HU199787B - Process for producing pyrrolealdehydes and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing pyrrolealdehydes and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU199787B
HU199787B HU882056A HU205688A HU199787B HU 199787 B HU199787 B HU 199787B HU 882056 A HU882056 A HU 882056A HU 205688 A HU205688 A HU 205688A HU 199787 B HU199787 B HU 199787B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
pharmaceutically acceptable
optionally substituted
Prior art date
Application number
HU882056A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT46890A (en
Inventor
Gerhard Zoller
Rudi Beyerle
Ursula Schindler
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of HUT46890A publication Critical patent/HUT46890A/hu
Publication of HU199787B publication Critical patent/HU199787B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás pirrol-aldehidek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint új (I) általános képletű pirrol-aldehideket állítunk elő, ahol,
R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 5- illetve 2-helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely
2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, vagy benzoil-amino- csoporttal, 4-imidazolil-, dialkil-formilpirrol-l-il-, pirrolidinon-l-il, karboxil-, amino-karbonil-, indol-2- vagy -3- il-, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 karboxilcsoporttal, aminokarbonil- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, akkor R és R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és előállítjuk az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit is.
A találmány szerint előállítjuk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket és savvaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket is.
A formilcsoport a pirrolgyűrű 2- vagy 3-helyzetében lehet.
Speciális, különösen előnyös csoportok R2 jelentésében az 1-3 szénatomos alkilcsoportok, melyek a következő szubsztituensek egyikével vannak helyettesítve:
formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, izopropionil- amino-, butiril-amino-, benzoil-amino-, amino-karbonil-, 2- oxopirolidin-l-il, imidazol-4-il-, (2,5-dimetil-3-formil)-pirrol-l-il-, indol-3-il-csoport.
Az 1-3 szénatomos alkilcsoport további szubsztituensei R2- ben például benzoil-amino-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány szerint például úgy történhet, hogy egy megfelelő (ΙΠ) általános képletű pirrolt formilezünk. Ilyen pirrolok például a 35 27 791 2 számú német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátási iratban találhatók.
Formilezőszerként az irodalomban leírt módszerek szerint számos formilezőszert használhatunk (lásd Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, 4. Kiadás, E3, 16. oldal, (1983.)). Speicális esetekben a Reimer-Tiemann-féle variáns alkalmazható, melynek során a pirrolt kloroformmal reagáltatjuk lúgos közegben, de jobb teremlést lehet elérni, ha a pirrolt
1,1-dihalogén-éterekkel és Friedel-Crafts-féle katalizátorok jelenlétében (J. Med. Chem. 75, 97 (1972.)), vagy pedig trialkoxi-metánnal és trifluor-ecetsavval reagáltatjuk (J. Org. Chem. 43, 283 (1978.)). A találmány szerinti vegyületeket legegyszerűbben Vílsmeier-Haack-féle reakcióval kaphatjuk, mégpedig úgy, hogy ha (ΠΙ) általános képletű pirrolt formamiddal és foszforoxi-kloriddal reagáltatjuk (Methodixum Chimicum 5, 234. old. (1975.), J. Org. Chem. 28, 3052 (1963.)). A foszforoxi-kloridot más vegyületekkel is helyettesíthetjük, például oxalil-kloriddal, tionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, vagy cianur-kloriddal. A reakciót előnyösen oldószer, például dimetil-formamid, 1,2-diklór-etán, vagy éter jelenlétében hajthatjuk végre. Izonitrileket savas oldatban is használhatunk formilező szerként (CHem. Bér. 94, 298 (1961.)).
A (ΠΙ) általános képletű pirrolok előállításához vagy a megfelelően szubsztituált furánokat reagáltat2 juk (IV) általános képletű aminokkal a 2 655 512 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás analógiájára, vagy pedig 1,4 dikarbonil vegyületeket reagáltatunk (IV) általános képletű aminokkal a 35 27 791.2 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat analógiájára.
A megfelelő aldehideket azonban közvetlenül is előállíthatjuk a 2 655 512 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint furán- aldehidekből és a megfelelő aminokból.
