HU207295B - Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207295B
HU207295B HU88612A HU61288A HU207295B HU 207295 B HU207295 B HU 207295B HU 88612 A HU88612 A HU 88612A HU 61288 A HU61288 A HU 61288A HU 207295 B HU207295 B HU 207295B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridine
substituted
alkyl
formula
dicarboxylic acid
Prior art date
Application number
HU88612A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT47249A (en
Inventor
Martin Bickel
Dietrich Brocks
Harald Burghard
Volkmar Guenzler
Stephan Henke
Hartmut Hanauske-Abel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT47249A publication Critical patent/HUT47249A/hu
Publication of HU207295B publication Critical patent/HU207295B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 207 295 Β porttal lehet szubsztituálva, vagy piridilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva,
R1’ metilcsoporttal szubsztituált 2-oxo-l,3-dioxolilmetilcsoport is lehet, vagy
R1’ abban az esetben, ha X’ R3’-vel szubsztituált nitrogénatomot jelent, hidrogénatom is lehet, és
R1’ lehet még 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport,
R2’ R’’-től függetlenül lehet hidrogénatom vagy R1’, ahol R2’ R’’-vel azonos is lehet, és X’ jelentése oxigénatom, vagy R3’-vel szubsztituált nitrogénatom, ahol
R3' hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és adott esetben Rr-vel együtt heterociklusos telített 6-tagú gyűrűt képezhet, ahol a heterociklusos gyűrű egy második nitrogénatomot is tartalmaz, amely fenil-1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói - kivéve az X’ helyén oxigénatomot és R1’ és R2’ helyén egyidejűleg szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoportot tartalmazó vegyületeket, kivéve továbbá a következő vegyületeket: piridin-2,5-dikarbonsav-difenilészter, 2-(metoxi-karbonil)-5-(benziloxi-karbonil)-piridin, 2-(metoxi-karbonil)-4-(benziloxi-karbonil)-piridin, 2-(metoxi-karbonil)-4-karboxi-piridin, 2-(metoxikarbonil)-5-karboxi-piridin, 2-karbamoil-5-(pentiloxikarbonil)-piridin, 2-karbamoil-5-(hexiloxt-karbonil)piridin- előállítására.
A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatnak, ahol R1’, R2’ és X’ jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülettel reagáltatnak, ahol R1 , R2 és X’ jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom, vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet HO-R2’ általános képletű alkohollal vagy (VII) általános képletű alkohollal reagáltatnak, ahol R1' és R2’ jelentése az (Γ) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megadott és Z jelentése halogénatom, vagy
d) egy (VIII) általános képletű halogenidet piridin2,4- vagy 2,5-dikarbonsav-alkálisóval reagáltatnak, ahol R1' jelentése az (Γ) képletű vegyületekkel kapcsolatosan megadott és Z jelentése halogénatom ~ és a reakció termékeit adott esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítják.
A találmány tárgya eljárás piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Azok az (Γ) általános képletű vegyületek - ahol X’ oxigénatom és R1’ és R2’ szubsztituálatlan 1-12 szénatomos alkilcsoportot, vagy klóratommal, hidroxilvagy fenilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoportot jelent - ismertek mint inszekticidek vagy katalizátor-komponensek (3 432094 számú NSZK-beli szabadalmi bejelentés, 2123 141 számú francia szabadalmi bejelentés, 040 184 és 58 157808 számú japán szabadalmi leírás). Ismertek továbbá a J. Pharm. Béig. 1969, 24(1-2), 3-21 irodalmi helyről a 2-(metoxi-karbonil)-5-(ill. 4-)-(benziloxi-karbonil)-piridin és a 2(metoxi-karbonil)-5-(ilI, 4)-karboxi-piridin, a CA 67(14) 64886j referátumból a difenil-piridin-2,5dikarboxilát, a 2803592 számú NSZK-beli közzétételi iratból a 2-karbamoil-5-(pentiloxi-karbonil)-piridin és a 2-karbamoil-5-(hexiIoxi-karbonil)-piridin.
Az ismert vegyületeket a továbbiakban (I)-gyel jelöljük.
A prolin- és lizinhidroxilázt gátló vegyületek igen szelektíven gátolják a kollagén bioszintézist azáltal, hogy a kollagénspecifikus hidroxilezési reakciókat befolyásolják. Ezek folyamán a proteinhez kapcsolódó prolint vagy lizint a prolin-, illetve lizinhidroxiláz enzimek hidroxilezik. Ha ezt a reakciót inhibitorokkal gátoljuk, akkor egy nem reakcióképes alulhidroxilezett kollagénmolekula keletkezik, amely csak kis mennyiségben adódik le a sejtből az extracelluláris térbe. Az alulhidroxilezett kollagént ezenkívül nem lehet beépíteni a kollagén mátrixba, és igen könnyen lebomlik proteolitikusan. Ezen hatások következményeképpen csökken összességében az extracellulárisan lerakodott kollagén mennyisége.
Ismeretes, hogy a prolin-hidroxiláz gátlása ismert inhibitorokkal, mint például az α,α’-dipiridillel a makrofágok Clq-bio-szintézisének gátlásához vezet [W. Müller és társai, FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978) 47]. Ezáltal a komplement aktiválás klasszikus útja elmarad. A prolinhidroxiláz inhibitorai ezáltal immunszuppresszánsként is hatnak, így például az immunkomplex betegségek esetében.
Ismeretes, hogy a prolin-hidroxilázt hatásosan lehet gátolni piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsavval [K. Mayama és társai., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245]. Ezek a vegyületek a sejtkultúrákban azonban csak igen magas koncentrációkban hatnak inhibitorként (V. Günsler és társai, Collagen and Rel. Research 3, 71 1983).
A 3 432 092 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban piridin-2,4- és 2,6-dikarbonsav-diésztereket írnak le, mint prolin- és lizin-hidroxiláz-gátló gyógyszereket, és ezek a diészterek az észter alkilrészében 1-6 szénatomot tartalmaznak.
Ezek a rövidszénláncú alkilezett diészterek azonban azzal a hátránnyal rendelkeznek, hogy túl gyorsan lehasadnak savakká a szervezetben és nem elég nagy koncentrációban jutnak a sejtben lévő hatásterületükre, és ezáltal kevéssé alkalmasak gyógyszerként történő adagolásra.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a piridin-2,4- és
2,5-dikarbonsav vegyes észterei, illetve amidjai és ugyanúgy a hosszabb szénláncú alkilezett diészterei kiváló kollagén bioszintézis-gátló anyagoknak bizonyulnak állati modellen.
HU 207 295 Β
A tulajdonképpeni hatóanyag a piridin-2,4- és 2,5dikarbonsav először az észter vagy észter és amid hidrolízisével jön létre a sejtben. Az észterek, illetve az észterek/amidok magas lipofíliájuk következtében és annak következtében, hogy a transzport során meglepő módon csak igen lassan hidrolizálnak, a sejtekig transzportálhatók. Csak itt szabadul fel a tulajdonképpeni hatóanyag, azaz a piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsav.
