PT86734B - Processo para a preparacao de derivados de acidos piridino-2,4- e 2,5-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de acidos piridino-2,4- e 2,5-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Os compostos que inibem a prolinahidroxi» lase e a lisinabidroxilase causam uma inibição muito selectiva da biossíntese do colagénio por influência sobre reacçSes de kidroxilação específicas do colagénio. No decurso destas reac« ç8es a prolina ou a lisina ligadas através de proteínas são hi« droxiladas peles enzimas prolinahidroxilase ou lisinahidroxilas Se estas reacçSes foram impedidas por meio de inibidores forma» ••se então uma molécula de colagénio sub-hidroxilada não funcio» nalizada, que só pode desprender-se da célula para a cavidade extra-celular em quantidade muito reduzida. 0 colagénio sub««hi· droxilado, além disso, não pode ser incorporado na matriz de colagénio e é degradado proteoliticamente muito facilmente o Como consequência deste efeito reduz-se globalmente a quantidade de colagénio depositada extracelularmente*
Sabe-se que a inibição da prolinahidroxi* lase por inibidores conhecidos, tais como o ol,d*-dipiridilOj conduz a uma inibição da biossíntese Cl^ de macrofagos (WoMulle et al, FEBS Lett. 90 (1978), 218? Immunbiology 155 (1978) 47)« Deste modo não se realiza a via clássica de activaçao complementar· Os inibidores da prolinahidroxilase actuam pois, também, como imunosupressivos, por exemplo, no caso de doenças imu nocomplexas.
Sabe-se também que a prolinahidroxilase 4 inibida eficazmente por ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxilicos (K.Mayama et al·, Eur.J. Biochem· 138 (1984) 239-245)« Estes compostos de resto sé são eficazes como inibidores em culturas de células apenas em concentraçSes muito elevadas (V<, Gifnsler et al, Collagen and Rei. Research J, 71 1983),
Na especificação DE-A 3 432 094 são descritos piridino-2,4- e -2,5**dicarboxilatos com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo do éster, como medicamentos para inibição de prolinahidroxilase e de lisinahidroxilase.
Estes diésteres de alquilo inferior têm no entanto o inconveniente de serem dissociados aos ácidos muito rapidamente no organismo, e de não chegarem §s células em concentraçSes suficientemente altas para a sua acção, e, con sequentemente, serem pouco adequados para uma eventual adminis·» tração como medicamentos.
Surpreendentemente, descobriu-se agora
que os éster/amidas mistos dos ácidos piridino-2,4- e -2,5“ -divarboxílicos, e igualmente os seus diésteres alquilados superiores, são excelentes inibidores da biossíntese do colagéniJ no modelo animal·
A substância activa propriamente dita, os ácido· piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxíli°os, formam-se apenas por hidrélise dos ésteres oú éstere/amidas na célulao Os ésteres ou áster/amidas, devido â sua alta lipofilia e ao facto de, durante o transporte, serem hidrolisados de forma supreendentemente muito lenta, podem ser transportados atÓ ãs células,, Sé aqui a substância activa propriamente dita, os ácidos piri· dino*2,4 ou ·2,p^dicarboxilicos, são libertados.
A invenção refere-se por conseguinte: 1*. aos derivados de ácido piridino«2,4· e -2,5-dicarboxílicos de fórmula I 2 R-O-C- _ | (I) 'XsN//Vx C-X-R1
II em que
R^ representa alquilo de cadeia linear eu ramificada com 1 a lí! átomos de carbono, o qual está eventualmente substituído 1 vez, ou no caso de alquilo com 2 a 12 átomos de carbono está também eventualmente substituído várias vezes, por halogénio, hidroxi, ciano, carboxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilamino ou dialquilamino, possuindo os radicais alquilo la 4 átomos de carbono, que no caso de radicais alquilo com 3 ou 4 átomos de carbono podem também ter cadeia ramificada, fenilo, o qual por seu lado está eventualmente substituído 1, 2 ou 3 vezes por halogénio, nitro, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, podendo os subs«> tituintes no caso de substituições mdltiplas, ser também dife· rentes independentemente uns dos outros, e em que no caso de grupos alquilo com 3 ou 4 átomos de carbono estes podem também ter cadeia ramificada, ou R^ representa cicloalquilo saturado, com 5 a 7 átomos de carbono, que está eventualmente condensado a um anel benzeno ou representa arilo ou heteroarilo, o qual por sua vez está eventualmente substituído, 1, 2 ou 3 vezes por halogénio, al· quilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, podendo os substituintes, no caso de substituições múltiplas, ser também diferentes independentemente uns dos ou* tros,e em que no caso de grupos alquilo com 3 ou 4 átomos de carbono, estes podem também ser cadeias ramificadas, ou R representa 2-oxo*l,3-dioxolilmetilo, o qual está eventual mente substituído ainda por metilo, ou R^ representa hidrogénio se X representar azoto, e
1 1
R independentemente de R , representa hidrogénio ou R , po« dendo R ser também idêntico a R , e
X representa oxigénio, ou azoto substituído por R\ em que R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, e eventualmente em conjunto com R^ formam um anel heterocíclicc saturado de 5, 6 ou 7 membros, podendo o anel heterocíclico cojl ter também um 2®. átomo de azoto, e podendo ainda o anel hete* rociclico estar por sua vez substituído por fenilo ou fenil*al·· quilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, e aos seus sais fisiolégicamente aceitáveis, para utilização como medica* mentos, exceptuados os compostos em que X representa oxigénio e R e R simultaneamente representam alquilo não substituído com 1 a 6 átomos de carbono*
Em particular a invenção refere*se a derivados dos ácidos piridino-2,4* e -2,5“dicarboxílicos de férmula I, em que
R·*· representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, o qual está eventualmente substituído 1 vez, ou no caso de radicais alquilo com 3 ® 4 átomos de carbo* no está também eventualmente substituído várias vezes, por al* coxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou alcoxicarbonilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte áLcoxi, podendo os radicais alquilo com 3 átomos de carbono estar também ramificados, e/ou fenilo, ou R representa cicloalquilo com 5 6 átomos de carbono que está eventualmente condensado a um anel benzeno, ou R representa fenilo que está eventualmente substituído 1, 2 ou 3 vezes por nitro, ou R representa 2-piridilo, 2-piridilo, 4-piridilo, naftilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo, imidazolilo ou tiazolilo, 1 ou R representa 5-metil~2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metilo e
1'1
R independentemente de R representa hidrogénio ou R , podendc 2 1
R ser também idêntico a R , e
X representa oxigénio ou azoto substituído por R^t em que R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 étomos de carbono e 1 eventualmente em conjunto com R formam um anel heterociclico saturado de 6 membros, podendo o anel heterociclico de 6 membros conter também um 2δ átomo de azoto, e podendo por sua vez estar substituído por fenilo ou fenilalquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, assim como aos seus sais fisiológicamente aceitáveis, para uti«' lisação como medicamentos, exceptuadós os compostos em que X 1 2 representa oxigénio e R e R simultaneamente representam alqui· lo não substituído com 1 a 4 átomos de carbono,
Além disso a invenção refere-se a deri vados de ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxilicos de fórmula
I»
em que
1*
R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono, o qual está eventualmente substituído 1 vez ou no caso de alquilo com 2 a 19 átomos de carbono está também eventualmente substituído várias vezes, por halogénio.
