PT87193B - Processo para a preparacao de rodomicinas semi-sinteticas e de composicoes farmaceuticas de accao citostatica que as contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA fórmula I,

A invenção refere-se a compostos de aos seus sais com uma base inorgânica ou orgânica,

na qual:

r! é hidrogénio ou um grupo hidroxilo, z z

R é hidrogénio, uma estrutura com as fórmulas II ou IV, ou em conjunto com R , uma estrutura de fórmula III,

PA

em

Η⁴ fórmulas II ou IV, ou, z

conjunto com R , uma estrutura de fórmula III, é hidrogénio, trimetilsililo, um grupo protector usual na quimica dos hidratos de carbono, de preferência acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo ou benzoilo substituído como para-nitrobenzoilo, uma estrutura de fórmula II ou uma estrutura de fórmula IV,

R³ é hidrogénio, metilo, hidroximetilo, aciloximetilo (6-^-Gq) ou alquiloximetilo (C^-Οθ),

7 <3

R , R e R°, independentemente entre si, são hidrogénio, hidro xilo, aciloxi (Cji”Cg) alifático, benzoiloxi ou benzoiloxi subs tituido como para-nitrobenzoiloxi, alquiloxi (Cj-Cq), aliloxi, benziloxi ou benziloxi substituído ou halogénio, em que R⁷ pode ainda ser 1IH₂, UH-acilo (C^-Cg), lí-(alquilo)₂ (C-^-Gg), N(GH₂GN)₂, NH(GH₂GN) ou azido, e

X é um grupo protector bivalente usual na quimica dos hidratos de carbono, de preferência alquilboronilo ou fenilboronilo um éster alquílico de um ácido ortoalquilcarboxílico, de preferên cia ortoacetato de etilo ou ortoformiato de etilo, um cetal ou acetal, de preferência isopropilideno ou benzilideno, exceptuando-se os compostos com R^X = R² = R³ = R⁴ = H, R⁷ = OH e R² = R³ = R⁴ = H, R¹ = R² = R⁴ = H e R² = * - L - daunosami nilo ou <M-L-rodosaminilo ou 4’-acil-«Z-L-rodosaminilo, R^X=OII 3 2 4 ou H, R =H e R =R = íb-L-rodosaminilo ou 4’-acil- ^-L-rodosaminilo e R^X=R²=R³=H e R⁴= M-L-rodosaminilo.

Numerosas antraciclinas apresentam uma acção citostática e algumas utilizam-se na terapia de tumores.

Neste contexto, conhecem-se as fí-roz 1 ' domicinas (estruturas de fórmula I com R =H), nas quais a posi ção 7 e a posição 10 estão ligadas por uma ligação glicosídica α com a L-rodosamina ou nas quais apenas a posição 7 está liga da por uma ligação glicosídica oc com a L-rodosamina ou com a L-danosamina, bem como as ^-isorodomicinas (estruturas de fór mula I com R^b=0H), nas quais as posições 7 ou 10 se encontram ligadas com <X-L-rodosamina, bem como os produtos de mono-desmetilação fotolítica destes glicósidos de L-rodosamina e @-ro domicinona com cadeias laterais de oligossacárido nas posições 7 ou 10 ou 7 e 10, chamados citorodinas. No Journal of Antibiotics” 33, 1331 (1980) encontra-se descrita a glicosidação microbiana de um trissacârido constituído por L-rodosamina, L-desoxifrutose e cinerulose A, na posição 7 da (^-rodomicinona.

Até ao momento não se descreveu nenhum processo de glicosidação química para a (^-rodomicinona e para a O-isorodomicinona. Devido âs múltiplas possibilidades de glicosidação dos três grupos hidroxilo no anel A da fò-rodomicinona (estrutura de fórmula I com R’ =R²=R^=R^=H) as glicosidações selectivas são muito difíceis.

Descobriu-se surpreendentemente que a 0-rodomicinona e a ^-isorodomicinona se podem glicosidar selectivamente, utilizando determinados grupos protectores nas posições 7, 9 e 10, e que os glicósidos assim obtidos, em particular a 7-0-íX-L-acosaminil-P-rodomicinona ou a 7-O-(3*-N,H-dimetil-K-L-acosaminil)-fi-rodomicinona possuem um efeito cito st ático comparável com o da adriamicina.

Ê por isso um objectivo da presente invenção preparar novas mono-, bis- e tris-glicosil··#-(iso)rodomicinonas a partir de β-(iso)rodomicinonas obtidas por via • biológica, que se distingam pelo seu efeito citostático e que • sejam por isso apropriadas para o tratamento de tumores.

Atingiu-se este objectivo com a preparação de compostos com a fórmula I acima mencionada com os significados aí referidos para R^{1 * * * * *} a R⁸ e X e as excepções mencionadas.

objectivo da invenção são por isso compostos obedecendo a esta fórmula I com as definições e excepções mencionadas.

Ra apresentação de compostos de fórmula I que se segue, com os grupos R^ a R⁸ aí mencionados, cada grupo de compostos referido é preferido ao grupo de compostos anteriormente referido.

1o

1) R a R possuem os significados mencionados.

2) R^ a R^ possuem os significados mencionados, R^ e R^ são, independentemente entre si, hidrogénio, uma estrutura de fór 58 mula II ou IV com os significados mencionados para R·⁷ a R .

3)

4)

5)

6)

7)

8)

ΊΛ»

R é hidrogénio, sendo as restantes definições como em 2).

R^ é hidrogénio, sendo as restantes definições como em 2). r! e R^ possuem os significados mencionados, R^ e R^ são, independentemente entre si, hidrogénio, uma estrutura de fór mula II ou IV, em que Ιν é metilo, R° e R possuem os signiO ficados mencionados e R é hidrogénio ou halogénio.

**

R é hidrogénio, sendo as restantes definições como em 5).

R^J é hidrogénio, sendo as restantes definições como em 5).

R¹ e R^ possuem os significados mencionados, R^ e R^ são, independentemente entre si, hidrogénio, uma estrutura de fór mula II ou IV, em que R e metilo, R possui o significado mencionado, R é

-C₈), Ií(CH₂CN)₂, génio .

KHg, KH-acilo (C^

1ÍH(CH₂CH)ou azido

- Cg), E(alquilo)₂ (C^, R® é hidrogénio ou halo-

9) R¹ é hidrogénio, sendo as restantes definições como em 8).

10) R³ 'q hidrogénio, sendo as restantes sefinições como em 8).

11) R^ e possuem os significados mencionados, R² e R³ são, independentemente entre si, hidrogénio, uma estrutura de

6 7 fórmula II ou IV, em que R⁷ é metilo, R e R possuem os z z z significados mencionados e R é hidrogénio ou halogénio e as estruturas de fórmula II ou IV pertencem â série 1 dos hidratos de carbono.

12) R¹ é hidrogénio, sendo as restantes definições como em 11).

13) R³ é hidrogénio, sendo as restantes definições como em 11).

14)

R¹

4- 2 3 **

R^· possuem os significados mencionados, R e R^ são, e independentemente entre si, hidrogénio, urna estrutura de fórmula II ou IV, em que R cados mencionados, R (c-j-Cq), n(ch₂cií)₂, : halogénio, as estruturas de fórmula II ou IV pertencem série L dos hidratos de carbono.

S z 6 é metilo, R possui os signifi¹ é HH₂, NH-acilo (C^-Cg), K(alquilo)₂ NH(CH₂CIí) ou azido, R^ é hidrogénio ou a

15)

R¹ hidrogénio, sendo as restantes definições como em

14)

16) R³ é hidrogénio, sendo as restantes definições como em 14).

17)	R1 em	e R3 2).	são	hidrogénio,	sendo as	restantes	definições	como
18)	Rx	e R3	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
	em	5).
19)	R1	e R3	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
	em	8).
20)	R1	e R3	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como

11).

R1	e R3	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
em	14).
R2	e R3	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
em	2).
R3	e R4	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
em	2).
R2	e R3	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
em	5).
R3	e R4	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
em	5).
R2	e R3	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
em	8).
R3	e R4	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
em	8).
R2	e R3	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
em
R3	e R4	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
em	11).
R2	e R3	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
em	14).
R3	e R4	são	hidrogénio,	sendo	as	restantes	definições	como
em	14).
R1,	D2 R e	i R3	são hidrogénio, R^	z e	como em 2)	•

33) R¹, R⁸ e r4 são hidrogénio, R² écomo

34) R^X, R² e R⁸ são hidrogénio, R^ écomo

35) R¹, R⁸ e R^ são hidrogénio, R² écomo

36) R¹, R² e R⁸ são hidrogénio, R^ écomo

37) R¹, R^ e R^ são hidrogénio, R² écomo

38) R^X, R² e R^ são hidrogénio, R^ écomo

39) R¹, r3 e R^ são hidrogénio, R² écomo

40) R^X, R² e R^ são hidrogénio, R^ écomo

41) R¹, R^ e R^ são hidrogénio, R² écomo em 2). em 5).

em 5). em 8).

em 8). em 11).

em 11). em 14). em 14).

Ê ainda objectivo da invenção um processo para a preparação de um composto de fórmula I com as definições mencionadas, caracterizado por se bloquear em primeiro lugar um composto de fórmula I, em que R possui os significados anteriormente mencionados e R a R^ são hidrogénio, como descrito em seguida, nas posições 7 e 9, de modo selectivo,por meio de uma estrutura de fórmula III, obtendo-se um composto de fórmula I, em que R e R formam em conjunto uma estrutura de fórmula III, e se substituir em seguida o grupo R^=H por um grupo de protecção acilo, por um grupo trimetilsililo ou por um derivado de hidrato de carbono de estrutura II ou IV, e se proceder ao seu desbloqueamento, conforme o caso, e/ou se modi ficar na função amina, glicosidando-se, após remoção selectiva dos grupos protectores na posição 7 θ 9, apenas a posição 7 ou as posições 7 θ 9, podendo-se desbloquear e modificar os grupos glicosilo, ou ainda, após introdução de um grupo acilo ou de um grupo trimetilsililo na posição 10 seguida de desbloquea * mento selectivo nas posições 7 θ 9, se glicosidar primeiro na • posição 7 ou simultaneamente nas posições 7 θ 9, desbloquean do-se em seguida, total ou parcialmente e, conforme o caso, mo dificando-se as funções amina, glicosidando-se apenas então a posição 10 e modificando-se este glicósido, procedendo-se em pormenor do seguinte modo:

a) faz-se reagir um composto de fórmula I, em que R tem o signifiçado anteriormente referido e R^ a R^ são hidrogénio, num solvente orgânico apropriado como tolueno ou DmF ou mis turas destes, na presença de um catalizador como um ácido mineral, carboxllico ou sulfónico, a uma temperatura entre 0°G e a temperatura de ebulição do solvente, com um ácido barico como o ácido fenilbórico ou com uma cetona como acetona ou com um cetal como o 2,2-dimetoxipropano ou com um acetal como o dimetilacetal do benzaldeido, conforme o casq com adição de um agente desidratante como um peneiro molecu lar de 4Ã, obtendo-se um composto de fórmula I em que R^

3 tem o significado anteriormente mencionado e R e R formam em conjunto uma estrutura de fórmula III, que se isola por filtração e remoção do solvente e que se recristaliza de um solvente orgânico como éter de petróleo, efectuando-se uma derivatização adequada do grupo hidroxilo na posição 10,

b) Conforme o caso, por acilação com um anidrido de ácido carboxílico como anidrido acético, anidrido do ácido trifluoro acético ou com um anidrido de ácido fenilcarboxílico ou com um halogeneto de ácido carboxílico ou por reacção com éster trimetilsilílico do ácido trifluorometanosulfónico, num sol vente orgânico apropriado como clorofórmio, diclorometano o ou tolueno, ou em misturas destes, a uma temperatura entre 40°C e a temperatura de ebulição do solvente, e na presença de uma base como trietilamina ou piridina, obtendo-se um composto de fórmula I, em que R^ possui o significado ante-

3 riormente mencionado, R forma em conjunto com R uma estru tura de fórmula III, e R^ é acilo ou trimetilsililo,

c) ou, por exemplo, por reacção do composto obtido em a) com 3,4-dihidro-2H-pirano, num solvente orgânico apropriado co-

mo clorofórmio, diclorometano, DMF ou tolueno, na presença de um catalizador como ácido para-toluenosulfónico e de um agente desidratante como peneiros moleculares de 4Ã, a uma temperatura entre -30°C e a temperatura de ebulição do solvente, formando-se um composto de fórmula I, em que

R¹ possui o significado anteriormente mencionado, p 3

R , em conjunto com R , forma uma estrutura de fórmula III, e

R⁴ é uma estrutura de fórmula II com R⁵ a R° igual a hidrogénio ,

d) ou, por exemplo, por reacção do composto obtido em a), nas condições habituais na química dos hidratos de carbono, com um derivado de hidrato de carbono, de fórmula V,

em que

8

R a R possuem os significados acima mencionados para um grupo protector adequado, e z z

R e halogenio como Cl ou Br, O-acilo ou um outro grupo rejeitado habitual em reacções de glicosidação, formando-se um composto de fórmula I, em que

R possui o significado anteriormente mencionado,

3 x _

R , em conjunto com R , é uma estrutura de fórmula 111, e

R^ é uma estrutura de fórmula II,

e) ou, por exemplo, fazendo-se reagir o composto obtido em a) com um hidrato de carbono funcionalizado, de fórmula geral V ou VI. ,

V

VI em que

C Q

Ira R possuem os significados acima mencionados, com excepção dos grupos hidroximetilo, hidroxilo, IíH₂, N(CH₂CB)₂ e NH(CH₂CN), e

R⁸ é acilo ligado por oxigénio, como aciloxi (C-j-cp alifático como acetilo, benzoiloxi ou benzoiloxi substituído como para-nitrobenzoiloxi, na presença de um solvente orgânico como clorofórmio, diclorometano, tolueno, éter, DmF, acetona, acetonitrilo ou nitrometa no, ou em misturas destes, com um catalizador como ácido para-toluenosulfónico ou um éster alquisilílico do ácido trifluoro metanosulfónico e, conforme o caso, na presença de um agente captor de ácido e de um agente desidratante como um peneiro mo lecular, a uma temperatura reaccional de -70°C a +30°C, sob atmosfera de gás inerte como azoto ou argon, obtendo-se um com posto de fórmula I, em que r1 possui o significado mencionado,