A találmány szerint tehát először az (P) általános képletű piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsav-származékokat és fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket állítjuk elő - ahol
R1’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen is szubsztituálva lehet; a szubsztituensek lehetnek: alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-karboniloxicsoport, melyekben az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak lehetnek és a 3-4 szénatomos alkilcsoportok elágazók is lehetnek, szubsztituens lehet továbbá a fenilcsoport, amely adott esetben nitrocsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal egyszer vagy kétszer lehet szubsztituálva, és a kétszeres szubsztitúció esetén a szubsztituensek egymástól eltérőek is lehetnek és a 3 és 4 szénatomos alkilcsoportok esetén elágazóak is lehetnek, és lehet még benziloxi- vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxicsoport,
R1’ lehet továbbá telített 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R1’jelenthet még fenilcsoportot, amely adott esetben szubsztituálva lehet nitrocsoporttal vagy piridilcsoportot, mely szubsztituálva lehet vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal,
R1’ lehet még 2-oxo-l,3-dioxolil-metilcsoport, amely metilcsoporttal szubsztituált, vagy
R1’ lehet hidrogénatom, ha X R3-mal szubsztituált nitrogénatom, és
R2’ R'-től függetlenül lehet hidrogénatom vagy ugyanaz, mint R1, és R2 R'-gyel azonos is lehet, és
X’ jelentése oxigénatom, vagy R3-mal szubsztituált nitrogénatom, ahol
R3’jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és adott esetben X’ R'-gyel együtt képezhet egy 6-tagú heterociklusos telített gyűrűt, és a heterociklusos gyűrű egy második nitrogénatomot is tartalmaz, és a nitrogénatom helyettesítve van fenil-(l-3 szénatomos) alkilcsoporttal, kivéve azokat a vegyületeket, ahol X oxigénatomot jelent és R1 és R2 egyidejűleg szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoport és a 2-karbamoil-5-(pentiloxikarbonil)-piridint és a 2-karbamoil-5-(hexiloxi-karbonil)-piridint.
A találmány különösen azokra az (Γ) általános képletű piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsav-származékokat tartalmazó gyógyszerek előállítására vonatkozik, ahol R1’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy a 2-4 szénatomos alkilcsoportok esetében kétszeresen lehet szubsztituálva, 1-3 szénatomos alkoxi- és/vagy 1-3 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, ahol a 3 szénatomos alkilcsoportok elágazók is lehetnek, és/vagy fenilcsoporttal, mely nitro-, vagy metil-, metoxi-karbonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált,
R1’ lehet még adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy
R1’ lehet még 5-metil-2-oxo-l,3-dioxo-4-il-metilcsoport, és
R2’ R'-től függetlenül lehet hidrogénatom vagy R1’, ahol R2’ Rr-el azonos is lehet, és
X’ jelentése oxigénatom, vagy R3-mal szubsztituált nitrogénatom, ahol
R3 lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és adott esetben R'-gyel együtt piperazin gyűrűt képezhet, ahol a gyűrű fenil-1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, kivéve a fenti két vegyületeket.
Előnyösek továbbá ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sói gyógyászati felhasználásra, kivéve azokat a vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom és R1 és R2 egyidejűleg szubsztituálatlan 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Kiterjed a találmány továbbá az új (Γ) általános képletű piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsav-származékok és fiziológiailag elfogadható sóik előállítására is, ahol R1’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen lehet szubsztituálva alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-karboniloxi-csoporttal, ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak, és a 3-4 szénatomos alkilcsoportok elágazók is lehetnek, vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-, benziloxi-, fenilcsoporttal, amely adott esetben nitro-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, és ahol a 3 és 4 szénatomos alkilcsoportok elágazók is lehetnek, és többszörös szubsztitúció esetén a szubsztituensek egymástól eltérők is lehetnek, vagy
Rr lehet 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R1’ lehet fenilcsoport, amely adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált vagy adott esetben 1-4 szénatomos, alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált piridilcsoport,
R1’ adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 2-oxo1,3-dioxolil-metilcsoport is lehet, vagy R1’ abban az esetben, ha X’ R3’-vel szubsztituált nitrogénatomot jelent, hidrogénatom is lehet, és R2 R'-től függetlenül lehet hidrogénatom vagy R1’, ahol R2’ R'-vel azonos is lehet, és X’ jelentése oxigénatom vagy R3’-vel szubsztituált nitrogénatom, ahol
R3’ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és adott esetben Rr-vel együtt heterociklusos telített 6-tagú gyűrűt képezhet, ahol a heterociklusos gyűrű egy második nitrogénatomot is tartalmaz és a nitrogénatom fenil-1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, kivéve azokat a vegyületeket, amelyekben X’ oxigénatomot jelent és R1’ és R2’ egyidejűleg szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoporttal
HU 207 295 Β szubsztituált metil- vagy etílcsoport, valamint a következő vegyületeket: piridin-2,5-dikarbonsav-difenílészter, 2-metoxi-karbonil-5-benziloxi-karbonil-piridin,
2-(metoxi-karboniI)-4-(benziIoxi-karboniI)-piridin, 2(metoxi-karbonil)-4-karboxi-piridin, 2-(metoxi-karbonil)-5-karboxil-piridin, l-karbamoil-5-(pentiloxÍkarbonil)-piridin, 2-karbamoil-5-(hexiloxi-karbonil)-piridin.
Előnyösek azok az (Γ) általános képletű piridin2,4- és 2,5-dikarbonsav-származékok és fiziológiailag elfogadható sóik, kivéve azokat, ahol X’ jelentése oxigénatom és R1’ és R2’ egyidejűleg szubsztituálatlan 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-szubszíituált metil- vagy etilcsoport - ahol
R1’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy a 2-4 szénatomos alkilcsoportok esetén kétszer lehet szubsztituálva 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-, alkoxi-karbonilcsoporttal és a 3 szénatomos alkilcsoportok esetén elágazók is lehetnek az alkilcsoportok, vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy
R1’jelentése adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy
R1’ jelentése 5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metilcsoport, és
R2’Rr-től függetlenül lehet hidrogénatom vagy Rr, ahol R2’ R1 ’-vel azonos lehet, és
X’ jelentése oxigénatom vagy R3’-vel szubsztituált nitrogénatom, ahol
R3’ lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és adott esetben Rl’-vel együtt képezhet piperazin gyűrűt, amely gyűrű fenil-etilcsoporttal szubsztituált.
Különösen előnyösek az (Γ) általános képletű piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsav-származékok, ahol R1’ egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal lehet szubsztituálva, és a 3 szénatomos alkilcsoportok elágazók is lehetnek és R2' R1 -tői függetlenül hidrogénatom vagy R1 , ahol R2’ R1’-vel lehet azonos és X’ oxigénatom -, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói.
Ezek a vegyületek többek között orális alkalmazásnál különös hatásukkal tűnnek ki, például az egészen kiváló (Γ) általános képletű piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsav-származékok, ahol R1’ és R2’ 1-ízopropoxi-karbonil-etilcsoport, és X’ oxigénatom, piridin-2,5-dikarbonsav, bisz(l-izopropoxi-karbonil-etil)-észter (3. példa) vagy píridin-2,4-dikarbonsav-bisz(l-izopropoxikarbonsav-etil)-észter (30. példa), valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói.
A többszörösen szubsztituált azt jelenti, hogy legalább kettő és legfeljebb valamennyi alkilrészben lévő hidrogénatom a fenti szubsztituensekkel helyettesített. Előnyösen metil-, illetve metiléncsoportról van szó. A többszörös szubsztitúció esetén a szubsztituensek egymástól függetlenül különbözők lehetnek.
A találmány továbbá az új (!’) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amely azzal jellemezhető, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1 ’, R2’ és X’ jelentése az (Γ) képlettel kapcsolatosan megadott, és Y jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy
b) egy (ÍV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1’, R2’ és X’ az (Γ) általános képletű vegyületekkel kapcsolatosan megadott, és Z jelentése halogénatom, vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet HO-R2’ általános képletű alkohollal vagy (VII) általános képletű alkohollal reagáltatunk, ahol R1’ és R2’ az (Γ) általános képletű vegyületekkel kapcsolatosan megadott és Z jelentése halogénatom, vagy
d) egy (VIII) általános képletű halogén idet piridin2,4- vagy 2,4-dikarbonsav-alkálisóval reagáltatunk, ahol R1’ jelentése az (Γ) általános képletű vegyületekkel kapcsolatosan megadott és Z jelentése halogénatom és a reakció termékeit adott esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
Az alábbiakban az (Γ) általános képletű vegyületek előállítását és az előállításához szükséges kiindulási anyagokat írjuk le közelebbről, amennyiben kereskedelmi forgalomban nem hozzáférhetők.
