PT86828B

PT86828B - Processo para a preparacao de adesivos farmaceuticos

Info

Publication number: PT86828B
Application number: PT86828A
Authority: PT
Inventors: Joel Sinnreich; Peter Fankhauser; Rolf Dobmeier
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1988-02-25
Publication date: 1992-05-29
Also published as: US4855142A; DK100488A; DK100488D0; EP0283434A2; PT86828A; JPS63227522A; EP0283434A3; AU1235088A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ADESIVOS FARMACÊUTICOS

adesivo farmacêutico do presente invento distingue-se por uma excelente aderência prolongada às mucosas do corpo, e nao causa qualquer moléstia durante a sua permanência no respectivo local; isto refere-se sobretudo à região da boca, onde o adesivo farmaceuti_ | co reveste a forma de um adesivo bucal.

processo de preparaçao consiste em se recobrir a folha de cobertura (que é formada por um álcool polivinilico e por um ou vários plasticizantes) ) com uma massa aglutinante constituída pelos componentes da camada adesiva (que consiste em um polímero de associaçao, um ou vários compostos farmaceuticamente activos e eventualmente, uma ou várias substâncias para facilitar a absorçao) e com um dissolvente, se evaporar o dissolven. te e se transformar o produto na forma mais adequada a sua aplicaçao.

Durante os últimos anos, a aplicaçao de substâncias farmaceuticamente activas através das mucosas do corpo, em especial, a mucosa bucal, tem sido cada vez mais largamente adoptada. Uma das principais vantagens desta modalidade de administraçao reside no ra| pido inicio da acçao terapêutica desejada. Assim, esta via de administraçao tem sido utilizada, por ex., no caso da angina do peito, em que tem grande importância uma pronta supressão dos ataques anginosos. Além disso, esta modalidade de administraçao evita, largamente, que as » substâncias activas passem pelo tracto gastrointestinal.

Assim, em muitos casos,esta via de administraçao constitui uma alternativa à administraçao parentérica de substâncias activas: é mais agradavel do que aquela e pode ser efectuada pelo próprio paciente.

Têm sido propostas várias maneiras de aplicar uma substância activa por via das mucosas. Assim, por ex., a patente EP-A-107.951 revela um preparado farmacêutico destinado à região bucal, em que o compos. to activo se encontra integrado numa massa pastosa, homogénea. Esta massa compreende (a) uma proteína hidrossolú, vel, que promove a absorçao da substância activa, b) um poli-álcool, c) um éster de um ácido gordo e/ou uin polímero de carboxivinilo.

A patente norte-americana n^a4.517.173 revela um preparado de película constituido, pelo menos, por duas camadas, e que adere as mucosas. Esseii cialmente, este preparado se compoe de uma camada farmaceji tica que adere às mucosas, contendo polímeros de elevado peso molecular hidrossolúveis, por ex., derivados celulósicos hidrossolúveis, copolímeros de ácido poli-acrilico, álcool poli-vinilico, polivinilpirrolidona, poli-alcileno

-glicóis, amido de hidroxipropilo, ácido algínico ou os seus sais, poli-sacáridos ou tragacanto, gelatina gomosa, gelatina desnaturada ou colágenio, bem como compostos, farmaceuticamente activos. A segunda camada, externa, apresenta alguma resistência à acçao da água. Esta camada é constituida pelos referidos polímeros hidrossolúveis, de elevado peso molecular, e por alguns componentes também hidrossolúveis, por ex., goma-laca, ácidos gordos superiores ou derivados celulósicos pouco hidrossolúveis.

A patente DE-A- 3.237.945 apresenta uma composição farmacêutica, com libertação retardada da substância activa na cavidade lucal, que consiste numa camada aderente à mucosa bucal e numa camada externa, nao-aderente, hidrossolúvel ou decomponível pela água, sendo que o composto activo se encontra incorporado em uma dessas duas camadas. A camada aderente contém um agente aglutinante, por ex., goma de celulose hidrossolúvel, por ex., carboximetil-celulose de sódio. A camada nao-aderente compreende, por ex., ácido poli-copolímeros do ácido acrílico, polímeros vivnílicos hidrófilos ou polissacáridos, em especial derivados celulósicos, por ex., hidroxipropil-celulose.