R , em conjunto com R , é uma estrutura de fórmula III, e

R^ é uma estrutura de fórmula II ou IV, em que

8

Ra R possuem os significados acima mencionados, com excep· ção dos grupos hidroximetilo, hidroxilo, 1TH₂, NH(CH₂CK),

IT(Cfí₂CIJ)₂ e

f) podendo-se ainda, conforme o caso, desbloquear-se o composto dos passos b) a e) nas posições 7 e 9, fazendo-se reagir este composto num solvente orgânico apropriado como cloro10 -

fórmio, diclorometano, DME, tolueno ou metanol, com um cata lizador como uma solução aquosa diluída de ácidos carboxíli cos ou do ácido para-toluenosulfónico e, conforme o caso, com um diol como 2-metil-2,4-pentanodiol, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, obten do-se um composto de fórmula geral I, em que R^ possui o significado mencionado,

R e R^J são hidrogénio, e

R^ possui o significado mencionado, excepto hidrogénio,

g) podendo, conforme o caso, desbloquear-se parcial ou totalmente o composto do passo f), em que R^ ê uma estrutura de fórmula II ou IV com um grupo protector usual na quimica

8 ~ dos hidratos de carbono como grupos R a R , nas condiçoes habituais na quimica dos hidratos de carbono, de uma forma selectiva nas funções hidroxilo protegidas e/ou nas funções amino protegidas, segundo um método conhecido, por meio de uma base inorgânica ou orgânica, como hidróxidos alcalinos e alcalino-terrosos, carbonato de sódio e trietilamina, num solvente como água, metanol, etanol ou THF ou em misturas destes, formando-se um composto de fórmula I, em que R^ é hidrogénio ou hidroxilo,

R e R^p são hidrogénio, e

R^ é uma estrutura de fórmula II ou IV, nas quais

R^ é hidrogénio, metilo, hidroximetilo ou alquiloximetilo,

R° é hidrogénio, hidroxilo, alcóoxilo ou halogénio, R⁷ é NHgs N(alquilo)₂, asido, hidroxilo ou alcooxilo, e 8 6

R tem o mesmo significado que R , mas independentemente deste,

h) e transformando-se, conforme o caso, o composto do passo g) de fórmula I, em que

3

R a R possuem os significados mencionados em g), e

ê uma estrutura de fórmula II, na qual r5_} r⁶ e Εθ possuem os significados mencionados em g), e R⁷ ê Iffi2, nas condições conhecidas da aminação redutiva, no composto correspondente de fórmula I, em que

R^b a R^ possuem os significados mencionados em g), e

R^ é uma estrutura de fórmula II, na qual r5, R° e R⁸ possuem os significados mencionados em g), e R⁷ é I(alquilo)₂, ou

i) transformando-se ainda um composto do passo g), de fórmula geral I, em que

Ί 1

R a R^ possuem os significados mencionados em g), e R^ é uma estrutura de fórmula II com os significados de E Ζζ Pi

R , R e R mencionados em g), e

R⁷ é NH₂, por reacção com iodoacetonitrilo ou bromoacetonitrilo, num solvente apropriado, por exemplo dimetilformamida, na presença de uma base adequada como trietilamina, num composto de fórmula I, em que

3

R a R·^ possuem os significados mencionados em g), e

R^ é uma estrutura de fórmula II, na qual

6 8

R-\ R e R possuem os significados mencionados em g), e

R⁷ é 1T(GH₂CH)₂ ou HH(0IÍ₂Gl),

k) e procedendo-se, conforme o caso, â glicosidação dos compostos formados nos passos f), h) ou i), nas condições já mencionadas no passo e), obtendo-se, conforme a quantidade do agente de glicosidação utilizado, apenas a glicosidação da posição 7 ou simultaneamente das posições 7 e 9, obtendo-se produtos de fórmula geral I, em que

R^b possui o significado mencionado,

R é uma estrutura de fórmula II ou IV, em que

CQ

R^J a R possuem os significados antenormente mencionados com as excepções de hidroximetilo, hidroxilo, NHg, IJ(CH₂CN)₂ e IÍH(CH₂C1I),

R^J è hidrogénio ou corresponde a R , e

R^ é acilo, trimetilsililo ou uma estrutura de fórmula geral II ou IV, em que

EQ

R^J a R possuem os significados anteriormente mencionados com as excepções de hidroximetileno, hidroxilo e MH₂, e, conforme o caso,

l) transformando-se os compostos obtidos nos passos f), h) ou i), na presença de um solvente orgânico como clorofórmio, diclorometano, tolueno, éter, acetona ou acetonitrilo, em misturas destes, com um glical de fórmula VI, em que

R^ a R⁷ possuem os significados mencionados no passo e), com N-iodosuccinimida e, conforme o caso, com um agente desidratante como um peneiro molecular, a uma temperatura de -40° a +40°C, sob atmosfera inerte como azoto ou árgon, num composto de fórmula I, em que

R¹ possui o significado mencionado, e

R é uma estrutura de fórmula II, na qual

R^ e hidrogénio, metilo, aciloximetilo (Ο^-Οθ), alquiloximetilo (C^-Cg),

R é aciloxi, alquiloxi, aliloxi ou benziloxi,

R* é aciloxi, alquiloxi, aliloxi, benziloxi, NH-acilo,

N(alquilo)₂, azido, e

R⁸ é .iodo, e

R·⁵ e R^ possuem os significados mencionados no passo k), e

m) desbloqueando-se, conforme o caso, os compostos formados nos passos k) ou 1), de acordo com as condições do passo g)

obtendo-se um composto de fórmula I, em que

R¹ possui o significado mencionado, e ά é uma estrutura de fórmula II ou IV, em que

R^ é hidrogénio, metilo, hidroximetilo ou alquiloximetilo,

R é hidrogénio, hidroxilo, alcooxilo ou halogénio,

R⁷ é ou N(alquilo)₂, azido, hidroxilo ou alcooxilo, e o 6

R tem o mesmo significado que R , mas independentemente deste,

2

R^J ê hidrogénio ou corresponde a R , e é hidrogénio, trimetilsililo ou uma estrutura de fórmula geral II ou IV, em que

R^ é hidrogénio, metilo, hidroximetilo ou alquiloximetilo,

R é hidrogénio, hidroxilo, alcooxilo ou halogénio,

R⁷

Iffi₂, K(alquilo)₂, 1<(CH₂CH)₂ ou NH(CH₂GH), azido, hidro é

xilo ou alcooxilo, e

R⁸ tem o mesmo significado deste, ou

O que R , mas independentemente

n) desbloqueando-se também os compostos formados nos passos k) ou 1), nas condições do passo g), de modo a desbloquear-se selectivamente apenas a posição 10, obtendo-se um composto de fórmula I, em que

R possui o significado mencionado,

O

R é uma estrutura de fórmula II ou IV, em que

8

R a R possuem os significados anteriormente mencionados, com as excepções de hidroximetilo, hidroxilo e HH₂, z 2

R-² é hidrogénio ou corresponde a R , e

R^ é hidrogénio,

o) transformando-se, conforme o caso, o z z em que R é uma estrutura de fórmula composto do passo m),

II, com R igual a lílíg,

4. »

2 erê hidrogénio ou corresponde a R , de novo de acordo com o método descrito no passo h), em condições de aminação redutiva, nos compostos correspondentes em que

R^ é N(alquilo)ou, conforme o caso,

p) transformando-se um composto do passo m), em que R ê uma 7 3 estrutura de fórmula II, com R igual a NH₉, e Pv é hidro- ~ génio ou corresponde a R , de acordo com as condiçoes do passo i), nos derivados cianometilados correspondentes, em que

e, conforme o caso,

q) procedendo-se â glicosidaçao de um composto do passo n), de acordo com as condições já mencionadas no passo e), obtendo -se, conforme a quantidade do agente de glicosidaçao utilizado, apenas a glicosidaçao da posição 10 ou a glicosidação simultânea das posições 9 e 10, formando-se um composto de fórmula I, na qual

R·*· é hidrogénio ou hidroxilo, e p

R é uma estrutura de fórmula geral II ou IV, em que f Q

R^? a R possuem os significados anteriormente mencionados, com as excepções de hidroximetilo, hidroxilo e

2 4

R·' é hidrogénio ou corresponde a R ou a R , e

R⁴ _R5 uma estrutura de fórmula geral II ou IV, em que

O

R possuem os significados anteriormente mencionados, a

com as excepções de hidroximetilo, hidroxilo, líCCHgChJg ® RHÍCHgCN), e, conforme o caso,

r) efectuando-se também as reacções dos passos c), d) e 1) com um composto do passo n), de modo a obter-se um composto de fórmula I, em que

R^ possui o significado anteriormente mencionado, e z _z

R é uma estrutura de fórmula II ou IV, na qual

C ο

R^? a R possuem os significados acima mencionados com as excepções de hidroximetilo, hidroxilo e Iffi₂,

2 4

R^J é hidrogénio ou corresponde a R ou R , e

R^ é uma estrutura de fórmula geral II ou IV, em que c 8

R a R possuem os significados acima mencionados com as excepções de hidroximetilo, hidroxilo, NIL,» ^(CHgGlOg θ UH(CH₂CH), e, conforme o caso,

s) desbloqueando-se este composto do passo q) ou r), de novo ) como descrito no passo g), formando-se um composto de fórmula I, em que

Ί

R possui o significado anteriormente mencionado, e

3 4 rw z

R , Rr e R\ independentemente entre si, são hidrogénio, são hidrogénio ou uma estrutura de fórmula II ou IV, em que t o

R^J a R possuem os significados anteriormente mencionados com as excepções de aciloximetilo, aciloxi, benzoiloxi ou benzoiloxi substituído, Eli-acilo, e, conforme o caso, | t) transformando-se o composto do passo s), de acordo com o processo do passo h), por meio de redução-aminação, no derivado correspondente em que o grupo R , que no passo s) era um grupo HHg, ^se transforma num grupo H(alquilo)₂, ou

u) transformando-se ainda um composto do passo s), de acordo com as condições do passo i), no derivado cianometilado cor respondente, em que o grupo R , que no passo s) era um grupo NH₂, se transforma num grupo 1TH(GH₂CH),

v) e fazendo-se reagir, conforme o caso, um composto de fórmula I, em que

3

R , R e R possuem os significados mencionados, e ’ R^ é trimetilsililo,

num solvente orgânico como THR, éter dietílico, dioxano ou em misturas destes, a temperaturas entre -40°C e a tempera tura de ebuliç-ão do solvente, com fluoreto de tetrabutilamônio, obtendo-se um composto de fórmula I, em que

3

R, R e R possuem os significados anteriormente mencionados, e

R^ é hidroxilo,

w) e transformando-se, conforme o caso, composto de fórmula I, em que

R^X, R², R⁸ e R^ possuem os significados mencionados, e

R⁷ é RH₂, U(alquilo)₂ (Ο^Οθ), 1T(CH₂CIO₂ ou Iffi(GH₂Gh), e nos respectivos sais, com ácidos inorgânicos ou orgânicos.

São também objectivo da invenção composições farmacêuticas, que contêm um ou mais compostos de fór mula I, ou os seus sais com ácidos inorgânicos como HG1 ou com ácidos orgânicos como ácido glutâmico ou ácido glucorónico, como ingredientes activos.

Ihn composto deste tipo pode incorporar-se conjuntamente com veículos e/ou aditivos farmacêuticos usuais de modo a obter-se uma composição farmacêutica adequada, com aplicação em particular na terapia do cancro.

As dosagens e o modo de aplicação correspondem aos que se poem em prática no caso das antracicli nas conhecidas, como adriamicina, daunomicina ou aclacinomicina.

As composições farmacêuticas preparadas deste modo podem ainda conter outros ingredientes activos, desde que estes nãoapresentem qualquer efeito secundário indesejável em combinação com os compostos de acordo com a inven• ção.

^— Ο objectivo da invenção é ainda urna composição farmacêutica contendo um composto de fórmula I, com as definições e excepções mencionadas, e uma substância servindo de veículo.

objectivo da invenção é ainda a utilização de um composto de fórmula I, com as definições e excepções mencionadas, como medicamento.

Testou-se o efeito citostático dos compostos de acordo com a invenção em células leucêmicas L121C I de rato. Para tal cultivou-se uma formação de colónias de células leucêmicas L1210 em. placas de agar. Este método destina-se a verificar a influência das substâncias a testar sobre o comportamento de crescimento das células após incubação de 1 hora ou ao longo de várias gerações. Num período de tempo de ciclo celular de 10-12 horas observam-se num período de tempo de teste de 7 dias cerca de 14 gerações consecutivas. As substâncias, com efeito citostático, de acordo com a invenção, apresentam neste teste um efeito de redução do número de colónias observado em relação a uma amostra de controle não tratada.

Os detalhes do método do teste apre| sentam-se na descrição do processo seguinte para a determinação da formação de colónias.

Processo para a determinação da formação de colónias de células leucêmicas L1210 em agar-ⁿsoft¹¹.

Incubaram-se 500 células leucêmicas por placa com várias concentrações da substância a testar, durante 1 hora a 37°0. Em seguida, lavaram-se duas vezes as células com meio mcCoy5A e colocaram-se depois em caixas de Petri, após adição de agar a 0,3%. Os controles incubaram-se apenas com meio de cultura fresco. Em vez de uma incubação de 1 hora, adicionaram-se em muitos casos várias concentrações . das substâncias a testar à camada superior de agar, de modo a ’ conseguir-se uma exposição contínua das células ao longo do

tempo total de incubação. Após a coagulação do agar incubaram-se as placas na estufa, durante 7 dias a 37°C, (5% de C0₂ em volume; 95% de humidade relativa). Em seguida, contou-se o número de colónias formadas com um diâmetro superior a 60 /m. Exprimiram-se os resultados na forma de número de colónias em placas de agar tratadas em percentagem dos controles não tratados. A partir da curva dose - efeito assim obtida calculou-se o valor de IG^ como medida da eficácia da substância tes50 tada. Os resultados obtidos para os compostos aqui descritos em comparação com os obtidos com a adriamicina, apresentam-se na Tabela 1 seguinte.