A reakciókat előnyösen a megfelelő oldószer forráspontja alatt vagy forráspontján hajtjuk végre. Kívánt esetben például különösen alacsonyan forró oldószerek esetén a reakciót nyomás alatt az elegy forráspontja fölött is elvégezhetjük. Alkalmas oldószerként használhatunk például alkoholokat, különösen 1-6 szénatomos alkoholokat, például metanolt, etanolt, izo- és n- propanolt, izo-, szék- és terc-butanolt, η-, izo-, szék-, tere- pentánok, n-hexanolt, ciklopentanolt, ciklohexanolt; étereket, különösen 2-8 szénatomos étereket, például dietel-étert, metil- etilétert, di-(n-propil)-étert, diizopropil-étert, metil-n- butil-étert, etil-propil-étert, dibutil-étert, tetrahidrofuránt,
1.4- dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt, bis-P-metoxi-etilétert; poliétereket, például polietilén-glikolokat, melykeknek a molekulasúlya legfeljebb kb. 600; oligoetilén-glikoldimetilétert, például pentaglimet; alifás karbonsavakat, különösen hangyasavat és ecetsavat; glikolokat, és részben éterezett glikolokat, például etilén-glikolt, propilén-glikolt, trimetilén-glikolt, etilé-glikol-monometil-étert etilén-glikol-monoetil- étert, dietilén-glikol-monoetil-étert; alifás szénhidrogéneket, például alacsony és magas forráspontú petrolétereket, aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, orto-, metaés para- xilolt; halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például metilénkloridot, kloroformot, széntetrakloridot, klór-benzolt, diklór-benzolt; nitrileket, például aceto-nitrilt; amidokat, például dimetilformamidot, N-metil-pirrolidont, hexametil- foszforsav-triamidot, szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot, vagy vizet. Különböző oldószerek elegyét is használhatjuk.
A (IV) általános képletű amint savaddíciós sók formájában is használhajtuk. A feldolgozás különböző módon történhet. A reakciót adott esetben bázis, vagy báziselegy jelenlétében is végrehajthatjuk. Ilyen bázisként alkalmazhatunk például tercier alifás aminokat, például trietil-amint, tri-(n-propil)-amint és tri-(izopropil)-amint, továbbá piridint, valamint alkáli- karbonátokat és -hidrogén-karbonátokat.
Egy másik lehetőség szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk (VIII) általános képletű
2.5- dialkoxi- tetrahidrofurán-aldehidekből kiindulva is, melyeket a (IV) általános képletű aminokkal savkatalizissel közvetlenül (I) általános képletű szubsztiuált pirrol-aldehidekké alakíthatunk (lásd. Synthesis 1973, 422), lásd I reakció-vázlat.
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Ezen módszer analógiájára szintetizálhatok a (III) általános képletű vegyületek is (Synthesis 1981, 482.), melyeket azután a fent megadott eljárással formilezhetünk.
Ha az (I) általános képletű vegyületek bázikus csoportokat tartalmaznak, akkor ezek szervetlen, vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. A sa-21
HU 199787 Β vaddiciós sók képzéséhez szervetlen és szerves savakat alkalmazhatunk. Ilyen savak a következők például: sósav, hidrogén-bromid, naftalin- diszulfonsavak, különösen naftalin-1,5-diszulfonsav, foszfor-, salétrom-, kénsav, oxálsav, tejsav, borkősav, ecetsav, szalicilsav, benzoesav, hangyasav, propionsav, pivalinsav, dietil- ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, almasav, szulfaminsav, fenil-propionsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánsuulfonsav, para- toluolszulfonsav, citrom-, vagy adipinsav. Előnyösek a farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók. A savaddíciós sókat szokás szerint a komponensek elegyítésével, célszerűen megfelelő oldószer, vagy higítószer jelenlétében állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek szintézisénél a feldolgozás során közvetlenül savaddíciós sók keletkezhetnek. A savaddíciós sókból a szabad savat kívánt esetben ismert módon, például vizben, vagy meglugosítással, például nátronluggal történő feloldással, vagy szuszpendálással, majd ezt követő izolálással nyerhetjük ki.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Központi idegrendszeri hatásúak, például encefalotrop és nootrop hatást gyakorolnak, és ezáltal az agyműködés kezelésére szolgálnak. Ilyen agyműködési betegségek például az agyelégtelenség, az agyi öregedési folyamatok, a csökkent emlékezőtehetség, mint például az Alzheimer betegségnél, vagy a multi-infarktus-elmebajnál, vagy a csökkent tanulási képességnél. A hasonló hatásirányú eddig ismert vegyületek hatását meglepő módon lényegesen felülmúlják. Kiváló hatást mutatnak különböző tesztekben, például a nátrium-nitrithipoxia alatt a túlélési idő meghosszabbodása tapasztalható Gibsen és Bless módszere szerint (J. Neurochemistry 27, (1976.)), a nitrogén indukálta hipoxiatolerancia javítása során, melynek során a kísérleti állatokat a vizsgált készítményekkel előgyógyszereztük, és tiszta nitrogént lélegeztettünk az állatokkal, és mértük a belélegzés és az elektro-encefalogram elektromos semlegessége közötti idő meghosszabbodását, valamint a letalítást.
