JPS63216870A - ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸誘導体 - Google Patents

ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸誘導体

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JPS63216870A
JPS63216870A JP63026721A JP2672188A JPS63216870A JP S63216870 A JPS63216870 A JP S63216870A JP 63026721 A JP63026721 A JP 63026721A JP 2672188 A JP2672188 A JP 2672188A JP S63216870 A JPS63216870 A JP S63216870A
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マルテイン・ビツケル
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ハーラルト・ブルクハルト
フオルクマル・ギユンツラー
シユテフアン・ヘンケ
ハルトムート・ハーナウスケ−アーベル
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピリジン−２，４−および−２，５−ジカル
ボン酸誘導体、該化合物の製法、該化合物の使用および
これらの化合物に基づ（医薬に関するものである。
プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラー
ゼを阻止する化合物は、コラーゲン−特異的ヒドロキシ
ル化反応に影響を及ぼすことによって、コラーゲン生合
成の非常に選択的な阻止をもたらす。これらの過程にお
いて、蛋白質−結合したプロリンまたはリジンは、酵素
プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラー
ゼによって加水分解される。この反応が阻止剤によって
抑制される場合は、機能することができずそして細胞に
よって単に少量細胞外空間に放出される低−ヒドロキシ
ル化（ｈｙｐ。
−ｈｙｄ、ｒｏｘｙｌａｔｅｄ）コラーゲン分子が形成
される。
低−ヒドロキシル化コラーゲンは、また、コラーゲンマ
トリックスに組み込まれることができずそして非常に容
易に蛋白分解的に分解される。
これらの作用の結果として、細胞外に沈着するコラーゲ
ンの全量は減少される。
α、ｌ−ジピリジルのような既知の阻止剤によるプロリ
ンヒドロキシラーゼの阻止が大食細胞のＣ１ｑ−生合成
の阻止をもたらすということは知られている（　Ｗ、ミ
ューラー等：　ＦＫＢ８　Ｌｅｔｔ。
９０巻（１９７８年）２１８頁、Ｉｍｍｕｎ−ｂｉｏｌ
ｏｇｙ　１５５巻（１９７８年）４７頁〕。これは、補
体活性化の古典的な経路のそう失を生ずる。それ故に、
プロリンヒドロキシラーゼの阻止剤は、また、例えば免
疫複合体疾患における免疫抑制剤として作用する。
プロリンヒドロキシラーゼがピリジン−２，４−および
−２，５−ジカルボン酸によって有効に阻止されること
は知られている（　Ｋ、マヤマ等：Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　１３８巻＜１９８４年）２５９〜２４
５頁〕。しかしながら、これらの化合物は、非常に高度
な濃度においてのみ細胞培養における阻止剤として有効
である〔ｖ、グンスラー等：　Ｃｏｌａｇｅｎａｎｄ　
Ｒｅｄ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　３巻７１頁（１９８３年
）〕。
ＤＩＣ−Ａへ４３２，０９４には、プロリンヒドロキシ
ラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻止する医薬と
してエステルアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有す
るピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸ジ
エステルが記載されている。
しかしながら、これらの低級アルキルジエステルは、生
物体中で非常に急速に分裂して酸を与えそして十分な高
濃度で細胞の作用部位に到達せずそしてその結果特に医
薬としての可能な投与に適していないという不利点を有
している。
驚くべきことには、ピリジン−２，４−および−２，５
−ジカルボン酸の混合エステル／アミドおよび同様に高
級アルキル化ジエステルは、動物モデルにおいてコラー
ゲン生合成のすぐれた阻止剤であるということが判った
。
実際の活性な化合物ピリジン−２，４−または−２，５
−ジカルボン酸は、エステルまたはエステル／アミドの
加水分解によって細胞中ではじめに形成される。これら
の化合物の高度な脂肪親和性および驚くべきことにはこ
れらの化合物は移動中に単に非常に徐々に加水分解され
るという事実のために、エステルおよびエステル／アミ
ドは細胞中に移動することができる。ここにおいてのみ
、実際の活性な化合物ピリジン−２，４−または−２，
５−ジカルボン酸は放出される。
このように、本発明は、医薬として使用するための式（
１） のピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸誘
導体およびその生理学的に許容し得る塩に関するもので
ある。
式中、　Ｒ１は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ
ル、シアノ、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキル−
またはジアルキルアミノ〔アルキル基は１〜４個の炭素
原子を含有しモしてＣ５−およびＣ４−アルキル基の場
合はさらにこれらは有枝鎖状であることかできる〕また
はフェニル〔これは場合によってはハロゲン、二）”Ｉ
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは０１〜Ｃ４−アルコキシに
より七ノー、ジーまたはトリ置換されていてもよく、多
置換の場合は置換分は互に無関係に異なるものであるこ
とができそしてまたＣ３−詔よびＣじアルキル基の場合
はこれらは有枝鎖状であることができる〕によってモノ
置換また０２〜Ｃ１２−アルキル基の場合はポリ置換さ
れていてもよい有枝鎖状または非有枝鎖状のＣｌ−Ｃｌ
２−アルキルを示すか、または Ｒ１は、場合によってはベンゾ−融合されていてもよい
飽和０５〜Ｃ７−シクロアルキルを示すか、または Ｒ１は、アリールまたはへテロアリール〔これらは場合
によってはハロゲンｓ　　０１〜ｃ４−アルキルまたは
自〜Ｃ４−フルコキシによってモノ−、ジーまたはトリ
置換されていてもよく、またポリ置換の場合は置換分は
互に無関係に異なるものであることができそしてＣ３−
およびＣじアルキル基の場合はこれらの基は有枝鎖状で
あることができる〕を示すか、または Ｒ１は、場合によってはメチル置換されていてもよい２
−オキソ−１，３−ジオキソリルメチルを示すかまたは
Ｘが窒素である場合はＲ１は水素を示し、そして Ｒ２は％Ｒ１とは無関係に水素またはＲ１を示しそして
またＲ２はＲ１と同一であることができ、そして Ｘは酸素またはＲ３−置換窒素（Ｒ５は水素または０１
〜Ｃ６−アルキルである〕を示すかまたは場合によって
はＲ１と一緒になって複素環式飽和５−１６−または７
−環〔複素環式環は第二の窒素原子を含有することがで
きそして複素環式環はフェニルまたはフェニル−Ｃ１〜
Ｃ３−アルキルによって置換されていることができる〕
を形成する。但し、Ｘが酸素を示しそしてＲ１およびＲ
２が同時に未置換０１〜Ｃ６−アルキルを示す化合物を
除く。
本発明は、特に Ｒ１が、場合によっては０１〜Ｃ５−アルコキシおよび
（または）０１〜Ｃ３−アルコキシカルボニル〔またＣ
３−アルキル基は有枝鎖状であることができる〕および
（または）フェニルによってモノ置換またＣ３−および
Ｃ４アルキル基の場合はポリ置換されていてもよい有枝
鎖状または非有枝鎖状０１〜Ｃ４−アルキルを示すか、
またはＲ１が、場合によってはベンゾ−融合されていて
もよいＣ５−またはＣ６−シクロアルキルを示すか、ま