Tabela 1: (parte 1)

Substância R2. (Exemplo)	Incubação prolongada	Incubação de 1 hora IC50 (/g/ml)
Adriamicina	0.02	0.04
8	>1	>1
9	0.6	10
10	0.9	6.5
11	>1	>1
12	0.5
13	0.03	>1
14	0.024	>1
15	0.004	0.02
16	0.006	0.02
17	0.004	0.09
18	0.13	>1
19	0.11	71
21	0.5	>1
24	>1	>1
25	>1	>1
27	?1
28	>1	?>1
29	10	>1
30	0.5	>1

- 19 5

Tabela 1: (parte 2)

Substância N2. (Exemplo)	Incubação prolongada IC5Q( g/ml)	Incubação de ic50( sZ
33	? 1	> 1
34	0.026	0.09
35	>1	?1
37	>1	?1
38	>1	> 1
40	0.85	71
42	0.16	? 1
44		71
45		0.29
46		0.11
48		0.095
49		Λ1
50	0.1
51	0.4	0.68
52		0.66
53	0.04	0.05

EXEMPLOS

As estruturas dos compostos prepara1 13 dos determinaram-se por meio de espectroscopia de H- e utilizando métodos de NMR bidimensional e outras técnicas mult±-pulsadas, sem como por meio de espectroscopia de massa (MS) e de infravermelho (IR). 0 decurso das reacções e a formação dos compostos finais seguiu-se por cromatografia em camada fina ou por meio de técnicas de HPLC.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção, sem a limitarem.

EXEMPLO 1

7.9- 0-f enilboronil-$-rodomicinona (1) (composto de fórmula I com R^X=R^=H, R^ e R^=X com X=fenilboronilo)

Aqueceu-se durante 9 horas a refluxo uma solução de β-rodomicinona (740 mg = 1,92 mMol) e ácido fenilborónico (360 mg = 2,95 mMol) em tolueno (150 ml), em conjunto com peneiro molecular de 4Ã, activado (3 g), tendo-se s.e guido a reacção por cromatografia em camada fina (eluente: tolueno /metanol = 10:1).

Após arrefecimento da solução, filtrou-se esta e evaporou-se o solvente em alto vácuo. Dissolveu-se 0 precipitado em clorofórmio e repricipitou-se com éter de petróleo.

Rendimento: 800 mg (1,7 mMol = 88%).

EXEMPLO 2

7.9- 0-isopropilideno-ft-rodomicinona (2)

2 3 (composto de fórmula I com R =R^=H, R e ír = Σ com X = isopro . pilideno) • Misturou-se uma solução de Φ-rodomi21 -

cinona (300 mg = 0,78 mMol) em 30 ml de H,n-dimetilformamida seca e 2,2-dimetoxipropano (36 ml) com ácido para-toluenosulfónico (150 mg) e agitou-se durante 60 horas a 50°C e 320 mbar num evaporador rotativo, tendo-se adicionado nova quantidade de 2,2-dimetoxipropano (35 ml). Após concentração da solução tomou-se 0 resíduo em diclorometano, agitou-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se. Após separação por cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio/acetona/ácido acético/água/trietilamina = 95:5:1:0,25: :0,l) obteve-se 0 produto na forma cristalina.

Rendimento: 150 mg (0,35 mMol = 45%).

EXEMPLO 3

7,9- 0-b en zilideno-β-rodomicinona (3) r 14 2 3 (composto de fórmula I com R =R =Ii, R e R =X com X=benzilideno)

Misturou-se uma solução de Ç-rodomi cinona (30 mg = 0,08 mMol) em Ιί,ΙΊ-dimetilformamida seca (5 ml) e dimetilacetal de benzaldeido (2 ml) com ácido para-toluenosul fónico (10 mg) e agitou-se durante 1 hora a 50°C e â pressão de 50 mbar num evaporador rotativo. Após concentração da solução tomou-se o resíduo em diclorometano, agitou-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se.

Rendimento: 35 mg (0,07 mMol = 90%).

Os dois isómeros endo/exo podem sepa rar-se por meio de cromatografia (eluente: tolueno/metanol = =10:1).

EXEMPLO 4

10-0-trifluoroacetil-d-rodomicinona (4) (composto de fórmula I com R¹=R²=R^=R, R^=trifluoroacetilo)

Misturou-se, a 0°C, uma solução de

7,9-O-fenilboronil-^-rodomicinona (composto 1) (230 mg =0,49 mldol) em diclorometano seco (50 ml) com anidrido de ácido trifluoroacético (4 ml = 238 mMol) e trietilamina (0,2 ml) e agitou-se durante 30 minutos a 0°C.

Após a evaporação do solvente e repe tidas concentrações com tolueno, dissolveu-se o resíduo em metanol e ajustou-se o pH a 2,5 com ácido clorídrico, precipitan do o produto após 4 horas de agitação. Dissolveu-se o precipitado em diclorometano, lavou-se com água e concentrou-se após secagem da fase orgânica.

Rendimento: 150 mg (0,31 mMol = 63%).

EXEmPDO 5

- tetrahidropiranil -β - rodomicinona (5)

Σ 2 3 4- — (composto de fórmula I com R =R =R^=H, R =estrutura 11 com R⁵=R^Ô=R⁷=R⁸=H)

A uma solução de 7,9-O-fenilboronil-P-rodomicinona (500 mg = 1,06 mMol) adicionou-se 3,4-dihidro-2H-pirano (2,5 ml) em diclorometano seco (125 ml) com peneiros moleculares de 4Ã e uma quantidade catalítica de ácido para- tolueno sulfónico (20 mg) e agitou-se durante meia hora â temperatura ambiente. Após filtração dos peneiros moleculares lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de hidrogenocarbona to de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e destilou-se 0 solvente.

Secou-se 0 produto bruto em alto vácuo e adicionou-se então a uma solução de 2-metil-2,4-pentanodiol (5 ml) em diclorometano seco (40 ml) e agitou-se com uma quantidade catalítica de ácido acético (0,2 ml), durante 48 ho ras â temperatura ambiente.

Em seguida agitou-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e depois com água e se- • cou-se sobre sulfato de sódio. Apôs separação por cromatografia • em coluna (eluente: tolueno/metanol = 10:1) obteve-se 0 produ- 23 -

to puro.

Rendimento: 210 mg (0,45 mMol = 42%).

EXEMPLO 6

10-0-trimetilsilil-P-rodomicinona (6) (composto de fórmula I com R¹=R²=R^=H, R^=trimetilsililo)

A uma solução de 7,9-O-fenilboronil-O-rodomicinona (100 mg =0,21 mLlol) e piridina (85 /1) em diclorometano seco e peneiros moleculares de 4A adicionou-se, a -40°C, éster trimetilsililico do ácido trifluorometanosulfónico (110 /1) e agitou-se durante 1,5 horas.

Piltrou-se a mistura reaccional, agi tou-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se.

Para a cisão do éster de boronilo, dissolveu-se o produto bruto em diclorometano seco (10 ml), adicionou-se-lhe 2-metil-2,4-pentanodiol (0,55 ml) e ácido acé tico (0,1 ml) e agitou-se durante 48 horas à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional com água, secou-se sobre sulfato de sódio, concentrou-se e separouvse por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/ácido acético/ãcido fórmico= =20:1:0,1).

Rendimento: 57 mg (0,11 mláol = 52%).

EXEMPLO 7

10-0-(4~0-paranitrobenzoil-3-lT-trifluoroacetil-^-L-acosaminil)-7,9-0-fenilboronil-^-rodomicinona (7) (composto de fórmula I com R^=Ií, trutura

R⁸=H)

11= λ-—L—acosaminil com

R^ _e R⁸=fenilboronil, R^=esR⁵=CH , R⁶=OpEBz, R⁷=HHTPA,

A uma solução de 7,9-0-fenilboronil-P-rodomicinona (composto 1) (100 mg = 0,21 mLlol) em diclorome tano seco (8 ml) e peneiros moleculares de 4A, adicionou-se

uma solução de l,5-anidro-4~0-paranitrobenzoil-2,3,6-tridesox:i-3-I'T-trifluoroacetil-L-arabino-hexenite-l (87 mg = 0,23 mMol? em diclorometano seco (4 ml) e misturou-se a -40°C, sob atmosfera inerte (argon) com éster trimetilsilllico do ácido trifluorometanosulfónico (40 >1=0,22 mMol). Apôs aquecimento até -20°C agitou-se durante mais 4 horas a esta temperatura terminando-se então a reacção por adição de trietilamina (80 /1) à solução. Apôs filtração, lavou-se a solução com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, concentrou-se e evaporou-se várias vezes com tolueno.

Rendimento bruto: 180 mg (quantitativo)

EXEMPLO 8

10-0-(4-0-paranitrobenzoil-3~D-trifluoroacetil-^-L-acosaminil)0-rodomicinona (8) (composto de fórmula I com R**=R²=R^=H, R^=estrutura 11=tf-L-acosaminil com R⁵=CH₃, R^ô=OpIJBz, R⁷=KHTFA, R⁸=IÍ)

Agitou-se durante 24 horas, â temperatura ambiente, uma solução da mistura bruta do composto 7 (180 mg = 0,21 mMol) em diclorometano seco (20 ml) com 2-metil-2,4-pentanodiol (3,2 ml) e ácido acético (0,2 ml). Procedeu-se ao tratamento final por evaporação repetida com tolueno e cristalizou-se o produto bruto (150 mg) com éter dietílico/ éter de petroleo, que se purificou por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/acetona/ácido fórmico = 20:1:0,2). Rendimento: 120 mg (0,16 mMol = 75%)

EXEMPLO 9

10-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-R-trifluoroacetil-^-L-daunosaminil)-@-rodomicinona (9) (composto de fórmula I com R¹=R²=R^=Ií, R^=estrutura II =^-1-daunosaminil com R^CIi^, R^=0pIíBz, R⁷=IÍHTFA, R⁸=Ií)

De modo análogo ao processo do exem pio 7, fizeram-se reagir 7,9-O-fenilboronil- -rodomicinona (composto 1) (150 mg = 0,318 mMol) e 1,4-di-0-paranitrobenzoil-3-lT-trifluoroacetil-L-daunosamina (190 mg = 0,35 mLíol) com éster trimetilsilílico do ácido trifluorometanosulfénico (0,11 ml = 0,61 mMol).

produto bruto assim obtido desblò queou-se, para a cisão do éster do ácido borónico, de acordo com o processo do exemplo 8.

Rendimento: 180 mg (0,24 mLol = 75%).

EXEMPLO 10 lO-O-a-L-aco saminil-G-rodomicinona (10) (composto de fórmula I com R^=R⁸=R^=H, R^=estrutura 11=«?-L-acosaminil com R⁵=CH3, R⁶=0H, R⁷=Iffi2, R⁸=H

Agitou-se durante 30 minutos, â tem peratura ambiente, uma solução do composto 8 (36 mg = 47 mMol) em metanol (2 ml) e hidróxido de sódio 0,5R (2 ml), e em segui da ajustou-se 0 pH a 2,5 com ácido clorídrico. Agitou-se então várias vezes com clorofórmio. Heutralizou-se a fase aquosa com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se várias vezes com clorofórmio. Secou-se esta fase de clorofórmico com sulfato de sódio e concentrou-se.

Rendimento: 17,5 mg (34/mol = 72%).

EXEMPLO 11 lO-O-<*-L-daunosaminil-β-rodomicinona (11) (composto de fórmula I com R^=R⁸=R⁸=H, R^=estrutura II=«x-L-daunosaminil com R⁵=GH3, R⁶=OH, R⁷=HH2, R⁸=H)

Procedeu-se ao desbloqueamento e tratamento do composto 9 (53 mg = 70 /mol) de acordo com as . condições descritas no exemplo 10.

Rendimento: 23 mg (45 /mol = 64%).

EXEMPLO 12

10-0- (3-N, 1ϊ-dimet il-tX-L- aco saminil) - β-rodomicinona (12)

3 4 (composto de fórmula I com R =R =R*=H, R -estrutura II=&-L-aco saminil com R⁵=CH3, R⁶=0H, R⁷=N(GH3)₂, R⁸=0H)

Agita-se durante duas horas â temperatura ambiente, uma solução do composto 10 (23 mg = 42Amol’ em metanol (2 ml) com cianoborohidreto de sódio (16 mg = 250 >Mol) e formaldeido (63 >1, a 37% = 860/Mol). Heutraliza-se em seguida com ácido clorídrico e purifica-se por cromatografia (eluente: clorofórmio/metanol/ácido acêtico/água/trietilamina= =80:20:10:4:0,2).

Rendimento: 15 mg (28 Mol - 67%).

EXEMPLO 13

7-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-h-trifluoroacetil-^-L-acosaminil)-10-0-1rifluoroac etil-β-rodomicinona (13) (composto de fórmula I com R^=R^=H, R^=trifluoroacetil, R²=estrutura 11= (X-L-acosaminil com R^=GH₃, R^ó=OpHBz, R⁷=NHTFA, R⁸=H).

Pez-se reagir o composto 4 (90 mg = = 0,19 mMol) nas condições descritas no exemplo 7.

Rendimento: 150 mg (0,18 mMol = 95%).

EXEMPLO 14

7-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-H-trifluoroacetil-^-L-acosaminil-ò-rodomicinona (14) (composto de fórmula I com R^=R^=R^=H, R²=estrutura 11= ^-L-acosaminil com R⁵=CH₃, R⁶=OpHBz, R⁷=IffiTPA, R^S=H)

Ajustou-se a pH 10 uma solução do composto 13 (100 mg = 0,1a mMol) em metanol (5 ml) com hidróxi do de sódio O,1N, e agitou-se durante 10 minutos.

Ueutralizou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico diluído e removeu-se o solvente por destilação. Tomou-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Rendimento bruto: 85 mg (0,11 miiol = 92%).

EXEMPLO 15 γ- o-cí -L- aco s aminil- β - ro domi c inona (15) (composto de fórmula I com R¹=R-^=R^=H, R²=estrutura II=<x-L-aco saminil com R⁵=CH3, R⁶=OH, R⁷=EH2, R⁸=H)

Desbloqueou-se e tratou-se posteriormente o composto 14 (27 mg - 35 >Mol) de acordo com as condições descritas no exemplo 10.

Rendimento: 15 mg (29 AMol = 83%).

EXEMPLO 16 7-0-(3-H,lI-dimetil-#-L-acosaminil)-$-rodomicinona (16) (composto de fórmula I com R^X=R⁸=R^=H, R²=estrutura Il=cc-L-acosaminil com R^=CH3, R°=OH, R⁷=1J(CH3)₂, R⁸=H)

Pez-se reagir o composto 15 (15 mg = - 29 A-ol) nas condições do exemplo 12.

Rendimento: 13 mg (24 /thol = 83%).

EXEMPLO 17

7-0- (3-IJ-cianometil-A-L-dauno saminil) -^ - rodomicinona (17) (composto de fórmula I com R^X=R^=R^=H, R²=estrutura II=^-L-dau nosaminil com R⁵=CH₃, R°=OH, R⁷=lffi(CH CD), R⁸=H)

Dissolveu-se 7-O-06-L-daunosaminil-$ -rodomicinona (200 mg = 0,39 mMol) em R,U-dimetilformamida seca (30 ml) e, após adição de trietilamina (0,16 ml) e de iodoacetonitrilo (0,283 ml), agitou-se durante 15 horas à tempera- 28 -

tura ambiente. Em seguida evaporou-se a mistura reaccional em alto vácuo e purificou-se por cromatografia em coluna com 50g de sílica gel (eluente: diclorometano/acetona/ãcido acético = = 5:2:1).

Rendimento: 157 mg (0,28 rnMol = 75%)·

MS (espectro de massa): Μ + H = 555·

EXEMPLO 18

7-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-E-trifluoroacetil-<x-L-daunosaminil)-10-0-trifluoroacetil-^-rodomicinona (18)

4- 2 (composto de fórmula I com R -R/WI, R^=trifluoroacetilo, R =estrutura II=^-L-daunosaminil com R^-cfà íAsOpHBz, R^=IfflTPA, r⁸=h)

Dissolveu-se lO-O-trifluoroacetil-0-rodomicinona (500 mg = 1,03 mlxol) numa mistura de diclorometano e acetona (l:l;40 ml). Adicionaram-se à solução peneiros moleculares (4Ã, pó seco, 500 mg) e l,4-di-0-paranitrobenzoil-3-N-trifluoroacetil-L-daunosamina (1,1 g = 2,0 6 mMol) e arrefeceu-se a -30°C sob protecçao contra a humidade. À suspensão, sob agitação, adicionou-se gota a gota éster trimetilsilílico do ácido trifluorometanosulfónico (0,9 ml ~ 5,15 mMol), Duas horas mais tarde adicionou-se trietilamina (0,8 ml). Piltrou-se a mistura à temperatura ambiente e lavou-se o filtrado três vezes com água gelada. Secou-se a fase orgânica sobre sul fato de sódio e evaporou-se em vácuo à trompa de água. 0 produto bruto obtido purificou-se por cromatografia em coluna (sí lica gel 60/35-70, da firma Amicon; eluente: diclorometano/ éter de petróleo/acetona = 5:5:1),

Rendimento: 750 mg (0,88 mhol = 85%).

EXEMPLO 19

7-0-(4-0-p ar ani t r o b en zo il-3-R-1 r i f 1 uo ro ac e t il-*-L-dauno s aminil Ϊ . -f-rodomicinona (19)

(composto de fórmula I com R¹=R⁸=R^=H, R²=estrutura Il=rt-L-daunosaminil com R⁵=CH_3> R⁶=OpMBz, R⁷=RHTFA, R⁸=H)

Dissolveu-se o composto 18 (660 mg =

0,77 mLiol) em 30 ml de uma mistura de clorofórmio e metanol 1:1. Em seguida, adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,0131 (30 ml) (pH 7,5). Após 3 horas neu tralizou-se a solução com ácido clorídrico aquoso 0,llí e evaporou-se em vácuo. 0 produto, que apresentava uma única mancha na cromatografia em camada fina, purificou-se por cromatografia em coluna com 200g de sílica gel 60/35-70 da firma Amicon (eluente: diclorometano/acetona = 15:1 a 5:1).

Rendimento: 570 mg (0,75 mLlol = 97%).

EXEMPLO 20

7-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-E-trifluoroacetil-«!-L-daunosaminil)-10-o-tetrahidropiranil-^-rodomicinona (20)

-1 3.2 — (composto de fórmula I com R sR^R, R=estrutura ±I=ftf-L-daunosaminil com R^=CH_3> R⁸=0plíBz, R⁷=1RITEa, R^u=H; R^=estrutura

II com R⁵=R⁶=R⁷=R⁸=H)

Dissolveu-se o composto 19 (150 mg = = 0,2 miíxol) em diclorometano (20 ml). Adicionaram-se, à temperatura ambiente e sob agitação, ácido paratoluenosulfónico (10 mg) e 3,4-dihidro-2H-pirano (2 ml). Após 24 horas lavou-se a mistura reaccional três vezes com um total de 100 ml de água gelada. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. 0 produto bruto purificou-se sobre sílica gel (eluen te: diclorometano/êter de petróleo/acetona = 5:5:1).

Rendimento: 150 mg (0,173 mmol = 89%).

EXEMPLO 21

7-0-K-L-daunosaminil-10-0-tetrahidropiranil-f-rodomicinona (21) • (composto de fórmula I com R¹=R⁸=H, R^=estrutura 11= *-L-dauno. saminil com R^=CH3, R^b=OH, R⁷=33IIi9, R°=H, R^=estrutura II com

r⁵=r⁶=r⁷=r⁸=h)

Dissolveu-se o composto 20 (150 mg = = 0,17 inl.iol) em clorofôrmio/metanol 1:1 (20 ml), à temperatura ambiente, e adicionou-se-lhe uma solução aquosa de HaOH 1 II (1 ml). Apôs 1 hora de agitação neutralizou-se a solução com. ácido clorídrico III e evaporou-se. Purificou-se ainda o resíduo por cromatografia em coluna (sílica gel; eluente: diclorometano/metanol 5:1)·

Rendimento: 87 mg (0,145 mhol = 82$).

EXEMPLO 22

7-0-(3-azido-4-0-paranitrobenzoil-2,3,6-tridesoxi--L-arabinohexopiranosil)-10=0-trifluoroacetil-^-rodomicinona (22)

2 (composto de fórmula I com R =R =H, R =estrutura 11= cxi-L-2,3, 5 b 7

6-tridesoxiarabinohexopiranosil com R-^CH^, R =0phBz, R' R⁸=H, R^=trifluoroacetilo)

Dissolveu-se o composto 4 (100 mg = = 0,21 mMol) numa mistura de diclorometano e acetona 5:1 (10 ml) e adicionou-se peneiro moleculares de 4A (100 mg) na forma de pô seco. Apôs a adição de 3-azido-2,3,6-tridesoxi-4-0-paranitrobenzoil-L-arabino-l-hexenite-1 (127 mg = 0,42 mLíol), dissolvida em diclorometano (5 ml), arrefeceu-se a mistura a -30°C e adicionou-se-lhe éster trimetilsilílico do ácido trifluorome tanosulfónico (46 mg = 0,21 mhol). Passadas 4 horas a temperatura reaccional atingiu -10°C. Adicionou-se então nova quantidade de 3-azido-2,3,6-tridesoxi-4-0-paranitrobenzoil-L-arabino-1-hexenite-l (36 mg = 0,21 nmíol), dissolvida em diclorometano (25 ml). Apôs mais 16 horas neutralizou-se a mistura reaccional com trietilamina, filtrou-se e evaporou-se. 0 produto bruto ob tido purificou-se por cromatografia em coluna (sílica gel; eluente: diclorometano).

Rendimento: 127 mg (0,16 roliol = 77%).

EXEMPLO 23

7-0-(3-azido-2,3,6-1 ridesoxi-aí-L-arabinohexopirano sil)-^-rodomi cinona (23) (Composto de fórmula I com R^=R^=R^=H, R^=estrutura II=<X-L-

Dissolveu-se o composto 22 (100 mg = 0,13 mlilol) em clorofórmio/metanol 1:1 (10 ml) e adicionou-se uma solução de UaOH 1IT (0,5 ml), sob agitação à temperatura am biente. Após 1 hora neutralizou-se a mistura reaccional com HC1 llí. Após evaporação dos solventes adiciona-se tolueno ao produto e evapora-se de novo até à secura. Dissolve-se o produto obtido em clorofórmio/metanol 3:1 e removem-se por filtra ção os resíduos insolúveis. Após concentração do filtrado purifica-se o produto bruto por cromatografia em coluna com 50g de sílica gel (diclorometano/acetona 10:1).

Rendimento: 53 mg (0,098 mLíol = 75'p) ·

EXEMPLO 24

7-0-(3,4-di-0-acetil-2,6-didesoxi-2-iodo-«-L-talopiranosil)-10-0-tetrahidropiranil-Ô-rodomicinona (24) (composto de fórmula I com R^±=R^;>=H, R^=estrutura II=2,6-dide-

A uma solução do composto 5 (30 mg = 0,06 milol) e de 3_}4-di-0-acetil-l,5-anidro-2,6-didesoxi-L-Lixohexenite-1 (26 mg = 0,12 mkol) em 3 ml de acetonitrilo se co, com peneiros moleculares de 3A activados, adicionou-se, sob atmosfera inerte (argon), R-iodosuccinimida (36 mg = 0,16 mMol), a -10°C, e deixou-se atingir a temperatura ambiente durante o tempo de reacção de 4 dias. Após filtração diluiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se a fase orgânica primeiro • com uma solução aquosa de tiosulfato de sódio, depois com uma . solução de hidrogenocarbonato de sódio,e finalmente com âgua,

secou-se e purificou-se por cromatografia (eluente: tolueno/ metanol = 10:1)

Rendimento (não optimizado): 10 mg (0,013 mmol ~ 20%).

EXEMPLO 25

7-0- (3,4-di-0-acetil-2,6-didesoxi-2-iodo-r/-L-manopiranosil)-10-0-1 et rahidropir ani1- í’ - r o domi c inona (25)

2 (composto de fórmula I com R =R , R =estrutura II=2,6-didesoxi

6 7 8 4

- % -L-manopiranosilo com R-^CH^, R =R =0Ac, R =1; R =estrutura II com R⁵=R⁶=R⁷=R⁸=H)

Pez-se reagir o composto 5 (70 mg = = 0,15 mMol) com 3,4-di-0-acetil-l,5-anidro-2,6-didesoxi-L-arabinohexenite-l-e tratou-se posteriormente, de modo análogo ao do exemplo 24.

Rendimento (não optimizado): 45 mg (0,056 mhol = 37%).

EXEMPLO 26

7-0-(3,4-di-0-acetil-2,6-didesoxi-2-iodo- óX-L-manopiranosil)$ -rodomicinona (26).

| (composto de fórmula I com R^X=R^=R^=H, R^=estrutura 11=2,6-didesoxi-^-L-manopiranosilo com R^=CH₃, R^=R⁷=0Ac, R⁸=I-I)

A uma solução do composto 25 (34 mg = = 0,04 mMol) em 2 ml de metanol adicionou-se um permutador iónico ácido (Dowex 50 Wx8) e agitou-se durante 24 horas. Após filtração do permutador iónico purificou-se por cromatografia (eluente: diclorometano/acetona/ácido fórmico = 20:1:0,1).

Rendimento (não optimizado): 13 mg (0,018 mMol = 45%).

EXEMPLO 27

7,10-di-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-X-trifluoroacetil-ô<-L-dauno. saminil)-^-rodomicinona (27) * 1 3 2 A • (composto de fórmula I com R =R ~H, R =R^=estrutura II=^-L-dau

nosaminil)-0 -rodomicinona (27) (composto de fórmula I com R^b=R^=H, R^=R^=estrutura II=<X-Ldaunosaminilo com R^CH-j, R^b=OpIÍEz, R^=1JHTFA, Εθ=Η)

Fez-se reagir o composto 9 com 1,4-di-0-paranitrobenzoil-3-H-trifluoroacetil-L-daunosamina e com éster trimetilsilílico do ácido trifluorometanosulfónico e tra tou-se posteriormente, de modo análogo ao do exemplo 7.

EXEMPLO 28

7.10- di-0-(4-0-acetil-3-I‘I-trifluoroacetil-ix!-L-daunosaminil)-$-rodomicinona (28) (Composto de fórmula I com R^=R^=H, R^=R^=estrutura 11= oí-Ldaunosaminilo com R^=CH^, R^=0Ac, R^=HHTFA, Εθ=Η)

Fez-se reagir o composto 1 com 1,4-di-O-acetil-3-H-trifluoroacetil-L-daunosamina e com éster tri metilsilílico do ácido trifluorometanosulfónico, de modo análogo ao do exemplo 7, desbloqueou-se depois nas posições 7 e 9 de modo análogo ao do exemplo 8, e fez-se reagir por fim com l,4-di-0-acetil-3-E-trifluoroacetil-L-daunosamina e com éster trimetilsilílico do ácido trifluorometanosulfónico, de novo de modo análogo ao do exemplo 7·

EXEMPLO 29

7.10- di- 0-«f- L- dauno s aminil- $- ro domi c inona (29) (composto de fórmula I com R^b=R^=H, R^=R^=estrutura 11= c^-L-daunosaminilo com R^=CH^, R^b=0H, R^LREU,, Εθ=Η)

Desbloqueou-se o composto 27 e tratou-se posteriormente, de acordo com as condições descritas para o composto 10.

EXEMPLO 30

7.10- 0-di- (3-1-cianometil-x-L-daunosaminil)- ^-rodomicinonaC 30) (composto de fórmula I com R^R-^fí, R²=R^=estrutura II=p<-L-daunosaminilo com R^=CH₃, R⁸=0H, R^NHCCHgClJ), R⁸=H)

Preparou-se o composto indicado no titulo, a partir do composto 29 (132 mg =0,2 raMol) e de iodoacetonitrilo (0,15 ml), de modo análogo ao anteriormente descrito no exemplo 17.

Rendimento: 76,6 mg (0,11 mliol = 53%).

MS: M + H⁺ = 723

EXEMPLO 31

7.10- di-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-II-trifluoroacetil-#-L-acosaminil)-ê-rodomicinona (31) (composto de fórmula I com R^=R⁸=H, R²=R^=estrutura 11= <*-L-acosaminilo com R⁵=CH₃, R⁶=OpHBz, R⁷=HIITFA, R⁸=H)

Pez-se reagir e tratou-se posteriormente o composto 8, de modo análogo ao do exemplo 7.

EXEMPLO 32

7.10- di-0-(4-0-acetil-3-H~trifluoroacetil-^-L-acosaminil)-^-ro domicinona (32) (composto de fórmula I com R^=R⁸=H, R²=R^=estrutura 11= oí-L-acosaminilo com R^CH^, R^=0Ac, R⁷=nHTPA, R°=H)

Pez-se reagir o composto 1 com 1,4-di-O-acetil-3-K-trifluoroacetil-L-acosamina, de modo análogo ao do exemplo 28.

EXEMPLO 33

7,10-di-0-oe-L-acosaminil-Ç-rodomicinona (33) (composto de fórmula I com R^X=R³=H, R^=R j- 7 .