hidroxi, ciano, carboxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilamino ou dialquilamino, possuindo radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, e em que no caso de grupos alqu:.lo com 3 a a átomos de carbono estes podem estar também ramifi·· cados, por fenilo, o qual por sua vez está eventualmente substituído 1, 2 ou 3 vezes por halògénio, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, podendo tam bém os referidos radicais alquilo com 3 ® 4 átomos de carbono ter cadeias ramificadas e em que, no caso de substituições múl tiplas, os substituintes podem também ser diferentes e indepen dentes uns dos outros, ou R representa cicloalquilo saturado com 5 a 7 átomos de carbono, que está eventualmente condensado a um anel benzeno, 1» , ou R representa arilo ou heteroarilo que por sua vez esta eventualmente substituído 1, 2 ou 3 vezes por halogénio, nitro alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, podendo também, no caso de substituições múltiplas os substituintes ser diferentes independentemente uns dos ou· tros, e podendo, no caso de grupos alquilo com 3 e k átomos de carbono, estes radicais serem também de cadeia ramificada,
1» ou R representa 2-oxo-l,3-dioxolilmetilo, que esta eventual·» mente substituído por metilo, ou R1 representa hidrogénio se X· representar azoto, e
clioo saturado de 5»6 ou 7 membros, podendo o anel heterocicli co conter também um 2S átomo de azoto e podendo por sua vez o anel heterociclico estar substituído por fenilo ou fenil-alqui lo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, assim como aos seus. sais fisiolégicamente aceitáveis, exceptuatíós os compostos em que X* representa oxigénio e e
R^ simultaneamente representam alquilo não substituído com 1 a 12 átomos de carbono, ou metilo ou etilo substituídos por cloro, hidroxi ou fenilo»
Sâío preferidos os derivados dos ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxilicos de férmula I·, em que R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4
átomos de carbono, o qual está eventualmente substituído 1 vez ou no caso de grupos alquilo 2 a 4 átomos de carbono está também eventualmente substituído várias vezes, por alcoxi, alcoxi.. carbonilo, possuindo os radicais alquilo 1 a 3 átomos de carbono, e em que no caso de compostos de alquilo com 3 átomos de carbono estes podem também ter cadeia ramificada, ou por fenilo,
1» ou R representa ciclopentilo ou ciclohexilo que estão eventualmente condensados a um anel benzeno, ou R1 representa fenilo, o qual está eventualmente substituido por 1, 2 ou 3 grupos nitro, ou naftilo,
1* ou R representa 2-piridilo, 3“pii'idilo, 4~piridilo, 3-tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, ou R1 representa 5-w®til-2-oxo··!, 3~dioxol-4-il-metilo, e
2* 1* » 1*
R independentemente de R representa hidrogénio ou R , po-2* 1* dendo também R ser inteiro a R , e
X representa oxigénio, ou azoto substituído por R^ , em que R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de car1» bono e eventualmente em conjunto com R formam um anel heterociclico saturado de 6 membros, podendo o anel heterociclico de 6 membros conter também um 2S átomo de azoto, e podendo por sua vez estar substituído por fenilo ou fenilalquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, bem como aos seus sais fisiológicamente aceitáveis, exceptuados os compostos em que X* * 2 * representa oxigénio, e R e R simultaneamente representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, não susbtituído, ou metilo ou etilo substituído por fenilo.
São especialmente preferidos os derivados de ácido piridino-2,4- e 2,5-dicarboxilios de fórmula I· em que R1 representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, o qual está substituído por alcoxioarbonilo, possuindo os radicais alquilo 1 a 3 átomos de car·» bono, que no caso de radicais alquilo com 3 átomos de carbono 2* podem também ter cadeia ramificada, e R independentemente de 1* » 1* 2* λ
R representa hidrogénio ou R , em que R podem também ser idSntico a R1 e
- 7 X* representa oxigénio, assim como os seus sais fisiológicamente aceitáveis.
Estes compostos possuem entre outras uma eficácia especial na aplicação oral, bem como também os compostos muito particularmente preferidos, derivados de ácidos piridino-2,4- e -2,5“dicarboxílicos de fórmula I* em que R*^ e 2* *
R representam grupos 1-isopropoxicarboniletilo e X representa oxigénio (como por exemplo o éster bis-(l-isopropoxicarbonil etílico) do ácido piridino~2,5-dicarboxllico (exemplo 3) ou o éster bis-(14.sopropoxicarboniletilico) do ácido piridino-2,4«dicarboxilicos (exemplo 3θ))» assim como os seus sais fisiológicamente aceitáveis.
Por halogénio entendem-se fluor, cloro, bromo e iodo, por arilo, fenilo e naftilo, e por outros grupos heteroarílicos entendem-se anéis aromáticos de 5 θ 6 membros com 1, 2 ou 3 átomos de azoto e/ou de oxigénio e/ou de enxofre, que eventualmente podem estar ainda condensados a um anel benzeno; trata-se em particular, no caso de radicais heteroarilo, dos grupos piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, 1,395“ •triazilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tie·» nilo, oxazolilo e tiazolilo, e eventualmehte os seus compostos condensados com um anel benzeno.
Substituído várias vezes significa, nas definições anteriores e nas seguintes, que pelo menos 2 e no máximo todos os átomos de hidrogénio existentes nos radicais alquilo estáo substituídos pelos substituintes mencionadoso Tra ta-se de preferência, nestes casos, de um substituinte por grupo metilo ou metileno.
No caso de substituições múltiplas os substituintes podem também ser diferentes independentemente uns dos outros.
AlÓm disso a invenção refere-se a um processo para a preparação doscompostos de fórmula I·, o qual 4 caracterizado pelo facto de,
a) se fazer reagir um composto de fórmula II
(II)
II com um composto de fírmula III em que R fórmula I*
1*
HX» -R
R^ θ X* têm os (III) significados indicados para e Y representa halogónio ou hidroxi, ou
b) se fazer reagir um composto de fórmula IV
Z_(l·
1·
0-X»-R com um composto
1» 2* em que R , R fórmula I* e Z representa halogónio, (IV) (V) de fórmula V
2·
HO-R e X’ t§m os significados indicados para a ou
c) se fazer reagir um composto de fórmula VI
M> 9 “
f\c_Z
II (VI) com um álcool de fórmula HO-R , ou com um álcool de fórmuls
VTT
para a fórmula I· e Z representa halogénio, ou
d) se fazer reagir um sal alcalino de ácido piridino-2,4- ou
2,5-dicarboxílico com um halogeneto de fórmula VIII
representa halogénio, e eventualmente se transformarem os produtos da reacção nos seus sais fisiológicamente aceitáveis.
Descreve-se a seguir mais pormenoriza damente a preparação dos compostos de fórmula I e a preparação das substâncias de partida necessárias para o efeito desde que não existam comercialmente.