たは Ｒ１が、場合によってはニトロによってモノ−、ジーま
たはトリ置換されていてもよいフェニルを示すか、また
は Ｒ１が、２−１３−または４−ピリジル、ナフチル、２
−または３−チェニル、ピラゾリル、イミダゾリルまた
はチアゾリルを示すか、またはＲ１が、５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル−メチルを
示し、そしてＲ２が　Ｒ１とは無関係に水素またはＲ１
を示しそしてまたＲ２はＲ１と同一であることができそ
して Ｘが、酸素またはＲ５−置換窒素ＣＲ５は水素またけ０
１〜Ｃ５−アルキルである〕を示すかまたは場合によっ
てはＲ１と一緒になって複素環式飽和６−環〔複素環式
６−環は第二の窒素原子を含有しおよびフェニルまたは
フェニル−０１〜Ｃ３−アルキルによって置換されてい
ることが可能である〕を形成する医薬として使用するた
めの式（１）のピリジン−２，４−または−２，５−：
）カルボン酸誘導体またはその生理学的に許容し得る塩
〔但し、Ｘが酸素を示しそしてＲ１およびＲ２が同時に
未置換Ｃ１＜４−アルキルである化合物を除く〕に関す
るものである。
本発明は、また、式（！つ のピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸誘
導体環よびその生理学的に許容し得る塩に関するもので
ある。
式中、Ｒ１′は、場合によってはへロケ゛ン、ヒドロキ
シル、シアノ、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシ
カルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキル
−またはジアルキルアミノ〔アルキル基は１〜４個の炭
素原子を含有しそしてＣ５−およびＣじアルキル基の場
合はこれらは有枝鎖状であることができる〕またはフェ
ニル〔これは場合によってはハロゲン、０１〜Ｃ４−ア
ルコキシまたは０１〜Ｃ４−アルキルによってモノ−、
ジーまたはトリ置換されていてもよく、またＣ３−およ
びＣじアルキル基は有枝鎖状であることができそしてま
たポリ置換の場合は置換分は互に無関係に異なるもので
あることができる〕によってモノ置換また０２〜Ｃｊ２
−アルキルの場合はポリ置換されていてもよい有枝鎖状
または非有枝鎖状の自〜Ｃ１２−アルキルを示すか、ま
たは Ｒ１′は、場合によってはベンゾ−融合されていてもよ
い飽和０５〜Ｃ７−シクロアルキルを示すか、または Ｒ１′は、アリールまたはへテロアリール〔これらは場
合によってはハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
または自〜Ｃ４−アルコキシによってモノ−、ジーオた
けトリ置換されていてもよく、多置換の場合は置換外は
互に無関係に異なるものであることができそしてＣ３−
詔よぴＣ４−アルキル基の場合はこれらは有枝鎖状であ
ることができる〕を示すか、または Ｒ１′は、場合によってはメチル−置換されていてもよ
い２−オキソ−１，３−ジオキソリルメチルを示すか、
または Ｒ１／は、ｘ′が酸素である場合は水素を示し、そして Ｒ２／は、Ｒ１′とは無関係に水素またはＲ１′を示し
そしてまたＲ２１はＲ１／と同一であることができ、そ
して Ｘ′は酸素またはＲｓ／−置換窒素〔Ｒ５′は水素また
は自〜Ｃ６−アルキルである〕を示すかまたは場合によ
ってはＲ１／と一緒になって複素環式飽和５−１６−ま
たは７−環〔複素環式環は第二の窒素原子を含有するこ
とができそして複素環式環はフェニルｔ　？、：　ハフ
ユニルーＣ１〜Ｃ５−アルキルによって置換されていて
もよい〕を形成する。但し、ｘ′が酸素を示しモしてＲ
１′およびＲ２／が同時に未置換０１〜Ｃ１２−アルキ
ルまたは塩素、ヒドロキシルまたはフェニルによって置
換されているメチルまたはエチルである化合物を除く。
好適な式（１つのピリジン−２，４−および−２，５−
ジカルボン酸誘導体はＲ１１が、場合によってはアルコ
キシまたはアル；キシカルボニル〔アルキル基は１〜３
個の炭素原子を含有しそしてまたＣ３−アルキル化合物
の場合はこれらは有枝鎖状であることができる〕または
フェニルによってモノ置換また０２く４−アルキル基の
場合はポリ置換されていてもよい有枝鎖状または非有枝
鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキルを示すか、またはＲ１′が
、場合によってはベンゾ−融合されていてもよいシクロ
はメチルまたはシクロヘキシルを示すか、または Ｒ１１が、場合によっては１．２または５個のニトロ基
によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチル
を示すかまたは Ｒ１／が％２−％３−または４−ピリジル、３−チェニ
ル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルを示す
か、または Ｒ１′が５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−
ルー４−イル−メチルを示し、そしてＲ２１がＲ１′と
は無関係に水素またはＲ１′を示しそしてまたはＲ２／
がＲ１′と同一であることができ。
そして Ｘ′が酸素またはＲ５ｌ−置換窒素〔Ｒ３′は水素また
は０１〜Ｃ３−アルキルである〕を示すかまたは場合に
よってはＲ１′と一緒になって複素環式飽和６−環〔複
素環式６−環は第二の窒素原子を含有することかできそ
してフェニルまたはフェニル−自〜Ｃ５−アルキルによ
って置換されていてもよい〕を形成する化合物またはそ
の生理学的に許容し得る塩〔但しＸ′が酸素を示しモし
てＲ１′詔よびＲ２１が同時に未置換０１〜Ｃ４−アル
キルまたはフェニル−置換メチルまたはエチルである化
合物を除く〕である。
特に好適な式（■つのピリジン−２，４−および−２，
５−ジカルボン酸誘導体は、Ｒ１′が、プルコギシカル
ボニル〔アルキル基は１〜３個の炭素原子を含有しそし
てまたＣ５−アルキル基の場合はこれらは有枝鎖状であ
ることができる〕によって置換されている有枝鎖状また
は非有枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキルでありそしてＲ２
′がＲ１′とは無関係に水素才たはＲ１／を示しそして
ｎ２　／はＲ１′と同一であることができそしてＸ′が
散票を示す化合物およびその生理学的に許容し得る塩で
ある。
これらの化合物は、就中、Ｒ１′およびＲ２′が。
１−インプロポキシカルボニルエチル基でありそしてＸ
′が酸素を示す特に好適な式（１つのピリジ：／　−２
，４−および−２，５−ジカルボン酸［１例エバビス（
１−インプロポキシカルボニルエチル）ピリジン−２，
５−ジカルボキシレート（例３）またはビス（１−イン
プロポキシカルボニルエチル）ピリジン−２，４−ジカ
ルボキシレート（例３０）およびその生理学的に許容し
得る塩にみられるように経口投与に対して特別の活性度
を有している。
ハロゲンは例えば弗素、塩素、臭素および沃素であり、
アリールは例えばフェニルおよびナフチルでありそして
ヘテロアリールは例えば１．２または３個の窒素および
（または）酸素および（または）硫黄原子を含有しそし
て場合によってはベンゾ−融合されていてもよい５−お
よび６−員芳香族項であり、ヘテロアリール基は特にピ
リジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、１，３．
５−トリアジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル
、トリアゾリル、チェニル、オキサシリルおよびチアゾ
リル基および適当である場合はそのベンゾ−融合化合物
である。
前述したおよび以下にのべる６ボリ置換”なる語は、ア
ルキル基中に存在する少なくとも２個およびせいぜいす
べての水素原子が前述した置換分によって置換されるこ
とを意味する。好適には、大体１個のメチルまたはメチ
レン基当９１個の置換分である。
ポリ置換の場合は、置換分は、また、互に無関係に異な
るものであることができる。
更に、本発明は、（ａ）式（Ｉｆ） 鍔 〔式中Ｒ２／は式（ｌ′）の場合に与えた意義を有しそ
してＹはハロゲンまたはヒドロキシルである〕の化合物