-acosaminilo com R -CH^, R =0H, R =ΙΠ-Ι₂» =estrutura

11= o^-L-

Desbloqueou-se e tratou-se posterior mente o composto 31, em condições análogas às descritas para o composto 10.

EXEMPLO 34

7,10-di-0-(3~N,N-dimetil-íC-L-acosaminil)-^-rodomicinona (34)

3 2 4 5 (composto de fórmula I com R =R=H, R =R =estrutura II com R = =ch₃, r⁶=oh, r⁷=ii(ch₃)₂, r⁸=i-i)

Fez-se reagir o composto 33 em condi ções análogas às do exemplo 12.

EXEMPLO 35

7-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-H-trifluoroacetil-íó-L-acosaminil)-10-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-R-trifluoroacetil-<^-L-daunosaminil)-$-rodomicinona (35)

2 (composto de fórmula I com R =R =H, R =estrutura 11=^-L-acosa minilo com R³=CH₃, R°=0pNBz, R⁷=IR1TJ?A, R⁸=H; R^=estrutura 11=

-L-daunosaminilo com R⁵=CH₃, R⁶=0pKBz, R⁷=KHTFA, R⁸=H)

Fez-se reagir e tratou-se posteriormente o composto 9 de modo análogo ao do exemplo 7.

EXEMPLO 36

7-0-(4-0-acetil-3-Htrifluoroacetil-^-L-acosaminil)-10-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-H-trifluoroacetil-a-L-daunosaminil)-^-rodo micinona (36).

Ί 3 2 (composto de fórmula I com R =R^=H, R =estrutura II=&-L-aco- 36

saminilo com R⁵=CH3, R⁶=OAc, R⁷=1ÍHTPÁ, R⁸=H; R⁴=estrutura 11= tf-L-daunosaminilo com R^=0H3, R°=OplJBz, R⁷=IIHTPà, R⁸=H)

Bez-se reagir o composto 9 com 1,4-di-0-acetil-3-lí-trifluoroacetil-Ii-acosamina e tratou-se poste riormente, de modo análogo ao do exemplo 7.

EXEMPLO 37:

7-O-^-L-acosaminil-lO-O-^-L-daunosaminil-Ç-rodomicinona (37) (composto de formula 5 saminilo com R^y=CH₃, -L-daunosaminilo com

I com R¹=R³=H, r⁶=oh, R⁷=XH2, R⁵=CIi3, R^ô=OIi,

R =estrutura iI=<x-L-aco8 4

R =H; R =estrutura 11= °<R⁷=íffi₂, R⁸=H)

Desbloqueou-se e tratou-se posteriormente o composto 35, em condições idênticas às descritas para o composto 10.

EXEMPLO 38

7-0- (4~0-benzoil-^íi-L-rodosaminil )-10-0- (4-0-paranitrobenzoil-3-N-trifluoroacetil-a-L-acosaminil)-(?-rodomicinona (38)

2 (composto de fórmula I com R =R^=H, R =estrutura 11= ^x-L-rodosaminilo com R^=CIL·, R⁸=OBz, R⁷=H(CHO)O, R⁸=H; R⁴=estrutura 11= qí -L-acosaminilo com ϊΡ=CH3, R°=OpIIBz, R'=RHTBA, R =H)

Pez-se reagir e tratou-se posteriormente 7-0-(4-0-benzoil-Af-L-rodosaminil)-^-rodomicinona, de modo análogo ao do exemplo 7.

EXEMPLO 39

10-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-R-trifluoroacetil-^-i-acosaininil)- 7- 0- L- r o do s aminil- ro domi c inona (39) (composto de fórmula I com R⁴=R⁸=H, R⁸ saminilo com R^=GH3, R⁸=0H, R⁷=1T(CH3)₂ íZ-L-acosaminilo com r5=CH , R^=0pIJBz, =estrutura iI=*-L-i’odo3 4 _ , R =H; Ε^=estrutura 11= R⁷=RHTBA, r⁸=h)

Fez-se reagir e tratou-se posteriormente 7-0-«-L-rodosaminil-Q-rodomicinona, de modo análogo ao do exemplo 7.

EXEMPLO 40 lO-O-ot-L-acosaminil-7-O-fX-L-rodosaminil-f-rodomicinona (40) _ 13 2 (composto de fórmula 1 com R =R =H, R =estrutura 11=ex-L-rodosaminilo com R^=CH₃, R^b=OH, R⁷=1T(OH3)2, R^u=H; R^=estrutura 11= o^-L-acosaminilo com R?=CE3> R°=0E, R⁷=NH₂, Κθ=Η)

Desbloqueou-se e tratou-se posteriormente o composto 38, em condições análogas às descritas para o composto 10.

EXEMPLO 41

10-0-(4-0-acetil-2,3,6-tridesoxi-£X.-L-eritrohexeno-2-piranosil)-7-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-R-trifluoroacetil-^-L-daunosaminilí-^-rodomicinona (41) (composto de fórmula I com R=R -H, R^estrutura II=<x-L-daunosaminil com R^J=CH₃, β^υ=0ρΕΒζ, R⁷=KIITFA, Πθ=Η; R^=estrutura IV=o^-L-eritrohexeno-2-piranosilo com R =0Ac).

Dissolveu-se o composto 19 (400 mg = = 0,52 mMol) em diclorometano/acetona (50 ml). Após adição de

3,4-di-0-acetil-L-ramnal (225 mg = 1,0 mMol) e de peneiros moleculares de 4Ã (pó seco) (400 mg), arrefeceu-se a suspensão a -40°C. Adicionou-se em seguida, gota a gota, éster trimetilsilllico do ácido trifluorometanosulfónico (60 mg = 2,6 mMol), Após 2 horas adicionou-se â suspensão nova quantidade de 3,4-di-O-acetil-L-ramnal (225 mg). Após 24 horas neutralizou-se a mistura reaccional com trietilamina e completou-se o tratamento como habitualmente.

Rendimento: 180 mg (0,2 mlúol = 37%).

EXEMPLO 42

10-0-(2,3,6- tridesoxi-íX- L-eritrohexeno-2-piranosil )-7-0-^- ldauiiosaiain.il- ê-rodomicinona (42) (composto de fórmula I com R^=R^=H, R²= nosaminilo com R⁵=C1L·, R⁶=OH, R⁷=NH_n, R -L-eritrohexeno-2-piranosilo com R =0H) estrutura 11= <x-L-dau⁸=Ií; R^estrutura IV=<xpissolveu-se o composto 41 (100 mg = = 0,13 mmol) em metanol (10 ml) e adicionou-se uma solução aquosa de NaOH IN (10 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente e neutralizou-se em seguida com ácido clorídrico IN. Após evaporação do solvente purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel (eluente: clorofórmio/metanol 5:1).

Rendimento: 60 mg (0,096 mLol = 74%).

FAB-mS; m/z 628 = M + H⁺

EXEMPLO 43

7.9.10- tri-0-(4-0-paranitrobenzoil-3-h-trifluoroacetil-^-L-acosaminil)-6-rodomicinona (43) (composto de fórmula I com R^H, R²=R^=R^=estrutura II=ot-L-acosaminilo com R°=OpIJBz, R⁷=NHTFA, R⁸=H)

Pez-se reagir o composto 8, de modo análogo ao do exemplo 7, mas com o dobro da quantidade equimolar de 1,5-anidro-4-0-paranitrobenzoil-2,3,b-tridesoxi-3-S-trifluoroacetil-L-arabinohexenite-1, a 0°C.

EXEMPLO 44

7.9.10- tri-0-D6-L-acosaminil-$-rodomicinona (44) (composto de fórmula I com^R^II, R²=1P=R^= estrutura II=cx-L-acosaminilo com R^=CH^, R^b=OH, R⁷=l·^, R⁸=H)

Desbloqueou-se e tratou-se posterior

- 39 mente o composto 43, em condições análogas às descritas para o composto 10.

Ponto de fusão: 225°C.

EXEMPLO 45

7-0-(3-N-trifluoroacetil-«-L-acosaminil)-?-rodomicinona (45) (composto de fórmula I com R^=R^=R^=H, R²=estrutura II=cx.-L-acosaminilo com R⁵=OÍI_3> R⁶=OH, R⁷=IffiTFA, R^S=H).

Agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente uma solução do composto 13 (27 mg = 32 mMol) em metanol seco (2 ml) e duas gotas de uma solução metanólica de metóxido de sódio (a 32%), neutraliza-se com um permutador iónico ácido (Dowex Wx8), filtra-se, concentra-se e purifica-se por cromatografia (eluente: diclorometano/metanol/ácido fórmico = 10:1:0,2).

Rendimento: 15 mg (25 mllol = 78%).

EXEMPLO 46

7-0-tf-L-ristosaminil-^-rodomicinona (46) (composto de fórmula I com R¹=R^==R^=H, R²=estrutura II=íx-L-ristosaminilo com R^CH^, R^=0H, R^KHg, R^=H)

Fez-se reagir o composto 4 com 1,5-anidro-4-0-parani trob enzoil-2,3,6-1ridesoxi-3-H-trifluoroacetil-L-ribohexenite-1, nas condições descritas no exemplo 7, e desbloqueou-se nas condições descritas no exemplo 10.

Ponto de fusão: 217°C

MS: M + H⁺ = 516.

EXEMPLO 47

7-0-(3-H-trifluoroacetil-(y-L-ristosaminil)-Ç-rodomicinona (47) (composto de fórmula I com R =R^=Pl =lí, R^=estrutura II=tX-L-

-ristosaminilo com R⁵=CH₃, R⁶=OH, R⁷=NHTPA, R^S=H)

Fez-se reagir o composto 4 com 1,5-anidro-4-0-p ar ani trobenzoil-2,3,6-tridesozi-3~S-trifluoroacetil-L-ribohexenite-1, nas condições descritas no exemplo 7, e desbloqueou-se nas condições descritas no exemplo 45.

Ponto de fusão: 178°C

MS: M + H⁺= 612

EXEMPLO 48

7-0-(4-0-benzil-<x-L-acosaminil)-^-rodomicinona (48) (composto de fórmula I com pA=R^=R^=H, R^=estrutura 11=«:-L-acosaminilo com R^=CH_3> R^=0Bn, R⁷=IJH₂, R⁸=H)

Pez-se reagir o composto 4 com 1,5-anidro-4“0-benzil-2,3,6-tridesoxi-3-R-trifluoroacetil-L-arabinohexenite-1, nas condições descritas no exemplo 7, e desbloqueou-se nas condições descritas no exemplo 10.

MS: M + H⁺ = 606.

EXEMPLO 49

7-0-(4-benzil-3-n-trifluoroacetil-#-L-acosaminil)-^-rodomicinona (49) (composto de fórmula I com R^=R⁸=R^=Ií, R^=estrutura II=c^-L-acosaminilo com R⁵=CH₃, R^ô=0Bn, R⁷=WPA, R⁸=H)

Pez-se reagir o composto 4 com 1,5-anidro-4-0-benzil-2,3,6-tridesoxi-3-H-trifluoroacetil-L-arabinohexenite-1, nas condições descritas no exemplo 7, e desbloqueou-se nas condições descritas no exemplo 45.

EXEMPLO 50 . 7-0-(2,6-didesoxi-2-iodo-/Z-L-manopiranosil)-(-rodomicinona * (50)

(composto do fórmula I com R^=R^=R^=H, R^=estrutura 11=2,6-didesoxi-P<-L-manopiranosilo com R^=CH^, R°=0H, R^=0Ií, R⁸=I)

Dissolveu-se o composto 26 em metanol seco, com duas gotas de uma solução metanólica de metóxido de sódio (a 33%), agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente, neutralizou-se com um permutador iónico ácido (Dowex Wx8), filtrou-se e concentrou-se.

Ponto de fusão: 158°C.

EXEMPLO 51

7,10-di-0- (4-0-benzil-u?-L-acosaminil)-$-rodomicinona (51) (composto de fórmula I com R^=R^=H, R^=R^=estrutura II=«í-L·-acosaminilo com R^=CH^, R^ò=0Bn, R^=IIH₂, R⁸=H)

Fez-se reagir o composto 1 com 1,5-anidro-4-0-benzil-2,3,ó-tridesoxi-3-H-trifluoroacetil-L-hexe nite-1, de modo análogo ao do exemplo 7, desbloqueou-se depois na aglicona de modo análogo ao do exemplo 8, glicosidou-se com

1,5-anidro-4-0-benzil-2,3,6-tridesoxi-3-H-trifluoroacetil-L-hexenite-1, mais uma vez de modo análogo ao do exemplo 7, e desbloqueou-se de modo análogo ao do exemplo 10.

MS: M + H⁺ = 826.

EXEMPLO 52

7-0- (4-desoxi-3- II- trifluoroacetil-^-L-daunosaminil )-Q-rodomicinona (52) (composto de fórmula I com R^=R^=H, R^=R^=estrutura II=ck-L-daunosaminilo com R^=CH^, R°=H, R^=1THTFã, R^=H)

Fez-se reagir o composto 4 com 1-0-paranitrobenzoil-4-desoxi-3-lI-trifluoroacetil-L-daunosamina, em condições análogas às descritas no exemplo 7, e desbloqueou -se em condições análogas às descritas no exemplo 45.

EXEMPLO 53

7-0- (4-desoxi-tx-L-daunosaminil)- ^-rodomicinona (53) (composto de fórmula 1 com R^=R^=H, R²=R^=estrutura II = «x-L-daunosaminilo com R^=CH^, R^=H, R^=IíH₂, R°=H)

Fez-se reagir o composto 4 com 1-0-paranitrobenzoil-4-desoxi-3-L-trifluoroacetil-L-daunosamina, nas condições descritas no exemplo 7, e desbloqueou-se nas condições descritas no exemplo 10.

lías tabelas 2 e 3 seguintes apresen tam-se os dados de lH-IímR de alguns dos novos compostos 1 a 43 acima descritos.

TABELA 2

Dados de 1H-HMR de vários compostos de fórmula I

Os números das substâncias da primeira linha correspondem aos números dos exemplos respectivos. 0 desvio quimico ê dado em ppm, tendo-se utilizado tetrametilsilano como padrão interno. Salvo indicação em contrário, os espectros foram traçados utilizando CDCl^ como solvente

Abreviaturas:

s: singleto d: dubleto t: tripleto q: quarteto m: muitipieto dd: dubleto de um dubleto ddd: dubleto de um dubleto de um dubleto dq: dubleto de um quarteto

Dotas:

a) medido a 300 luh Z

b) B-fenil 7,4 - 7,2

c) medido a 270 AHz

d) os compostos 3a e 3b são isómeros exo-endo

e) benzilideno CH 5,41 s, benzilideno aromático 7,3o - 7,20 m

f) benzilideno CH 6,13 s, benzilideno aromático 7,36 - 7,17 m

g) anel de tetrahidropiranilo H-l 4,91 m e 4,99 m protões do anel 4,0 - 3,1 m, uma vez que a substância existe como mistura de diastereómeros (R/S no anel de TH? em. C-l), existem alguns sinais duplicados

h) medido a 400 Z

i) O-trimetilsilil 0,13 s

k) B-fenil 7,35 - 7,17 m

l) solvente CBCl^ + CD^OD

m) solvente CDCl^ + dg - DmSO

n) K(CH₃)₂ 2,086 s

o) tetrahidropiranil H-l 5,09 dd;

OAc 2,03 s; 2,09 s

p) tetrahidropiranil H-l 5,04 dd;

protões do anel 4,2 - 3,0 m;

OAc 2,03 s; 2,01 s

q) OAc 2,04 s; 2,01 s

r) solvente CDCl^ + dioxano

s) medido a 200 kHz

t) benzil Cíl₂ 4,77 d; 4,66 d; benzil aromático 7,37 m

u) benzil CII₂ 4,46 d; 4,33 d; benzil aromático 7,29 - 7,12 m

v) medido a 90 lõHz

TABELA 2, parte 1	2c)	3aa,de)
H-l	7.907 dd	7.821d	7.85dd	7.82dd
H-2	7.698t	7.645t	7.67t	7.64t
H-3	7.774dd	7.2õ2d	7.29dd	7.25dd
H-7	5.672t	5.279t	5.67dd	5.54t
H-8a	2.293dd	2.39dd	2.31dd	2.67dd
H-8b	2.19dd	2.13dd	1.79dd	2.16dd
H-10	4.973d	4.782d	4.94d	4.84d
H-13a	2.22-1.79m	1.95m	1.98-1.71m	1.99-1.891H
H-13b	2.22-1.79111	1.76m	1.93-1.71Π1	1.99-1.89m
H^-14	1.236t	1.048t	1.07t	l.llt
H-l’	-	-	-	-
H-2a’	-	-	-	-
Ií-2e’	-	-	-	-
H-3’	-	-	-	-
H-4’	-	-	-	-
H-5’	-	-	-	-
H^—6 ’
OH-4	12.145s	12.151S	12.09s	11.96s
OH-6	12.78s	12.ó83s	12.67s	12.66s
OH-11	13.575S	13.498S	13.70s	13.51S
OH-7	-	-	-	-
OH-9	-	-	-	-
H-10		2.68d	3.18d	2.80d
HHTFA	-	-	-	-
pHBz	-	-	-	-

TABELA 2, parte 2
	4&)	5C,g)	gM)	ya,k)
H-l	7.902dd	7.78d	7.891dd	7.77d
H-2	7.745t	7.ó4t	7.715t	7.599t
H-3	7.347dd	7.24d	7.312dd	7.70dd
H-7	5.345dt	5.19dd/5.14dd	5.231t	5.680
H-8a	2.40Sdt	2.30dd	2.228dd	2.45dd
H-8b	2.054ddd	2.05d	2.14ódt	2.18d
H-10	6.344d	4.94s/4.81s	4.822d	4.95os
H-13a	1.73m	1.75m	1.718m	1.83m
H-13b	1.561η	1.75m	1.7181a	1.83ai
H3-14	1.103t	1.03t	l.O75t	l.ISt
11-1’	-	-	-	5.64d
H-2a»	-	-	-	1.83&
H-2e»	-	-	-	2.12m
H-3’	-	-	-	4.44‘Ti
H-4’	-	-	-	4.786t
H-5»	-	-	-	4.18dq
Hy6’	-	-	-	1.27d
OH-4	12.010S	11.97s	12.106s	12.032s
OH-6	12.80ÓS	12.81S	12.897s	12.7148
OH-ll	13.345d	13.66s/13.6s	13.626s	13.6948
OH-7	3.452d		3.478d	-
OH-9	3.756s		3.148s
OH-10	-	-	-
HHTFA	-	6.45d	6.44d
plíBz	-	8.28-8.08m	8.34-8.15m

TABELA 2, parte 3

	8°)	9h^	lOa,l)	ΙΐΗ,ηι)
H-l	7.91dd	7.905dd	7.774d	7.812d
H-2	7.73t	7.72ót	7.o21t	7.653t
H-3	7.34dd	7.344dd	7.2O9d	7.243d
H-7	5.31d	5.279t	5.087d	5.089d
H-8a	2.3ódd	2.3O8dd	2.154d	2.125dd
H-8b	2.22d	2.195d	2 ,06d	2.04d
H-10	4.98s	5.O2OS	4.87s	4.886s
H-13a	1.95-1.72m	1.88-1.38m	1.82m	1.75m
H-l 3b	1.95-1.72m	1.88-1.38m	1.82m	l,70m
H3-14	l.lót	1.135t	l.O2t	í.oiat
II-l’	5.57d	5.659d	5.31d	5.302d
H-2a’	1,8m	2.16-1.891H	1.49iii	1.60m
H-2e»	2.09dd	2.16-1,89ra	2.09-m	2.01m
H-3’	4.48d	4.4931H	2.871U	2.9
H-4’	4.82t	5.4O9s	2.87m	3.317s
H-5’	4.21dq	4.314q	3.66dq	3.881q
H3-6»	1.29d	1.228d	1.23ód	1.202d
OH-4	12.0ós	12.0418
OII-6	12.89s	12.894s
OH-11	13.72s	13.7350
OH-7	3.54d	3.491d
OH-9	3.34s	3.248s
OH-1O	-	-
NHTFA	-			-
pNBz	-			-

TABELA 2,	parte 4
	l2h.n)	I3I1)	14h)	15h,m)
H-l	7.821d	7.9O8d	7.800d	7.78d
H-2	7.644t	7.738t	7.622t	7.64t
H-3	7.245d	7.334d	7.229d	7.21d
H-7	5.167d	5.246t	5.063t	4.995t
H-8a	2.2-2.O9m	2.40dd	2.24-1.99m	2.105E1
H-8b	2.2-2.O9m	2.45d	2.24-1.99m	2.105111
H-10	4.9O8s	6.414d	4.854d	4.70s
H-13a	1.85-l.óóm	1.75m	1.86-1.69m	1.75-1.60m
H-l 3b	1.85-1.66m	1.75m	1.86-1.69m	1.75-1.60m
IIy-14	l.O39t	1.125t	1.073t	0.99t
H-l»	5.417d	5.520d	5.419	5.29d
H-2a»	1.489ddd	1.86ddd	2·24-1·99m	1.49m
H-2e»	2.194ddd	2.01ddd	2.24-1.99m	1.94m
H-3’	2.602ddd	4.3m	4.38in	2.8m
H-4’	3.012t	4.84t	4.891t	2.8ni
H-5’	3.699dq	4.3m	4.278dq	3.77dq
Hy-6’	1.268d	1.330d	1.238d	1.23d
OH-4		12.002s	12.023s
OH-6		12.813S	12.79ÔS
OH-11		13.380s	13.551s
OH-7			-	-
OH-9		3.819s	3.575s
OH-1O		-	3.615d
NHTFA	-	6.47d		-
pNBz	-	8.25-8.9m	8.22-8.09m	-

TABELA 2,	parte 5
	16a)	18h)	19h,1)	2yi,r)
H-l	7.79dd	7.74d	7.7Od	7.78dd
H-2	7.634t	7.65t	7.62t	7.59t
H-3	7.229dd	7.22d	7.17d	7.21dd
H-7	5.059dd	5.25d	5.06s	4.96dd
H-8a	2.22-2.O2m	2.47d	2.13m	2 .lOiii
H-8b	2.22-2.O2m	2.08dd	2.13m	a · 10m
H-10	4.857d	6.33s	4.7Ss	4.74s
H-13a	1.9O-1.52m	1.77m	1.38m	1.75m
H-13b	1.9O-1.52m	1.53m	1.68111	I.o5m
H3-14	l.O54t	l.lOt	l.ost	1.02t
H-l’	5«472d	S.65s	5.53s	5.23dd
H-2a’	1.90-1.52m		1.9Oddd	1.9 2m
H-2e’	2·22—2.O2m		2.13m	2. lOm
H-3’	2.578ddd	4.48m	4.34m	4.04m
H-4’	3.1Olt	5.49s	5.42s	3.45n
H-5’	3.857dq	4.48m	4.44q	3.55dq
Hy6’	1.32Od	1.27d	l.lôd	1.25d
OH-4			11.84$
OH-6		12.68s
OH-11		13·22s
OIí-7	-	-	-
OH-9	3.881s	3.85s
OH-1O		-
NHTFA	-	6.61d
pNBz	-	8.25m	8.23m

TABELA 2, parte 6

24^í1’⁰^ gcjdjp) â)

H-l	7.88d	7.90d	7.83d
H-2	7.ó9t	7.69t	7.ó9t
H-3	7.30d	7.31d	7.28d
H-7	5.12t	5.07t	5.02dd
H-8a			2.22d
H-8b			2.11dd
H-10	4.98s	5.04s	4.88s
H-13a			1.91-1.70m
H-13b			1.91-1.70m
Hyl4	1.13t	1.17t	i.iot
H-l’	5.79s	5.37s	5.71d
H-2a»	-	-	-
H-2e’	4.56dd	4.61dd	4.66dd
H-3’	4.27d	4.29dd	4.32dd
H-4’	4.86s	5.1ót	5.18t
H-5’	4.08q	4.04dq	4.17dq
Hy-6»	1.21d	1.24d	1.29d
OH-4	12.12s	12.12s	12.04s
OH-6	12.89s	12.90s	12.79s
OH-11	13«78s	13»81s	13.51a
OH-7	-	-	-
OH-9			3.37s
0H-10	-	-	2.80s
NHTFA	-	-	-
pNBz	-

TABELA 2, parte 7

44^a) 45^s) 46^a) 47^a)

H-l	7.83dd	7.80d	7.75dd	7.8Sd
H-2	7.65t	7.69t	7.64t	7.73t
H-3	7.26dd	7.24d	7.15dd	7.32d
H-7	5.22m	5,O2t	4.87m	4.96d
H-8a		2.20m	2.08m
H-8b		2.2Om	2.08m
H-10	5.11s	4.82m	4.60s	4.81s
H-13a		1.72m	1.78m	-
H-13b		1.72m	1.78m	-
Hy-14	O.9Ot	l.Oót	l.O4t	l.O9t
H-l’		5.35d	5.42d	5.35s
H-2a’		2.2Om	2.08m
H-2e’		2.2Om	2.08m
H-3*		3.80m	3.66m	4.39ddd
H-4»		3.16t	3.52dd	3.50dd
H-5*		3.9ôdq	4.14dq	4.15dq
HyÓ’		1.32d	1.37d	1.34d
OH-4		12.08s
OH-6		12.79s
OH-11		13.59s
OH-7		-	-	-
OH-9
OH-1O
HHTFA		7.75d	-	S.Old
pNBz		-

TABELA	2, parte 8		5Oa) .	52T)
	48a’
H-l	7.88d	7.86d	7.91dd	7.92dd
H-2	7.72t	7.70t	7.76t	7.71t
H-3	7.32d	7.31d	7.35dd	7.28dd
H-7	5.13m	5.24s	5.07d	5.12t
H-8a	2.22d	2.37d
H-8b	2.16dd	2.1Om
H-10	4.91S	5.09s	4.81d	4.95d
H-13a	1.9-1.5ni	1.98m	1.7m
H-13b	1.9-1.5m	1.98m	1.7m
Hy-14	l.llt	l.O3t	l.OSt	1.137
H-l’	5.43d	5.27d	5.71s	5.52d
H-2a’	2.2-1.5m	2.1Om	-
H-2e’	2.2-1.5m	2.19ddd	4.45dd
H-3’	3.09ddd	3.93m	3.97dd	4.2m
H-4’	2.91t	3.09t
H-5’	3.98dq	3.39dq		4.2m
H3-6>	1.41d	O.98d	1.38d	1.28d
OH-4		12.11S	12.18s	12.14s
OH-6		12.88s	12.93s	12.77s
OH-11		13.ó5s	13.72s	13.52s
OH-7	-	-	-	-
OH-9
OH-1O				2.68d
NHTFA		6.09d		5.92d
pNBz		-

- 52 1

TABELA 3

Dados de ¹H-NluR de vários compostos de fórmula I

Os números das substâncias da primeira linha correspondem aos números dos exemplos respectivos. 0 desvio químico é dado em ppm, tendo-se utilizado tetrametilsi lano como padrão interno. Salvo indicação em contrário, os es pectros foram traçados utilizando-se ODCl^ como solvente.

Abreviaturas:

s: singleto d: dubleto t: tripleto q: quarteto m: multipleto dd: dubleto de um dubleto ddd: dubleto de um dubleto de um dubleto dq: dubleto de um quarteto

Os protões de hidrato de carbono assi nalados com uma plica (H-l’ etc...) referem-se ao hidrato de carbono como R²;

Os protões de hidrato de carbono assi

H ~ nalados com duas plicas (H-l etc...) referem-se ao hidrato de carbono como r\ na fórmula geral I.

Rotas:

a) medido a 270 LHz

b) os valores podem trocar-se aos pares

c) medido a 300 Ι,Αΐζ

d) OAc 2,21s

e) medido a 400 imíz

- 53 λ

f) solvente CDG1_O + d/—DASO o

g) OAc 2,01s; l,99s

h) solvente D₂0

i) Ií(CH₃)₂ 2,10s; 2,07s

k) OBz 7,72 - 7,56m;

1I(CH₃)₂ 2,28s

l) nos protões dos três grupos hidratos de carbono a atribuição dos protões de anel de hidrato de carbono em relação a cada um dos grupos hidrato de carbono individuais e indeterminada.

H-l 5.66d, 5.59d, 5.43d

H-3 4.74-4.65m, 2 x 4.52-4.35m

Ií-4 3 x 4.99-4.76m

H-5 2 x 4,20-4.08m, 3.47dq

Hy6 1.37d, 1.27d, 0.84d

NHTFA 2 x 6,Ô7d, 6.45d

	S
TABELA 3, parte 1
2ya)	ggP, d)	29e,f)

H-l	7.795H	7.9O5d	7.74d
H-2	7.o51t	7.718t	7.59t
H-3	7.241d	7.314d	7.18d
H-7	5.157t	5.138t	4.96t
H-8a	2.24-1.94m		1.69-1.48m
H-8b	2.24-1.94m		1.69-1.48nmi
H-10	5.O71S	4.873s	4.78s
H-13a	1.85-1.66m		1.69-1.481-íi
H-l 3b	1,85-1.66m		1.69-1.48m
H3-14	1.107t	l.O65t	0.92t
H-l’	5.431db^	5.5O7d°)	5.25db)
H-2a’	1.85-1.66m		1.69-1.48m
H-2e’	2.24-1.94m		1.69-1.48m
H-3*	4.47-4.42m	4.53mb)
H-4’	5.595sb)	5.14sb)	3.29sb)
H-5’	4.47-4.42mb)	4»34qb)
H3-6’	1.232db)	1.26db)	1.16db)
H-l”	5.347db)	5.34db)	5.19db)
H-2a’’	1.85-1.66m		1.69-1.48m
H-2e»’	2.24-1.94m		1.69-1.48ni
H-3’ ’	4.47-4.42m	4.53mb)
H-4”	5.5893°)	5.14sb)	3.26sb)
H-5”	4.3O9qb)	4.20qb)	3.79qb)
H3-6”	1.147db)	1.21db)	1.12d°)
OH-4	11.9O2s	12.158s
OH-6	12.8043	12.901S
OH-11	13.683s	13.074S
OH-9	3.287s
ΜΗΤΡΑ	6.29d/6.24d	6.54d/6.30d	-
pMBz	8,30-8.18m	-

TABELA	3, parte 2	32e’S)	3 3 e, a)	34a,
	31c)
H-l	7.85d	7.81dd	7.50d	7.81dd
Η-2	7.66t	7.63t	7.35t	7.64t
Η-3	7.27d .	7.24dd	7.09d	7.24dd
Η-7	5.15m	5.07d		5.07t
Η-8a	2.29m	2.33-1.92n		1.83-1.3921
Η-8b	2.29m	2.33-1.92m		1.83-1.391H
Η-10	4.98s	4.93s		4.92s
H-13a	1.93-1.68m	1.82-1.6m		1.83-1.39H1
H-13b	1.93-1.68m	1.82-1.6m		1.83-1.39m
Hy-14	1.13t	1.07s	1.03t	1.04t
H-l’	5.45d	5.39db)	5.47db)	5.46d°}
H-2a’	1.85ddd	1.82-1.6m		1.83-1.391H
H-2e*	2.35ddd	2.33-1.92m		1.83-1.3921
H-3’	4.28m	4.15mb)		2.8-2.521
H-4*	4.83t	4.55tb)		3.09tb^
II-5’	4.30dq	4.11dqb)		3.83dqb)
Hy-6»	1.27d	1.21db)	1.33db^	1.31db)
H-l’ ’	5.50d	5.38db)	5.35db)	5.42db)
H-2a”	1.76ddd	1.82-1.6111		1.83-1.39111
H-2e”	2.02ddd	2.33-1.92m		1.83-1.39m
H-3’ ’	4.34m	4.15m		2.8-2.5m
H-4”	4.74t	4.47tb)		3.01tbí
II-5’ ’	4.12dq	3.96dqb^		3.70dqb)
I-í^-6”	1.23d	1.17db)	1.33db)	1.27db)
OH-4	12.01S	11.98s		12.07s
OH-6	12.84s	12.78s		12.84s
OH-11	13.71S	13.65s		13.60s
OH-9	3.30s	3.26s		3.53s
NHTFA	6.39d/6.33d	6.62d/6.55d	-
pLBz	8.02-8.36in	-	-	—

1		J _ _
TABELA 3,	parte 3
	35θ)	36e^	3γβ)
H-l	7.94dd	7.82dd	7.90dd
H-2	7.7ôt	7 · 64t	7.71t
H-3	7.36dd	7.25dd	7.32dd
H-7	5.22t	5.08t	5.IO111
H-8a		2.3o-1.60m
H-8b		2.36-l.óOm
H-10	5.12s	4.99a	4.96s
H-13a	2.08-1.79m	2.36-1.60iii
H-l 3b	2.08-1.79m	2.36-1.60m
H3-14	1.21t	1.09t	1.091
H-l’	5.55db)	5.59db)	5.38sb)
H-2a*	2.08-1.79m	2.36-1.óOni
H-2e’	2.08-1.79m	2.36-1.60m
H-3’	4.55-4.32m	4.12ddd	2.78111
H-F	4.93t	4.54t	2.92t
H-5’	4.55-4.32m	4.12dq	3.83dq
Ho-6’	1.37db^	1.22db^	1.34db)
H-l ’ ’	5.45db)	5.39db)	5.37ab)
H-2a’’	2.08-1.79m	2.36-1.60m
H-2e”	2.08-1.79ω	2.36-1.60m
H-3”	4.55-4.32rn	4.412ddd	3.04m
H-4’ ’	5.71s	5 · 34s	3.37s
H-5’ ’	4.55-4.32m	4.24q	3.96q
Hy-6’ ’	1.23db)	1.16db)	1.28db)
OH-4	12.09s	11.97s
OH-6	12.93a	12.79s
OH-11	13.83s	13.70a
OH-9	3.41s	3.29a
NIÍTFA	ô.54d/ô.25d	6.25d/6.13d
pNBz	8.38-8.2iii	8.26-8.09111

TABELA 3, parte 4

	2θθ,^)	39e)	o (D	n Ί Ί /. Cj J J. /
H-l	7.87d	7.83d	7.89d	7.92d
H-2	7.4ot	7.65t	7.71t	7.74t
H-3	7.311	7.2od	7.32d	7.36d
H-7	5.23s	5.14	5.13t	5.291
li-8a	2.05-2.02m		1.9-1.65m
H-8b	2.05-2.02m		1.9-1.Ó5E1
H-10	4.99s	4.91a	4.95s	5.35s
H-13a	1.93-1.74m		X · 2“ 1 · o 5·^
H-l 3b	1.93-1.74m		1.9-1.65K1
H.-14	1.15t	1.14t	1.09t	1.29t
H-l’	5.54s	5.49sb^	5.4ód°^
H-2a’	1.93-1.74m
H-2e’	2.21m
H-3’	2.69ddd	2.23m
H-4’	5.54s	3.62a	3.67s
H-5’	4.27q	3.97q	4.02q
Hyó’	1.2ôd	1.34d	1.37db^
H-l’ ’	5.68d	5.44sb^	5.37db)
H-2a’ ’	1.93-1.74m
II-2e”	2.21m
H-3’ ’	4.44ddd	4·37κι	2.76111
H-4”	4.79t	4.73t	2.85t
H-5”	4.16dq	4.13dq
Hy6”	1.21d	1.19d	1.30db^
OH-4	12.07s	12,08s		12.14s
OH- 6	12.88s	12.80s		13.13s
OI-I-ll	13.78s	13.74s		13.92s
OH-9		3.42s
NHTFA	o.5Sd	b · 28d
plíBz	8.27-8.03m	8.24-8.0&1		8.34-7.S

- lã Processo para a preparação de um composto de fórmula I

e, conforme o caso, de um dos seus sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, na qual

R¹ é hidrogénio ou um grupo hidroxilo, p

R é hidrogénio, uma estrutura de fórmula II ou IV, ou em conjunto com R^, uma estrutura de fórmula III,

z r

Pi é hidrogénio, uma estrutura de fórmula II ou IV, ou era conjunto com R , uma estrutura de fórmula III,

R^ é hidrogénio, trimetilsililo, um grupo protector usual ou química dos hidratos de carbono, de preferência acetilo, trifluoroacetilo, bensoilo ou benzoilo substituído com para-nitro

benzoilo, uma estrutura de fórmula II ou uma estrutura de fórmula IV,

Β.5 è hidrogénio, metilo, hidroximetilo, aciloximetilo ou alquiloximetilo /* ΓΎ ζ}

R , R e R , independentemente entre si, são hidrogénio, hidro xilo, aciloxi (C^-Οθ) alifático, benzoiloxi; ou benzoiloxi substituído como para-nitrobenzoiloxi, alquiloxi (C-^-Cn), aliloxi, benziloxij ou benziloxi substituído ou halogénio, 7 em que R pode ainda ser ihig, (C^-Cq), K(CH₂0R)₂, RH(GH₂CH) l;iI-acilo(C₂-Cg), i;(alqi ou azido, e

Σ é um grupo protector bivalente usual na quimica dos hidratos de carbono, um éster alquilico de um ácido ortoalquilcarboxí lico, de preferência ortoacetato de etilo ou ortoformiato de etilo, um cetal ou acetal, de preferência isopropilideno ou benzilideno, exceptuando-se os compostos com =R^>=R^=H, R^-ΟΙΊ e R^=R^= =r4=H, R^=r3=r4₌h e R^=<z-L-daunosaminilo ou ^-L-rodosaminilo 1 3 2 4· ou 4’-*acil-o?-L-rodosaminilo, R =0H ou H, R^J=H e R =R =<^-L-ro12 3 dosaminilo ou 4^,-acil-^-L-rodosaminilo e R =R =R =H e R^= OL-L·-rodosaminilo, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula I, em que R¹ tem o significado anteriormente referido e R^ a Ir são hidrogénio, num solvente orgânico apropriado como tolueno ou DmF (dizietilformamida) ou misturas destes, na presença de um catalizador como um ácido mineral, carboxílico ou sulfónico, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, com um ácido bórico como o ácido fenilbórico ou com uma cetona como acetona ou com um cetal como o 2,2-dime toxipropano ou com um acetal como o dimetilacetal do benzal deido, conforme o caso com adição de um agente desidratante com um peneiro molecular de 4&, obtendo-se um composto de fórmula I em que R^ tem o significado anteriormente mencionado e R e R formam em conjunto uma estrutura de fórmula III, que se isola por filtração e remoção do solvente e que se recristaliza de um solvente orgânico como éter de petró60 -

leo, efectuando-se uma derivatização adequada do grupo hidroxilo na posição 10,

b) conforme o caso, por adição com um anidrido de ácido carboxílico como anidrido acético, anidrido do ácido trifluoroacético ou com um anidrido de ácido fenilcarboxílico ou com um halogeneto de ácido carboxílico ou por reacção com éster trimetilsilílico do ácido trifluorometanosulfónico, num sol vente orgânico apropriado como clorofórmio, diclorometano ou tolueno, ou nas misturas destes, a uma temperatura entre -40°C e a temperatura de ebulição do solvente, e na presença de uma base como trietilamina ou piridina, obtendo-se um composto de fórmula I, em que

R^X possui o significado anteriormente mencionado,

R forma em conjunto com R^ uma estrutura de fórmula III, e R^ é acilo ou trimetilsililo,

c) ou, por exemplo, por reacção do composto obtido em a) com

3,4-dihidro-2H-pirano, num solvente orgânico apropriado comc clorofórmio, diclorometano, BRF ou tolueno, na presença de um catalizador como ácido para-toluenosulfónico e de um agente desidratante como peneiros moleculares de 4^, a uma temperatura entre -30°C e a temperatura de ebulição do solvente, formando-se um composto de fórmula I, em que R^X possui o significado anteriormente mencionado,

3

R , em conjunto com R , forma uma estrutura de fórmula III, e

R^ é uma estrutura de fórmula II com R³ a Κθ igual a hidroí^GTIXO ·

d) ou, por exemplo, por reacção do composto obtido em a), nas condições habituais na química dos hidratos de carbono, com um derivado de hidrato de carbono, de fórmula V,

V em que

8

R^y a R possuem os significados acima mencionados para uni gru po protector adequado, e

R^ ê hidrogénio como Cl ou Br, O-acilo ou um outro grupo rejeitado habitual em reacções de glicosidação, formando-se um composto de formula I, em que

R^ possui o significado anteriormente mencionado,

R , em conjunto com R , é uma estrutura de fórmula 111, e

R^ é uma estrutura de fórmula II

e) ou, por exemplo, fazendo-se reagir o composto obtido em a) com um hidrato de carbono funcionalizado de fórmula geral V ou VI,

R'

VI em que

8

R a R possuem os significados anteriormente mencionados, com excepção dos grupos hidroximetilo, hidroxilo, EK?, h(CIl₂CII) e lffi(CH₂CN), e

R^ é acido ligado por oxigénio, como aciloxi (G-^-G^) alifático como acetilo, benzoiloxi ou benzoiloxi substituído co- 62 -

mo para-nitrobenzoiloxi, na presença de um solvente orgânico como clorofórmio, diclorometano, tolueno, éter, DmF, acetona, acetonitrilo ou nitrometano, ou em misturas destes, com um ca talizador como ácido para-toluenosulfónico ou um éster alquilsílico do ácido trifluorometanosulfónico e, conforme o caso, na presença de um agente captor de ácido e de um agente desidratante como um peneiro molecular, a uma temperatura reaccional de -70°C a +30°C, sob atmosfera de gás inerte como azoto ou argon, obtendo-se um composto de fórmula I, em que

R¹ possui o significado mencionado,

R , em conjunto com R , é uma estrutura de fórmula III, e é uma estrutura de fórmula II ou IV, em que c 8

R-, a R possuem os significados acima mencionados, com excepção dos grupos hidroximetilo, hidroxilo, iJHg, IlCCH^CíOg ^e (CHgGN),

f) podendo-se ainda, conforme o caso, desbloquear o composto dos passos b) a e) nas posições 7 θ 9, fazendo-se reagir este composto num solvente orgânico apropriado como clorofórmio, di clorometano, DmF, tolueno ou metanol, com um catalisador como uma solução aquosa diluída de ácidos carboxílicos ou do ácido para-toluenosulfónico e, conforme o caso, com um diol como 2-metil-2,4-pentanodiol, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, obtendo-se um composto de fórmula geral I, em que r! possui o significado mencionado,

R² e iP são hidrogénio, e

R^ possui o significado mencionado, excepto hidrogénio,

g) podendo, conforme o caso, desbloquar-se parcial ou totalmen — te o composto do passo f), em que ÍV é uma estrutura de fórmula II ou IV com um grupo protector usual na química dos hidra£ Q tos de carbono como grupo R-⁷ a R , nas condições habituais na . química dos hidratos de carbono, de uma forma selectiva nas

funções hidroxilo protegidas e/ou nas funções amino protegidas, segundo um método conhecido, por meio de uma base inorgânica ou orgânica, como hidróxidos alcalinos ou alcalino terrosos, carbonato de sódio e trietilamina, num solvente como água metanol, etanol ou THF ou nas suas misturas, formando-se um composto de fórmula I, em que