A preparação dos compostos de acordo com a invenção é realizada facilmente misturando-se os dois componentes, o derivado de piridina de fórmula (li), (IV) ou (Vi), e a amina ou álcool de fórmula (iii), (V) ou (Vil) em quantidades equimoleculares ou até um excesso de cerca de 5 rezes dos compostos III V ou VII e promovendo-se a reacção a tem· peraturas compreendidas entre -30 e 150°C, de preferência de 20 até 100°C, até ao tempo da reacção. 0 tempo da reacção é determinado por cromatografia de camada fina (control© DC)0 Uma variante deste processo consiste em se trabalhar num dissolvente apropriado, como éter dietílico ou dimetoxietano ou tetrahidrofurano, hidrocarbonetos clorados como cloreto de metileno, cio» rofórmio, tricloroetileno, tetracloroetileno, benzeno, tolueno, ou também dissolventes polares, como dimetilformamida ou acetona, ou sulfóxido de dimetilo. Também neste caso se podem empregar um excesso da amina álcool de fórmula (ill) (v) ou (Vil) que pode ascender até cerca de 5 vezes a quantidade. As temperaturas da reacção situam-se neste caso entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente, sendo preferidas temperaturas no intervalo do dissolvente, sendo preferidas temperaturas no intervalo desde a temperatura ambiente até 130°Co
A reacção pode eventualmente ser realizada também na presença de bases. Interessam como bases adicionais agentes de fixação de ácidos inorgânicos, como carbonatos ou hidrogenocarbonatos, por exemplo carbonatos de sÓdio ou potássio, hidrogenocarbonatos de sódio ou potássio, ou agentes orgânicos de fixação de ácidos, como por exemplo aminas terciárias, tais como trietilamina, tributilamina, etildiisopropilamina, ou aminas^hetrocíclicas, tais como por exemplo N-alquilmorfolinas, piridina, quinoleina ou dialquilanilinas.
A reacção dos compostos de fórmula (li) com as aminas de fórmulas (ill) (X*=0) realiza-se de preferência mediante a adição de um agente desidratante, como dialquilcarbodiimidas, possuindo os radicais alquilo 1 a 8 átomos de cavbotto, os quais no caso de compostos com 3 a 8 átomos de carbono também podem ser ramificados ou cíclicos, utiliza-se preferivelmente diciclohexilcarbodiimida. Um método correspondente está descrito em Houben-Weyl, vol XV/2, págs. 103-111, Metho» den der Organischen Chemie, 4* edição, editora Georg Rhieme Veilag, Estugarda, 197^· tratamento pós-reactivo dos produtos pode realizar-se por exemplo por extracção ou por cromatografia, por exemplo através de silica-gel. Os produtos isolados podem ser recristalizados e eventualmente podem ser submetidos a reao» — 11 ção com um ácido apropriado, para obtenção do sal fisiologicamente aceitável. Como ácidos apropriados para o efeito interes· sam por exemplo» ácidos minerais, como o ácido clorídrico e o ácido bromídrico, bem como ainda os ácidos sulfórico, fosfórico, azótico ou perclÓrico, ou ácidos orgânicos tais como os ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctivo, málico, tartá· rico, cítrico, maleico, fumárico, fenilacático, benzoico, meta· nossulfínico, toluenosulfónico, oxálico, 4-aminobenzoico, nafta lino-1,5-dissulfÓnico ou ácido ascórbico.
Os compostos de partida de fórmulas (III), (V) e (VII), se não puderem ser obtidos comercialmente, podem ser sintetisados facilmente (ver por exemplo Organikum, Organisch Chemisch.es Grundpraklikum, 15* edição, VEB Deutscher Verlag der Weissenschaften, 1976; encontra-se uma panorâmica sobre as diversas possibilidades em Methodenregister álcoois; pág· 821, aminas pág. 822).
bs compostos de partida de fórmula (li) são obtidos por exemplo por reacção de ácidos piridino-2,4« ou -2,5*dicarboxílicos, obtendo-se os correspondentes halogenetos dos ácidos piridino-2,4- ou «2,5dicarboxílicos (vi) de preferência os respectivos cloretos (por processos conhecidos da literatura, ver por exemplo Organikum, Organisch Chemisches Grund praktikum, 15* edição. VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, págs. 595 e seg.),o qual em seguida se faz reagir com um álcool de fórmula R -OH (v) obtendo-se os correspondentes 2,4ou 2,5*diásteres. Por saponificação selectiva do éster na posição 2 do derivado de piridina (pvr exemplo através de um comple xo de cobre, ver Pharm. Acta Helv. 44 1969» pag 637) ou por saponificação parcial (ver J.Org· Chem. 39 (8) 197^-f pág. 115θ) obtém-se o ácido piridino-4 ou -5-carboxilato-2-carboxílico, o qual é utilizado directamente (II, Y=OH) ou pode ser transformado no halogeneto de ácido (H, Y=C1, Br, i) de preferência o cloreto de ácido.
modo:
podem ser sintetizados por exemplo do seguinte reacçao do halogeneto de ácido piridino-2,4- ou -2,5dicarboxilico, de preferência o respectivo cloreto, com álcool benzilico para obtenção des piridino-2,4* ou *2,5edicarboxilatos de benzilo, seguidamente a saponificação selectiva do áster na posição 2 (por exemplo na presença de um catalisador de cobre, Loco Cit. Pharm» Acta Helv.) transformação do ácido livre na posição 2 no halogeneto de ácido, reacção com um composto de fórmula ΗΧ··!^ (ill) obtendo-se os pridino-4- ou -5**carboxilatos de / 1* X benzilo*2*carboxilato de (R ), ou a amida correspondente, dissociação hidrogenolftica do grupo de bloqueio benzilo remanescente (por exemplo com H^/P^, ver Hoúben-Weyl, vol IV/lc (198θ) págs 381*382) e em seguida a transformação do ácido livre na po
sição 4 ou 5 do anel piridina no correspondente halogeneto de ácido de fórmula (IV).
Os halogenetos de ácidos piridino-2,4- ou *2,5*dicarboxilico de fórmula VI podem ser obtidos por proce·* see conhecidos, por exemplo por reacção de ácido piridino«2,4« ou —2,5-dicarboxilico com trihalogeneto de fósforo (ver por exemplo Organikum, Organisch Chemieches Grundpraktikum, 15° edi çãoj VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, págs 527 e 595 e seg.)..
A reacção dos sais alcalinos dos ácidos pi» ridinio-2,4* ou «2,5-dicarboxilicos com um halogeneto de fórmula3 VIII ó realizada de acordo com processos conhecidos da literatura (ver por exemplo Organikufli, Organisch Chemisches Grundpraktikum 15° edição, VEB Deutscher Verlag der Wissenscháften, 1976, págs 255 e seg.).
Os compostos de fórmulas I ou I* de acordo com a invenção possuem importantes propriedades farmacológicas e exibem uma eficácia especial como inibidores de prolinahidroxilase e de lisinahidroxilase, e também como fibrosupressivos e imunosupressivos.
A actividade da fibrogenase pode ser de» terminada no soro por uma determinação radioimunolégica do peptídeo N-terminal do colagénio tipo III ou do domínio reticulado N-terminal ou C-terminal do colagénio tipo IV (colagénio 7s ou colagénio -NC^ tipo IV).
Com este objectivo mediram-se as concentrações de hidroxipropina, de procolagénio-III-peptídio, de colagénio 7s e de colagónio-NC^ tipo IV no fígado de
a) ratos não tratados (controle)
b) ratos aos quais foi administrado tetracloreto de carbono (controle CCl^)
c) ratos aos quais foi administrado 12 tetracloreto de carbono e seguidamente um composto de acordo com a invenção (Este método de ensaio e descrito por Rouiller, C», ExperimentaL toxic injury of theí in the Liver, C. Rouiller, vol 2, pá§s0 335-476, Nova Iorque, Academic Press, 1964).
Foi investigada a eficácia das substâncias de acordo com a invenção, neste -se uma nítida inibição da prolinahidraxilase e lase.
distingue
QUADRO 1
Substancia Dose do exemplo
Hidroxiprolina ng/mg de zfigado
Procolagénio-III-peptido ng/ml
4 2x25 mg 0,482 37.2 121.4 100.8
CC1.«controle 0.773 73*9 308.7 168.4
Controle 0.289 11.1 22.8 23«5
Os compostos de fórmula I ou I* podem ser utilizados como medicamentos na forma de composições farmaceu· ticas que os contêm, eventualmente em combinação com substância veiculares farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos podem sei utilizados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas que contêm estes compostos em mistura com uma substância de suporte, orgânica ou inorgânica, farmaceuticamente apropriada para a aplicação entérica, percutânea ou parentérica, como por exemplo água, goma arábica, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicois, vaselina, etc.
sentar-se na supositótio· as
As composições farmacêuticas podem apreforma sólida, por exemplo como comprimidos, dragei ou cápsulas; na forma pastosa, como por exemplo na forma de pomadas, ou em forma líquida, por exemplo como solu ções, suspensões ou emulsões, fíventualmente são esterilizadas e/ou contêm substâncias auxiliares como conservantes, estabilizantes, humectantes ou emulsionantes, sais para modificação da pressão osmática ou tampões. Podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente eficazes.
A invenção será elucidada mais pormenori zadamente a seguir com base nos exemplos:
Exemplos is. áster bis-(l-metoxicarboniletilico) do ácido piridino-2,5 •dicariboxílico sSo incorporados misturados com 80 e 2 ml de dimetil refluxo durante 3 g de ácido piridino~2,5-dicarboxólico em 60 ml de cloreto de metileno anidro e ml de cloreto de tionilo recém-destilado formamida anidra. A mistura é fervida ao h e em seguida o excesso do cloreto de tionilo e o cloreto de metileno são eliminados por destilação e o resíduo é tri« turado 1 vez com tolueno anidro. Adiciona-se gota a gota à mistura reactiva uma solução de 2,5 g de lactato de metilo dissolvido em cloreto de metileno, a **3θ até »20 C. Deixa-se
a mistura aquecer lentamente até à temperatura ambiente, agi ta-se por uma noite â temperatura ambiente e lava-se a solução com solução de bicarbonato de sédio. Elimina-se o dissol vente da fase orgânica depois da secagem da mesma e cromatografa-se através de sílica-gel, utilizando como eluente ace+ tato de etilo· 0 produto é reccistalizado em isopropanol0 Pf. 78°C, rendimento 7»2 g.
· Éster bis-(l-etoxicarboniletílico) do ácido piridino-2,5“ -dica rboxíli co g de ácido piridino-2,5-dicarboxílico são incorporados em 60 ml de cloreto de metileno anidro e misturados com 80 ml de cloreto de tionilo recém-destilado e 2 ml de dimetilformamida anidra. A mistura é fervida ao refluxo 3 h e em seguida o excesso de cloreto de tionilo e o cloreto de metileno são eliminados por destilação e o resíduo é triturado 1 vez com tolueno anidro. Adiciona-se â mistura reactiva gota a gota uma solução de 14,1 g de lactato de etilo dissolvido em 1 litro de cloreto de metileno,a «3θ até -20°Co Dei., xa-se aquecer lentamente a mistura até à temperatura ambiente, agita-se por uma noite à temperatura ambiente e lava-se a solução com solução de bicarbonato de sédio. Depois da se·· cagem da fase orgânica elimina-se desta o dissolvente e cro matografa-se através de silica-gel utilizando acetato de et< lo como eluente. 0 produto precipita na forma de éleo0
Rendimento 16,6 g.
35. Éster bis~(1-isopropoxicarboniletílico) do ácido piridino-2,5-dicarboxílico g de ácido piridino-2,5~<3icarboxílico são incorporados em 60 ml de cloreto de metileno anidro e misturados com 80 ml de cloreto de tionilo recém-destilado e 2 ml de dimetilformamida anidra. A mistura á fervida ao refluxo 3 h e s®· guidamente o cloreto de metileno e o cloreto de tionilo em excesso são eliminados por destilação, sendo o resíduo triturado 1 vez com tolueno anidro. Adiciona-se ã mistura reac<tiva gota a gota uma solução de 15,8 g de lactato de isopro··
pilo dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno, a «30 atí’ -20°C, Deixa-se a mistura aquecer lentamente até à tempera·· tura ambiente, agita-se por uma noite também ã temperatura ambiente e lava-se a solução com solução de bicarbonato de sódio· Depois da secagem da fase orgânica elimina-se desta o dissolvente e tritura-se com éter diisopropílico. Separa·· -se o monoéster e as águas-mães são cromatografadas através; de silica-gel com uma mistura de 4 partes de tolueno e uma parte de acetato de etilo, como eluente. 0 produto oleoso cristaliza lentamente. Pf. 52-53°θ» rendimento 13,5 g»
4®. Éster bis-(2-metoxicarbonil-2,2-dimetiletílico) do ácido piridino-2,5-dicarboxílico g de ácido piridino-2,5-dicarboxílico são incorporados em 60 ml de cloreto de metileno anidro e misturados com 80 ml de cloreto de metileno recém-destilado e 2 ml dá dimetil formamida anidra. A mistura é fervida ao refluxo 3 h e seguidamente o excesso de cloreto de tionilo e o cloreto de metileno são eliminados por destilação e o resíduo é triturado 1 vez com tolueno anidro. Adiciona-se gota a gota ã mistura reactiva uma solução de 15,8 g de 2,2-dimetil-3«hidroxipropionato de metilo dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno, a -30 ate -20 C. Deixa-se a mistura aquecer lentamente até ã temperatura ambiente, agita-se por uma noite ã temperatura ambiente e lava-se a solução com solução de bicarbonato do sódio.
Elimina-se o dissolvente da fase orgânica depois da secagem desta, e o produto é recristalizado em isopropanol. Pf. 114-115°θί rendimento 18,6 g.
5δ. Éster bis-(2-metoxicarbonil-2,2-dimetiletílico) do ácido piridino-2,4-dicarboxílico
7,5 g de ácido piridino-2,4-dicarboxílico são incorporados em 45 ml de cloreto de metileno anidro e misturados com 60 ml de cloreto de tionilo recém-destilado e 2 ml de dimetil*
formamida anidra. A mistura ó fervida ao refluxo durante h e seguidamente o excesso de cloreto de tionilo e o cloreto de metileno são eliminados por destilação e o resíduo é triturado uma vez com tolueno anidro. Adiciona-se à mistura reactiva uma solução de 11,9 g de 2,2-dimetil-3-hidro·. xipropionato de metilo dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno, a -30 ate -20 C. Deixa-se a mistura aquecer len»· tamente até â temperatura ambiente, agita-se por uma noite ã temperatura ambiente e lava-se a solução com solução de bicarbonato de sódio.
Depois da secagem da fase orgânica o dissolvente é eliminado da mesma e cromatografa-se através de sílica-gel utilizando como eluente acetato de etilo. 0 produto precipita na forma de um óleo. Rendimento 6,7 g.
6s. Éster bis-(l-etoxicarboniletílico) do ácido piridino-2,4-dicarboxilico
7,5 g de ácido piridino-2,4-dicarboxílico são incorporados em 45 ml de cloreto de metileno anidro e misturados com 60 ml de cloreto de tionilo recém-destilado e 2 ml de dimetil- formamida anidra. A mistura ó fervida durante 3 h e segui*· damente elimina-se por destilação o excesso de cloreto de tionilo e o cloreto de metileno e o resíduo ó triturado uma vez com tolueno anidro. Adiciona-se ã mistura reactiva gota a gota uma solução de 10,6 g de lactato de etilo dis. c
Solvidos em 100 ml de cloreto de metileno, a -3θ ate -20 CL Deixa-se a mistura aquecer lentamente ate à temperatura ambiente, agita-se por uma noite ã temperatura ambiente e lava-se a solução com soluçãc do bicarbonato de sódio. Depois da secagem da fase orgânica elimina-se da mesma o dissolveu te e cromatografa-se através de sílica-gel utilizando acetato de etilo como eluente. 0 produto precipita como um óleo que cristaliza lentamente. Pf. 59-60°; rendimento 3,7 g»
72. Éster bis-(5-metil-2-oxo-l,3-dioxcl-l,4-il-metílico) do áci do piridino-2,4-dicarboxflico
6,3 g do sal de sódio do ácido pjridino-2,4-dicarboxílico são fervidos ao refluxo durante 40 h com 14,3 g de brometo de 5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4«il-metilo e 4,5 g de carbonato de potássio em 125 ml de acetona anidra. A solução é fil trada para eliminação do carbonato e e cromatografada através de silica-gel com uma mistura 4:1 de tolueno e acetato de etilo.
Pf. 113°C» rendimento 2,6 g
8δ. 2-(4-(2-feniletil)-piperazinocarbonil)-piridino-5-carboxilato de metilo
1,5 g de piridino-2-ácido carboxílico-5-carboxilato de metilo são aquecidos ao refluxo com 22,5 ml de cloreto de tionilo recém-destilado até se formar uma solução límpida» Agita-se 1 h à temperatura ambiente e elimina-se completamente o cloreto de tionilo por destilação. 0 resíduo é tomado em 51 ml de cloreto de metileno anidro e é adicionado gota a gota a uma solução de 3,15 g de l-(2~feniletil)-piperazina em 8 ml de cloreto de metileno, agita-se 5 min» ã temperatura ambiente e elimina-se o dissolvente. 0 resíduo Ó recristalizado em isopropanol com adição de um pouco de carvão activado. 0 produto precipita naforma de cloridraío. Pf. 201-203°C, rendimento 2,6 g.
9®· 2-benzilaminocarbonil-piridino-5Carboxilato de metilo 1,5 g de piridino-2-ácido carboxílico-5-carboxilato de metilo são aquecidos ao refluxo com 22,5 ml de cloreto de tionilo recém-destilado até se formar uma solução límpida, Agita-sí 1 h S temperatura ambiente e elimina-se completamente por destilação o cloreto de tionilo. 0 resíduo é tomado em 15 ml de cloreto de metileno anidro e adicionado a uma solução de 1,15 g de benzilamina em 8 ml de cloreto de metileno, gota a gota, agita-se ã temperatura aflibiente durante 5 min. e elimina-se o dissolvente. 0 resíduo é recristalizado em isopropanol com adição de um pouco de carvão activado ·
O
Pf. 215-216'C; rendimento 1,9 g.
105 . 2<~(N-benzil~N-ir.etilaminocdrbonil)-piridino~5~carboxilato de metilo
1,5 g de piridino-2-ácido ('íirboxílico-5-carboxilato de metilo são aquecidos ao refluxo com 22,5 ml de cloreto de tio nilo recém-destilado até se formar uma solução límpida o Agita-se à temperatura ambiente durante lhe elimina-se completamente o cloreto de tionilo por destilação# 0 resíduo é tomado em 15 ml de cloreto de metileno anidro e adicionado gota a gota a uma solução de 2,0 g de N-metilbenzilamina em 8 ml de cloreto de metileno, agita-se 5 mino à temperatura ambiente e elimina-se o dissolvente. 0 resíduo é cromatografado através de sílica-gel com uma mistura de 7 partes de cloreto de metileno β 3 partes de acetona o produto precipita na forma de óleo.
lis.2-benziloxicarbonilpiridino-5-carboxilato de metilo
1,5 g de piridino-2-ácido carboxílico-5-carboxilato de metilo são aquecidos ao refluxo com 22,5 ml de cloreto de tio nilo recém-destilado até se formar uma solução limpidao Agi ta-se 1 h â temperatura ambiente e elimina-se completamente o cloreto de tionilo por destilação. 0 resíduo ó tomado em 15 ml de cloreto de metileno anidro e adiciona-se gota a gota a uma solução de 1,79 g d® álcool benzílico em 8 ml de cloreto de metileno, agita-se 5 min. â temperatura ambiente e elimina-se o dissolvente. 0 resíduo Ó recristalizado em isopropanol com adição de um pouco de carvao activadoo Pf. 104°C, rendimento 1,5 g·
125. 2-fenilaminocarbonilpiridino-5-carboxilato de metilo
1,5 g de piridino-2-ácido carboxílico-5-ca^boxilato de metilo são aquecidos ao refluxo com 22,5 ml de cloreto de tio. nilo recém-destilado até se formar uma solução limpida# Agita-se à temperatura ambiente durante lhe elimina-se com< pletamente o cloreto de tionilo por destilação. 0 resíduo é tomado em 15 ml de cloreto de metileno anidro e misturado gota a gota com uma solução de 1,54 g de anilina em 8 ml de iso- cloreto de elimina-se metileno, agita-se â temperatura ambiente 5 h e o dissolvente.
resíduo é recristalizado em propanol com adição de um pouco de carvão activado0 Pf. 1Ó7°C, rendimento 1,5 S
132.2-(2,2-difeniletilamino)-carbonilpiridino~5~carboxilato de metilo
1,5 g de piridino-2-ácido carbcxílico-5-carboxilato de me- tilo são aquecidos ao refluxo com 22,5 ml de cloreto de tio nilo recém-destilado até se formar uma solução limpida. Mantém-se sob agitação 1 h à temperatura ambiente e elimina-se completamente o cloreto de tionilo por destilaçãooO resíduo é tomado em 15 ml de cloreto de metileno anidro e adicionado gota a gota a uma solução de 3j27 g de difenil·tilamina em 8 ml de cloreto de metileno, agita-se continuamente 5 min. â temperatura ambiente e elimina-se o dissolvente da solução. 0 resíduo é recristalizado em isopropanol com adição de um pouco de carvão ac tivado.
Pf. 147°C; rendimento 1,8 g.
142,2-(N-metil-N-fenilamino)-carbonilpiridino-5-carboxilato de metilo
25,5 g de piridino-2-ícido carboxíllco-$-carboxilato de metilo são aquecido? refluxo com 38O ml de cloreto de tionilo recém-destilado até se formar uma solução limpida. Agita-se 1 h à temperatura ambiente e elimina-se completamente o cloreto de tionilo por destilação. 0 resíduo é tomado em 25θ ml de cloreto de metileno anidro e adicionado gota a gota a uma solução de 3θ S de N-metil-anilina em 150 ml de cloreto de metileno, agita-se 5 min. à temperatura ambiente e elimina-se o dissolvente. 0 resíduo é recristalizado em isopropanol com adição de um pouco de carvão activado.
Pf. 123°C, rendimento 3° g·
152,2-N-propilamino-carbonilpiridino-'5carboxilato de metilo g de piridino-2-ácido carboxílico-5-C3rboxilato
— 21 —
são aquecidos ao refluxo com 225 ml de cloreto de tionilo recém-destilado até se formar uma solução limpida. Agitasse uma h ã temperatura ambiente e elimina-se completamente o cloreto de tionilo por destilação. 0 resíduo ó tomado em 7θ ml de cloreto de metileno anidro e adicionado gota a geta a uma solução de 13,7 S de propilamina em 150 ml de cloreto de metileno, agita-se 5 mm* à temperatura ambiente e elimina-se o dissolvente. 0 resíduo é cromatografado através de sílica-gel com uma mistura de 7 partes de cloreto de metileno e 3 partes de acetona, utilizada como eluente0 Pf. 88°C, rendimento 12,6 g.
I62.Piridino-2,5~dicarboxilato de 4-nitro-íenilo
16,7 g de ácido piridino-2,5-dicarboxílico são incorporados em 100 ml de cloreto de metileno anidro e misturados com 135 ml de cloreto de tionilo recém-destilado e 3 ffll de dimetilformamida anidra. A mistura 4 fervida ao refluxo 3 h e em seguida o excesso de cloreto de tionilo e o cloreto de metileno são eliminados por destilação e o resíduo ó triturado 1 vez com tolueno anidro. Adiciona-se gota a gota a mistura reectiva uma solução de 27,8 g de 4-nitro fenol em 50 ml de piridina, a -3O até -20°C. Deixa-se a mistura arrefecer lentamente até â temperatura ambiente, agita-se poi? uma noite ã temperatura ambiente e lava-se a solução com so«* lução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica ó seca e depois elimina-se dela o dissolvente, cromatografando-se em seguida através de sílica-gel, utilizando como eluente acetato de etilo.
Pf. 190°C, rendimento 12,5 g*
I72.Piridino-2,5-dicarboxilato de bis(5-metil-2-oxo-l,3dioxol-4-il-metilo)
6,3 g de sal de sódio do ácido piridino-2,5-dicarboxilico são levados a reagir analogamente ao exemplo 7 com 14,3 g de brometo de 5~n’.etil«»2-oxo-l, 3-dioxol-4-il-metilo, e fervidos ao refluxo durante 2,5 h em acetona. Após cromatografia através de sílica-gel, utilizando acetato d© etilo como
eluente, o produto é recristalizado em acetato de etilo fervente·
Pf. 118, rendimento 0,23 g.
182.Piridino-2,5-dicarboxilato de di-((-metoxicarbonil-benzilo) g de ácido piridino-2,5-dicarboxílico são transformados no cloreto de ácido analogamente ao exemplo 1 e submetidos a reacção com 19,9 g de (±)-mandelato de metilo. 0 tratamento pós-reactivo é realizado, depois da extracção por cromatografia através de sílica-gel, com uma mistura de tolueno e acetato de etilo, que constitui o eluente» Pf. 125°C, rendimento 0,5 g
198 .Piridino-2-carbonamido-5-carboxilato de .metilo g de piridino-2-ácido carboxílico-5-carboxilato de metilo são transformados no cloreto de ácido como descrito no exenplo 8, por reacção com 200 g de cloreto de tionilo. 0 cloreto de ácido é dissolvido em clorofórmio e faz-se burbulhar através da suspensão amoníaco,gasoso, mediante agitação vigorosa simultânea. A mistura readtiva fica em repouso 2 dias, após o que se filtra para separação do produto, que se lava com água.
Pf. 195-197°C, rendimento 15,6.
20#.piridino-2,5-dicarboxilato de dibenzilo g de ácido piridino-2,5-dicarboxílico são transformados no cloreto de ácido analogamente ao exemplo 1, utilizando-se 160 ml de cloreto de tionilo, e faz-se reagir aquele composto com 25,9 g de álcool ‘benzílico.
produto ó recris talizado em acetato de etilo com adição de carvão activadoo ponto de fusão 110°C; rendimento 20,4 g.
212.piridino-2-ácido carboxílico-5-carboxilato de benzilo g de piridino-2,5-dicarboxilato de dibenzilo são postos em suspensão em metanol e adicionados a uma solução suspensão de 12,1 g de nitrato de cobre (li). Ferve-se ao refluxo durante 1 hora e depois do arrefecimento filtra-se para remoção do complexo de cobre. 0 complexo é posto em suspensão em dioxano e faz-se brobulhar sulfureto de hidrogénio gasoso
até um aumento de peeo de k g, Separa-se o sulfureto de cobre e a fase orgânica e concentrada» 0 produto ó recristalizado em tolueno»
Ponto de fusão 132°C; rendimento 10,2 g.
222 .-Piridino-2-(3-isopropoxi-propil)-carboxilaminc-^-carboxilato de benzilo g de piridino-2-carboxilato de 5-benzilo são transformados no cloreto de ácido analogamente ao exemplo 8, utilizando-se 90 ml de cloreto de tionilo, e faz-se depois reagir com 3-isopropiloxi-propilamina para obtenção da amida. Para a purificação do produto este ó cromatografado através de sílica-gel com uma mistura de ciclohexano/ /acetato de etilo (1:1).
Ponto de fusão 41°C; rendimento 6,4 g»
239.-piridino-5-ácido xilamida
5,3 S <3θ piridino-2-(3isopropoxi-propil)-amido-5-carboxi·· lato de benzilo são hidrogenados durante 5 horas em dioxano, ã pressão normal, na presença de um catalisador de paládio-carvão. Depois do termo da absorção de hidrogénio filtra-se para recuperação do catalisador e extrai-se o dissolvente.
Ponto de fusão 129°C; rendimento 2,4 g.
249.«piridino-2-(3is°propoxi-propil)-carboxilamido-5-carboxilato de benzilo
Analogamente ao exemplo 8,1 g de piridino-4-ácido carbo» xílico-2~(3-isopropoxi-propil)-amida são transformados no cloreto de ácido (20 ml de cloreto de tionilo) e em seguida faz-se reagir csom 2 ml de álcool benzílico para obtenção de piridino-2-isopropoxi-propilamido~5“carboxilado de benzilo. 0 produto e cromatografado através de sílica-gel para purificação, utilizando-se uma mistura eluente formada por ciclohexano/acetato de etilo (1:1).
Ponto de fusão 41°C, rendimento 0,9 g.
25-· * piridino-2,5-dicarboxilato de 5~!netil—2— nitrobenzilo g de ácido piridino-2,5-dicarboxílico são transformados no cloreto de ácido analogamente ao exemplo 1 com 40 ml de cloreto de tionilo em 30 ml de cloreto de meti·· leno, e faz-se reagir aquele com 10 g de álcool 5-n:etiL · -2-nitro-benzílico em 5θ ml de cloreto de metileno, A mistura reactiva ê agitada uma noite à temperatura ambiente e seguidamente misturada com solução de bicarbonato de sódio, extrai-se com cloreto de metileno e a fa·· se orgânico ó seca· Depois da extracção do dissolvente o resíduo é triturado com acetato de etilo, é filtrado e recristalizado por duas vezes em cloreto de metileno0 Ponto de fusão 182°C; rendimento 2,9 g·
26«. - piridino-2,5-dicarboxilato de bis-(2-etoxi-etilo) g de ácido piridino-2,5-dicarboxilato são transformados no cloreto de ácido analogamente ao exemplo 1 com 80 ml de cloreto de tionilo em60 ml de cloreto de metileno, e faz-se reagir o produto com 10,78 g de éster etilenoglicol-monometílico em 100 ml de cloreto de metileno. 0 tratamento pós-reactivo é realizado por mistu· ra com solução de bicarbonato de sódio, separação da fase orgânica e extracção do dissolvente. 0 produto é cro· matografado duas vezes através de s^lica-gel com acetatc de etilo, é dissolvido em acetato de etilo fervente, é clarificado com carvão activado e finalmente elimina-se o dissolvente. 0 produto precipita na forma de um óleoo ^endimento 7,2 g.
279, - piridino-2,5-dicarboxilato de bis-(2«metoxi-etilo) g de ácido piridino-2,5-dicarboxílico são transformados no cloreto de ácido analogamente ao exemplo 26 e submetidos a reacção com 9,1 g de éter etilenoglicol-monometílico. 0 tratamento pós-reanção é realizado por analogia com o exemplo 26. 0 produto precipita na forma de um óleo.
Rendimento 6,5 g·
282. . piridino-2,4-dicarboxilato de bis-(2-etoxi-etilo) g de ácido piridino-2,4-dicarboxílico são transformados no cloreto de ácido que se faz reagir com o éter etilenoglicol-monoetílico como descrito no exemplo 26O A mistura reactiva é submetida ao tratamento pós-reactivo como descrito no exemplo 26. 0 produto precipita naforma de óleo.
Rendimento 7, 2 g.
292· - piridino-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil)-carboxila~ to-2-N-(3-isopropoxi~propil)-carboxilamida g de piridino-5-ícido carboxílico-2-(3-isopropoxi•propil)-amida são fervidos ao refluxo em 20 ml de cloreto de tionilo ate se obter uma solução. Deixa-se em repouso 1 hora ã temperatura ambiente, destila-se para remover o cloreto de tionilo, dissolve-se o resíduo em 10 ml de cloreto de metileno anidro e adiciona-se gota a gota uma solução de 0,5 g de 2,2-dimetil-3-bidroxipropionato de metilo em 20 ml de cloreto de metileno anidro, Depoâs do termo da reacção elimina-se o dissolvente e o produto é cromatografado através de sílica-gel. utilizando acetato de etiloo Rendimento 0,15 g»
3O2. - piridino-2,4-dicarboxilato de bis(1-isopropoxicarboniletilo) g de ácido piridino-2,4-dicarboxílico são incorporados em 60 ml de cloreto de metileno anidro e misturados com 80 ml de cloreto de tionilo recém-destilado e 2 ml de dimetilformamida anidra. A mistura é fervida ao refluxo durante 3 horas e em seguida o excesso de cloreto de tionilo e o cloreto de metileno são eliminados por destilação e o resíduo é triturado uma vez com tolueno anidro. Adiciona-se à mistura reactiva uma solução de 15,8 g de lactato de isopropilo dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno, a -3θ até -20°C, gota a gota o Deixa-se a mistura reactiva aquecer lentamente até à temperatura ambiente, agita-se por uma noite â temperatura
ambiente e lava-se a solução com solução de bicarbonato de sódio· A fase orgânica é seca e en; seguida o dissolvente é eliminado, triturando-se o resíduo com éter diisopropílico» Separa-se o monoéster e as águas-mães são cromatografadas a·· través de sílica-gel com uma mistura de 4 partes de tolueno e 1 parte de acetato de etilo, utilizada como eluente» C produto precipita na forma de um óleo.
Rendimentos 11,2 g.

Claims (2)

  1. « 1“ ..
    de
    Processo para a preparação de derivados ácidos piridino-2,4- e 2,5-dicarboxílicos de fórmula I*
    II em que pt
    R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono, o qual está eventualmente substituído uma vez ou no caso de alquilo com 2 a 12 átomos de carbono está também eventualmente substituído várias vezes, por halogénio, hidroxi, ciano, carboxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilamino ou dialquilamino, possuindo os radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono,eem que no caso de grupos alquilo com 3 a 4 átomos de carbono estes podem estar também ramificados, por fenilo, o qual por sua vez está eventualmente substituído 1, 2 ou 3 vezes por halogénio, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, poden do também os referidos radicais alquilo com 3 e 4 átomos de cai — bono ter cadeias ramificadas e em que, no caso de substituiçõe múltiplas, os substituintes podem também ser diferentes e inde 1» pendentes uns dos outros, ou R representa cicloalquilo saturado com 5 a 7 átomos de carbono, que está eventualmente condensado a um anel benzeno, ou R representa arilo ou heteroarilo que por sua vez esta eventualmente substituído 1,2 ou 3 vezes por halogénio, nitro alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, podendo também, no caso de substituições múltiplas( os substituintes serem diferentes e independentes uns dos outros, e podendo, no caso de grupos alquilo com 3 a 4 átomos de carbono, estes radicais serem também de cadeia ramificada,
    1* .
    ou R representa 2-oxo-l,3-dioxolilmetilo, que esta eventualmente substituído por metilo, lf ou R representa hidrogénio se X* representar azoto, e
  2. 2» 1» # lf
    R independentemente de R representa hidrogénio ou R , podendo também R ser idêntico a R e
    X representa oxigénio, ou azoto substituído por R , em que R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbo·· no e eventualmente em conjunto com R^ forma um anel heterocí» clico saturado de 5» 6 ou 7 membros, podendo o anel heterocíclico conter também um 22. átomo de azoto e podendo por sua vez o anel heterocíclico estar substituído por fenilo ou fenil-al?· quilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, bem como dos seus sais fisiológicamente aceitáveis, exceptuados os compostos em que X’ representa oxigénio e R e R simultâneamente representam alquilo não substituído com 1 a 12 átomos de carbono, ou metilo ou etilo substituídos por cloro, hidroxi ou fenilo, caracterizado pelo facto de
    a) se fazer reagir um composto de fórmula II 0 (II) com um composto de fórmula III n1' em que R , mula I* e Y b) se fazer
    HXt-R1 (III)
    2* 1
    R e X têm os significados indicados para a fór representa halogónio ou hidroxi, reagir um composto de fórmula IV ou com um composto de fórmula V (V)
    1* 2» em que R , R fórmula I* e Z representa halogónio, ou c) se fazer reagir um composto de
    HO-R t
    e X têm os significados indicados acima para á fórmula VI (VI) com um álcool de fórmula HO-R
    1*
    HO-R4· um álcool de fórmula VII (VII)
    1» 2’ A em que R e R têm os significados indicados acima para fórmula I* e Z representa halogónio, ou
    d) se fazer reagir um sal alcalino de ácido piridino-2,4- ou 2,5-dicarboxílico com um halogeneto de fórmula VIII
    RX,-Z (VIII) em que R^ tem o significado indicado acima para a fórmula I’ e Z representa halogénio, e de eventualmente se transformarem os produtos da reacção nos seus sais fisiológicamente aceitáveis.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem derivados de ácidos piridino-2,4 e ~2,5-dicarboxílicos de fórmula I’, em que
    1 »
    R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, o qual está eventualmente substituído 1 vez, ou no caso de grupos alquilo com 2 a 4 átomos de carbono está também eventualmente substituído várias vezes, por alcoxi, alcoxicarbonilo, possuindo os radicais alquilo 1 a 3 átomos de carbono, e em que no caso de compostos de alquilo com 3 átomos de carbono estes podem também ter cadeia ramificada, ou por «1* fenilo, ou R representa ciclopentilo e ciclohexilo que estão eventualmente condensados a um anel benzeno, ou R representa fenilo, o qual está eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos nitro, ou naftilo,
    1* ou R representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3~tienilc, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, ou R^ representa 5-rnet.il-2-oxo-l, 3~dioxol~4-il~nietiloy e 2» 1* , 1»
    R independentemente de R representa hidrogénio ou R , po» 2» . 1* dendo também R ser idêntico a R , e , . 3* 3*
    X’ representa oxigénio ou azoto substituído por R , em que R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e 1* z eventualmente em conjunto com R forma um heterocíclico saturado de 6 membros, podendo o anel heterocíclico de 6 membros conter também um 22. átomo de azoto e podendo por sua vez estar substituído por fenilo ou fenilalquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, bem como os seus sais fisiológicamente aceitáveis, exceptuados os compostos em que X* representa oxigénio, e R é
    2 · Λ
    R simultaneamente representam alquilo com 1 a 2 átomos de carbono não substituído, ou metilo ou etilo substituído por cloro, hidroxi ou fenilo.
    Processo de acordo com as reivindicações
    - 3*
    1 ou 2 caracterizado pelo facto de na variante a) do processo a reacção ser realizada com adição simultânea de dialcjuilcarbo. diimida, possuindo os radicais dialquilo 1 a 8 átomos de carbono, que no caso de compostos com 3 a 8 átomos de carbono podem também ter cadeias ramificadas ou ser cíclicos.
    » 4s Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem derivados de ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos de fórmula I’ em que R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, o qual está substituído por alcoxicarbonilo,
    2 * possuindo os radicais alquilo 1 a 3 átomos de carbono e R in·' 1* z 1* dependentemente de R representa hidrogénio ou R , podendo
    2* Λ 1* também R ser idêntico a R , e
    X* representa oxigénio, bem como os seus sais fisiológicamente aceitáveis.
    « 5$ _
    Processo de acordo com a reivindicação lj caracterizado pelo facto de se obterem derivados de ácidos pi1 { 2 ’ ridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos de fórmula I em que R e R representam grupos 1-isopropoxicarboniletilo e X representa ox:. génio, assim como os seus sais fisiológicamente aceitáveis0 — 6- —
    Processo para a preparação de composições farmacêuticas para inibição de prolinahidroxilase e lisinahidroxilase, caracterizado pelo facto de se incorporarem como ingrediente activo compostos de fórmula I ou I’, quando preparados por um processo de acordo com as reivindicações anteriores , sendo os mesmos postos na forma de uma composição apropriada para administração farmacêutica.
    - 7» -
    Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização como fibrossuperssivos e imunossupressivos, caracterizado pelo facto de se incorporarem como ingrediente activo compostos de fórmula I ou I*, quando preparados por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, e de serem postos na forma de uma composição apropriada para administração farmacêutica·
    - 8® -
    Processo para a preparação de composições farmacêuticas para influenciar o metabolismo de colagénio e de substâncias aparentadas com colagénio, ou da biosíntese de Cl , caracterizado pelo facto de se incorporar como ingreq.
    diente activo um composto de fórmula I ou I*, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 5» ® se porem na forma de uma composição apropriada para administração farmacêutica·
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 10 de Fevereiro de 1987, sob ο η9 P 37 θ3 963*6.
    Lisboa, 9 de Fevereiro de 1988
    RESUMO «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE áCIDOS PIRIDINO-2.4
    E 2,5-DICARBOJCCLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CON
    TÊM
    A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de ácidos piridino-2,4- e -2,5dicarboxílicos de fórmula I* (I*) bem como dos seus sais fisiológicamente aceitáveis,
    1’ exceptuados os compostos em que X* representa oxigénio e R e 2 ’
    R simultaneamente representam alquilo não substituído com 1 a 12 átomos de carbono, ou metilo ou etilo substituídos por cloro, hidroxi ou fenilo, que compreende
    a) fazer-se reagir um composto de fórmula II (II) com um composto de fórmula III
    ΗΧ’-R1* ou (III)
    b) fazer-se reagir um composto de fórmula IV com um (IV) composto de fórmula V •I
    HO-R2* ou
    c) fazer-se reagir um composto de fórmula VI (V) (VI) com um álcool de fórmula HO-R ou um álcool de fórmula VII
    1»
    HO-R (VII) ou
    d) fazer-se reagir um sal alcalino de ácido piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxílico com um halogeneto de fórmula VIII
    R1'-/ (VIII) e de eventualmente se tr.ansformarem os produtos da reacção nos seus sais fisiológicamente acei táveis.
PT86734A 1987-02-10 1988-02-09 Processo para a preparacao de derivados de acidos piridino-2,4- e 2,5-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem PT86734B (pt)

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