を式（ＩＩＩ） 肛’−Ｒ”　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔式中Ｒ１′お
よびＸ′は式（■つの場合に与えた意義を有す〕の化合
物と反応させるか、または６）式（■） ■ 〔式中Ｒ１１およびＸ−は式（１′）の場合に与えた意
義を有しモして２はハロゲンである〕の化合物を式（Ｖ
） ＨＯ−Ｒ２’　　　　　　　（Ｖ） 〔式中、Ｒ２′は式（１′）の場合に与えた意義を有す
〕の化合物と反応させるか、または （ｃ）　　式（Ｍ） 両 〔式中２はハロゲンである〕の化合物をアルコールＨＯ
−Ｒ２’（式中ｕ２Ｆは式（ｌ′）の場合に与えた意義
を有す〕または式（■） ＨＯ−Ｒ１’　　　　　　　　　（■）〔式中Ｒ１′は
式（１つの場合に与えた意義を有す〕のアルコールと反
応させるか、または （ｄ）　　ピリジン−２，４−または−２，５−ジカル
ボン酸のアルカリ金属塩を式（〜１） Ｒ１’−Ｚ　　　　　　　　　（■） 〔式中、Ｒ１′は式（■つの場合に与えた意義を有しモ
して２はハロゲンである〕のハライドと反応させそして
もし適当である場合は反応生成物をその生理学的に許容
し得る塩に変換することからなる式（１つの化合物の製
法に関するものである。
式（りの化合物の製造および商業的に入手できない場合
の出発化合物の製造を以下に詳述する。
本発明の化合物は％　２種の成分である式（ＩＩ）。
（転）または（６）のピリジン誘導体および式■）、（
Ｖ）または（■）のアミンまたはアルコールを等モル量
でまたは（２）、（７）または（■）の大体５−倍まで
の過剰で混合しそしてこれらの物質を反応が終るまで一
３０℃と１５０℃の間の温度好適には２０〜１００℃で
反応させることによってもつとも容易に製造される。反
応の終りは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によっ
て測定することができる。
この方法の一つの方法は、反応を適当な溶剤例えばジエ
チルエーテル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロ７
ラン、塩素化炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホル
ムまたはトリーまたはテトラクロロエチレン、ベンゼン
、トルエン、または極性溶剤例えばジメチルホルムアミ
ド、アセトンまたはジメチルスルホキシド中で実施する
ことからなる。５倍までになし得る式＠）、（７）また
は（■）のアミン／アルコールの過剰をまた使用するこ
とができる。反応温度は、室温と溶剤の沸点との間にあ
る。室温〜１３０℃の範囲の温度が特に適している。
適当である場合は、反応はまた塩基の存在下で実施する
ことができる。使用可能な塩基は無機酸−捕獲剤例えば
炭酸塩または重炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムまたは有
機酸−捕獲剤例えば第３級アミン例えばトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、またはエチルジイソプロピルア
ミンまたは複素環式アミン例えばＮ−アルキル−モルホ
リン、ピリジン、キノリンまたはジアルキルアニリンで
ある。
式（Ｉ［）の化合物と弐〇ＩＤ（Ｘ’−０）のアルコー
ルとの反応は、好適には、脱水剤例えばジアルキルカル
ボジイミド〔アルキル基は１〜８個の炭素原子を含有し
そしてまた０３〜Ｃ８化合物の場合はこれらは有枝鎖状
または環状であることができる〕の添加によって実施さ
れる。ジシクロへキシルカルボジイミドが好適に使用さ
れる。相当する方法は、１９７４年のスタットガルト、
ゲオルグ・チェノ・ヘルラグのホウペン−ワイルの有機
化学の方法（第４版）　ＸＶ／２巻１０３〜１１１頁に
記載されている。
もし適当である場合は、生成物は抽出によってまたはシ
リカゲル上のクロマトグラフィー処理によって処理する
ことができる。単離された生成物は、再結晶することが
できるそしてもし適当である場合は適当な酸と反応させ
て生理学的に許容し得る塩を得ることができる。使用で
きる適当な酸の例は、鉱酸例えば塩酸および臭化水素酸
ならびに硫酸、燐酸、硝酸または過塩素酸または有機酸
例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸
、７マール酸、フェニル酢酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、蓚酸、４−アミノ安息香酸
、ナフタレン−１，５−ジスルホンａｔたはアスコルビ
ン酸である。
商業的に入手できない場合、式（１）、（至）および（
■）の出発化合物は、簡単な方法〔例えば１９７６年の
ワイインスシャフテンのＷＥＢドイツシェルヘルラグの
基本的な実際の有機化学（Ｏｒｇａｎｉｌｃｕｍ　。
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ　Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓ）　１５版
。種々な可能性の検討は方法レジスタ；アルコール：８
２１頁、アミン：８２２頁に見出される〕によって合成
できる。
式（ＩＩ）の出発化合物は、例えばピリジン−２，４−
または−２，５−ジカルボン酸を相当するピリジン−２
，４−または−２，５−ジカルボン酸ハライド（ロ）好
適にはクロライド〔文献例えば１９７６年のワイインス
シャ７テンのＷＥＦドイツシェルヘラルグの基本的な実
際の有機化学（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ　。
Ｏｒｇａｎｉｅｃｈ　Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓ）　１５版
５９５頁以下から知られている方法によって〕に変換し
次にそれを弐Ｒ２’−０Ｈ（Ｖ）のアルコールと反応さ
せて相当する２、４−または２．５−ジエステルを得ろ
ことによって得られる。ピリジン誘導体の２−位におけ
るエステルの選択的加水分解〔例えば銅複合体による（
Ｐｈａｒｍ、　Ａｃｔａ、　Ｈｅ１ｖ、　４４巻（１９
６９年）６３７頁）または部分的アルカリ性加水分解に
よる（Ｊ、　Ｏｒｇ、、　Ｃｈｅｍ、　５９（８）巻（
１９７４年）１１５Ｂ頁〕は、ピリジン−４−または−
５−カルボン酸エステル−２−カルボン酸を与える。こ
のものは直接に使用（（ｎＬ　Ｙ−ＯＨ）するかまたは
酸ハライドＣ（ｎ）、Ｙ−ＣＺ　＃　Ｂｒまたは工〕好
適には酸クロライドに変換することができる。
式（ロ）の出発化合物は、例えば、次のようにして製造
することができる。
ピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸ハラ
イド好適にはクロライドをベンジルアルコールと反応さ
せてピリジン−２，４−マたは−２，５−ジカルボン酸
ベンジルエステルｔ−ｉ、　次に２−位におけるエステ
ルを選択的に加水分解（例えば銅触媒の存在下において
。上記引用Ｆｈａｒｍ。
ａｃｔａ、　Ｈｅ１ｖ、ンし、２−位の遊離酸を酸ハラ
イドに変換し、弐ＨＸ’−Ｒ１’（Ｉｎ）の化合物と反
応させてピリジン−４−または−５−カルボン酸ベンジ
ルエステル−２−カルボン酸（Ｒ１′）エステルマタハ
ーアミドを得、残留するベンジル保護基を水素添加分解
的に開裂〔例えばＨ２／’Ｐｔを使用して。
ホウベン−ワイルＦ／／１ｃ巻（１９８０年）５８１〜
３８２頁〕しそして次にピリジン環の４−または５−位
の遊離酸を酸ハライド奴）に変換する。
式（至）のピリジン−２，４−または−２，５−ジカル
ボン酸ハライドは、既知の方法によって、例えばピリジ
ン−２，４−または−２，５−’）カルボン酸を三ハロ
ゲン化燐と反応〔例えばワイインスシャフテンのＶＥＢ
ドイツシェルヘルラグの基本的な実際の有機化学（Ｏｒ
ｇａｎｉｋｕｍ、　ＯｒｇａｎｉｅｃｈＣｈｅｍｉｓｃ
ｈｅｓ）　１５版（１９７６年）５２７および５９５頁
以下参照〕させることによって得ることかできる。
ピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸のア
ルカリ金属塩と式（■）のハライドとの反応は、文献〔
例えばワイインスシャフテンのＴＩＥドイツシェルヘル
ラグの基本的な実際の有機化学（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ、