R¹ é hidrogénio ou hidroxilo,

R e R^J são hidrogénio, e

R^ é uma mistura de fórmula II ou IV, nas quais

R^ é hidrogénio, metilo, hidroximetilo ou alquiloximetilo,

R^ é hidrogénio, hidroxilo, alcooxilo ou halogénio

R’ é NHg, h(alquilo)2» aaido, hidroxilo ou alcooxilo, e

6

R tem o mesmo significado que R , mas inaependentemente deste,

h) e transformando-se, conforme o caso, o composto do passo g), de fórmula I, em que

3

R a R^ possuem os significados mencionados em g), e

R^ é uma estrutura de fórmula II, na qual

R , R° e R° possuem os significados mencionados em g), e

R⁷ é nas condições conhecidas da aminação redutiva, no composto cor respondente de fórmula I, em que

R a Ir possuem os significados mencionados em g), e

R^ é uma estrutura de fórmula II, na qual

R^, R° e Εθ possuem os significados mencionados em g), e

R e lí(alquilo)2, ou

i) transformando-se um composto do passo g), de fórmula geral

I em que

3 • R a R possuem os significados mencionados em g), e R^ é uma estrutura de fórmula II com os significados de R^,

Βθ mencionados em g). θ

R⁷ é líllg, por reacção com iodoacetonitrilo ou bromoacetonitrilo, num sol vente apropriado, por exemplo dimetilformamida, na presença de uma base adequada como trietilamina, num composto de fórmula I

em que

R^X a iP possuern os significados mencionados em g), e é uma estrutura de fórmula II, na qual c £. Q

R , R e R possuem os significados mencionados em g), e

R⁷ é IÍ(CII₂CN)₂ ou im(ch₂cn),

k) e procedendo-se, conforme o caso, à glicosidação dos compojs tos formados nos passos f), h) ou i), nas condições já mencionadas nos passo e), obtendo-se, conforme a quantidade do agente de glicosidação utilizado, apenas a glicosidação da posição 7 ou simultaneamente das posições 7 e 9, obtendo-se produtos de fórmula geral I, em que R⁷ tem o significado mencionado,

R^c é uma estrutura de fórmula II ou IV, na qual

R^y a R possuem os significados anteriormente mencionados com as excepções de hidroximetilo, hidroxilo,

NH(CIÍ₂CH),

R·^ é hidrogénio ou corresponde a R , e

R^ é acido, trimetilsililo ou uma estrutura de fórmula geral

II ou IV, na qual

R⁵ as a R possuem os significados anteriormente mencionados com excepções de hidroximetileno, hidroxilo e ΙΙ1Ι₂, e, conforme o caso,

1) transformando-se os compostos obtidos nos passos f), h) ou i), na presença de um solvente orgânico como clorofórmio, diclorometano, tolueno, éter, acetona ou acetonitrilo, ou nas

- 65 I»

_ζ ς „ 7 suas misturas, com um glicol de fórmula VI, em que R' a R possuem os significados mencionados no passo e) com f-iodosuc· oinimi.da e, conforme o caso, com um agente desidratante como um peneiro molecular, a uma temperatura de -40° a +40°C, sob atmosfera inerte como azoto ou argon, num composto de fórmula

I, em que

R^· possui o significado mencionado, e z

R é uma estrutura de fórmula II, na qual

Pt e hidrogénio, metilo lo «q-cp,

R é aciloxi, alquiloxi

aciloxi, alquiloxi acilcximetilo (0_Ί-0_ο), aleuilozimeti·

XO aliloxi ou bensiloxi, alilozi, bensilozi, HH-acilo, n(alqui lo)₂, azido, e

R⁸ e iodo, e

m) desbloqueando-se, conforme o caso, os compostos formados nos passos k) ou 1), de acordo com as condições do passo g), obtendo-se um composto de fórmula I, em que

R¹

R² r5

R^ô

R⁷

R⁸ te,

R-, é hidrogénio ou corresponde a

R^ 6 hidrogénio, trimetilsililo ou uma estrutura de fórmula geral II ou 17, na qual uma estrutura de fórmula II ou 17, na qual hidrogénio, metilo, hidroximetilo ou alquiloximetilo, hidrogénio, hidroxilo, alcoozilo ou halogénio,

KHg ou 1T(alquilo)₂, azido, hidroxilo ou alcoozilo, e tem o mesmo significado que R°, mas independentemente ¹

,.,2 R , e .Cv b A.

R^ 6 hidrogénio, r6 é hidrogénio, metilo, hidroximetileno ou alquilozimetilo, hidroxilo, alcoozilo ou halogénio,

é IIHg, K(alquilo)₂, ίΙ(αΗ₂0Ι7)₂ ou IS(CH₉CH), asido, hidroziou alcooxilo, e

ou tem o mesmo significado que R°, mas independentemente deste.

n) desbloqueando-se também. os compostos formados nos passos 1:) ou 1), nas condições do passo g), de modo a desbloquear-se selectivamente apenas a posição 10, obtendo-se uni composto de fórmula I, em que

Ί

R possui o significado mencionado,

Fr é uma estrutura de fórmula II ou IV, nas quais

R-⁷ a R° possuem os significados anteriormente mencionados, com as excepções de hidroximetilo, hidroxilo e 1III₂,

R^J é hidrogénio ou corresponde a R , e

R^ é hidrogénio,

o) transformando-se, conforme o caso, o composto do passo m), z7 em que R é uma estrutura de fórmula II, com R igual a RHp, e 32

R e hidrogénio ou corresponde a li , de novo de acordo com o método descrito para o passo h), nas condições de aminação redutiva, nos compostos correspondentes em que R° é R(alquilo)₂, ou, conforme o caso,

p) transformando-se um composto do passo m), em que R é uma

3 estrutura de fórmula II, com R igual a íjIIq , e R é hidrogénio ou corresponde a R , de acordo com as condições do passo i), nos derivados cianometilados correspondente, em que pJ é lí(CH₂CK)₂ ou ΠΗ(0Η₂0Κ), e, conforme o caso,

q) procedendo-se à glicosidação de um composto do passo n), de acordo com as condições jâ mencionadas no passo e), obtendo-se conforme a quantidade do agente de glicosidação utilizado, ap_e nas a glicosidação da posição 10 ou a glicosidação simultânea das posições 9 e 10, obtendo-se um comoosto de fórmula I, em _z que R é hidrogénio ou hidroxilo, e

Q

R e uma estrutura de fórmula geral II ou IV, na qual c o

Ir a R° possuem os significados anteriormente mencionados, as excepções de hidroximetilo, hidroxilo e RIl?, π o 2L

R-⁵ é hidrogénio ou corresponde a R^ ou a R\ e

R^ ê uma estrutura de fórmula geral II ou IV, na qual com

8

R a R possuem os significados anteriormente mencionados, com as excepções de hidroximetilo, hidroxilo,

IIH₂, IT(CH₂CH)₂ e

NH(CH₂CI'I), e, conforme o caso,

r) efectuando-se também as reacções dos pe^ssos c), d) e e) com um composto do passo n), de modo a obter-se um composto de fór mula I, em que

R^ possui o significado anteriormente mencionado, e

R é uma estrutura de fórmula II ou IV, na qual c 8

R^y a R possuem os significados acima mencionados com as exceo ções de hidroximetilo, hidroxilo e 1IH₂,

2 4

R^ é hidrogénio ou corresponde a R ou R , e

R^ é uma estrutura de fórmula geral II ou IV, na qual

8

R^y a R possuem os significados acima mencionados com as exceo ções de hidroximetilo, hidroxilo, RHg, H(CH₂C1J)₂ e RH(CH₀Cií), e, conforme o caso,

s) desbloqueando-se este composto do passo q) ou r), de novo como descrito no passo g), formando-se um composto de fórmula I, em que

R·^ possui o significado anteriormente mencionado, e

R , R^ e Rg independentemente entre si, sao hidrogénio ou uma estrutura de fórmula II ou IV, na qual

Pl a R° possuem os significados anteriormente mencionados com as excepções de aciloximetilo, aciloxi, benzoiloxi ou benzoiloxi substituído, HH-acilo, e, conforme o caso,

t) transformando-se o composto do passo s), de acordo com o processo do passo h), por meio de redução-aminação, no deriva-

do correspondente em que o grupo 11', que no passo s) era um grupo 1JH₂5 se transformar num grupo II(alquilo)₉, ou

u) transformando-se ainda um composto do passo s), de acordo com as condições do passo i), no derivado cianometilado corres pondente, em que o grupo R , que no passo s) era um grupo I-TíXg, se transforma num grupo HH(CH₂GH),

v) e fazendo-se reagir, conforme o caso, um composto de fórmula I, em que

3

R , R e R possuem os significados mencionados, e

R^ é trimetilsililo, num solvente orgânico como THF (tetrahidrofurano), éter dietllico, dioxano ou em misturas destes, a temperaturas entre -40°G e a temperatura de ebulição do solven te, com fluoreto de tetrabutilamônio, obtendo-se um composto de fórmula I, em que

3

R , R e R possuem os significados anteriormente mencionados, e

R^ é hidroxilo,

w) e transformando-se, conforme o caso, compostos de fórmula I, em que r\ R^, li³, R^ possuem os significados mencionados, e pj ê KH₂, H(alquilo)₂ n(CíI₂ClI)₂ ou ISTIICGHgGH), nos res pectivos sais, com ácidos inorgânicos ou orgânicos.

- 2* Processo para a preparação de um com posto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se transformar um composto de fórmula I, em que

R possui o significado anteriormente mencionado,

R e R formam em conjunto uma estrutura de fórmula 111 e é hidrogénio,

através de acilação com um anidrido de ácido carboxllico como anidrido acético, anidrido trifluoroacético ou com um anidrido de ácido fenilcarboxllico ou com um halogeneto de ácido carboxílico, ou por reacção com éster trimetilsilílico do ácido tri fluorometanosulfónico, num solvente orgânico como clorofórmio, diclorometano ou tolueno, ou em misturas destes, a uma temperatura entre -40^o0 e a temperatura de ebulição do solvente e na presença de uma base como trietilamina ou piridina, num com posto de fórmula I, em que possui o significado anteriormente mencionado,

R e Iv formam em conjunto uma estrutura de fórmula III, e é acilo ou trimetilsilico, ou se transformar um composto de fórmula I, em que r! possui o significado anteriormente mencionado, R e R^ formam em conjunto uma estrutura de fórmula III, e R^ e hidrogénio, por meio de reacção com 3,4-dihidro-2H-pirano, num solvente orgânico adequado como clorofórmio, diclorome tanp, DmP ou tolueno, na presença de um catalisador como ácido para-toluenosulfónico e de um agente desidratante como peneiros moleculares de 4^, a uma temperatura entre -30°C e a temperatura de ebulição do solvente, num composto de fórmula I, em que

R¹ possui o significado anteriormente mencionado,

3

R e íu formam em conjunto uma estrutura de fórmula III, e

5

R^· é uma estrutura de fórmula II com R a R° representando Ridrogênio.

Claims (5)

1. — jjâ —

   Processo para a preparação de um com posto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se poder desbloquear nas posições 7 e 9 um composto de fórmula I, 1 ° em que R possui o significado anteriormente mencionado, Pd e formam em conjunto uma estrutura de fórmula III e ρΛ possui o significado mencionado excepto hidrogénio, fazendo-se reagix este composto num solvente orgânico apropriado como clorofór mio, diclorometano, DiJ? tolueno ou metanol, com um catalizador como soluções aquosas diluídas de ácidos carboxílicos ou ácidos para-toluenosulfónico e, conforme o caso, com um diol como 2-metil-2,4-pentanodiol, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, obtendo-se um composto de fórmula geral I, em que

   R possui o sigxiif içado mencionado,
2. 2
3. 3 _z

   R e R sao hidrogénio, e

   R^ tem o significado mencionado excepto hidrogénio.

   -
4. 4^â Processo para a preparação de um com posto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fa zer reagir um composto de fórmula I, em que

   R¹ a R^ possuem os vem ser hidrogénio ou R^ de, hidroxisignificados mencionados, mas R

   - 5 θ θ a R^u não podem ser hidroxilo metilo ou NHg, com um hidrato de carbono funcionalizado, de fórmula geral V ou VI, em

   E⁵

   V

   VE que a li⁸ possuem os significados anteriormente mencionados com as excepções de hidroximetilo, hidroxilo, hH(0H₂CR), e

   R^ é um grupo protector de ácilo, ligado através de oxigénio, como aciloxi alifático como acétilo, benzoiloxi, ou benzoiloxi substituído como para-nitrobenzoiloxi, na presença orgânico como clorofórmio, diclorometano, tolue acetona, acetonitrilo ou nitrometano, ou mistuum catalizador como ácido para-toluenosulfónico trialquilsilllico do ácido trifluorometanosulfó de um agente captor de ácido e de um de um solvente no, éter, DmR, ras destes, de ou de um éster nico e, conforme 0 caso, agente desidratante como um peneiro molecular, a uma temperatura de -70°C a +30°C, sob uma atmosfera de gás inerte como azoto ou argon, obtendo-se um composto de fórmula 1, em que R^ possui 0 significado mencionado,

   2 3

   R e R formam em conjunto uma estrutura de fórmula III, ou

   2 3 A

   R , R-⁵ e R representam uma estrutura de fórmula II ou 1V, nas quais

   R⁵ _n8 a R possuem excepções de fazer reagir

   A a R possuem ser hidrogénio e R os significados anteriormente mencionados com hidroximetilo, hidroxilo e UHg, ou um composto de fórmula I, em que

   2 os significados mencionados mas d
5. 5 8 ~ a íí nao podem ser nxaroxilo, hidroximetilo ou líHg, na presença de um solvente orgânico como clorofórmio, diclorometano, tolueno, éter, acetona ou acetonitrilo, ou em misturas destes, com um glicol de formula Vi, em que R^ a R* possuem os significados anteriormente mencionados com as excepções de hidroximetilo, hidroxilo, n(CH₉Cn)_c e

   HlKCHgClí), com R-iodosucciiiimida e, conforme o agente desidratante como um peneiro molecular, tura de -40 a +40°0 to _pl K

   2 R^ as se

   R¹ ou

   R ‘ devem dl caso com um a uma tempera-