A találmány szerinti vegyületek előállítása a legegyszerűbben úgy történhet, hogy a két komponenst, a (II), (IV) vagy (VI) általános képletű piridin-származékot és a (III), (V) vagy (VII) általános képletű amint, illetve alkoholt ekvimoláris mennyiségben vagy legfeljebb ötszörös feleslegben alkalmazzuk és -30 150 °C-on, előnyösen 20-100 °C-on a reakció befejeződéséig reagáltatjuk. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiásan határozzuk meg. Ennek az eljárásnak egy változata abból áll, hogy egy megfelelő oldószerben, például dietil-éterben vagy dimetoxietánban vagy tetrahidrofuránban vagy klórozott szénhidrogénekben, például metilén-kloridban, kloroformban, di- vagy tetraklóretilénben, benzolban, toluolban vagy poláros oldószerekben, például dimetil-formamidban vagy acetonban vagy dimetil-szulfoxidban dolgozunk. A (III), (V) vagy (VII) általános képletű amint, illetve alkoholt itt is alkalmazhatjuk legfeljebb ötszörös mennyiségű feleslegben, a reakció hőmérséklete szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja között van, előnyös a szobahőmérséklettől 130 °C-ig terjedő hőmérséklet. Adott esetben a reakciót bázisok jelenlétében is véghezvihetjük. Hozzáadott bázisként szervetlen sav megkötőket, például karbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat alkalmazhatunk, például nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot, vagy szerves savmegkötők is szóba jöhetnek, például tercier aminok, trietilamin, tributil-amin, etil-diizopropil-amin, vagy heterociklusos aminok, például N-alkil-morfolin, piridin, kinolin vagy dialkilanilinek.
A (II) általános képletű vegyületek és (III) általános képletű alkoholok (X’ jelentése oxigén) reakcióját, előnyösen vízlehasítószer. jelenlétében, például dialkilkarbodiimidben végezhetjük, ahol az alkilcsoportok
HU 207 295 B
1-8 szénatomosak és a 3-8 szénatomos vegyületek esetén elágazó vagy ciklusosak is lehetnek. Ilyenkor előnyösen diciklohexil-karbodiimidet használunk. Egy megfelelő módszer Houben-Weyl XV/2. kötet, 103— 111. oldalon található, Methoden dér Organischen Chemie, 4. kiadás, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Adott esetben a termékek feldolgozását például extrakcióval vagy kromatográfiásan kovasavgélen végezhetjük. Az izolált temiéket átkristályosíthatjuk és adott esetben megfelelő savval fiziológiailag elfogadható sóvá alakíthatjuk. Savként például a következők jöhetnek szóba: ásványi savak, például sósav és hidrogén-bromid, kén-, foszfor-, salétrom- vagy perklórsav vagy szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, maleinsav, fumársav, fenil-ecetsav, benzoesav, metán-szulfonsav, toluol-szulfonsav, oxánsav, 4amino-benzoesav, naftáim-1,5-diszulfonsav vagy aszkorbinsav.
A (ΙΠ), (IV) és (VII) általános képletű vegyületeket, amennyiben kereskedelemben nem hozzáférhetők, egyszerűen szintetizálhatjuk (például Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 14. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, 1976). A különböző lehetőségekről ad áttekintést egy módszerregiszter, alkoholok: 821. oldal, aminok: 822. oldal.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogyha piridin-2,4- és 2,5-dikarbortsavat a megfelelő (VI) általános képletű piridin2,4- és 2,5-dikarbonsav-halogeniddé, előnyösen kloriddá alakítjuk irodalomból ismert módszerrel, például Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschften, 1976, 595. oldal, majd egy (V) általános képletű R2’OH általános képletű alkohollal a megfelelő piridin2.4- vagy 2,5-diészterré alakítjuk. Az észter szelektív elszappanosításával a piridinszármazék kettes helyzetében (például rézkomplexen keresztül, lásd Pharm. Acta Helv. 44 1969,637. old.), vagy részlegesen lúgos elszappanosításával [lásd J. Org. Chem. 39 (8) 1974, 1158. old.]. A piridin-4- vagy -5-karbonsav-észter-2karbonsavat kapjuk, amelyet vagy közvetlenül alkalmazunk (Π. képlet, Y=OH), vagy savhalogeniddé, előnyösen savkloriddá alakítjuk (II. képlet, Y=klór-, bróm- vagy jódatom).
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket például a következőképpen szintetizálhatjuk:
A piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsav-halogenidet, előnyösen kloridot, benzilalkohollal piridin-2,4- és
2.5- dikarbonsav-benzil-észterré alakítjuk, majd az észtert a kettes helyzetben szelektíven elszappanosítjuk, például rézkatalizátor jelenlétében (Los. cit. Pharm. Acta Helv.), és a szabad savat a kettes helyzetben savhalogeniddé alakítjuk és (III) általános képletű HX’-R1' képletű vegyülettel piridil-4- vagy 5-karbonsav-benzilészter-2-karbonsav-(R1)-észterré, illetve amiddá alakítjuk. A visszamaradó benzil-védőcsoportot például platina katalizátoron végzett hidrogénezéssel lehasítjuk, lásd Houben-Weyl, IV/le kötet (1980), 381-82. oldal, végül a szabad savat a 4., illetve 5. helyzetben a piridingyűrűn (IV) általános képletű savhalogeniddé alakítjuk.
A (VI) általános képletű piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsav-halogenidet ismert módszerrel, például a piridin-2,4- és 2,4-dikarbonsav foszfor-trihalogeniddel történő reagáltatásával állíthatjuk elő (lásd például Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15. kiadás VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, 1976,527. és 595. oldal).
A piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsav alkálisói és a (Vili) általános képletű halogenid reakcióját irodalmilag leírt eljárással végezhetjük (lásd például Organikum Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, 1976, 255. oldal).
Az ismert (I), illetve új (Γ) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen a prolin- és lizin-hidroxiláz gátlóiként hatnak, továbbá fibroszuppresszívumként és immunszuppresszívumként hatásosak.
A fibrogenáz hatást a (III) típusú kollagén N-terminális propeptidjének, illetve a (IV) típusú kollagén célterminális térhálós doménjének radioimmunológ meghatározásával állapíthatjuk meg a szérumban (7s kollagén, illetve IV típusú kollagén-NC!). Erre a célra a májban mértük a hidroxi-prolin-, prokollagénΙΙΙ-peptid-, 7s-kollagén- és IV-típusú kollagén-NC r koncentrációkat:
a) kezeletlen patkányon (kontroll),
b) olyan patkányokon, amelyeknek széntetrakloridot adagoltunk (CC14 kontroll),
c) olyan patkányokon, amelyeknek először széntetrakloridot, majd a találmány szerinti vegyületet adagoltunk.
(Ezt a tesztmódszert Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver címen írták le, in The Liver, C. Rouiller, 2. kötet, 335-476. oldal, New York Academic Press, 1964.) A vegyületek farmakológiai hatását az I. táblázat szerint kísérleti sorozatban vizsgáltuk. Ennek során a prolin- és lizin-hidroxiláz lényeges gátlását tapasztaltuk.
1. táblázat
Anyag példa- szám Adagolás Hidroxi- prolin pg/mg máj Prokolla- gén-III- peptid ng/ml 7s-kolagén ng/ml IV-típusú kollagén- NC1 mg/ml
4 2x25 mg 0,482 37,2 121,4 100,8
CC14- kont- roll 0,773 73,9 308,7 168,4
Kont- roll 0,289 11.1 22,8 23,5
Az (I), illetve (Γ) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények formájában gyógyszerként alkalmazhatjuk. Ezek a készítmények adott esetben fiziológiailag elfogadható hordozókat tartalmaznak. A vegyületek adagolhatók enterálisan, perkután vagy parenterálisan ezen adagolási formáknak megfelelő
HU 207 295 Β gyógyszerkészítményekben. A készítmények tartalmazhatnak szerves vagy szervetlen hordozókat, például vizet, gumiarábikumot, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb.
A gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk szilárd formában, például tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula formájában, félig szilárd formában, például kenőcs formájában, vagy folyékony formában, például oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként. Adott esetben a készítmények sterilizálhatók és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerválószert, stabilizálószert, nedvesítő vagy emulgeálószert, az ozmotikus nyomás megváltoztatását szolgáló sókat vagy puffereket. Más gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak.
A továbbiakban a találmány további részleteit a következő példákkal világítjuk meg:
Példák
1. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(l-metoxi-karboniletil) -észter g piridin-2,5-dikarbonsavat 60 ml száraz metilénkloridban feloldunk és 80 ml frissen desztillált tionil-kloriddal és 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a feleslegben lévő tionil-kloridot és a metilén-kloridot ledesztilláljuk és a maradékot egyszer bepároljuk száraz toluollal. Az elegyhez 12,5 g tejsav-metil-észter metilén-kloridos oldatát adjuk hozzá cseppenként (-30)-(-20) °C-on. Az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítással megszabadítjuk az oldószertől és kovasavgélen kromatografáljuk, futtatószerként etil-acetátot használunk. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 78 °C, termelés 7,2 g.
2. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(l-etoxi-karbonil-etil)észter g piridin-2,5-dikarbonsavat 60 ml száraz metilénkloridban feloldunk és 80 ml frissen desztillált tionilkloriddal és 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a feleslegben lévő tionil-kloridot és a metilén-kloridot ledesztilláljuk és a maradékot egyszer bepároljuk száraz toluollal. Az elegyhez 14,1 g tejsav-etil-észter 1 1 metilén-kloriddal készített oldatát adjuk hozzá cseppenként (-30)-(-20) °C-on. Az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítás után megszabadítjuk az oldószertől és kovasavgélen futtatószerként etil-acetátot használva kromatografáljuk. A termék olaj formájában keletkezik. Termelés: 16,6 g.
3. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(l-izopropoxi-karbonil-etil)-észter g piridin-2,5-dikarbonsavat 60 ml száraz metilénkloridban feloldunk és 80 ml frissen desztillált tionil-kloriddal és 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a feleslegben lévő tionil-kloridot és a metilén-kloridot ledesztilláljuk és a maradékot egyszer bepároljuk száraz toluollal. Az elegyhez 15,8 g tejsav-izopropil-észtert adagolunk 100 ml metilén-kloridban oldva cseppenként (-30)-(-20) °C-on. Az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítás után megszabadítjuk az oldószertől és diizopropil-éterrel elkeverjük. Elválasztjuk a monoésztertől és az anyalúgot kovasavgélen 4 rész toluolból és 1 rész etil-acetátból álló eleggyel, mint futtatóeleggyel kromatografáljuk. Az olajos termék lassan kikristályosodik. Op.: 52-53 °C, termelés 13,5 g.
4. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(2-metoxi-karbonil2,2-dimetil-etil)-észter g piridin-2,5-dikarbonsavat 60 ml száraz metilénkloridban feloldunk és 80 ml frissen desztillált tionil-kloriddal és 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a feleslegben lévő tionil-kloridot és a metilén-kloridot ledesztilláljuk és a maradékot egyszer bepároljuk száraz toluollal. Az elegyhez 15,8 g 2,2-dimetil3-hidroxi-propionsav-metil-észter 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk hozzá cseppenként (-30)-(-20) °C-on. Az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 114-115 °C, termelés: 18,6 g.
5. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(2-metoxi-karbonil2,2-dimetil-etil)-észter
7,5 g piridin-2,4-dikarbonsavat 45 ml vízmentes metilén-kloridba helyezünk és 60 ml frissen desztillált tionil-kloriddal és 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a feleslegben lévő tionil-kloridot és metilén-kloridot ledesztilláljuk és a maradékot egyszer bepároljuk vízmentes toluollal. A reakcióelegyhez 11,9 g 2,2-dimetil-3-hidroxi-propionsav-metilészter 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük (-30)-(-20) °C-on. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, éjjel szobahőmérsékleten keverjük és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és kovasavgélen etil-acetát futtatószerrel kromatografáljuk. A termék olaj formájában keletkezik, termelés: 6,7 g.
HÜ 207 295 Β
6. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(l-etoxi-karbonil-etil)észter
7.5 g piridin-2,4-dikarbonsavat 45 ml vízmentes metilén-kloridba helyezünk és 60 ml frissen desztillált tionil-kloriddal és 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a feleslegben lévő tionil-kloridot és metilén-kloridot ledesztilláljuk és a maradékot egyszer bepároljuk vízmentes toluollal. A reakcióelegyhez 10,6 g tejsav-etilészter 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük (-30)-(20) °C-on. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, éjjel szobahőmérsékleten keverjük és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és kovasavgélen etil-acetát futtatószerrel kromatografáljuk. A termék olaj formájában keletkezik, amely lassan kristályosodik, Op.: 59-60 °C, termelés: 3,7 g.
7. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(5-metil-2-oxo-1,3dioxol-4-il-metil)-észter
6,3 g piridin-2,4-dikarbonsav-nátriumsót 14,3 g 5metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metil-bromiddal és 4,5 g kálium-karbonáttal visszafolyató hűtő alatt forralunk 40 óra hosszat 125 ml vízmentes acetonban. Az oldatot leszűrjük a karbonátról és kovasavgélen kromatografáljuk, toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként. Op.: 113 °C, termelés: 2,6 g.
8. példa
2-[4-(2-Fenil-etil)-piperazin-karbonil]-piridin-5karbonsav-metil-észter
1.5 g piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-metil-észtert 22,5 ml frissen desztillált tionil-kloriddal melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Ezután az oldatot 1 óra hosszat keverjük még szobahőmérsékleten, majd a tionil-kloridot teljesen ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml vízmentes metilén-kloridban felvesszük és 3,15 g l-(2-fenil-etil)-piperazin 8 ml metilén-kloriddal készített oldatához csepegtetjük. 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kevés aktív szén hozzáadásával izopropanolból átkristályosítjuk. A termék hidroklorid formájában keletkezik. Op.: 201— 203 °C, termelés: 2,6 g.
9. példa
2-Benzil-amino-karbonil-piridin-5-karbonsav-metilészter
1,5 g piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-metilésztert
22,5 ml frissen desztillált tionil-kloriddal melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Az oldatot 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és a tionil-kloridot teljesen ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml vízmentes metilén-kloridban felvesszük és 1,15 g benzil-amin 8 ml metilén-kloriddal készített oldatához csepegtetjük, 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés aktív szén hozzáadásával izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 214-215 °C, termelés: 1,9 g.
10. példa
2-(N-Benzil-N-metil-amino-karbonil)-piridin-5karbonsav-metil-észter
1,5 g piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-metilésztert
22,5 ml frissen desztillált tionil-kloriddal melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Az oldatot 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és a tionil-kloridot teljesen ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml vízmentes metilén-kloridban felvesszük és hozzácsepegtetjük 2 g N-metil-benzil-amin 8 ml metilén-kloriddal készített oldatához; 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen 7 rész metilén-klorid és 3 rész aceton elegyével kromatografáljuk. A termék olaj formájában keletkezik.
11. példa
2-(Benzil-oxi-karbonil)-piridin-5-karbonsav-metilészter
1,5 g piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-metilésztert
22,5 ml frissen desztillált tionil-kloriddal melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Az oldatot 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és a tionil-kloridot teljesen ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml vízmentes metilén-kloridban felvesszük és hozzácsepegtetjük 1,79 g benzil-alkohol 8 ml metilén-kloriddal készített oldatához; 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés aktív szén hozzáadásával izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 104 °C, termelés:-1,5 g.