　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ　Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓ）　１５
版（１９７６年）２５５頁以下参照〕から知られている
方法によって実施される。
本発明の式（１）および（１つの化合物は、有用な薬理
学的性質を有しそして特にプロリンヒドロキシラーゼお
よびリジンヒドロキシラーゼの阻止剤としてのおよび線
維抑制剤（ｆｉｂｒｏ−ｓｕｐｐ−ｒｅｓｓｓａｎｔ）
および免疫抑制剤としての活性を示す。
フィブロゲナーゼの活性は、血清中のコラーゲンタイプ
ｍのＮ−末端プロはプチドまたはコラーゲンタイプ■（
７日−コラーゲンまたはタイプ■コラーゲン−ＮＣＩ）
のＮ−またはＣ−末端架橋領域の放射性免疫学的試験に
よって測定することができる。
この目的のために、 （ａ）　　未処理のラット（比較対照）（１，）　　四
塩化炭素を投与したラツ）　（ＣＣ２４比較対照）（ｅ
）　　はじめにｃｃｔ４そして次に本発明の化合物を投
与したラット の肝臓中のヒドロキシプロリン、プロコラーゲンｍ１に
プテド、７８−コラーゲンおよびタイプ■コラーゲンー
ＮＣ１濃度を測定する〔この試験方法は、ロイラーにュ
ーヨーク、アカデミツクプレスのＴｈｅＬｉｖｅｒ　２
巻５３５〜４７６頁（１９６４年）の肝臓の実験的毒性
損傷）によって記載されている〕。
本発明の物質の薬理学的活性は、一系列の実験で調査し
た（第１表を参照されたい）。それによって、プロリン
ヒドロキシラーゼ詔よびリジンヒドロキシラーゼのきれ
いな阻止が見出される。
式０）詔よび（１つの化合物は、もし適当である場合は
、許容し得る薬学的賦形剤と一緒に化合物を含有する薬
学的製剤の形態で医薬として使用することができる。化
合物は、例えば水、アラビヤゴム、ゼラチン、ラクトー
ス、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油
、ポリアルキレングリコール、ワセリンなどのような経
腸、経皮または非経口投与に適した薬学的有機または無
機賦形剤との混合物としてこれらの化合物を含有する薬
学的製剤の形態で医薬として使用することができる。
薬学的製剤は、錠剤、被覆錠剤、坐剤またはカプセルの
ような固体形態、例えば軟膏のような半一固体形態また
は例えば溶液、懸濁液または乳濁液のような液状形態と
なすことができる。
もし適当である場合は、これらの製剤は、滅菌されおよ
び（または）補助剤例えば防腐剤、安定則、湿潤剤、ま
たは乳化剤、浸透圧を変性する塩または緩衝剤を含有す
る。これらの製剤は、また更に他の治療的に活性な物質
を含有することもできる。
本発明を更に以下の実施例によって詳細に説明する。
実施例 １、　ビス（１−メトキシカルボニルエチル）ピリジン
−２，５−ジカルボキシレート ピリジン−２，５−ジカルボン酸ＩＯＮを乾燥塩化メチ
レン６０−にとりそして新しく蒸留した塩化チオニル８
０−および乾燥ジメチルホルムアミド２−を加える。混
合物を３時間還流下で沸騰し、過剰の塩化チオニルおよ
び塩化メチレンを留去しそして残留物を一度乾燥トルエ
ンを使用して蒸発するようにして濃縮する。塩化メチレ
ンに溶解した乳酸メチル１２．５．９の溶液を反応混合
物に一５０℃〜−２０℃で滴加する。混合物を徐々に室
温に加温しそして室温で一夜攪拌しそして次に溶Ｍを重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥後、有機相から溶
剤を除去しそして移動相として酢酸エチルを使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物をイ
ンプロパツールから再結晶する。
融点７８℃。収ｉ　７．２　＆ Ｚ　ビス（１−エトキシカルボニルエチル）ピリジン−
２，５−ジカルボキシレート ピリジン−２，５−ジカルボン酸１０＆を乾燥塩化メチ
レン６０−にとりそして新しく蒸留した塩化チオニル８
０ｒＩｔおよび乾燥ジメチルホルムアミド２−を加える
。混合物音５時間還流下で沸騰し、過剰の塩化チオニル
および塩化メチレンを留去しそして残留物を一度乾燥ト
ルエンを使用して蒸頼するようにして濃縮する。塩化メ
チレン１ｔに溶解した乳酸エチル１４．１１ｉの溶液を
一３０℃〜−２０℃で反応混合物に滴加する。混合物を
徐々に室温に加温しそして室温で一夜攪拌しそして次に
溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥後、有機
相から溶剤を除去しそして移動相として酢酸エチルを使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生
成物は油として沈降する。収ｆｋ１＆６ＩＩ０ 五　ビス（１−イソプロポキシカルボニルエチル）ピリ
ジン−２，５−ジカルボキシレートピリジン−２，５−
ジカルボン酸１０ｇを乾燥塩化メチレン６０ｍ１にとり
そして新しく蒸留した塩化チオニル８０−および乾燥ジ
メチルホルムアミド２−を加える。混合物を３時間還流
下で沸騰し、過剰の塩化チオニルおよび塩化メチレンを
留去しそして残留物を一度乾燥トルエンを使用して蒸発
するようにして濃縮する。塩化メチレン１００−に溶解
した乳酸イソプロピル１５．８＃の溶液を一３０℃〜−
２０℃で反応混合物に加える。混合物を徐々に室温に加
温しそして室温で一夜攪拌しそして溶液を重炭酸ナトリ
クム溶液で洗浄する。乾燥後、有機相から溶剤を除去し
そしてジインプロピルエーテルと一緒に攪拌する。モノ
エステルを分離しそして母液を移動相としてトルエン４
部および酢酸エチル１部の混合物を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する。油状生成物は、徐々
に完全に結晶化する。
融点５２〜５３℃。収ｆｉＩ五５９゜ ４、　ビス（２−メトキシカルボニル−２，２−ジメチ
ルエチル）ピリジン−２，５−ジカルボキシレート ピリジン−２，５−ジカルボン酸１０．９を乾燥塩化メ
チレン６０１１にとりそして新しく蒸留した塩化チオニ
ル８０ｍおよび乾燥ジメチルホルムアミド２−を加える
。混合物を３時間還流下で沸騰し、過剰の塩化チオニル
詔よび塩化メチレンを留去しそして残留物を一度乾燥ト
ルエンを使用して蒸発するようにして濃縮する。塩化メ
チレン１００艷に溶解したメチル２．２−ジメチル−５
−ヒドロキシプロピオネ−）１ａｌ（１）溶、ｇ、を−
３０℃〜−２０℃で反応混合物に加える。混合物を徐々
に室温に加温しそして室温で一夜攪拌しそして次に溶液
を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。
乾燥後、有機相から溶剤を除去しそして生成物をイソプ
ロパツールから再結晶する。
融点１１４〜１１５℃。収量１ａ６１゜５　ビス（２−
メトキシカルボニル−２，２−ジメチルエチル）ピリジ
ン−２，４−ジカルボキシレート ピリジン−２，５−ジカルボン酸′１５９を乾燥塩化メ
チレン４５−にとりそして新しく蒸留した塩化チオニル
６０−および乾燥ジメチルホルムアミド２−を加える。
混合物を３時間還流下で沸騰し、過剰の塩化チオニルお
よび塩化メチレンを留去しそして残留物を一度乾燥トル
エンを使用して蒸発するようにして濃縮する。塩化メチ
レン１００−に溶解したメチル２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシプロピオネ−）１１．９ＪＦの溶液を一３０
℃〜−２０℃で反応混合物に加える。混合物を、徐々に
室温に加温しそして室温で一夜攪拌しそして溶液を重炭
酸ナトリウムで洗浄する。
乾燥後、有機相から溶剤を除去しそして移動相として酢
酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理する。生成物が油として得られる。収量＆７ＩＩ。
＆　ビス（１−エトキシカルボニルエチル）ピリジン−
２，４−ジカルボキシレート ピリジン−２，４−ジカルボン酸７．５　Ｉｉを乾燥塩
化メチレン４５−にとり、新しく蒸留した塩化チオニル
６０−および乾燥ジメチルホルムアミド２−を加える。
混合物を３時間沸騰し、過剰の塩化チオニルおよび塩化
メチレンを留去しそして残留物を一度乾燥トルエンを使
用して蒸発するようにして濃縮する。塩化メチレン１０
〇−に溶解した乳酸エチル１ａ６Ｉｉの溶液を、−３０