A közvetlenül a tanulási és emlékezőképesség vizsgálatára irányuló tesztekben például az ismert „avoidance”-tesztben is hatásosnak bizonyultak az új termékek.
A fent megadott és számos további tesztek során, mint például a γ-butirolakton-tesztben is a találmány szerint előállított vegyületek alacsony dózisnál, csekély toxicitásmellett meglepő módon különösen kedvező hatást mutatnak, amely ebben a formában nem jelentkezik az ismert készítményeknél.
Ezáltal az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik a gyógyászatot gazdagítják.
Azt találtuk továbbá, hogy a már ismert (I) általános képletű vegyületek is, ahol R2 karbonsavcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent és R és/vagy R1 hidrogénatom, (lásd például Carelli és munkatársai, Ann.Chim. Appl. 53, 309 (1963); A. Nudelman és munkatársai, J. Med. Chem. 21, 962 (1978); K. Olsson és munkatáras Acta Chem. Scand. Ser.B., 33, 125 (1979)) valamint a szintén ismert (I) általános képletű vegyületek, ahol R3, R és R1 egyidejűleg hidrogénatomot jelent, és a pirrolgyűrű 3-helyzetben formilezett (3531504 sz. NSZK-beli közzétételi irat) ugyanilyen centrálisán ható farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeket a vegyületeket is előállíthatjuk a fent leírt szintézis módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyüleketet, valamint a fent megadott vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat tehát gyógyszerként alkalmazhatjuk embernél, például az agyi működés korlátozásával fellépő betegségek megelőzésénél, illetve gyógyításánál, valamint az agyi öregedési folyamatok során fellépő rendellenességek kezelésére és megelőzésére.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, és így enterálisan, vagy parenterálisan adagolhatjuk, és ezek a készítmények hatóanyagként hatásos dózisban tartalmaznak legalább egy (I) általános képletű vegyületet, vagy savaddíciós sóját, valamint a szokásos gyógyáaszatilag elfogadható hordozó és adalékanyagokat. A készítmények rendszerint 0,5-90 tömeg%-ban tartalmazzák a hatóanyagot.
A gyógyászati készítmények adagolhatók orálisan, például pirula, tabletta, drazsé, lakktabletta, granulátum, kemény és lágy zselatin-kapszula, oldat, szirup, emulzió, szuszpenzió, vagy aerosolelegy formájában. Az adagolás történhet azonban rektálisan is, például kúp formájában, vagy parenterálisan, például injekciós oldat formájában, vagy perkután, például kenőcs, vagy tinktúra formájában.
A gyógyáaszti készítmények előállítása ismert módon történik, és az előállítás során gyógyászatilag inért szervetlen vagy szerves hordozókat használunk. A pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák előállításánál hordozóként alkalmazhatunk például laktózt, kukoricakeményítőt, vagy származékát, talkumot, sztearinsavat vagy sóit. Hordozóanyagként a lágy zselatin kapszuláknál és a kúpoknál szóba jöhetnek például a zsírok, viaszok, félig szilárd és folyékony poliokok, természetes, vagy keményített olajok stb. Hordozóként az oldatok és szirupok előállításához alkalmazhatók például a víz, szacharóz, invert- cukor, glükóz, poliolok, stb. Hordozóként az injekciós oldatok előállításánál alkalmazhatók a víz, alkoholok, glicerin, poliolok, növényi olajok stb.
A gyógyszerkészítmények a hatóanyagok és hordozók mellett tartalmazhatnak még adalékanyagokat, például tötlőanyagot, szétesést elősegítő szert, kötőanyagot, csúszást elősegítő szert, nedvesítőszert, stabilizálószert, emulgáló-, konzerváló-, édesítő-, színezőanyagot, ízesítő-, vagy aromaanyagot, sürítőszert, higítószert, pufferanyagot, továbbá oldószert vagy oldást közvetítőt, vagy a késleltetett hatást elősegítő szert, valamint az ozmotikus nyomás megváltoztatását elősegítő sókat, bevonóanyagot, vagy antioxidást stb. Tartalmazhatnak kettő, vagy több (I) általános képletű vegyületet is, vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit és még további egy vagy több hatóanyagot.
Ilyen további, gyógyászatilag hatásos anyagok lehetnek például a vérkeringést elősegítő szerek, például dihidroergokrisztin, nikergolin, bufenin, nikotinsav és észterei, piridilkarbinol, benciklan, cinnarizin, naftidrofuril, raubazin és vinkamin; pozitív inotrop vegyü3
-3HU 199787 Β letek, például digoxin, acetil-digoxin, metil-digoxin, és lanato-glikozidok; koronáriatágítók, például karbokromen, dipiridamol, nifedipin és perhexilin, antianginás vegyületek például izoszorbid-dinitrát, izoszorbid-monoitrát, glicerin-nitrát, molsidomin és verapamil, β-blokkolók, például propranolol, oxperanolol, atenolol, metoprolol és penbutolol. Kombinálhatok továbbá a vegyületek más nootrop hatású anyagokkal is, például piracetámmal, vagy központi idegrendszerre ható anyagokkal, például pirilindollal, szulpiriddel stb.
A dózisok tág határokon belül változtathatók, és minden egyes esetben az adottságoknak megfelelően kell kialakítani. Általában orális adagolásnál a napi dózis 0,1-1 mg/kg, előnyösen 0,3-0,5 mg/testsúlykg a hatásos eredmény eléréséhez mérten, intravénás adagolásánál a napi dózis általában 0,01-0,3 mg/kg, előnyösen 0,05-0,1 mg/testsúlykg. A napi dózist rendszerint különösen nagyobb mennyiségek alkalmazásánál többszöri részdózisokra osztjuk fel, például 2, 3, vagy 4 részben adagoljuk. Adott esetben az egyéni viselkedés szerint szükséges lehet a napi dózisoktól, a fent megadott arányoktól felfelé vagy lefelé eltérni. A gyógyászati készítmények rendszerint 0,1-50 mg, előnyösen 0,1-10 mg (I) általános képletú hatóanyagot, vagy farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák dózisonként. Az alábbi 1—16 példák az (I) általános képletű vegyületek előállításának és az A-H példák a gyógyászati készítmények előállításának részleteit világítják meg.
1. példa:
l-(2-Acetil-amino-etil)-2,5-dimetil-pÍrrol-3-aldehid ml (0,168 mól) vízmentes dimetil-formamidhoz 0°C-on lassan hozzácsepegtetünk 15,5 (0,166 mól) foszfor-oxi-kloridot. 15 percig keverjük 10°C-on, majd hozzáadunk 70 ml 1,2 diklóretánt és ezt követően
29,4 g (0,163 mól) l-(2-acetil-amino-etil)-2,5- dimetilpirrolt csepegtetünk 5’C-on hozzá 25 ml 1,2-diklóretánban feloldva. Az elegyet hat óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, hozzáadunk 79,5 g (0,97 mól) nátrium-acetátot 130 ml vízben, 15 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd a fázisokat elkülönítjük és a szerves fázist bepároljuk.
A maradékot toluollal kifőzzük és a kiváló terméket leszűrjük és etil-acetátból átkristályositjuk.
Termelés: 17,7 g (52%)
Olvadáspont 119-120°C
Analízi: C11H16N2O2 (208,26) számított: C% 63,4; H% 7,7; N% 13,5; 0% 15,4;
talált: C% 63,3; H% 7,7; N%13,5; 0% 15,4.