12. példa
2-(Fenil-amino-karbonil)-piridin-5-karbonsav-metilészter
1,5 g piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-metilésztert 22,5 ml frissen desztillált tionil-kloriddal melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Az oldatot 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és a tionil-kloridot teljesen ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml vízmentes metilén-kloridban felvesszük és hozzácsepegtetjük 1,54 g anilin 8 ml metilén-kloriddal készített oldatához, 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés aktív szén hozzáadásával izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 167 °C, termelés: 1,5 g.
13. példa
2-(2,2-Difenil-etil-amino)-karbonil-piridin-5-karbonsav-metilészter
1,5 g piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-metilésztert
22,5 ml frissen desztillált tionil-kloriddal melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Az oldatot 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és a tionil-kloridot teljesen ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml vízmentes metilén-kloridban felvesszük
HU 207 295 B és hozzácsepegtetjük 3,27 g difenil-etilamin 8 ml metilén-kloriddal készített oldatához; 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés aktív szén hozzáadásával izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 147 °C, termelés: 1,8 g.
14. példa
2-(N-Metil-N-fenil-amino)-karbonil-piridín-5-karbonsav-metilészter
25,5 g piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-metilésztert 380 ml frissen desztillált tionil-kloriddal melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amíg tiszta oldat nem keletkezik. 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és a tionil-kloridot teljesen ledesztilláljuk. A maradékot 250 ml vízmentes metilén-kloridban felvesszük és hozzácsepegtetjük 30 g N-metil-anilin 150 ml metilén-kloriddal készített oldatához; 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés aktív szén hozzáadásával izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 123 °C, termelés: 30 g.
15. példa
2-(N-Propil-amino-karbonil)-piridin-5-karbonsavmetilészter g piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-metilésztert 225 ml frissen desztillált tionil-kloriddal melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Az oldatot 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és a tionil-kloridot teljesen ledesztilláljuk. A maradékot 70 ml vízmentes metilén-kloridban felvesszük és hozzácsepegtetjük 13,7 g propil-amin 150 ml metilén-kloriddal készített oldatához. 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Futtatószerként 7 rész metilén-kloridból és 3 rész acetonból álló elegyet használunk. Op.: 88 °C, termelés: 12,6 g.
16. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz-(4-nitro-fenil)-észter
16,7 g piridin-2,5-dikarbonsavat 100 ml vízmentes metilén-kloridban összekeverünk és 135 ml frissen desztillált tionil-kloriddal és 3 ml vízmentes dimetilformamiddal elegyítünk. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a felesleges tionilkloridot és metilén-kloridot ledesztilláljuk és a maradékot vízmentes toluollal bepároljuk. A reakcióelegyhez
27,8 g 4-nitro-fenol 50 ml piridinnel készített oldatát csepegtetjük (-30)-(-20) °C-on. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítás után megszabadítjuk az oldószertől és kovasavgélen kromatografáljuk. Futtatószerként etil-acetátot alkalmazunk. Op.: 190 ’C, termelés: 12,5 g.
17. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(5-metiI-2-oxo-l,3dioxol-4-il-metil)-észter
6,3 g piridin-2,5 dikarbonsav-nátriumsót a 7. példa analógiájára 14,3 g 5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metil-bromiddal reagáltatunk és acetonban 2,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt az elegyet. Kovasavgélen kromatografáljuk, futtatószerként etil-acetátot használunk, majd a terméket etil-acetátból forrón átkristályosítjuk. Op.: 118 °C, termelés: 0,23 g.
18. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(alfa-metoxi-karbonilbenzil)-észter g piridin-2,5-dikarbonsavat az 1. példa analógiájára savkloriddá alakítunk és 19,9 g (±) mandulasavmetilészterrel reagáltatjuk. A feldolgozás extrahálás után kovasavgélen végzett kromatografálással történik, futtatószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk. Op.: 125 °C, termelés: 0,5 g.
19. példa
Piridin-2-karbonsav-amid-5-karbonsav-metilészter g piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-metilésztert a 8. példa analógiájára 200 g tionil-kloriddal savkloriddá alakítunk. A savkloridot kloroformban oldjuk és erős keverés közben a szuszpenzión keresztül ammóniagázt vezetünk. Két napig állni hagyjuk, majd a terméket leszívatjuk és vízzel mossuk. Op.: 195-197 °C, termelés: 15,6 g.
20. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-dibenzilészter g piridin-2,5-dikarbonsavat az 1. példa analógiájára 160 ml tionil-kloriddal savkloriddá alakítunk és
25,9 g benzil-alkohollal reagáltatunk. A terméket etilacetátból aktív szén hozzáadása mellett átkristályosítjuk. Op.: 110 °C, termelés: 20,4 g.
21. példa
Piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-benzilészter g piridin-2,5-dikarbonsav-dibenzilésztert metanolban szuszpendálunk és 12,1 g réz(II)-nitrát szuszpenziójához adjuk. 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a rézkomplextől lehűlés után szűréssel elválasztjuk. A komplexet dioxánban szuszpendáljuk és kénhidrogént vezetünk hozzá, amíg 4 g súlynövekedést nem tapasztalunk. A réz-szulfittól elválasztjuk és a szerves fázist bepároljuk. A terméket toluolból átkristályosítjuk. Op.: 132 °C, termelés 10,2 g.
22. példa
Piridin-2-(3-izopropoxi-propil)-karbonsavamid-5karbonsav-benzilészter g piridin-2-karbonsav-5-benzilésztert a 8. példa szerint 90 ml tionil-kloriddal savkloriddá alakítunk és
3-izopropil-oxi-propil-aminnal amiddá reagáltatjuk. A terméket kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk és futtatószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Op.: 41 °C, termelés: 6,4 g.
23. példa
Piridin-5-karbonsav-2-(3-izopropoxi-propil)-karbonsavamid
5,3 g piridin-2-(3-izopropoxi-propÍl)-amid-5.-ben8
HU 207 295 Β zil-észtert 5 óra hosszat hidrogénezünk dioxánban normális nyomáson palládium/csontszén katalizátor jelenlétében. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszívatjuk és az oldószert lepároljuk. Op.: 129 °C, termelés: 2,4 g.
24. példa
Piridin-2-(3-izopropoxi-propil)-karbonsavamid-5karbonsav-benzilészter
A 8. példa szerint 1 g piridin-5-karbonsav-2-(3-izopropoxi-propil)-amidot savkloriddá alakítunk 20 ml tionil-kloriddal, majd 2 ml benzil-alkohol hozzáadásával piridin-2-izopropoxi-propilamid-5 -benzilésztert kapunk. A terméket kovasavgélen tisztítjuk kromatografálással. Futtatóelegyként ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Op.: 41 °C, termelés: 0,9 g.
25. példa
Piridin-2,3-di-karbonsav-bisz(5-metil-2-nitro-benzil)-észter g piridin-2,5-dikarbonsavat az 1. példa analógiájára 40 ml tionil-kloriddal 30 ml metilén-kloridban savkloriddá alakítunk és 10 g 5-metil-2-nitro-benzil-alkohollal reagáltatjuk 50 ml metilén-kloridban. A reakcióelegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist szárítjuk. Az oldószer leszívatása után a maradékot etil-acetáttal elkeverjük, leszívatjuk és kétszer átkristályosítjuk metilén-kloridból. Op.: 182 °C, termelés: 2,9 g.
26. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(2-etoxi-etil)-észter g piridin-2,5-dikarbonsavat az 1. példa analógiájára 80 ml tionil-kloriddal reagáltatunk 60 ml metilénkloridban és így savkloriddá alakítjuk, majd ezt 10,78 g etilénglikol-monometiléterrel reagáltatjuk 100 ml metilén-kloridban. A feldolgozás nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítve és a szerves fázis elválasztásával, valamint az oldószer lepárlásával történik. A terméket kétszer kromatografáljuk kovasavgélen ecetészterrel, forró ecetészterben feloldjuk, aktív szénnel derítjük és az oldószert eltávolítjuk. A termék olaj formájában keletkezik. Termelés: 7,2 g.
27. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(2-metoxi-etil)-észter g piridin-2,5-dikarbonsavat a 26. példa analógiájára savkloriddá alakítunk és 9,1 g etilénglikol-monometil-éterrel reagáltatunk. A feldolgozás a 26. példa szerint történik. A termék olajként keletkezik. Termelés: 6,5 g.
28. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(2-etoxi-etil)-észter g piridin-2,4-dikarbonsavat a 26. példa analógiájára savkloridon keresztül etilénglikol-monoetiléterrel reagáltatunk. A reakcióelegyet a 26. példa szerint dolgozzuk fel. A termék olaj formájában keletkezik. Termelés: 7,2 g.
29. példa
Piridin-5-(2-metoxi-karbonil-2-metil-propil)-karbonsavészter-2-N-(3-izopropoxi-propil)-karbonsavamid g piridin-5-karbonsav-2-(3-izopropoxi-propil)amidot 20 ml tionil-kloridban visszafolyató hűtő alatt forralunk, amíg fel nem oldódik. 1 óra hosszat hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd a tionil-kloridot ledesztilláljuk és a maradékot 10 ml vízmentes metilénkloridban feloldjuk és hozzácsepegtetünk 0,5 g 2,2-dimetil-3-hidroxi-propionsav-metilésztert 20 ml vízmentes metilén-kloridban oldva. A reakció befejeződése után az oldószert leszívatjuk és a terméket kovasavgélen etil-acetáttal kromatografáljuk. Termelés: 0,15 g.
30. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz( 1 -izopropoxi-karbonil-etil)-észter g piridin-2,4-dikarbonsavat 60 ml vízmentes metilén-kloridba helyezünk és 80 ml frissen desztillált tionil-kloriddal és 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a feleslegben lévő tionil-kloridot és a metilén-kloridot ledesztilláljuk és a maradékot egyszer bepároljuk száraz toluollal. A reakcióelegyhez 15,8 g tejsav-izopropil-észtert adunk 100 ml metilénkloridban cseppenként (-30)-(-20) °C-on. Az elegyet lassan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítás után megszabadítjuk az oldószertől és diizopropiléterrel elkeverjük. A monoésztertől elválasztjuk, az anyalúgot kovasavgélen 4 rész toluolból és 1 rész etil-acetátból álló futtatószerrel kromatografáljuk. A termék olaj formájában keletkezik, termelés: 11,2 g.
31. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz( 1 -etoxikarbonil-1 etoxi-metil)-észter
1,67 g piridin-2,4-dikarbonsavat 40 ml diklórmetánba viszünk és lassan 2,8 ml trietilaminnal elegyítünk. Azután 3,4 g etil-2-klór-2-etoxi-acetátot csepegtetünk lassan hozzá. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és kovasavgélen (ciklohexán/etilacetát) kromatografáljuk. Termelés: 2,8 g olaj.
NMR (CDClj): δ = 1,33 (12H, triplett); 3,92 (4H, kvintett); 4,33 (4H, kvintett), 6,30 (2H,m); 8,07-8,23 (IH, m); 8,69-8,73 (IH, m); 8,96-9,10 (IH, m)
32. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(l-etoxikarbonil-letoxi-metil)-észter
A 31. példa analógiájára állítottuk elő a piridin-2,5dikarbonsav-észtert. Termelés: 2,9 g olaj.
NMR (CDC13): δ = 1,33 (12H, triplett); 3,92 (4H, kvintett); 4,33 (4H, kvintett); 6,26 (2H, m); 8,17—
8,66 (2H,m); 9,46 (lH,m).
HU 207 295 Β
33. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(2-acetamidoetil)-észter
A 31. példa analógiájára állítottuk elő az ecetsav(2-hidroxi-etil)-amid alkalmazásával. Op, olaj NMR (CDC13): δ = 2,00 (3H, s); 2,10 (3H, s); 3,433,97 (4H, m); 4,03-4,63 (4H, m); 7,97-8,13 (IH, m); 8,67-8,77 (IH, m); 8,84-8,97 (lH,m)
34. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(2-benziloxietil)-észter
A 31. példa analógiájára állítottuk elő, etilénglikolmonobenzil-éter alkalmazásával. Op. olaj NMR (CDC13): δ = 3,60-3,93 (4H, m); 4,43-4,73 (8H,
m); 7,30 (10H, s); 7,93-8,07 (IH, in); 8,63-8,70 (IH, m); 8,83-9,00 (IH, m)
35. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(2-metoxi-etil)-észter
A 31. példa szerint állítottuk elő etilénglikol-monometil-éter alkalmazásával. Op. olaj NMR (CDCI3): δ = 3,47 (6H, s); 3,67-3,90 (4H, m);
4,47-4,73 (4H, m); 8,00-8,17 (IH, m); 8,67-8,73 (IH, m); 8,90-9,03 (IH, m)
36. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(2-metil-karboniloxietil)-észter
A 31. példa szerint állítottuk elő 2-acetoxietanol felhasználásával. Op. olaj
NMR (CDCI3): 5 = 2,13 (6H, s); 4,17-4,83 (8H, m);
8,00-8,16 (IH, m); 8,67-8,73 (IH, m); 8,91-9,04 (IH, m)
37. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz( 1 -ciklohexil-karboniloxi-etil)-észter
A 31. példa analógiájára állítottuk elő 1-jód-ciklohexil-karboniloxi-etán alkalmazásával. Op. olaj NMR (CDCI3): δ = 1,10-2,00 (28H, m); 7,00-7,33 (2H, m); 7,98-8,15 (IH, m); 8,66-8,72 (IH, m);
8,88-9,00 (IH, m)
38. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bÍsz(l-terc-butil-karboniloxi-etil)-észter
A 31. példa analógiájára állítottuk elő 1-jód-tercbutil-karboniloxi-etán alkalmazásával. Op. olaj NMR (CDCI3): δ - 1,20 (18H, s); 1,57-1,77 (6H, m);
7,00-7,27 (2H, m); 7,99-8,14 (IH, m); 8,67-8,73 (IH, m); 8,89-9,05 (IH, m)
39. példa
Piridin-4-(benziloxi-karbonil)-2-karbonsav-(2-metoxi-etil)-amid előállítása
3,9 g piridin-4-benziloxi-karbonil-2-karbonsavat ml toluolba helyezünk és 2 g tionil-kloridot és 1,2 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük 0 °C-ra és hozzácsepegtetünk 1,6 ml 2-metoxi-etilamint és 2,3 ml trietil-amint 10 ml toluolban. 6 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot vízzel, nátriumhidrogén-karbonáttal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.