A patente JP-A-85-116 630 descreve um preparado farmacêutico constituído por duas camadas, que adere à mucosa da boca. A ’camada medicinal’ consiste (a) em ácido poli-acrilico ou em copolímeros do acrílico, (b) em carboximetil-celulose de sodio, alginato de sódio e/ou hidroxietil-celulose. (c) em glicerina e/ou propileno glicol e (d) na substância activa.

A segunda camada contém os componentes (a), (b) e (c) que fazem parte da 'camada medicinal’, e ainda, em lugar do composto activo, um sal de metal, pelo menos bivalente, e farmacêuticamente aceitável .

A patente EP-A-75 540 revela um polímero de associaçao, de membranas, constituído por um ácido carboxílico polímero que, em pelo menos 10% das monómeras, apresenta grupos carboxi livres, e o composto tensioactivo, nao-ionogénico, etoxilado, contendo, pelo menos, 2 unidades de óxido de etileno, e que apresenta um peso molecular máximo de 4.000. Este preparado destinar-se-ia à libertação retardada de compostos farmacêuticos, de acção sistémica, que seriam absorvidos por meio da pele ou das mucosas.

Em contrapartida, o presente invento refere-se a um penso farmacêutico que adere às mucosas, e que compreende duas camadas discretas, infimamente interligadas:

(a) uma folha de cobertura contendo, como componentes essenciais:

(1) álcool poli-vinílico insolúvel na água fria, e em que, no máximo, 10% dos grupos hidroxi estão presentes sob a forma de grupos acetato; e (2) eventualmente, um ou vários plasticizantes; e (b) uma camada adesiva (aglutinante), contendo, como componentes essenciais:

(1) um polímero de associaçao, insolúvel na água à temperatura corporal, formando por (tx) um ácido carboxllico polímero, em que pelo menos 10% das unidades monómeras apresentam grupos carboxi livres, e (μ) um composto tensioactivo nao-iónico, etoxilado, que contem pelo menos 2 unidades de óxido de etileno, que tem um peso molecular máximo de 4000, e cuja relaçao ponderai oscila entre cerca de 50 : 1 e 1 : 20;

(2) eventualmente, um ou vários compostos, farmacêuticamente activos; e (3) eventualmente, uma ou várias substâncias capazes de facilitar a absorçao do(s) composto(s), farmacêuticamente activo(s);

Entende-se por mucosas todas as mucosas do corpo de animais ou seres humanos, por ex., as mucosas da cavidade bucal, do nariz, da vagina, do recto ou do útero. 0 penso de acordo com o invento destina-se sobretudo à região bucal (penso bucal).

álcool poli-vinílico, em que, no máximo, 10% dos grupos hidroxi estão presentes sob a forma de grupos acetato, é também designado de álcool poli-vinílico com um grau de hidrólise de pelo menos 90%. 0 grau de hidrólise do álcool poli-vinílico diz respeito à preparaçao usual do álcool poli-vinílico por meio da hidrólise do poli-(acetato de vinilo). Assim a parte nao-hidrolisada do álcool poli-vinílico do invento é constituída por unidades monómeras de poli-(acetato de vinilo), ou seja, grupos de 1-acetoxi-l,2-etileno. De preferência, no álcool poli-vinílico, só 8% (grau de hidrólise de pelo menos 92%), em especial 5% (grau de hidrólise de pelo pelo menos 95%) e, em especial, 2%, no máximo (grau de hidrólise de pelo menos 98%) dos grupos hidroxi estão presentes sob a forma de grupos acetato.

A patente EP-A-75 540 descreve polímeros de associaçao, tal como vao sendo utilizados na camada aglutinante. A título de referência, o presente invento abrange também o teor daquela patente. De preferência, a relaçao ponderai entre o ácido carboxilico poli mero e o composto tensioactivo etoxilado oscila entre 50 : 1 e 1 : 10, em especial entre 20 : 1 e 1 : 4 e, mais especialmente, entre 20 : 1 e 5 : 1.

termo 'ácido carboxilico polimero' abrange compostos polímeros acídicos, em que a acidez se deve aos grupos carboxi livres, e em que pelo menos 10% de preferência, pelo menos 30% e, em primeiro lugar, pelo menos 50% e, no máximo, 100%, das unidades raonómeras contêm grupos carboxi livres. Representantes preferidos destes compostos sao poli-acrilico, ácido poli-maléico, copolímeros da ácido poli-acrilico, copolimeros de ácido poli-maléico e acido alginico.

Os copolímeros de ácido poli-acrilico e copolímeros de ácido poli-maleico abrangem os copolímeros do ácido acrílico ou do ácido maléico com um ou vários compostos de vinilo e/ou vinilideno polimerizáveis, por ex., haletos de vinilo, por ex., cloreto ou brometo de vinilo; ésteres de vinilo, por ex., acetato de vinilo ou benzoato de vinilo; acrilonitrilo; compostos de vinilfenilo, por ex., extireno ou viniltolueno; ésteres de alquilo inferior de ácidos alcenóicos inferiores, por ex., metacrilato de metilo ou acrilato de etilo; compostos vinilcetonicos, por ex., vinilmetilcetona ou

metacroleína; éteres vinílicos, por ex., éter vinilmetílico; ou ainda amidas, amidas de alquilo inferior ou amidas de dialquilo inferior de ácidos alcenóicos inferiores, por ex., terc.-butilacrilamida ou Ν,N-dimetilacrilamida.

Os compostos tensioactivos nao-iónicos, etoxilados, contêm pelo menos um número de 2, de preferência, pelo menos 5, de preferência 30, no máximo e, em especial, 23, no máximo, de unidades de óxido de etileno e apresentam valores de HLB (Equilíbrio hidrofilo-lipófilo) entre 2 e 40, de preferência entre 4 e 18. Estes compostos tensioactivos apresentam preferentemente um peso molecular médio de 150 a 4000, e sobretudo entre 150 e 3500. Representantes preferidos desses compostos sao álcoois gordos de polioxietileno e ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano.

Álcoois gordos de polioxietileno sao, de preferência, álcoois gordos polioxietilados, contendo 8 a 32 átomos de carbono, em especial, álcoois gordos com 8 a 24 átomos de carbono, por exemplo, álcool estearílico ou palmitílico, etoxilado.

0s ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano contêm como componente de ácido gordo preferentemente ácidos gordos sem ligaçao dupla ou com uma ligaçao dupla, mas, em especial nao apresentam qualquer ligaçao dupla, e, de preferência, estes ácidos gordos contêm 8 a 32 átomos de carbono, em especial 8 a 24 átomos de carbono, abrangendo, por exemplo, mono-laurato de sorbitano etoxilado, mono-palmitato de sorbitano etoxilado, mono-estearato de sorbitano etoxilado, mono-oleato de sorbitano etoxilado, triestearato de sorbitano etoxilado ou trioleato

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de sorbitano etoxilado.

Para conferir à folha de cobertura do invento uma certa flexibilidade, esta folha poderá conter produtos emolientes ou plasticizantes, galenicamente aceitáveis, por ex., plasticizantes hidrófilos, em concentrações de cerca de 1 a 30%, em peso, de preferência 5 a 20%, em peso, e, em especial, 10%, em peso.

Produtos plasticizantes hidrófilos sao, por ex., polióis alifáticos, por ex., glicerol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, propanodiol, etileno glicol a polietileno glicol, sobretudo glicerol, ou também a água. Caso se desejar, também a camada adesiva poderá conter um ou vários dos referidos plasticizantes hidrófilos .

Além disso, a camada aglutinante - e também a folha de cobertura - poderá conter outros aditivos farmacêuticos, por ex., pigmentos corantes, ligantes, substâncias aromatizantes, adulcorantes, e outros produtos para disfarçar o sabor desagradável que decorre da substância activa, conservantes, etc.

Caso se utilizem pigmentos coran tes, é possível assinalar através destes pigmentos as duas camadas constitutivas do emplastro - ou seja, a folha de cobertura nao-aderente e a camada adesiva -, por ex., dando à folha de cobertura uma coloraçao diferente da do estato adesivo. Facilita-se, desta forma, a utilização do penso do invento.

emplastro penso de acordo cosi o presente invento permite a administraçao de compostos,

farmaceuticamente activos, ou combinações de compostos farmacêuticos. De preferência, os compostos activos sao utilizados numa forma em que sejam suficientemente estáveis nas mucosas, em especial, na mucosa bucal. No penso do presente invento, o composto activo encontra-se numa | forma agradável ao paladar ou que nao tenlha qualquer sabor .

Por um lado, os compostos farmacêuticos utilizados poderão ser apropriados para uma apli) caçao tópica e, por outro lado, podem também destinar-se a uma terapia sistémica; neste caso, a reabsorção do composto activo, faz-se sobretudo por reabsorção directa através da respectiva mucosa, ou, de uma maneira geral, na zona bucal ou, numa pequena proporção, também através do traço gastrointestinal, caso o composto activo seja engolido.

A terapia sistémica por meio do emplastro do invento está indicada sobretudo nos casos em que qualquer composto activo nao possa ser administrado de maneira satisfatória por via oral.

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Na escolha e posologia do composto activo deverá ter-se o cuidado de evitar qualquer sobredosagem indesejada, se o penso farmacêutico for engolido inadvertidamente.

Exemplos de compostos activos, apropriados para uma aplicaçao tópica, sao analgésicos, por ex., ácido acetilsalicilico, anti-inflamatórios, por ex., Diclofenac ou os seus sais, anestesiantes locais, por ex., Lidocaína, Novocaína ou Nupercaina, ou anti-virais, por ex., uma mistura de heparina e sais de zinco,

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em especial o sal sódico da heparina e monohidrato de sulfato de zinco, ou ainda Aciclovir.

Exemplos de compostos activos adequados a uma terapia sistémica sao anestésicos, por ex., morfina, fentanilo e os seus derivados, por ex., Sufentanilo, hormonas, por ex., progesterona, preparados para combater a angina do peito, por ex., nitroglicerina ou dinitrato de Iso-sorbida, preparados anti-inflamatórios, por ex., ácido acetilsalicílico ou Diclofenac ou os seus sais, β-bloqueadores, por ex., propranolol, oxprenolol, ou metaprolol, preparados desintoxicantes (para combater a toxico-dependência), por ex., nicotina para ajudar a suprimir o tabagismo, preparados para evitar o enjoo durante as viagens, por ex., Scopolamina, ou compostos activos à base de péptidos, por ex., Calcitonina, vasopressina ou oxitocina.

Eventualmente, a terapia sistémica poderá ser auxiliada pela adiçao, a camada adesiva, de substâncias que facilitem a penetrabilidade, isto e, substâncias que promovem a absorçao dos compostos activos, por ex., tripsina, hialuronidase, silicilato de sódio, glicocolato de sódio ou sulfóxido de ri-decilmetilo. Caso se incorporem estas substâncias no emplastro medicinal, a sua proporção ponderai poderá atingir 60%, em especial, 20% e, mais preferivelmente, entre 5 e 20% do peso do sistema global.

Tanto os compostos, farmacêuticamente activos, como as substâncias que facilitam a penetração, eventualmente adicionadas, e que, práticamente, só se incorporam na camada aglutinante, poderão parcialmente difundir para a folha de cobertura adjacente,

pelo que se estabelece como que um equilíbrio 'dinâmico'.

Este fenómeno poderá decorrer, por ex., durante o armazenamento dos emplastros farmacêuticos, mas nao prejudica de maneira nenhuma a função dos | emplastros farmacêuticos.

Caso o emplastro farmacêutico do invento nao contenha qualquer substância activa, também pode servir para recobrir de forma segura e duradouI ra quaisquer lesões nas mucosas, por ex., feridas provocadas por cortes, escoriações ou aftas.

A espessura do emplastro farmacêutico do presente invento nao constitui qualquer factor crítico. De preferência, utilizarse-á uma folha de cobertura com uma espessura de cerca de 0,03 a 2 mm, em especial com uma espessura de 0,05 a 0,2 mm, e uma camada adesiva cuja espessura poderá variar entre cerca de 0,02 e cerca de 1 mm, em especial entre cerca de 0,05 e 0,3 mm. 0 emplastro ou o penso do invento poderá revestir qualquer configuração e apresentar as dimençoes desejadas.

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Todos os preparados conhecidos, atrás descritos, caracterizan-se pelo facto de conterem elementos hidrossolúveis - camadas, componentes hidrossolúveis. Esta circunstância faz com que a partir da aplicaçao do preparado á boca se inicie desde logo o processo

Ide decomposição do preparado. Em consequência deste processo verifica-se o esboroamento precoce ou a dissolução total ou separaçao da mucosa bucal dos referidos preparados que desta maneira, serão engolidos rapidamente. Em contrapartida, no caso do adesivo farmacêutico do presente invento, uma feição distintiva reside no facto de am-13-

bas as camadas serem insolúveis à temperatura do corpo.

Consegue-se, desta maneira, que esse emplastros farmacêuticos adiram às mucosas, nomeadamente a mucosa bucal, durante mais tempo e de forma mais segura do que qualquer outro preparado conhecido deste género.

álcool poli-vinílico, insolúvel na água fria, utilizado para a folha de cobertura, intumesce quando posto em contacto com a agua. No estado húmido, intumescido, este álcool tem uma consistência mole e flexível e apresenta uma superfície lisa, que é especialmente agradável e adequada a uma aplicaçao na boca. Visto que o álcool nao adere às mucosas, nao se verifica qualquer ‘colagem' indesejada do lado 'errado' do emplastro farmacêutico na cavidade bucal.

polímero de associaçao que se emprega para a camada adesiva é igualmente susceptível de inchar na água, pelo que, à medida que a sua permanência na boca se prolonga, vai formando uma massa com uma coerência suficientemente baixa, dando ao paciente a possibilidade de destacar o adesivo sem dores, quando for necessário. No entanto, é também possível destacar o emplastro logo após a sua fixaçao na cavidade bucal (no caso da sua aplicaçao numa zona inaproprada), sendo, neste caso, necessário vencer apenas forças de aderência um pouco maiores. Dado que a camada adesiva nestes casos pouco intumesceu ou ainda nao inchou), torna-se possível reutilizar o mesmo adesivo, colocando-o numa outra zona mais adequada. Se, porém, o paciente deixar de retirar o emplastro farmacêutico, este irá despegar-se do seu ponto de fixaçao, podendo ser engolido ou retirado da cavidade bucal.

Descobriu-se, surpreendentemente, de que no âmbito da sua utilização segundo os preceitos do presente invento, o álcool polivinílico, insolúvel na agua fria, adere muito bem ao polímero de associaçao utilizado na camada aglutinante. Assim, o adesivo farmacêutico do invento permite aproveitar, pela primeira vez, a excelente idoneidade do álcool polivinílico, insolúvel na agua fria, como camada de cobertura. As folhas preparadas a partir deste material só intumescem na medida do absolutamente necessário, de modo que o paciente, fazendo passar a língua sobre o emplastro experimenta uma sensação de macieza e de lisura. Consegue-se, assim, uma perfeita adaptaçao do adesivo bucal as mucosas, pelo que o paciente nao dá pela presença do emplastro como 'corpo estranho’, podendo até esquecer totalmente a sua existência na cavidade bucal.

De preferência, o presente invento refere-se a um penso farmacêutico que comprende:

(a) uma folha de cobertura, contendo, como componentes essenciais:

(1) álcool poli-vinílico, insolúvel na água fria, em que, no máximo, 8% dos grupos hidroxi estão presentes sob a forma de grupos acetato; e (2) 1 - 30%, em peso, de um ou vários plasticizantes; bem como (b) uma camada adesiva contendo, como componentes essenciais:

(1) um polúimero de associaçao, formado por (λ) um

ácido carboxílico polímero, do grupo constituído por ácido poli-acrilico e ácido algínico, e (JB) um composto tensioactivo, nao ionogénico, etoxilado, escolhido do grupo formado por álcoois gordos de políxietileno e por ácidos gordos de polioxi-etilenosorbitano, cuja relaçao ponderai varia entre cerca de 20 : 1 e cerca de : 4, (2) eventualmente, um ou vários compostos activos;

e (3) eventualmente, uma ou varias substâncias capazes de facilitar a absorçao do(s) coinposto(s), farmacêuticamente activo(s).

Em primeiro lugar, o presente invento refere-se a um penso farmacêutico, constituído por:

(a) uma folha de cobertura contendo como componentes essenciais :

(1) álcool poli-vinílico, insolúvel na água fria, em que, no máximo, 2% dos grupos hidroxi estão presentes sob a forma de grupos acetato; e (2) 5 a 20a, era peso, de um ou vários plasticizantes; e (b) uma camada adesiva contendo como componentes essenciais :

(1) um polímero de associaçao, formado por (χ) ácido poliacrilico e (p) um composto tensioactivo nao-iónico, etoxilado, escolhido do grupo formado por álcool estearilico, polioxietilado, álcool palmitilico polioxietilado, ácido esteárico de polioxietileno-sorbitano e ácido palmitico de polioxietileno-sorbitano, cuja relaçao ponderai varia entre cerca de 15 : 1 e cerca de 5 : 1;

(2) eventualmente, um ou vários compostos, farmaceuticamente activos; e (3) eventualmente, uma ou varias substancias capazes de facilitar a absorçao do(s) composto(s), farmaceuticamente activo(s).

emplastro farmacêutico do presente invento pode ser preparado de maneira conhecida per se; reveste-se a folha de cobertura, de maneira uniforme, de uma massa aglutinante constituída pelos componentes da camada adesiva e por um dissolvente, evapora-se o dissolvente e configura-se o produto obtido de maneira adequada.

emplastro farmacêutico do invento pode ser preparado, de maneira usual através de um processo continuo ou por meio de um processo correspondente, descontinuo.

De acordo com um processo simples, descontinuo, podem dissolver-se em água os componentes da folha de cobertura, obtendo-se um liquido altamente viscoso que, a seguir, é aplicado sobre uma superfície lisa, por ex., uma chapa de vidro ou de aço. A seguir a eva-

poraçao da água forma-se uma folha sólida. Os componentes da camada adesiva, dissolvidos num solvente apropriado, por ex., etanol, podem ser aplicados sobre a superfície da folha de cobertura, após o que se evapora o dissolvente. Esta última operaçao poderá ser repetida por várias vezes. Em seguida, corta-se o produto resultante numa forma adequada à prevista aplicaçao.

A concentração do(s) composto(s), farmacêuticamente activo(s), presente(s) num determinado emplastro ou adesivo farmacêutico depende, entre outros factores, das características de libertação do composto activo pelo respectivo emplastro, das dimensões do adesivo farmacêutico, da acçao e das caracteristicas do(s) composto(s) activo(s), bem como do período de tempo durante o qual se pretende utilizar o composto activo.

De uma maneira geral, um emplastro bucal destinado à administraçao diária única de um medicamento de acçao sistémica deverá comter, aproximadamente, uma quantidade que perfaz 0,1 a 1 vez a quantidade contida na dose diária do respectivo medicamento.

Os seguintes exemplos vao explicitar o invento em mais pormenor; no entanto, nao pretendem limitar-lhe o alcance inventivo.

Exemplo 1: Preparaçao de uma folha de álcool poli-vinílico

a) Dissolve-se álcool poli-vinílico (9,83 g, Mowiol 28-99, Hoechst) em água (88,5 g) e faz-se reagir a solução re-18-

sultante com glicerol (1,1 g) e óxido de ferro (0,56 g), vermelho. A massa assim formada é aplicada sobre uma superfície lisa de vidro numa camada de 1 mm de espessura, após o que se deixa secar. Durante a evaporaçao da água forma-se uma folha sólida, de cerca de 0,1 mm de espessura, que, mediante um tratamento posterior apropriado, se pode cortar e configurar da maneira mais adequada ao fim previsto.

b) Procede-se da maneira indicada no exemplo la); no entanto, no caso presente nao se adiciona o óxido de ferro vermelho.

Exemplo 2; Preparaçao de uma massa aglutinante, sem composto activo

a) Dispersam-se dióxido de titânio (0,94 g) e metil-celulose (0,33 g, Methocel MC, Dow), em etanol (853,42 g);

à dispersão obtida adicionam-se 37,72 g de ácido poli-acrílico (Carbopol 934P, Goodrich).

b) Em seguida, dissolven-se 3,77 g de éter estearílico de polioxietileno (20 unidades) (BRIJ 78, Atlas Chemical Division) em 99,68 g de etanol; em seguida, faz-se reagir com 4,14 g de glicerol.

c) Em seguida, combinam-se as massas obtidas nos exemplos 2a) e 2b) até se formar um gel homogéneo.

d) Procede-se tal como se indica no exemplo 2a), sem, no entanto, juntar qualquer dióxido de titânio.

Exemplo 3: Preparaçao de uma massa adesiva contendo heparina e sulfato de zinco

Juntam-se 3,12 g de mono-hidrato de sulfato de zinco e 0,95 g do sal sodico de heparina à dispersão obtida no exemplo 2a), contendo dióxido de titânio, metil-celulose e ácido poliacrllico, em etanol. Em seguida, segue-se a operaçao indicada nos exemplos 2b) e 2c).

Exemplo 4: Preparaçao de uma massa adesiva contendo Diclofenac sodico

Adopta-se o processo de preparaçao preconizado no exemplo 3; no entanto, utiliza-se 2,13 g de Diclofenac sodico em vez de sal sodico de heparina.

Exemplo 5: Composição do sistema farmacêutico

Uma massa aglutinante de espessura uniforme, obtida segundo os exemplos 2, 3 ou 4, e aplicada sobre uma folha de álcool poli-vinílico obtida segundo o exemplo 1; em seguida, deixa-se secar a camada. Corta-se o sistema e configura-se de rnaneira adequada; de acordo com o processo de preparaçao do exemplo 3, o teor em substância activa e de 0,15 mg de heparina/cm e de 0,5 mg de sulfato de zinco. HgO/cin .

Exemplo 6: Preparam-se, segundo os exemplos 1 a 5, os seguintes sistemas farmacêuticos contendo um qualquer dos referidos compostos activos:

Composto activo	Concentração de composto activo (ug/cm^)
Progesterona	450
Nitroglicerina	620
Propranolol	180
Bromidrato de Scopolamina	50
Nicotina	700
Nupercaína	180
Succinato de Doxilamina	100
Lidocaína	160

Claims

REIVINDICAÇÕES l^ã. - Processo para a preparaçao de um adesivo farmacêutico, que adere bem às mucosas e que compreende duas camadas discretas intimamente interligadas:

(a) uma folha de cobertura contendo, como componentes essenciais:

(1) álcool poli-vinilico, insolúvel na água fria, em que, no máximo, 10% dos grupos hidroxi estão presentes sob a forma de grupos acetato, e (2) eventualmente, um ou vários plasticizantes; e (b) uma camada adesiva contendo, como componentes essenciais:

(1) um polímero de associaçao, insolúvel na água à temperatura corporal, formado (ος) por um ácido carboxilico polimero, em que, respectivamente, pelo menos 10% das unidades monómeras apresentam grupos carboxi livres, e (β) por um composto tensioactivo etoxilado, nao-iónico, contendo pelo menos 2 unidades de óxido de etileno, e cujo peso molecular nao excede 4.000, sendo a relaçao ponderai das duas componentes entre cerca de 50 : : 1 e cerca de 1 : 20;
(2) eventualmente, um ou vários compostos farmaceuticamente activos; e (3) eventualmente, uma ou várias substâncias capazes de facilitar a absorçao do(s) composto(s) farmaceuticainente activo(s), caracterizado por se recobrir a folha de cobertura, de forma homogénea, com uma massa aglutinante constituída pelos componentes da camada adesiva e com um dissolvente, se evaporar o dissolvente e se transformar o produto na forma mais adequada à aplicaçao prevista.

2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ura adesivo farmacêutico, em que o ácido carboxilico polímero é escolhido do grupo formado por ácido poliacrilico, ácido polimaléico, copolimero de ácido poli-acrilico, copolimero de ácido poli-maleico e ácido alginico, e o composto tensioactivo etoxilado, nao-ionogénico, e um álcool gordo de polixietileno ou um ácido gordo de polioxietileno-sorbitano.

3^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, que compreende:

(a) uma folha de cobertura, contendo como componentes essenciais :

(1) álcool poli-vinilico, insolúvel na água fria, em que no máximo, 8% dos grupos hidroxi estão presentes sob a forma de grupos acetato; e (2) 1 - 30%, em peso, de um ou vários plasticizantes; e (b) uma camada adesiva contendo como componentes essenciais:

(1) um polímero de associaçao, formado por um ácido carboxilico polimero escolhido do grupo formado por ácido poliacrilico e ácido alginico e um composto tensioactivo etoxilado, nao-iónico, escolhido do grupo formado por álcoois gordos de polioxietileno e ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano, cuja relaçao ponderai oscila entre cerca de 20 : 1 e cerca de 1 : 4 ;

Ç2) eventualmente, um ou vários compostos, farmaceuticamente activos; e (3) eventualmente uma ou varias substâncias capazes de facilitar a absorçao do(s) composto(s), farmaceuticamente activo(s).

4^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, que compreende:

(a) a folha de cobertura contendo, como componentes essenciais:

*c t (1) álcool poli-vinilico, insolúvel na água fria, em que no máximo, 2% dos grupos hidroxi estão presentes sobre a forma de grupos acetato; e (2) 5 a 20% em peso, de um ou vários plasticizantes;

(b) uma camada adesiva contendo, como componentes essenciais:

(1) um polimero de associaçao, constituído (e<) por acido poliacrilico e (p) um composto tensioactivo etoxilado, nao-iónico, escolhido do grupo formado por álcool estearilico poli-etoxilado, álcool palmitico polioxietilado, ácido polioxietileno-sorbitano-estearico e ácido polioxietileno-sorbitano-palmitico, e cuja relaçao ponderai oscila entre cerca de 15 : 1 e cerca de 5 :

: 1 ;

(2) eventualmente, um ou vários compostos farmaceuticamente activos;
(3) eventualmente uma ou varias substâncias, capazes de facilitar a absorçao do(s) composto<s) farmaceuticamente activo(s).

5^a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carcaterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que glicerol apresenta o plasticizante presente na folha de cobertura e álcool estearilico polioxietilado é o composto tensioactivo etoxilado nao-ióniΗ <

co, presente na camada adesiva. |

I i

I

6^a. - Processo de acordo com ;

uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por | se preparar um adesivo farmacêutico, em que a coloraçao da folha de cobertura difere da camada adesiva.

7^a. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico em que nao está presente qualquer composto, farmaceuticamente activo.

8^a. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que estão presentes um ou vários compostos, farmaceuticamente activos.

9^a. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que está presente, pelo menos, um composto activo escolhido do grupo formado por preparados analgésicos e anti-inflamatórios .

10^a. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que está presente um preparado anestésico sistémico, ou um preparado anestesiante local.

-2611^a. - Processo de acordo cora a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que está presente pelo menos um agente anti-viral.

12^a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que está presente como agente anti-viral uma mistura de heparina e de sais de zinco.

13^a. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que está presente, pelo menos um peptido como substância activa.

14^a. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que está presente pelo menos uma hormona .

15^a. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que está presente pelo menos um preparado para combater a angina do peito.

16^a. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que está presente pelo menos, um [3-bloqueador.

-2717^â. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que está presente, pelo menos um preparado desintoxicante (capaz de combater a toxicomania).

18^â. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracetrizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que estã presente, pelo menos um preparado para aliviar o enjoo durante as viagens.

19^ã. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 8 a 18, caracetrizado por se preparar um adesivo farmacêutico, em que está presente adicionalmente, na camada adesiva, pelo menos uma substância capaz de facilitar a penetração através das mucosas.

20^§. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 19, caracterizado por se preparar um adesivo farmacêutico bucal.