℃〜−２０℃で反応混合物に滴加する。混合物を徐々に
室温に加温しそして室温で一夜攪拌し次に溶液を重炭酸
す）　ＩＪクム溶液で洗浄する。乾燥後、有機相から溶
剤を除去しそして移動相として酢酸エチルを使用してシ
リカゲル上でり四ｉトゲラフイー処理する。生成物が油
として得られる。これは、徐々に完全に結晶化する。融
点５９〜６０℃。収量＆７１１゜ ２　ビス（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
−ルー４−イルメチル）ピリジン−２，４−ジカルボキ
シレート ピリジン−２，４−ジカルボン酸ナトリウム塩＆３ＩＩ
を、乾燥アセトン１２５−中で５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソ−ルー４−イルーメチルプｏ”ｖイ
ド（５−ｍｅｔｈｙＮ　−２−０ＸＯ−１，３−ｄｉｏ
ｘｏｌ−４−ｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ　ｂｒｏｍｉｄｅ）　
１４．３　Ｊｉ’および炭酸カリウム４．５１とともに
４０時間還流下で沸騰する。炭酸塩をＦ去しそして溶液
をトルエン詔よび酢酸エチルの４：１混合物を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。融点１１
３℃。収量２．６＃０ ａ　メチル２−（４−（２−フェニルエチル）−ピペラ
ジノカルボニル）−ピリジン−５−カルボキシレート メチルピリジン−２−（カルボン酸）−５−カルホキシ
レー）　１．５　Ｎを、新しく蒸留した塩化チオニル２
２．５−とともに透明な溶液が形成されるまで還流下で
加熱する。次に溶液を室温で１時間攪拌しそして塩化チ
オニルを完全に留去する。残留物を乾燥塩化メチレン１
５−にとり、その混合物を、塩化メチレン８−中の１−
（２−フェニルエチル）−ピはラジン五１５．９の溶液
に加え次にこれら成分を室温で５分攪拌しそして溶剤を
除去する。残留物を少量の活性炭を添加してイソプロパ
ツールから再結晶する。生成物が塩酸塩として得られる
。
融点２０１〜２０３℃。収量２．６１１０９　メチル２
−ベンジルアミノカルボニル−ピリジン−５−カルボキ
シレート メチルピリジン−２−（カルボン酸）−５−カルボキシ
レート１．５．９を、新しく蒸留した塩化チオニル２２
．５−と−緒に透明な溶液が形成されるまで還流下で加
熱する。次に溶液を室温で１時間攪拌しそして塩化チオ
ニルを完全に留去する。残留物を乾燥塩化メチレン１５
−にとり、その混合物を塩化メチレン５ｒＩｔ中のベン
ジルアミン１．１５ｇの溶液に滴加しそして次にこれら
の成分を室温で５分攪拌しそして溶剤を除去する。
残留物を、少量の活性炭を添加してインプロパツールか
ら再結晶する。融点２１５〜２１６℃。収量１．９Ｆ０ １α　メチル２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル）−ピリジン−５−カルボキシレート メチルピリジン−２−（カルボン酸）−５−カルホキシ
レー）　１．５　Ｆを、新しく蒸留した塩化チオニル２
２．５−とともに透明な溶液が形成されるまで還流下で
加熱する。次に、溶液を室温で１時間攪拌しそして塩化
チオニルを完全に留去する。残留物を乾燥塩化メチレン
１５−にとり、その混合物を塩化メチレン８−中のＮ−
メチルベンジルアミン２．０ｇの溶液に滴加しそして次
にこれらの成分を室温で５分攪拌し次に溶剤を除去する
。残留物を塩化メチレン７部およびアセトン５部の混合
物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。生成物が油として得られる。
１１、メチル２−ベンジルオキシカルボニルピリジン−
５−カルボキシレート メチルピリジン−２−（カルボン酸）−５−カルボキシ
レート１．５　Ｎを、新しく蒸留した塩化チオニル２２
．５−とともに透明な溶液が形成されるまで還流下で加
熱する。次に、溶液を室温で１時間攪拌しそして塩化チ
オニルを完全に留去する。残留物を乾燥塩化メチレン１
５ｍにとり、その混合物を塩化メチレン８−中のベンジ
ルアルコール１．７９　Ｎの溶液に滴加しそして次にこ
れらの成分を室温で５分攪拌しそして溶剤を除去する。
残留物を少量の活性炭を添加してインプロパツールから
再結晶する。融点１０４℃。
収量１．５．９０ １２、メチル２−フェニルアミノカルボニルピリジン−
５−カルボキシレート メチルピリジン−２−（カルボン酸）−５−カルボキシ
レート１．５．９を、新しく蒸留した塩化チオニル２２
．５ｗｔとともに透明な溶液が形成されるまで還流下で
加熱する。次に、溶液を室温で１時間攪拌しそして塩化
チオニルを完全に留去する。残留物を乾燥塩化メチレン
１５−にとり、その混合物を塩化メチレン８−中のアニ
リン１．５４１１の溶液に添加しそしてこれら成分を室
温で５分攪拌し次に溶剤を除去する。残留物を少量の活
性炭を飽加してインプロパツールから貴結晶する。
融点１６７１１：０収蓋１．５　！ｉ。
１五　メチル２−　（２，２−ジフェニルエチルアミノ
）カルボニルピリジン−５−カルボキシレート メチルピリジン−２−（カルボン酸）−５−カルボキシ
レート１．５　ｇを、新しく蒸留した塩化チオニル２２
．５−とともに透明な溶液が形成されるまで還流下で加
熱する。次に、溶液を室温で１時間攪拌し次に塩化チオ
ニルを完全に留去する。残留物を乾燥塩化メチレン１５
−にとり、その混合物を塩化メチレン８−中のジフェニ
ルエチルアミンＡ２７Ｉｉの溶液に滴加しそしてこれら
の成分を室温で５分攪拌し次に溶剤を除去する。残留物
を少量の活性炭を添加してイソプロパツールから再結晶
する。
融点１４７℃。収量１．８９゜ １４、メチル２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）
カルボニルピリジン−５−カルボキシレート メチルピリジン−２−（カルボン酸）−５−カルホキシ
レー）２５．５．９を、新しく蒸留した塩化チオニル３
８０−とともに透明な溶液が形成されるまで還流下で加
熱する。次に溶液を室温で１時間攪拌しそして次に塩化
チオニルを完全に留去する。残留物を乾燥塩化メチレン
２５０−にとり、その混合物を塩化メチレン１５〇−中
のＮ−メチルアニリン３０Ｉの溶液に滴加しそして次に
これらの成分を室温で５分攪拌し次に溶剤を除去する。
残留物を少量の活性炭を添加してイソプロパツールから
再結晶する。
融点１２５Ｃ０収量３０Ｉ０ １５、メチル−Ｎ−プロピルアミノ−カルボニルピリジ
ン−５−カルボキシレート メチルピリジン−２−（カルボンＩＩ）　−５−カルボ
キシレート１５ｇを、新しく蒸留した塩化チオニル２２
５ｍとともに透明な溶液が形成されるまで還流下で加熱
する。次に、溶液を室温で１時間攪拌しそして塩化チオ
ニルを完全に留去する。残留物を乾燥塩化メチレン７０
−にとり、混合物を塩化メチレン１５〇−中のプロピル
アミン１五７Ｉの溶液に滴加し次にこれらの成分を室温
で５分攪拌し次に溶剤を除去する。残留物を移動相とし
て塩化メチレン７部およびアセトン５部の混合物を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。融点
８８℃。収量１２．６ＪＩ０ １６、ジ（４−ニトロフェニル）ピリシン−２，５−ジ
カルボキシレート ピリジン−２，５−ジカルボン酸１６．７Ｎを乾燥塩化
メチレン１００−にとりそして新しく蒸留した塩化チオ
ニル１５５ｍおよび乾燥ジメチルホルムアミド３−を加
える。混合物を３時間還流下で沸騰し、過剰の塩化チオ
ニルおよび塩化メチレンを留去し次に残留物を一度乾燥
トルエンを使用して蒸発するようにして濃縮する。ピリ
ジン５０ｗ／！中の４−二トロフェノール２１８９の溶
液を、−３０℃〜−２０℃で反応混合物に滴加する。
混合物を徐々に室温に加温し次に室温で一夜攪拌し次に
溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する＝乾燥後、有機
相から溶剤を除去しそして移動相として酢酸エチルを使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
融点１９０℃。収量１２．５Ｉｉ０ １７、　　ビス（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソールー４−イル−メチル）ピリジン−２，５−ジ
カルボキシレート 実施例７と同様にして、ピリジン−２，５−ジカルボン
酸ナトリウム塩６．５１を５−メチル−２−オキソ−１
，５−ジオキソ−ルー４−イル−メチルブロマイド１４
．１と反応させそしてその混合物をアセトン中で２．５
時間還流下で沸騰する。移動相として酢酸エチルを使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した後、生
成物を熱酢酸エチルから再結晶する。
融点１１８℃。収量ＣＬ２Ｍ。
１ａシー（α−メトキシカルボニルベンジル）ピリジン
−２，５−ジカルボキシレート実施例１と同様にして、
ピリジン−２，５−ジカルボン酸１０ｙを酸クロライド
に変換しそしてこれをメチル（±）−マンデレー）１９
．９．ｐと反応させる。抽出後、移動相としてトルエン
および酢酸エチルの混合物を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理することによって仕上げを行う。
融点１２５℃。収量ａ、　ｓ　ｔｉ。
１９、　　メチルピリジン−２−カルボキサミド−５−
カルボキシレート メチルピリジン−２−（カルボン酸）−５−カルボキシ
レート２０ｇを、実施例８に記載したように塩化チオニ
ル２０１を使用して酸クロライドに変換する。この酸ク
ロライドをクロロホルムに溶解しそしてはげしく攪拌し
ながらアンモニアガスを懸濁液に通す。混合物を２日間
放置しそして生成物を吸引Ｐ取しそし１水で洗浄する。
融点１９５〜１９７℃。収量１５．６．？。
エ　ジベンジルピリジン−２，５−ジカルボキシレート 実施例１と同様にして、ピリジン−２，５−ジカルボン
＠２０１を塩化チオニル１６０ｗｌ１．を使用して酸ク
ロライドに変換しそしてこれをベンジルアルコール２５
．９．９と反応させる。生成物を、活性炭を添加して酢
酸エチルから再結晶する。
融点１１０℃。収量２α４ｇ。
２１、ベンジルピリジン−２−（カルボン酸）−５−カ
ルボキシレート ジベンジルピリジン−２，５−ジカルボキシレー）１７
ｇをメタノール中に懸濁しそしてこの懸濁液を硝酸銅（
ｎ）１２．１＃の懸濁液に加える。混合物を１時間還流
下で沸騰しそして冷却後銅複合体を戸去する。複合体を
ジオキサンに懸濁しそして硫化水素を４ｇの重量増加ま
で通す。硫化鋼を除去しそして有機相を濃縮する。生成
物をトルエンから再結晶する。融点１３２℃。収量１（
１２ＮＯ ユ　ベンジルピリジン−２−（５−イソプロポキシ−プ
ロビル）カルボキサミド−５−カルボキシレート 実施例８と同様にして、５−ベンジルピリジン−２−カ
ルボキシレート８Ｉを塩化チオニル９０−によって酸ク
ロライドに変換しそしてこれを６−インプロポキシ−プ
ロピルアミンと反応させてアミドを得る。精製するため
に、生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）の
混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理する。
融点４１℃。収量＆４Ｉ０ ２五　ピリジン−５−カルボン酸２−（５−インプロポ
キシ−プロビル）カルボキサミドベンジルピリジン−２
−（５−インプロポキシ−プロビル）カルボキサミド−
５−カルボキシレート＆３１を、パラジウム付木炭触媒
の存在下において常圧下で５時間ジオキサン中で水素添
加する。水素の吸収が終ったときに、触媒を吸引戸去し
次に溶剤を除去する。融点１２９℃。
収量２．４ｇ。
２４．ベンジルピリジン−２−（５−インプロポキシ−
プロピル）カルボキサミド−５−カルボキシレート 実施例８に従って、ピリジン−５−カルボン酸２−（３
−インプロポキシ−プロピル）アミド１１ｉを酸クロラ
イド（塩化チオニル２０ｍを使用して）に変換し次にこ
れをベンジルアルコール２−と反応させてベンジルピリ
ジン−２−（イソプロポキシ−プロピル）カルボキサミ
ド−５−カルボキシレートを得る。精製するために、生
成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）の混合物
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する
。
融点４１℃。収量（Ｌ９＃０ ２５、ジ（５−メチル−２−ニド、ローベンジル）ピリ
ジン−２，５−ジカルボキシレート 実施例１と同様にして、ピリジン−２，５−ジカルボン
酸５Ｉを塩化メチレン３〇−中で塩化チオニル４０−を
使用して酸クロライドに変換しそしてこれを塩化メチレ
ン５〇−中で５−メチル−２−ニトロ−ベンジルアルコ
ール１０，９と反応させる。反応混合物を室温で一夜攪
拌し、次に重炭酸ナトリウム溶液を加え次に混合物を塩
化メチレンで抽出しそして次に有機相を乾燥する。溶剤
を除去した後、残留物を酢酸エチルとともに攪拌し、吸
引炉取しそして塩化メチレンから２回再結晶する。融点
１８２℃。収量２．９１１０２＆　ビス（２−エトキシ
−エチル）ピリジン−２，５−ジカルボキシレート 実施例１と同様にして、ピリジン−２，５−ジカルボン
酸１０１１を、塩化メチレン６〇−中で塩化チオニル８
０−で酸クロライドに変換しそして次にこれを塩化メチ
レン１０〇−中でエチレングリコール七ツメチルエーテ
ル１α７８ｊｌｌＥ応させる。重炭酸す）　ＩＪウム溶
液を加え、有機相を分離しそして溶剤を除去することに
よって処理する。生成物を酢酸エチルを使用してシリカ
ゲル上で２回クロマトグラフィー処理し、熱酢酸エチル
に溶解しそして溶液を活性炭できれいにし次に溶剤を除
去する。生成物は油として得られる。収量７．２１０ ２ｚ　　ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−２，５
−ジカルボキシレート 実施例２６と同様にして、ピリジン−２，５−ジカルボ
ン酸１０Ｉｉを酸り四ライドに変換し次にこれをエチレ
ングリコールモノメチルエーテル９．１１ｉと反応させ
る。実施例２６に従って処理を実施する。生成物が油と
して得られる。収量６．５．Ｓ’。
２ａ　　ビス（２−エトキシ−エチル）ピリジン−２，
４−ジカルボキシレート 実施例２６に記載したように、ピリジン−２，４−ジカ
ルボン酸１０Ｉを酸クロライドを経てエチレングリコー
ルモノエチルニーテルト反応させる。反応混合物を実施
例２６と同様に処理する。生成物は油として得られる。
収量７．２ｇ。
２９．２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピル
ピリジン−５−カルボキシレート−２−Ｎ−（５−イソ
プロポキシ−プロピル）カルボキサミド ビリジン−５−カルボン酸２−（３−イソプロポキシ−
プロピル）カルボキサミド１１ｉを。
塩化チオニル２０５ｇ中で溶液が得られるまで還流下で
沸騰する。溶液を室温で１時間放置し。
塩化チオニルを留去し、残留物を乾燥塩化メチレン１０
−に溶解しそして乾燥塩化メチレン２〇−中のメチル２
．２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネートｃｔｓ
、ｐの溶液を滴加する。反応が終ったときに、溶剤を除
去しそして生成物を酢酸エチルを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理する。収量ＣＪ、１５１゜３
α　ビス（１−インプロポキシカルボニルエチル）ピリ
ジン−２，４−ジカルボキシレートピリジン−２，４−
ジカルボン酸１０ｇを乾燥塩化メチレン６０ｒＩＬｔに
とりそして新しく蒸留した塩化チオニル８０ゴおよび乾
燥ジメチルホルムアミド２ｍを加える。混合物を３時間
還流下で沸騰させ、過剰の塩化チオニルおよび塩化メチ
レンを留去しそして残留物を乾燥トルエンを使用して蒸
発するようにして濃縮する。塩化メチレン１０〇−中に
乳酸インプロピル１５．ｌ［ｌを溶解した溶液を一３０
℃〜−２０℃で反応混合物に滴加する。混合物を徐々に
室温に加温しそして室温で一夜攪拌しそして溶液を重炭
酸ナトリクム溶液で洗浄する。乾燥後有機相から溶剤を
除去しそしてジイソプロピルエーテルと一緒に攪拌する
。モノエステルを分離しそして母液を、移動相としてト
ルエン４部および酢酸エチル１部の混合物を使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物は、
油として得られる。
収量１ｔ２．Ｐａ 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸誘
    導体または医薬として使用するためのその生理学的に許
    容し得る塩。 式中、Ｒ＾１は、場合によつてはハロゲン、ヒドロキシ
    ル、シアノ、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシカ
    ルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキル−
    またはジアルキルアミノ〔アルキル基は１〜４個の炭素
    原子を含有しそしてＣ＿３−およびＣ＿４−アルキル基
    の場合はまたこれらは有枝鎖状であることができる〕ま
    たはフェニル〔これは場合によつてはハロゲン、ニトロ
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−ア
    ルコキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されていて
    もよく、ポリ置換の場合は置換分は互に無関係に異なる
    ものであることができそしてまたＣ＿３−およびＣ＿４
    −アルキル基の場合はこれらは有枝鎖状であることがで
    きる〕によつてモノ置換、またはＣ＿２〜Ｃ＿１＿２−
    アルキル基の場合はポリ置換されていてもよい有枝鎖状
    または非有枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿１＿２−アルキルを示
    すか、または Ｒ＾１は場合によつてはベンゾ−融合されていてもよい
    飽和Ｃ＿５〜Ｃ＿７−シクロアルキルを示すか、または Ｒ＾１は、アリールまたはヘテロアリール〔これらは場
    合によつてはハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまた
    はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシによつてモノ−、ジ−ま
    たはトリ置換されていてもよく、またポリ置換の場合は
    置換分は互に無関係に異なるものであることができそし
    てＣ＿３−およびＣ＿４−アルキル基の場合はこれらの
    基は有枝鎖状であることができる〕を示すか、またはＲ
    ＿１は、場合によつてはメチル置換されていてもよい２
    −オキソ−１，３−ジオキソリルメチルを示すかまたは
    Ｘが窒素である場合はＲ＾１は水素を示し、そして Ｒ＾２は、Ｒ＾１とは無関係に水素またはＲ＾１を示し
    そしてまたＲ＾２はＲ＾１と同一であることができ、そ
    して Ｘは酸素またはＲ＾３−置換窒素〔Ｒ＾３は水素または
    Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルである〕を示すかまたは場合
    によつてはＲ＾１と一緒になつて複素環式飽和５−、６
    −または７−環〔複素環式環は第二の窒素原子を含有す
    ることができそして複素環式環はフェニルまたはフェニ
    ル−Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキルによつて置換されている
    ことができる〕を形成する。但し、Ｘが酸素を示しそし
    てＲ＾１およびＲ＾２が同時に未置換Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
    アルキルを示す化合物を除く。 ２）Ｒ＾１が、場合によつてはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルコ
    キシおよび（または）Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルコキシカル
    ボニル〔またＣ＿３−アルキル基は有枝鎖状であること
    ができる〕および（または）フェニルによつてモノ置換
    またＣ＿３−およびＣ＿４アルキル基の場合はポリ置換
    されていてもよい有枝鎖状または非有枝鎖状Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４−アルキルを示すか、または Ｒ＾１が、場合によつてはベンゾ−融合されていてもよ
    いＣ＿５−またはＣ＿６−シクロアルキルを示すか、ま
    たは Ｒ＾１が、場合によつてはニトロによつてモノ−、ジ−
    またはトリ置換されていてもよいフェニルを示すか、ま
    たは Ｒ＾１が、２−、３−または４−ピリジル、ナフチル、
    ２−または３−チエニル、ピラゾリル、イミダゾリルま
    たはチアゾリルを示すか、または Ｒ＾１が、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
    ール−４−イル−メチルを示し、そして Ｒ＾２が、Ｒ＾１とは無関係に水素またはＲ＾１を示し
    そしてまたＲ＾２はＲ＾１と同一であることができそし
    て Ｘが酸素またはＲ＾３−置換窒素〔Ｒ＾３は水素または
    Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキルである〕を示すかまたは場合
    によつてはＲ＾１と一緒になつて複素環式飽和６−環〔
    複素環式６−環は第二の窒素原子を含有しおよびフェニ
    ルまたはフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキルによつて
    置換されていることが可能である〕を形成する請求項１
    記載のピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン
    酸誘導体または医薬として使用するためのその生理学的
    に許容し得る塩〔但し、Ｘが酸素を示しそしてＲ＾１お
    よびＲ＾２が同時に未置換Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルで
    ある化合物を除く〕。 ３）式（ I ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） のピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン酸誘
    導体またはその生理学的に許容し得る塩式中、Ｒ＾１′
    は、場合によつてはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、
    カルボキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ア
    ルキルカルボニルオキシまたはアルキル−またはジアル
    キルアミノ〔アルキル基は１〜４個の炭素原子を含有し
    そしてＣ＿３−およびＣ＿４−アルキル基の場合はこれ
    らは有枝鎖状であることができる〕またはフェニル〔こ
    れは場合によつてはハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
    キシまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルによつてモノ−、
    ジ−またはトリ置換されていてもよく、またＣ＿３−お
    よびＣ＿４−アルキル基は有枝鎖状であることができそ
    してまたポリ置換の場合は置換分は互に無関係に異なる
    ものであることができる〕によつてモノ置換またＣ＿２
    〜Ｃ＿１＿２−アルキルの場合はポリ置換されていても
    よい有枝鎖状または非有枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿１＿２−
    アルキルを示すか、またはＲ＾１′は、場合によつては
    ベンゾ−融合されていてもよい飽和Ｃ＿５〜Ｃ＿７−シ
    クロアルキルを示すか、または Ｒ＾１′は、アリールまたはヘテロアリール〔これらは
    場合によつてはハロゲン、ニトロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
    ルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシによつてモノ
    −、ジ−またはトリ置換されていてもよく、多置換の場
    合は置換分は互に無関係に異なるものであることができ
    そしてＣ＿３−およびＣ＿４−アルキル基の場合はこれ
    らは有枝鎖状であることができる〕を示すか、またはＲ
    ＾１′は、場合によつてはメチル−置換されていてもよ
    い２−オキソ−１，３−ジオキソリルメチルを示すか、
    または Ｒ＾１′は、Ｘ′が酸素である場合は水素を示し、そし
    て Ｒ＾２′は、Ｒ＾１′とは無関係に水素またはＲ＾１′
    を示しそしてまたＲ＾２′はＲ＾１′と同一であること
    ができ、そして Ｘ′は酸素またはＲ＾３′−置換窒素〔Ｒ＾３′は水素
    またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルである〕を示すかまた
    は場合によつてはＲ＾１′と一緒になつて複素環式飽和
    ５−、６−または７−環〔複素環式環は第二の窒素原子
    を含有することができそして複素環式環はフェニルまた
    はフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキルによつて置換さ
    れていてもよい〕を形成する。但し、Ｘ′が酸素を示し
    そしてＲ＾１′およびＲ＾２′が同時に未置換Ｃ＿１〜
    Ｃ＿１＿２−アルキルまたは塩素、ヒドロキシルまたは
    フェニルによつて置換されているメチルまたはエチルで
    ある化合物を除く。 ４）Ｒ＾１′が、場合によつてはアルコキシまたはアル
    コキシカルボニル〔アルキル基は１〜３個の炭素原子を
    含有しそしてまたＣ＿３−アルキル化合物の場合はこれ
    らは有枝鎖状であることができる〕またはフェニルによ
    つてモノ置換またＣ＿２〜Ｃ＿４−アルキル基の場合は
    ポリ置換されていてもよい有枝鎖状または非有枝鎖状の
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを示すか、またはＲ＾１′が
    、場合によつてはベンゾ−融合されていてもよいシクロ
    ペンチルまたはシクロヘキシルを示すか、または Ｒ＾１′が、場合によつては１、２または３個のニトロ
    基によつて置換されていてもよいフェニルまたはナフチ
    ルを示すかまたは Ｒ＾１′が、２−、３−または４−ピリジル、３−チエ
    ニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルを示
    すか、または Ｒ＾１′が５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
    ール−４−イル−メチルを示し、そしてＲ＾２′がＲ＾
    １′とは無関係に水素またはＲ＾１′を示しそしてまた
    はＲ＾２′がＲ＾１′と同一であることができ、そして Ｘ′が酸素またはＲ＾３′−置換窒素〔Ｒ＾３′は水素
    またはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキルである〕を示すかまた
    は場合によつてはＲ＾１′と一緒になつて複素環式飽和
    ６−環〔複素環式６−環は第二の窒素原子を含有するこ
    とができそしてフェニルまたはフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ３−アルキルによつて置換されていてもよい〕を形成す
    る請求項３記載の式（ I ′）のピリジン−２，４−ま
    たは−２，５−ジカルボン酸誘導体またはその生理学的
    に許容し得る塩〔但し、Ｘ′が酸素を示しそしてＲ＾１
    ′およびＲ＾２′が同時に未置換Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２−
    アルキルまたは塩素、ヒドロキシルまたはフェニルによ
    つて置換されているメチルまたはエチルである化合物を
    除く〕。 ５）（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾２′は式（ I ′）の場合に与えた意義を有
    しそしてＹはハロゲンまたはヒドロキシルである〕の化
    合物を式（III） ＨＸ′−Ｒ＾１′（III） 〔式中Ｒ＾１′およびＸ′は式（ I ′）の場合に与え
    た意義を有す〕の化合物と反応させるか、または （ｂ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｘ′およびＲ＾１′は式（ I ′）の場合に与え
    た意義を有しそしてＺはハロゲンである〕の化合物を式
    （Ｖ） ＨＯ−Ｒ＾２′（Ｖ） （式中、Ｒ＾２′は式（ I ′）の場合に与えた意義を
    有す〕の化合物と反応させるか、または （ｃ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｚはハロゲンである〕の化合物をアルコールＨ
    Ｏ−Ｒ＾２′〔式中Ｒ＾２′は式（ I ′）の場合に与
    えた意義を有す〕または式（VII） ＨＯ−Ｒ＾１′（VII） 〔式中Ｒ＾１′は式（ I ′）の場合に与えた意義を有
    す〕のアルコールと反応させるか、または （ｄ）ピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボン
    酸のアルカリ金属塩を式（VIII） Ｒ＾１′−Ｚ（VIII） 〔式中Ｒ＾１′は式（ I ′）の場合に与えた意義を有
    しそしてＺはハロゲンである〕のハライドと反応させ、
    そしてもし適当である場合は反応生成物をその生理学的
    に許容し得る塩の一つに変換することからなる請求項３
    記載の式 （ I ′）の化合物の製法。 ６）方法（ａ）において、反応をジアルキルカルボジイ
    ミド〔ジアルキル基は１〜８個の炭素原子を含有しそし
    てまたＣ＿３〜Ｃ＿８−化合物の場合はこれらは有枝鎖
    状または環状であることができる〕の同時的添加によつ
    て実施する請求項５記載の方法。 ７）プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシ
    ラーゼを阻止するための請求項１〜４の何れかの項記載
    の化合物。 ８）線維抑制剤および免疫抑制剤として使用するための
    請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。 ９）許容し得る薬学的賦形剤とともに式（ I ）または
    （ I ′）の化合物を含有する医薬。 １０）コラーゲンおよびコラーゲン様物質の代謝または
    Ｃ１ｑの生合成に影響を与えるための式（ I ）または
    （ I ′）の化合物の使用。 １１）コラーゲンおよびコラーゲン様物質の代謝または
    Ｃ１ｑの生合成の障害を治療するための式（ I ）また
    は（ I ′）の化合物の使用。 １２）式（ I ）または（ I ′）の化合物を医薬に混合
    することからなるコラーゲンおよびコラーゲン様物質の
    代謝またはＣ１ｑの生合成に影響を与えるための医薬の
    製法。 １３）Ｒ＾１′がアルコキシカルボニル〔アルキル基は
    １〜３個の炭素原子を含有しそしてまたＣ＿３−アルキ
    ル基の場合はこれらは有枝鎖状であることができる〕に
    よつて置換されている有枝鎖状または非有枝鎖状のＣ＿
    １〜Ｃ＿４−アルキルでありそしてＲ＾２′がＲ＾１′
    とは無関係に水素またはＲ＾１′を示しそしてまたＲ＾
    ２′はＲ＾１′と同一であることができそしてＸ′が酸
    素を示す式（ I ′）のピリジン−２，４−または−２
    ，５−ジカルボン酸誘導体またはその生理学的に許容し
    得る塩。 １４）Ｒ＾１′およびＲ＾２′が１−イソプロポキシカ
    ルボニルエチル基でありそしてＸ′が酸素を示す式（
    I ′）のピリジン−２，４−または−２，５−ジカルボ
    ン酸誘導体またはその生理学的に許容し得る塩。
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