Az 1. példa analógiájára állíthatók elő a következő vegyületek:
2. példa:
-(2-Acetil-amino-etil)-5-metil-pirrol-ból kiindulva kapjuk az l-(2-acetil-amino-etil)-5-metil-pirrol-2-aldehid-et
Olvadáspont: 87-90 ’C
3. példa:
l-{2-[4(5)-imidazolil]-etil}-2,5-dimetil-pirrol-ból kiindulva kapjuk az
- {2-[4(5)-imidazolil]-etil} -2,5-dimetil-pirrol-3-al dehid-et
Olvadáspont: 157-160’C
4. példa:
Kiindulási anyag: [l-(3-acetil-amino-propil)-2,5-dimetil-pirrol]
Termék: l-(3-acetil-amino-propil)-2,5-dimetil-pirrol-3-aldehid
5. példa:
Kiindulási anyag: [l-(2-butiril-amino-etil)-2,5-dimetil-pirrol]
Termék: 1 -(2-butiril-amino-etil)-2,5-dimetil-pirrol3-aldehid
Olvadáspont: 75-76’C
6. példa
Kiindulási anyag: l-(2-acetil-amino-etil)-pirrol
Termék: 1 -(2-acetil-amino-etil)-pirrol-2-aldehid
Olvadáspont: 60-6l’C
7. példa
Kiindulási anyag: [l-(2-pirrolidin-2-on-l-il)etil]2,5-dimetil- pírról
Termék: 1 -(2-(pirrolidin-2-on-1 -i l)e til)-2,5-dimet ilpirrol-3- aldehid
Olvadáspont: 122-124,5°C
8. példa
Kiindulási anyag: [2,5-dimetil-l-(2amino-karbonilamino-etil)- pírról]
Termék: 2,5-dimetil- l-(2-amino-karbonil-aminoetil)-pirrol-3- aldehid
Olvadáspontja: 180-181’C
9. példa l,2-Di(2,5-dimetil-3-formil-pirrol-l-il)-etán
7,2 ml (0,093 mól) vízmentes dimetil-formamidhoz 0’C-on lassan hozzácsepegtetünk 8,7 ml (0,093 mól) foszfor-oxi-kloridot. Az elegyet 15 percig 10°C-on keverjük, hozzáadunk 10 ml 1,2-diklór- etánt és 5°C-on 10 g (0,046 mól) l,2-di-(2,5-dimetil-pirrol-lil)-etánt csepegtetünk hozzá 40 ml 1,2-diklór-etánban. 15 óra reakcióidő után szobahőmérsékleten hozzáadunk 100 g nátrium- acetátot, 150 ml vízben. 5 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, metilénkloriddal elegyítjük, a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist bepároljuk és a maradékot izoproanolból átkristályosítjuk.
Termelés: 5,5 g (44%)
Olvadáspont: 225-227°C
Analízis: C16H20N2O2 (272,35) számított: C% 70,6; H% 7,4; N% 10,3; 0% 11,7;
talált: C% 71,6; H% 7,7; N% 10,3; 0% 11,5;
10. példa:
2,5-Dimetil-l-(metoxi-karbonil-metil)-pirrol-3-ald ehid 170,0 ml (0,18 mól) foszfor-oxi-kloridot, 14 ml (0,18 mól) vízmentes dimetil-formamidot és 30 g (0,18 mól) (2,5-dimetil-pirrol-l-il)- ecetsav-metil-észtert 140 ml 1,2-diklór-etánban a fent leírt módon reagáltatunk.
Termelés: 16,2 g (46%)
Olvadáspont: 83-85°C
Analízis: C10H13NO3 (195,22) számított: C% 61,5; H% 6,7; N% 7,2; 0% 24,6;
HU 199787 Β talált: C% 61,8; H% 6,9; N% 7,1; 0% 24,8
77. példa:
l-(2-Acetil-amino-etil)-pirrol-3-aldehid 8,5 g (0,053 mól) 2,5- dimetoxi-tetrahidro-furán-3-aldehidet és 5,4 g(0,053 mól) 2- (acetil-amino)-etil-amin-t 1 óra hosszat keverünk 60°C-on. 0,05 g para-toluolszulfonsav-hidrát hozzáadása után 90 percig 80“Con keverjük, lehűtjük, nátriumhidrogén-karbonát oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal, majd pentanollal extraháljuk. A szerves fázisokat bepároljuk és kovasavgéloszlopon metilén-klorid és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazva kromatografáljuk. Az izolált terméket etil-acetát és ligroin elegyéből kristályosítjuk.
Termelés: 2,3 g (24%)
Olvadáspont: 58-60°C
Analízis: C9H12N2O2 (180,21)
Számított: C% 60,0; H% 6,7; N% 15,5; 0% 17,8;
Talált: C% 59,5; H% 6,8; N% 15,3; 0% 18,3.
72. példa
-(2-Dimetil-amino-etil)-2,5-dimetil-pirrol-3 ’-alde hid-tartarát
8,2 ml (0,106 mól) vízmentes dimetil-formamidhoz 0°C-on 9,8 ml (0,107 mól) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk. 15 percig 10’C-on keverjük, hozzáadunk 20 ml 1,2-diklór-etánt és 5’C-on 17,1 g (0,103 mól)
2,5-dimetil-1 -(2-dimetil-aminoetil)-pirrol-t csepegtetünk hozzá 60 ml 1,2-diklór-etánban. 20 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 50 g nátrium- acetátot 10 ml vízben, visszafolyató hűtő alatt 15 percig melegítjük, lehűlés után metilén-kloriddal extraháljuk és bepároljuk. Kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, futtatószerként metilén-klorid: metanol 99:1—96:11 arányú elegyét használjuk. Utána feloldjuk izopropanolban, borkősavval elegyítjük és a csapadékot leszivatjuk, szárítjuk.
Termelés: 10,1 g (28%)
Olvadáspont: 171-173°C
Analízis: C15H24N2O7 (344,36) számított: C% 52,3; H% 7,0; N% 8,1; 0% 32,5;
talált: C% 52,1; H% 6,7; N% 8,0; 0% 32,5.
73. példa:
l-(Amino-karbonil-metil)-2,5-dimetil-pirrol-3-alde hid
Olvadáspont: 217-220°C
14. példa:
l-(2-Benzoil-amino-etil)-2,5-dimetil-pirrol-3-aldeh id
Olvadáspont: 119-120°C
75. példa:
l-(2-(Indol-3-il)-etil)-2,5-dimetil-pirrol-3-aldehid
Olvadáspont: 151-153°C
16. példa:
2,5-dimetil-1 -(hidroxi-karbonil-metil)-pirrolból kiindulva 2,5- dimetil-l-(hidroxi-karbonil-metil)-pirrol3-aldehidet kapunk.
Olvadáspont: 151-153°C
A példa:
ml-enként 3 g hatóanyagot tartalmazó emulziót állítunk elő a következő recept szerint:
hatóanyag 0,06 g semlegesolaj q.s.
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 0,6 g poli-oxi-etilén-sztearát q.s.
tiszta glicerin 0,2-2 g aromaanyag q.s.
víz (ásványmentesítve, vagy desztillálva) 100 ml-ig
B példa:
A következő összetételű tablettát állíthatjuk elő: hatóanyag 2 mg
Iaktóz 60 mg kukoricakeményítő 30 mg oldható keményítő 4 mg magnézium-szearát 4 mg
100 mg
C példa:
Lágy zselatinkapszulához 5 g hatóanyagra kapszulánként a következő összetételt alkalmazzuk:
hatóanyag 5 mg trigliceridek és kókuszolaj elegye 150 mg kapszulatartalom 155 mg
D példa:
A drazsék előállításához a következő összetételt használjuk:
hatóanyag 3 mg kukoricakeményítő 100 mg
Iaktóz 55 mg szék kálcium-foszfát 30 mg oldékony keményítő 3 mg magnézium-sztearát 5 mg kolloid kovasav 4 mg
200 mg
E példa:
A találmány szerint előállított hatóanyagot és egy másik gyógyászatilag aktív hatóanyagot tartalmazó drazsék összetétele:
hatóanyag: 6 mg
propranolol 40 mg
tejcukor 90 mg
kukoricakeményítő 90 mg
szék kálcium-foszfát 34 mg
oldható keményítő 3 mg
magzénium-sztearát 3 mg
kolloid kovasav 4 mg 270 mg
F példa:
A találmány szerint előállított hatóanyagot <
másik gyógyhatású anyagot tartalmazó drazsé:
hatóanyag 5 mg
pirlindol 5 mg
tejcukor 60 mg
kukoricakeményítő 90 mg
szek-kálcium-foszfát 30 mg
oldható keményítő 3 mg
magnézium-sztearát 3 mg
kolloid kovasav 4 mg 200 mg
HU 199787 Β
G példa:
A találmány szerint előállított hatóanyagot és egy másik gyógyászatilag aktív anyagot tartalmazó kapszula:
hatóanyag 5 mg nicergolin 5 mg kukoricakeményítő 185 mg
195 mg
H példa:
Mililiterenként 1 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatok a következő recept szerint állíthatók elő:
hatóanyag 1,0 mg polietilén-glikol 400 0,3 mg nátrium-klorid 2,7 mg injekciós víz 1,0 ml-ig
A farmakológiai vizsgálat során például a következő eredményeket kaptuk:
Nitrit-hypoxia egéren
A teszt során Gibson és Blass módszere szerint (J. Neurochem. 27, 37 (1976)) egéren nátrium-nitrittel (175 mg/kg s.c.) agyi hypoxiát idéztünk elő, amely masszív viselkedési zavarokhoz vezet az állatoknál. Meghatároztuk, hogy a tesztanyaggal előgyógyszerezett állat tartózkodási képessége egy forgó rúdon megváltozott-e a vegyület által. A találmány szerint előállított vegyületeket 3 mg/kg dózisban per os adagoltuk. Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza.