A nyersterméket kromatografáljuk (ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk). Termelés:
4,3 g, 81% olaj, tömegspektrum = 315 (M+H) móltömeg C17H18N2O4 (314)
A további vegyületek azonos eljárással állíthatók elő:
40. példa
Piridin-4-(metoxi-karbonil)-2-karbonsav-amid
Termelés: 97%
Op.: 56-57 °C
41. példa
Piridin-4-(metoxi-karbonil)-2-karbonsav-(3-metoxi-propil)-amid
Termelés: 98%
Tömegspektrum =253 (M+H) CI2H16N2O4 (252)
42. példa
Piridin-4-(benziloxi-karbonil)-2-karbonsav-(3-metoxi-propil)-amid
Termelés: 96%
Tömegspektrum = 329 (M+H) C28H20N2O4 (328)
43. példa
Piridin-4-(benziloxi-karbonil)-2-karbonsav-amid
Op.: 95-98 °C
44. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(2-acetoxi-etil)-észter
Tömegspektrum = 340 (M+H)
Móltömeg C15H17NO8 (341)
45. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-4-metil-észter-2-karbonsavamid
Op.: 159 °C
46. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(2-benziloxi-etil)-észter
Tömegspektrum = 436 (M+H)
Móltömeg: C25H25NO6 (435)
47. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(2-karboxi-etil)-észter
Tömegspektrum = 308 (M+H)
Móltömeg: CI3HI3NO8 (307)
48. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(2-ciano-etil)-észter
Tömegspektrum = 274 (M+H)
Móltömeg: CI3HiIN3O4 (273)
49. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(4-klór-butil)-észter Tömegspektrum = 349 (M+H)
Móltömeg: C15II19C12NO4 (348)
HU 207 295 Β
50. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(3-klór-fenil)-észter Op.: 103-105 °C
57. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-diciklohexil-észter Tömegspektrum = 332 (M+H)
Móltömeg: Ci9H25NO4
52. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(metoxi-karbonil-metil)-észter
Op.: 63-65 °C
53. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(2-piridil)-észter Tömegspektrum = 322 (M+H)
Móltömeg: C17H12N3O4
54. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(3-piridil)-észter Tömegspektrum =322 (M+H)
Móltömeg: Ci7H12N3O4
55. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(4-piridil)-észter Tömegspektrum = 322 (M+H)
Móltömeg: Ci7H12N3O4
56. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(5-metil-pirid-3-il)-észter Tömegspektrum= 336 (M+H)
Mőltömeg: Ci8H14N3O4
57. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz[3-(5-klór-piridil)]észter
Tömegspektrum: 356 (M+H)
Móltömeg: C17HUC1N3O4
58. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(5-metoxi-pirid-3-il)észter
Tömegspektrum: 352 (M+H)
Móltömeg: Ci8H14N3O5
59. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(2-hidroxi-etil)-észter Tömegspektrum = 265 (M+H)
Móltömeg: 264
60. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(N-acetil-amino-2etil)-észter
Tömegspektrum = 338 (M+H)
Móltömeg: Ct5H19N3O6 (339)

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (Γ) általános képletű piridin-2,4- és -2,5dikarbonsav-származékok - ahol R1’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen lehet szubsztituálva alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-oxicsoporttal, ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak, és a 3-4 szénatomos alkilcsoportok elágazók is lehetnek, vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-karboniloxi- vagy benziloxi- vagy fenilcsoporttal, amely utóbbi adott esetben nitrocsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer lehet szubsztituálva, és ahol a 3 és 4 szénatomos alkilcsoportok elágazók is lehetnek, és kétszeres szubsztitúció esetén a szubsztituensek egymástól függetlenül eltérők is lehetnek, vagy
    Rr lehet fenilcsoport, amely adott esetben nitrocsoporttal lehet szubsztituálva, vagy piridilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva,
    R1’ metilcsoporttal szubsztituált 2-oxo-l,3-dioxolilmetilcsoport is lehet, vagy
    R1’ abban az esetben, ha X’ R3’-vel szubsztituált nitrogénatomot jelent, hidrogénatom is lehet, és
    R1’ lehet még 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
    R2’ Rr-től függetlenül lehet hidrogénatom vagy R1’, ahol
    R2’ Rr-vel azonos is lehet, és
    X’ jelentése oxigénatom, vagy R3’-vel szubsztituált nitrogénatom, ahol
    R3’ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és adott esetben R*’-vel együtt heterociklusos telített 6-tagú gyűrűt képezhet, ahol a heterociklusos gyűrű egy második nitrogénatomot is tartalmaz, amely fenil-1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói - kivéve az X’ helyén oxigénatomot és R1’ és R2’ helyén egyidejűleg szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoportot tartalmazó vegyületeket, kivéve továbbá a következő vegyületeket: piridin-2,5-dikarbonsav-difenilészter, 2-(metoxi-karbonil)-5-(benziloxi-karbonil)-piridin, 2-(metoxi-karbonil)-4-(benziloxi-karbonil)-piridin, 2-(metoxi-karbonil)-4-karboxi-piridin, 2-(metoxi-karbonil)-5-karboxi-piridin, 2-karbamoil-5-(pentiloxi-karbonil)-piridin, 2-karbamoil-5-(hexiloxi-karbonil)-piridin - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1’, R2’ és X’ jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1’, R2’ és X’ jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom, vagy
    c) egy (VI) általános képletű vegyületet HO-R2’ általános képletű alkohollal vagy (VII) általános képletű alkohollal reagáltatunk, ahol Rr és R2’ jelentése
    HU 207 295 Β az (Γ) általános képletű vegyületekkel kapcsolatosan megadott és Z jelentése halogénatom, vagy
    d) egy (VIII) általános képletű halogenidet piridin2,4- vagy 2,5-dikarbonsav-alkálisóval reagáltatunk, ahol R1’ jelentése az (Γ) képletű vegyületekkel kapcsolatosan megadott és Z jelentése halogénatom és a fenti reakció termékeit adott esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Γ) általános képletű piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - kivéve azokat a vegyületeket, ahol X’jelentése oxigénatom és R1’ és R2’ egyidejűleg szbusztituálatlan 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoporttal szubsztituált metilvagy etilcsoport, kivéve továbbá a következő vegyületeket: piridin-2,5-dikarbonsav-difenil-észter, 2-(metoxi-karbonil)-5-(benziloxi-karbonil)-piridin, 2-(metoxi-karbonil)-4-(benziloxi-karbonil)-piridin, 2-(metoxi-karbonil)-4-(karboxi-piridin), 2-(metoxi-karbonil)-5karboxi-piridin, 2-karbamoil-5-(pentiIoxi-karbonil)-piridin, 2-karbamoil-5-(hexiloxi-karbonil)-piridin előállítására - ahol
    R1’jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszer vagy a 2-4 szénatomos alkilcsoportok esetén kétszer lehet szubsztituálva 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-, alkoxi-karbonilcsoporttal, benziloxi- vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-csoporttal és a 3 szénatomos alkilcsoportok esetén elágazók is lehetnek az alkilcsoportok, vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely adott esetben nitro- vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy
    R1’jelentése adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
    R1' jelentése 5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metiIcsoport és
    R2' Rr-től függetlenül lehet hidrogénatom vagy R1 , ahol R2' R’-vel azonos lehet és
    X’ jelentése oxigénatom vagy R3’-vel szubsztituált nitrogénatom, ahol
    R3’ lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és X’ adott esetben R’’-vel együtt képezhet piperazin gyűrűt, amely a második nitrogénatomján fenil-etilcsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót olyan dialkil-karbodiimid egyidejű hozzáadása mellett végezzük, amelyekben az alkilcsoportok 1-8 szénatomosak és a 3-8 szénatomos csoportok elágazók vagy ciklusosak is lehetnek.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (Γ) általános képletű piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-származékot - ahol
    R’’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen lehet szubsztituálva alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-oxicsoporttal, ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak, és a 3-4 szénatomos alkilcsoportok elágazók is lehetnek, vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-karboniloxi- vagy benziloxi- vagy fenilcsoporttal, amely utóbbi adott esetben nitrocsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer lehet szubsztituálva, és ahol a 3 és 4 szénatomos alkilcsoportok elágazók is lehetnek, és kétszeres szubsztitúció esetén a szubsztituensek egymástól eltérők is lehetnek, vagy
    R’’ lehet fenilcsoport, amely adott esetben nitrocsoporttal lehet szubsztituálva, vagy piridilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva,
    R’’ metilcsoporttal szubsztituált 2-oxo-l,3-dioxolilmetilcsoport is lehet, vagy
    R1’ abban az esetben, ha X’ R3’-vel szubsztituált nitrogénatomot jelent, hidrogénatom is lehet, és
    Rr lehet még 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
    R2’ R*’-tőI függetlenül lehet hidrogénatom vagy R1’, ahol R2’ R’-vel azonos is lehet, és
    X’ jelentése oxigénatom, vagy R3'-vel szubsztituált nitrogénatom, ahol
    R3’ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és adott esetben R1 -vei együtt heterociklusos telített 6-tagú gyűrűt képezhet, ahol a heterociklusos gyűrű egy második nitrogénatomot is tartalmaz, amely fenil-1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sóik - kivéve az X’ helyén oxigénatomot és R1’ és R2’ helyén egyidejűleg szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoportot tartalmazó vegyületeket, kivéve továbbá a következő vegyületeket: piridin-2,5-dikarbonsav-difenilésztert, 2-(metoxi-karbonil)-5-(benziloxi-karboniI)-piridint, 2-(metoxi-karbonil)-4-(benziloxi-karbonil)piridint, 2-(metoxi-karbonil)-4-karboxi-piridint, 2(metoxi-karbonil)-5-karboxi-piridint, 2-karbamoil-5(pentiloxi-karbonil)-piridint, 2-karbamoil-5-(hexiloxikarbonil)-piridint gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy egy ismert módon előállított (I) általános képletű piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-származékot - ahol X jelentése oxigénatom,
    R1 és R2 egyidejűleg 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-metil- vagy fenil-etil-csoport vagy piridin-2,5-dikarbonsav-difenil-észtert, 2(metoxi-karbonil)-5-(benziloxi-karbonil)-piridint, 2-(metoxi-karbonil)-4-(benziloxi-karbonil)-piridint, 2-(metoxi-karbonil)-4-karboxipiridint, 2-(metoxi-karbonil)-5-karboxi-piridint, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és prolin- és lizinhidroxiláz gátlására alkalmas és/vagy fibroszuppresszív és/vagy immunoszuppresz1
    HU 207 295 Β szív és/vagy a kollagén anyagcsere befolyásolására és/vagy kollagénszerű anyagok anyagcseréjének befolyásolására, illetve a Clq bioszintézisének befolyásolására szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás prolin- és lizinhidroxiláz gátlására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (Γ) általános képletű vegyületet- ahol a szubsztituensek jelentése az 1. vagy 4. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás fibroszupresszív és immunoszupresszív gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (Γ) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. vagy 4. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  8. 8. A 4. igénypont szerinti eljárás a kollagén anyagcsere befolyásolására és kollagénszerű anyagok anyagcseréjének befolyásolására, illetve a Clq bioszintézisének befolyásolására szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (Γ) általános képletű vegyületet
    - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. vagy 4. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Γ) általános képletű piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-származékok
    - ahol R1’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely alkoxi-karbonilcsoporttal van szubsztituálva és az alkilrésze 1-3 szénatomos, és R2’ Rr-vel azonos is lehet, és X’ jelentése oxigénatom - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I’) általános képletű piridin-2,4- vagy -2,5-dikarbonsav-származékok - ahol R1’ és R2’ 1-izopropoxi-karbonil-etilcsoportot jelent és X’ jelentése oxigénatom -, valamint fiziológiailag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
HU88612A 1987-02-10 1988-02-10 Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207295B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873703963 DE3703963A1 (de) 1987-02-10 1987-02-10 Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47249A HUT47249A (en) 1989-02-28
HU207295B true HU207295B (en) 1993-03-29

Family

ID=6320593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88612A HU207295B (en) 1987-02-10 1988-02-10 Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0278452B1 (hu)
JP (1) JPS63216870A (hu)
KR (1) KR960011371B1 (hu)
AR (1) AR247816A1 (hu)
AT (1) ATE123022T1 (hu)
AU (1) AU600084B2 (hu)
DE (2) DE3703963A1 (hu)
DK (2) DK168379B1 (hu)
ES (1) ES2073393T3 (hu)
FI (1) FI91524C (hu)
HU (1) HU207295B (hu)
IE (1) IE67446B1 (hu)
IL (1) IL85361A (hu)
NO (1) NO173184C (hu)
NZ (1) NZ223431A (hu)
PT (1) PT86734B (hu)
ZA (1) ZA88897B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3707429A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Hoechst Ag Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
HU202516B (en) * 1987-10-02 1991-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing (2-thenyl)-thiourea derivatives and yield increasing agents comprising such compounds
DE3924093A1 (de) 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE3938805A1 (de) * 1989-11-23 1991-05-29 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4020570A1 (de) * 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5260323A (en) * 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
DE4030999A1 (de) * 1990-10-01 1992-04-09 Hoechst Ag 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
CA2085954A1 (en) * 1991-12-24 1993-06-25 Klaus Weidmann Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1999021860A1 (en) * 1997-10-24 1999-05-06 Fibrogen, Inc. Phenanthroline derivatives
KR100579792B1 (ko) * 1998-05-13 2006-05-12 동화약품공업주식회사 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093622A (en) * 1975-05-19 1978-06-06 Zoecon Corporation Pyridine esters of cyclopropane-carboxylic acid
EP0123700A1 (de) * 1983-04-27 1984-11-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
US4757071A (en) * 1984-12-14 1988-07-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases
US4691018A (en) * 1985-05-23 1987-09-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents
GB8702890D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Zyma Sa Heterocyclic compounds
ATE113036T1 (de) * 1988-08-04 1994-11-15 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n- bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4- dicarbonsäurediamiden.

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63216870A (ja) 1988-09-09
DK168379B1 (da) 1994-03-21
EP0278452A2 (de) 1988-08-17
DE3703963A1 (de) 1988-08-18
HUT47249A (en) 1989-02-28
DK66088D0 (da) 1988-02-09
KR960011371B1 (ko) 1996-08-22
AU1145088A (en) 1988-08-11
IL85361A (en) 1993-01-31
ES2073393T3 (es) 1995-08-16
DK170245B1 (da) 1995-07-17
ZA88897B (en) 1988-08-09
PT86734B (pt) 1992-05-29
IE67446B1 (en) 1996-04-03
IE880350L (en) 1988-08-10
DK90992D0 (da) 1992-07-10
IL85361A0 (en) 1988-07-31
NO880556D0 (no) 1988-02-09
AR247816A1 (es) 1995-04-28
FI91524C (fi) 1994-07-11
PT86734A (pt) 1988-03-01
NO880556L (no) 1988-08-11
FI880554A0 (fi) 1988-02-08
NO173184B (no) 1993-08-02
NO173184C (no) 1993-11-10
NZ223431A (en) 1990-07-26
DK90992A (da) 1992-07-10
EP0278452B1 (de) 1995-05-24
AU600084B2 (en) 1990-08-02
KR880009935A (ko) 1988-10-05
DK66088A (da) 1988-08-11
DE3853839D1 (de) 1995-06-29
FI91524B (fi) 1994-03-31
FI880554A (fi) 1988-08-11
ATE123022T1 (de) 1995-06-15
EP0278452A3 (en) 1989-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5037839A (en) Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds
EP0354495A1 (de) Alkoxy-4 (1H)-pyridon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
HU207295B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5972975A (en) Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
US7126002B2 (en) Pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
US5356909A (en) Substituted pyridine-2,4-dicarboxylic acid compounds and the use thereof and medicaments
DK168008B1 (da) Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem
SK279199B6 (sk) Diamidy n,n'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridín-2,4-dikarbo
US4654349A (en) Anti-allergic methods using pyrazolo(1,5-A)pyridines
JP4083800B2 (ja) 抗虚血性ヒドロキシルアミン誘導体および医薬組成物
US5240921A (en) Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use
US5512586A (en) Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5238948A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds
JPH04330060A (ja) ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用
IE904233A1 (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the¹preparation thereof, and the use thereof
IL101257A (en) 2,4- and 2,5-pyridine dicboxamides Method of preparation and use of pharmaceuticals based on these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee