 151-153°C
Exemplo A
Podem ser preparadas emulsões com 3 mg de substância acti va por 5 ml, de acordo com a seguinte receita:
Substância activa óleo neutro carboximetilcelulose de sódio estearato de polioxietileno glicerina pura aromatizantes água (desmineralisada ou desti. lada
0,06 g
q.b.
0,6 g
q.b.
O,2 g até 2 g
q.b.
até 100 ml
Exemplo B
Podem ser preparados comprimidos de acordo com a seguinte formulaçãos /
substância activa;2 mg lactose60 mg fécula de milho30 mg amido solúvel4 mg estearato de magnésio4 mg
100 mg
Exemplo C para a preparação de cápsulas de gelatina mole com 5 mg de substância activa por cápsula é apropriada a seguinte composição:
substância activa 5 mg mistura de triglicéridos de óleo de coco 150 mg conteúdo da cápsula 155 mg
Exemplo D para a preparação de drageias presta-se a seguinte formulação:
| substância activa | 3 mg |
| fécula de milho | 100 mg |
| lactose | 55 mg |
| fosfato secundário de cálcio | 30 mg |
| amido solúvel | 3 mg |
| estearato de magnésio | 5 mg |
| sílica coloidal | ..............- 4 |
200 mg
Exemplo E
Drageias contendo uma substância activa de acordo com a invenção e uma outra substância terapeuticamente eficaz;
| substância activa | 6 mg |
| propanolol | 40 mg |
| lactose | 90 mg |
| fécula de milho | 90 mg |
| fosfato secundário de cálcio | 34 mg |
| amido solúvel | 3 mg |
| estearato de magnésio | 3 mg |
| sílica coloidal | 4 mg |
270 mg
Exemplo F
Drageias contendo uma substância activa de acordo com a invenção e uma outra substância terapeuticamente eficaz;
| substância activa | 5 | mg |
| pirlindol | 5 | mg |
| lactose | 60 | mg |
| fécula de milho | 90 | mg |
| fosfato secundário de cálcio | 30 | mg |
| amido solúvel | 3 | mg |
estearato de magnésio sílica coloidal mg
..........4........
200 mg
Exemplo G
Cápsulas contendo uma substância activa de acordo com a invenção e uma outra substância terapeuticamente eficaz:
substância activa nicergolina fécula de milho mg mg
185 mg
195 mg
Exemplo H
Soluções injectáveis com 1 mg de substância activa por ml podem ser preparadas de acordo com a seguinte receita;
substância activa polietilenoglicol 400 cloreto de sódio água para injecções
1,0 mg
0, 3 mg
2,7 mg até ml
Em ensaios farmacológicos foram obtidos os seguintes resultados;
Hipoxia por nitrito no rato
Este ensaio, de acordo com o método de Gibson e Blass (J.Neurochem,27,37 (1976) produz-se uma hipoxia cerebral em ratos com nitrito de sódio (175 mg/Kg s.c.) que conduz a fortes perturbações de comportamento dos animais. Determina-se a capacidade de manuten çSo numa vara rotativa é influenciada por pré-medicação com as substâncias de ensaio. Os compostos de acordo con. a invenção sSo administrados neste caso numa dose de 3 mg/ /Kg per os. Os resultados estão indicados no quadro seguinte.
Quadro
Conversão em percentagem da perturbação da capacidade de manutenção depois da administração de 175 mg/Kg s.c. de nitrito de sódio e pré-medicação com compostos de fórmula
Composto de exemplo
Conversão em percentagem do efeito da hipoxia
Nr. 167
446
523
666
718
851
936
1072
1173
1231
1344
Piracetame (Comparação com 10 mg/Kg 19 (Comparação com 100 mg/Kg 58 passiva avoidance
O aparelho de ensaio é uma caixa claro-escura com um fundo de rede electrifiçada na parte escura.
minutos depois da administração das injecções do preparado e do controle tratam-se ra tos macho não experimentados, com bromidrato de escopola mina (3 mg/Kgi.p.). passados 5 min. os ratos são coloca dos na parte clara da caixa. Quando passam para a parte escura da caixa recebem um choque eléctrico desconfortável no pé* Passadas 24 h cada rato é colocado 1 vez na parte clara do aparelho de ensaio e mede-se a duração da permanência aí (máximo 180 seg.). Os animais tratados com uma dose activa de um preparado e de escopolamina apresentam uma duração de permanência longa, tal como os animais nSo tratados com escopolamina, e pelo contrário aqueles que foram tratados com uma injecção de controle e escopolamina apresentam durações de permanência curtas. Os compostos de acordo, com a invenção são administrados neste caso numa dose de 3 a 30 mg/Kg p.o. Os resultados estão indicados no quadro a seguir. Neste ensaio o composto conhecido piracetame, numa dose de 70 mg/Kg p.o., alcanço;., uma redução do efeito em percentagem de 100%.
QUADRO
Redução em percentagem do efeito de amnésia induzida por escopolamina, reconhecível num prolongamento de tempo até à entrada na parte escura da câmara do ensaio Passive-Avoi. dance.
| Composto do exemplo n2. | dose (mg/Kg) 1P · o · | Redução percentual do efeito |
| 1 | 3 | 219 |
| 4 | 30 | 92 |
| 5 | 30 | 96 |
| 6 | 10 | 63 |
| 9 | 10 | 297 |
| 10 | 3 | 108 |
| 11 | 3 | 126 |
| 12 | 30 | 128 |
| 13 | 30 | 146 |
| 14 | 30 | 124 |
| 15 | 30 | 98 |
| piracetame (compoaração) | 30 | 18 |
REIVINDICAÇÕES
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES- 1® processo para a preparação de pirrolaldeídos de fórmula geral IN (I) em queR e R independentemente um do outro representam hidrogé nio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,R representa alquilo que está substituido por NH^ acila mino de fórmula II (II) um grupo ácido carboxílico, um heterociclo com 5 a 7 membros e possuindo 1 ou 2 heteroátomos, aromático ou alifáti co, eventualmente substituido, oU por um grupo fenoxi even tualmente substituido,X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre eR representa hidrogénio, alquilo ou alquilamino eventualmente substituido, cicloalquilo com 5 a 7 átomos, fenilo eventualmente substituido, um heterociclo alifático ou aro mático com 5 a 7 membros possuindo 1 ou 2 heteroátomos e estando eventualmente substituido, um grupo amino, ou um grupo fenilamino eventualmente substituido, assim como dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, 2 em que nos casos em que R representa alquilo substituido por um grupo ácido carboxílico R e R1 tem que representar alquilo, e em que R não pode representar hidrogénio se R e R1 representarem hidrogénio e o anel pirrol na posição3 estiver formilado, caracterizado pelo facto de se formilar o anel pirrol de fórmula III (III) e, se R representar um radical alquilo substituido por un radical de fórmula IIXII 3 (II) — NH—C—R eventualmente se dissociar hidroliticamente, o radical aci lo -CX-R, e/ou se desejado, se converter eventualmente o composto, num seu dal de adição de ácido farmacologicamente aceitável.- 2* Processo para a preparação de pirrolaldeídos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 em que R representa um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituido por um grupo acilamino de fór mula II, caracterizado pelo facto de se acilar um aminoalquilpirrol de fórmula V (Alquilo) I NH2 (V)ΙΗ-ff' ·· com um derivado reactivo de ácido carboxílico derivado de um ácido carboxílico de fórmula VIR3 - COOH (VI) na qualR tem o significado indicado anteriormente, ou com um cia neto ou tiocianeto alcalino ou com um isocianato ou isotiocianato de fórmula VIIR5 - N C X (VII) em queX representa oxigénio ou enxofre e R representa fenilo ou alquilo eventualmente substituído, e de eventualmente se transformar o composto obtido, num seu sal de adição de ácido farmacologicarnente aceitável.- 3« Processo de acordo com as reivin dicaçSes anteriores caracterizado pelo facto de se obterem pirrolaldeídos de fórmula I (I) em queR e R1 independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, oR representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono que está substituido por NH2, acilamino de fórmula II (II)XII — NH—C—R um grupo ácido carboxílico, um heterociclo alifático ou aromático de 5 a 7 membros com 1 ou 2 heteroátomos, even tualmente substituído, ou por um grupo fenoxi eventualmen te substituído,X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre eRJ representa hidrogénio, alquilo ou alquilamino com 1 a5 átomos de carbono mas de preferência 1 ou 2 átomos que es tá eventualmente substituído por NH2, monoalquilamino com 1 a 4 átomos de carbono mas de preferência 1 ou 2 átomos, dialquilamino com um total de 2 a 6 átomos de carbono mas de preferência 2 a 4 átomos, um radical N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, N-tiomorfolinilo ou por um radical piperazino-l-ilo eventualmente substituído na posição 4 por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, toluilo, clorofenilo ou metoxifenilo ou etoxifenilo, e air da por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono mas de preferên cia 1 ou 2 átomos, ou por fenoxi eventualmente substituído? cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilo even tualmente substituído, um heterociclo alifático ou aromático com 5 a 7 membros, possuindo 1 ou 2 heteroátomos e estando eventualmente substituído, um grupo amino ou um grupo alquilamino ou fenilamino eventualmente substituído, em que nps casos em que o grupo alquilo do substituinte R está substituido por um grupo ácido carboxílico, R e1 3R têm que representar alquilo, e em que R não pode repre sentar hidrogénio se R e R1 representar hidrogénio e o anel pirrol na posição 3 estiver formilado.- 4« Processo de acordo com as reivindi cações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem pirrol-aldeídos em que o grupo ácido carboxílico ligado a 2 um grupo alquilo que figura como substituinte R está na- 31 forma de uma amida, como por exemplo a amida não substitui da, mono e dialquilamidas com 1 a 3 átomos de carbono por cada radical alquilo, na forma de éster como os ésteres me tílico, do grupo nitrilo ou do grupo carboxi.- 5fi -Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem pirrolaldeídos em que os heterociclicos de 5 até 7 membros alifáticos ou aromáticos, eventualmente substituidos, que3 figuram como substituinte R ou que estão ligados a um gru
- 2 po alquilo que figura como substituinte R , conterem como heteroátOmos ^0, ou ^NR4 sendo estes iguais ou diferentes quando o heterociclo contiver 2 heteroátomos.- 6* -Processo de acordo com a reivindi cação 5 caracterizado pelo facto de se obterem pirrolaldeí dos em que um heterociclo que contém 2 heteroátomos contém pelo menos um átomo de azoto como heteroátomo.- 7* -Processo de acordo com a reivindi^ cação 5 caracterizado pelo facto de se obterem pirrolaldeí dos que contêm um radical heterociclo derivado de pirrol, pirrolidina, imidazol, tiazol, tiazolidina ou perhidrotiazepina, e pelo facto de conterem adicionalmente um radical heterociçlo que está ligado como substituinte a um grupo2 alquilo que figura como R , derivado também de indol ou de quinazolina.- 8e -Processo de acordo com as reivind: cações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem pirrolaldeídos em que um radical fenilo que figura como su bstituinte R , um radical fenilamino que figura como subs3 tituinte R e um radical fenoxi ligado a um grupo alquilo que figura como substituinte R ou R transportarem até 3 substittiintes no núcleo, nomeadamente cloro, alquilo e alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, especialmente metilo ou metoxi, carboxi e alcoxicarbonilo com 1 ou 2 átomos de car bono no grupo alcoxi, como eventual segundo substituinte do núcleo um dos grupos alquilo ou alcoxi definidos acima ou cloro, e como eventual terceiro substituinte um dos gru pos alquilo ou alcoxi definidos acima- 9« Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como substância activa um pirrolaldeído de fórmula feral I (I) em que os substituintes são definidos como na reivindicaçãc 1, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, quando preparados por um processo de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, conjuntamente com uma substância de suporte farmaceuticamente aceitável e eventualmente aditivos farmaceuticamente aceitáveis, e eventualmente ainda uma ou mais de outras substâncias activas farmacológicas.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República FederalAlemã era 24 de Abril de 1987, sob o ns. p 37 13 725.5.Lisboa, 21 de Abril de 1988
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