Táblázat
A kapaszkodó képesség zavarának %-os megfordulása 175 mg/kg s.c. NaN02 és a táblázat szerint előállított vegyületek előadagolása után.
Példa szerinti vegyület A hypoxia-hatás %-os megfordulása
Szám
1. 67
4. 46
5. 23
6. 66
7. 18
8. 51
9. 36
10. 72
11. 73
12. 31
13. 44
Piracetám Összevetés
10 mg/kg 19
100 mg/kg 58
„Passive avoidance” teszt
A tesztkészülék egy világos-sötét doboz, amelynek sötét részében elektrifikálható rácsos talaj van. 55 perccel a kontroll- és készítmény-injekció beadagolása után a tapasztalatlan hímnemű egereket 3 mg/kg skopolamin-hidrobromiddal kezeljük intraperitoneálisan. 5 perccel később az egereket a doboz világos részébe helyezzük. Ezután áthelyezzük az egereket a doboz sötét részébe és ezt követően az egereknek kellemetlen elektromos lábsokkot adunk. 24 óra múlva minden egér egyszer a tesztkészülék világos részébe kerül, és mérjük a tartózkodási időt, amely maximum 180 sec. A készítmény hatásos dózisával és a skopolaminnal kezelt állatok hosszú tartózkodási időt mutatnak, ugyanúgy a skopolaminnal nem kezelt állatok, ezzel szemben a kontroli-injekcióval és skopolaminnal kezelt állatok csak rövidebb tartózkodási időt mutatnak. A találmány szerint előállított vegyületeket 3-30 mg/kg p.o. dózisban adagoltuk. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. A teszt során az ismert piracetám vegyület 60 mg/kg dózisban p.o. 100%-os gyengülést idéz elő.
Táblázat
Skolopamin-indukált amnézisa %-os gyengülése, amely a passiveavoidance teszt-tér sötét terébe történő belépéshez szükséges idő meghosszabbodásából ismerhető fel.
Példa szerinti vegyület Dózis (mg/kg) p.o. %-os legyengülés
1. 3 219
4. 30 92
5. 30 96
6. 10 63
9. 10 297
10. 3 108
11. 3 126
12. 30 128
13. 30 146
14. 30 124
15. 30 98
Piracetám
(összehasonlító) 30 18
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű pirrol-aldehidek - ahol
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 5- illetve 2-helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely
  2. 2-6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal, vagy benzoil- aminocsoporttal, 4-imidazolil,dialkil-formil-pirrol-l-il-, pirrolidinon-l-il-, karboxil-, amino-karbonil-, indol-2- vagy -
  3. 3- il vagy 1-
  4. 4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal lehet szubsztituálva-, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 karboxilcsoporttal. amino-karbonil- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R és R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű pirrolt előnyösen foszfor-oxi- klorid és dimetil-formamid elegyével formilezünk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítve lehet 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, benzoil-amino-, 4-imidazolil-, dialkil-formil- pírról-1-il-, pirrolidinom-l-il-, indol-2- vagy -3-il-csoporttal, egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R6 jelentése
    1-4 szénatomos alkilcsoport - (IV) általános képletű
    HU 199787 Β vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatunk savas katalízis mellett, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott vegyületet farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
    2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű pirrol-aldehidet - ahol R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 2 illetve 5-helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely
    2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, benzoilaminocsoporttal, 4- imidazolil-, dialkil-formil-pirrol1-il-, pirrolidinom-l-il-, indol-2- vagy -3-il vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoporttal, karboxil-,
  5. 5 amino-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható adalékokkal és kívánt esetben még egy vagy több farmakológiailag aktív, az
  6. 10 (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató, hatóanyaggal összekeverünk, és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU882056A 1987-04-24 1988-04-22 Process for producing pyrrolealdehydes and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU199787B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873713725 DE3713725A1 (de) 1987-04-24 1987-04-24 Pyrrolaldehyde, ihre herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46890A HUT46890A (en) 1988-12-28
HU199787B true HU199787B (en) 1990-03-28

Family

ID=6326209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882056A HU199787B (en) 1987-04-24 1988-04-22 Process for producing pyrrolealdehydes and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0287988A3 (hu)
JP (1) JPS63280059A (hu)
KR (1) KR880012545A (hu)
DE (1) DE3713725A1 (hu)
DK (1) DK192588A (hu)
HU (1) HU199787B (hu)
IL (1) IL85824A (hu)
PT (1) PT87286B (hu)
ZA (1) ZA882852B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4020851A1 (de) * 1990-06-29 1992-01-02 Cassella Ag 2-(aminoalkyl)-pyrrolaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4211531A1 (de) * 1992-04-06 1993-10-07 Cassella Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten
KR102495650B1 (ko) * 2017-04-12 2023-02-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 알데히드 함유 표적 분자의 라벨링 방법
JP7343170B2 (ja) * 2017-05-12 2023-09-12 ボード オブ トラスティーズ オブ ザ サザン イリノイ ユニバーシティ オン ビハーフ オブ サザン イリノイ ユニバーシティ エドワーズビル ３，４，５－三置換－１，２，４－トリアゾールおよび３，４，５－三置換－３－チオ－１，２，４－トリアゾール、ならびにそれらの使用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4180660A (en) * 1977-10-04 1979-12-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Cephalosporin derivatives
DE3527791A1 (de) * 1985-08-02 1987-02-12 Cassella Ag 2,5-dimethylpyrrolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
DE3531504A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-12 Basf Ag 3-aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3713725A1 (de) 1988-11-17
PT87286B (pt) 1992-08-31
ZA882852B (en) 1988-12-28
EP0287988A3 (de) 1990-07-18
IL85824A (en) 1992-09-06
KR880012545A (ko) 1988-11-28
EP0287988A2 (de) 1988-10-26
DK192588A (da) 1988-10-25
PT87286A (pt) 1988-05-01
DK192588D0 (da) 1988-04-08
IL85824A0 (en) 1988-09-30
HUT46890A (en) 1988-12-28
JPS63280059A (ja) 1988-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69209290T2 (de) Perhydroisoindolderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE69513383T2 (de) Substituierte 3-arylidinene-7-azaoxindol verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DD298398A5 (de) Verfahren zur herstellung von zwischenverbindungen fuer 3-(1,2,5,6 -tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridinen
CA2140440A1 (en) 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
JPH02270874A (ja) アザビシクロ化合物及びそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての使用
DE69715870T2 (de) Substituierte bisindolylmaleimide zur inhibierung der zellproliferation
DE69418045T2 (de) Amidderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
DE69601527T2 (de) Pyrrolylbenzimidazol-Derivate
HUE030696T2 (hu) Eljárás dabigatran etexilát és intermedierjei elõállítására
LU80458A1 (fr) Nouveaux derives de phtalazine,leur procede de production,et composition pharmaceutique les contenant
JPH05194359A (ja) 新規尿素誘導体、その製法と治療用途
DE10208256A1 (de) Piperidinouracile
HU199787B (en) Process for producing pyrrolealdehydes and pharmaceutical compositions comprising such compounds
TW200924774A (en) Fused pyrrolidine 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
US4966901A (en) Pyrrole derivatives, their preparation and their use as pharmaceutical active compounds
EP0180834A1 (de) 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5043348A (en) Pyrrolealdehydes, their preparation and their use
DE68910593T2 (de) Chinolinoncarbonsäuren.
US5021582A (en) Famotidine polymorphic forms and their preparation process
WO2010038435A1 (ja) ヘキサヒドロピロロキノリンの製造法
DE2221808C2 (de) Hydrazinopyridazin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Heilmittel
JPS5852279A (ja) １，２，５−オキサジアゾ−ル−３，４−ジカルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する薬学的製剤
EP0663395B1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
HU184791B (en) Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole
DE69010917T2 (de) Muscarin-rezeptor-antagonisten.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee