NO173184B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO173184B
NO173184B NO880556A NO880556A NO173184B NO 173184 B NO173184 B NO 173184B NO 880556 A NO880556 A NO 880556A NO 880556 A NO880556 A NO 880556A NO 173184 B NO173184 B NO 173184B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
pyridine
alkyl
dicarboxylic acid
acid
Prior art date
Application number
NO880556A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173184C (no
NO880556D0 (no
NO880556L (no
Inventor
Martin Bickel
Dietrich Brocks
Harald Burghard
Volkmar Guenzler
Stephan Henke
Hartmut Hanauske-Abel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO880556D0 publication Critical patent/NO880556D0/no
Publication of NO880556L publication Critical patent/NO880556L/no
Publication of NO173184B publication Critical patent/NO173184B/no
Publication of NO173184C publication Critical patent/NO173184C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk virksomme pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater. Forbindelser som inhiberer prolin- og lysinhydroksylasen bevirker en meget effektiv hemning av kollagenbiosyntesen ved påvirkning av de kollagen-spesifikke hydroksyleringsreaksjon-ene. Under deres forløp hydroksyleres proteinbundet prolin ved enzymet prolin- henholdsvis lysinhydroksylase. Dersom denne reaksjonen hindres ved hjelp av inhibitorer, så oppstår et ikke-funksjonsdyktig, underhydroksylert kollagenmolekyl som bare kan avgis av cellen i liten mengde i det ekstra-cellulære rommet. Det underhydroksylerte kollagenet kan videre ikke bygges inn i kollagenmatriksen og nedbrytes meget lett proteolytisk. Som en følge av denne effekten reduseres den samlede mengden av det ekstracellulært lagrede kollagenet .
Det er kjent at inhiberingen av prolinhydroksylase ved hjelp av kjente inhibitorer, som a,a'-dipyridyl, fører til en hemning av Clq-biosyntesen av makrofager (W. Muller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978) 47). Dette medfører et utfall av den klassiske vegen for komplementakti-vering. Inhibitorer for prolinhydroksylasen virker følgelig også som immunsuppressiva, f.eks. ved immunkomplekssykdommer.
Det er kjent at prolinhydroksylase hemmes effektivt av pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyre (K. Mayama et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Disse forbindelsene er imidlertid bare virksomme som hemmende stoffer i meget høye konsentrasjoner i cellekulturen (V. Gtinsler et al. Collagen og Re. Research 3, 71 1983).
I DE-A 34 32 094 beskrives pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksyl-syrediestere med 1-6 C-atomer i esteralkyldelen som legemiddel for inhibering av prolin- og lysinhydroksylasen.
Disse lavalkylerte diesterne har imidlertid den ulempen at de for fort nedbrytes i organismen til syrer og ikke når virkestedet i cellen 1 tilstrekkelig høy konsentrasjon, og er følgelig mindre egnet for en eventuell administrering som legemiddel.
Overraskende er det nå funnet at de blandede ester/amidene av pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyrer og også de høyere alkylerte diesterne er utmerkede hemmestoffer for kollagenbiosyntesen i dyremodell.
Det egentlige virksomme stoffet, pyridin-2,4- eller 2,5-dikarboksylsyren oppstår først ved hydrolyse av esteren eller ester/amidet i cellen. Esteren henholdsvis ester/amidet kan på grunn av sin høyere lipofili og det faktum at de hydroly-seres meget langsomt under transport, transporteres til cellene. Først her settes det egentlige virkestoffet, pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyre, fri.
Oppfinnelsen vedrører følgelig fremstilling av:
Pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyrederivater av formel I'
hvori
r<!>' er forgrenet eller uforgrenet C^-C^-alkyl, som eventuelt er enkeltsubstituert, eller i tilfellet C2-Cfc-alkyl også flersubstituert, med alkoksy, alkoksykarbonyl, hvorved alkylrestene oppviser 1-4 C-atomer, og hvorved i tilfellet C3- og C4~alkyler disse også kan være forgrenede, eller fenyl, hvorved substituentene ved flersubstitusjoner også kan være forskjellige fra hverandre
eller
R<1>' står for fenyl som eventuelt er enkelt-, eller dobbelt-substituert med nitro, C^-C^alkyl, hvorved substituentene ved flersubstitusj oner også kan være forskjellige fra hverandre og hvorved i tilfellet C3- og C4-alkyler disse også kan være forgrenede,
eller
R<1>' står for 2-okso-l,3-dioksolylmetyl som eventuelt er metylsubstituert,
eller
R<1>' står for hydrogen når X' er nitrogen,
og
R<2>' står, uavhengig av R<1>' for hydrogen eller R*' , hvorved R<2>' også kan være identisk med R<*>',
og
X' står for oksygen eller med R<3>' substituert nitrogen, hvorved R<3>' er hydrogen eller C^-C^-alkyl og eventuelt sammen med R<1>' danner en piperazinring, hvorved den hetero-cykliske ringen igjen kan være substituert med fenyl eller fenyl-C1-C3-alkyl,
samt fysiologisk tålbare salter derav,
unntatt de forbindelser hvori X' står for oksygen og R<1>' og R<2>' samtidig er usubstituert C^-C^-alkyl.
Spesielt foretrukket er fremstilling av pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyrederivater av formel I' hvori R<*>' står for forgrenet eller uforgrenet C^-C^alkyl som er substituert med en alkoksykarbonyl, hvorved alkylrestene oppviser 1-3 C-atomer som i tilfellet C3~alkylrester også kan være forgrenede, og R<2>' står uavhengig av R<1>' for hydrogen eller R<1>', hvorved R<2>' også kan være identisk med R<1>' og X' står for oksygen, samt fysiologisk tålbare salter derav.
Disse forbindelsene har blant annet en spesiell virksomhet ved oral anvendelse, som også de spesielt foretrukne pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyrederivatene av formel I', hvori R<1>' og R<2>' er 1-isopropoksykarbonyletyl-grupper og X' står for oksygen (som f.eks. pyridin-2,5-dikarboksylsyre-bis-(1-isopropoksykarbonyletyl)ester (eksempel 3) eller pyridin-2,4-dikarboksylsyre-bis(l-isopropoksykarbonyletyl)-ester (eksempel 29)), samt deres fysiologisk tålbare salter.
"Flersubstituert" betyr i det foregående og etterfølgende at minst 2 og høyst alle tilstedeværende hydrogenatomene i alkylrestene er erstattet med de nevnte substituentene. Fortrinnsvis dreier det seg derved om en substituent pr. metyl- henholdsvis metylengruppe.
Ved flersubstitusjoner kan substituentene også være forskjellige fra hverandre.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I' som er kjennetegnet ved at man
a) omsetter en forbindelse av formel II
med en forbindelse av formel III
hvorved R*' , R<2>' og X' har de ved formel I' angitte betydningene og Y er halogen eller hydroksy eller
b) omsetter en forbindelse av formel IV
med en forbindelse av formel V
hvorved R<1>', R<2>' og X' har de ved formel I' angitte betydningene og Z er halogen eller
c) omsetter en forbindelse av formel VI
med en alkohol HO-R<2>' eller en alkohol av formel VII hvorved R<1>' og R<2>' har de ved formel I' angitte betydningene og Z er halogen eller d) omsetter et alkalisalt av pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyre med et halogenid av formel VIII
hvorved R<1>' har den ved formel I' angitte betydningen og Z er halogen,
eventuelt hydrerer en ved fremgangsmåten oppnådd diester med formel I' til en monoester med foremel I',
og eventuelt overfører reaksjonsproduktene til deres fysiologisk tålbare salter.
I det følgende beskrives fremstillingen av forbindelser av formel I, og fremstillingen av de for dette formålet påkrevde utgangsstoffene - såfremt de ikke er handelsvare - nærmere.
Fremstillingen av forbindelsene med formel I' skjer enklest ved at begge komponentene, pyridinderivatet -ifølge formel II, IV eller VI og aminet, henholdsvis alkoholen av formel III, V eller VII, blandes i ekvimolare mengder eller inntil et 5-gangers overskudd av III, V eller VII og omsettes ved temperaturer mellom -30 til 150"C, fortrinnsvis ved 20 til 100°C inntil reaksjonen er avsluttet. Reaksjonsbetingelsene kan bestemmes ved hjelp av tynnsjiktskromatografi (DC-kontroll). En variant av denne fremgangsmåten består i at man arbeider i et egnet oppløsningsmiddel, som dietyleter eller dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, tri- eller tetrakloretylen, benzen, toluen eller også polare oppløsningsmidler som dimetylformamid eller aceton eller dimetylsulfoksyd. Også her kan det anvendes et overskudd av amin/alkohol ifølge formel III, V eller VII som kan utgjøre opptil den 5-dobbelte mengden. Reaksjonstemperaturene ligger mellom romtemperatur og kokepunktet for oppløsningsmidlet, hvorved temperaturer i området fra romtemperatur til 130°C er spesielt foretrukne.
Eventuelt kan omsetningen også foregå i nærvær av baser. Som ytterligere baser kommer uorganiske syrefangere som karbo-nater eller hydrogenkarbonater i betraktning, f.eks. natrium-eller kaliumkarbonat eller natrium- eller kaliumhydrogenkar-bonat, eller organiske syrefangere som tertiære aminer, som trietylamin, tributylamin, etyldiisopropylamin eller hetero-cykliske aminer som N-alkylmorfolin, pyridin, kinolin eller dialkylaniliner.
Fortrinnsvis foregår omsetningen av forbindelser av formel II med alkoholer av formel III (X'=0) under tilsetning av et vannavspaltende middel som dialkylkarbodiimid, hvorved alkylrestene oppviser 1 til 6 C-atomer, som i tilfellet C3-Cfc-forbindelser også kan være forgrenede eller cykliske; fortrinnsvis anvendes dicykloheksylkarbodiimid. En tilsvarende fremgangsmåte er beskrevet i Houben-Weyl, bind XV/2, side 103-11, "Methoden der Organischen Chemie", 4. opplag, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Eventuelt kan opparbeidelsen av produktene eksempelvis foregå ved ekstraksjon eller ved kromatografi, f.eks. over kiesel-gel. Det isolerte produktet kan omkrystalliseres og eventuelt omsettes med en egnet syre til et fysiologisk tålbart salt. Som egnede syrer kommer eksempelvis følgende i betraktning: mineralsyrer, som saltsyre og bromhydrogensyre, samt svovel-, fosfor-, salpeter- eller perklorsyre eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, fenyleddiksyre, benzosyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, oksalsyre, 4-aminobenzosyre, naftalin-1,5-disulfon- eller askorbinsyre.
Utgangsforbindelsene av formlene III, V og VII kan, så fremt de ikke er handelsvarer, syntetiseres enkelt (f.eks. "Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum", 15. opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976; en oversikt over de forskjellige mulighetene finnes i metoderegisteret; alkoholer: side 821, aminer: side 822).
Utgangsforbindelsene av formel II oppnår man eksempelvis ved omsetning av pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyre til det tilsvarende pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyrehalo-genidet VI, fortrinnsvis -kloridet (ifølge fremgangsmåter kjente fra litteraturen, f.eks. "Organikum, Organisch Chemisenes Grundpraktikum", 15. opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, side 595 ff), som deretter omsettes med en alkohol av formelen R<2>'-OH (V) til den tilsvarende 2,4- eller 2,5-diesteren. Ved selektiv forsåpning av esteren ved 2-posisjonen av pyridinderivatet (f.eks. over et kobber-kompleks, se Pharm. Acta Heiv. 44 1969, side 637) eller partiell alkalisk forsåpning (se J. Org. Chem. 39 (8) 1974, side 1158) oppnår man pyridin-4 eller -5-karboksylsyreester-2-karboksylsyre, som enten anvendes direkte (II, Y=OH) eller kan overføres til syrehalogenidet (II, Y=C1, Br, J), fortrinnsvis syrekloridet.
Utgangsforbindelsene av formel IV kan eksempelvis syntetiseres på følgende måte: Omsetning av pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyrehaloge-nidene, fortrinnsvis -kloridene, med benzylalkohol, til pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyrebenzylester; deretter følger selektiv forsåpning av estrene i 2-posisjon (f.eks. i nærvær av en kobberkatalysator, Loe.eit.Pharm. Acta Heiv.) overføring av den frie syren i 2-stilling til syrehalogenidet, omsetning med en forbindelse med formel HX^R<1>' (III) til pyridin-4- eller -5-karboksylsyrebenzylester-2-karboksyl-syre-fR<1>')-ester henholdsvis -amid, hydrogenolytisk avspal-ting av den gjenværende benzylbeskyttelsesgruppe (f.eks. med H2/Pt, se Houben-Weyl, bind IV/lc (1980), side 381-82) og derpå følgende overføring av den frie syre til 4- henholdsvis 5-posisjonen i pyridinringen i syrehalogenidet IV.
Pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyrehalogenidet ifølge formel VI kan oppnås ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved omsetning av pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyre med fosfortrihalogenid (se f.eks. "Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum", 15. opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, side 527 og 595ff).
Omsetningen av alkalisalter av pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyre med et halogenid av formel VIII foregår ved fremgangsmåter som er kjente fra litteraturen (se f.eks. "Organikum Organisch Chemisches Grundpraktikum", 15. opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, side 255 ff.)
Forbindelsene av formel I' som fremstilles ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper og viser spesielt virksomhet som hemmere for prolin- og lysinhydroksylase, som fibrosuppressivum og immunsuppressivum.
Aktiviteten av fibrogenasen kan bestemmes ved radioimmuno-logisk bestemmelse av det N-terminale propeptidet av kollagen type III eller det N- henholdsvis C-terminale tverrbindings-domenet for kollagen type IV (7s-kollagen henholdsvis type-IV-kollagen-NCi) i serum.
For dette formålet ble hydroksyprolin-, prokollagen-III-peptid-, 7s-kollagen- og type-IV-kollagen-NC^-konsentrasjonen i leveren hos
a) ubehandlede rotter (kontrolldyr)
b) rotter som var tilført karbontetraklorid (CC^-kontrolldyr) c) rotter som først var tilført CCI4 og deretter en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen
målt (denne forsøksmetoden er beskrevet av Rouiller, C, "Experimental toxic injury of the liver"; i "The Liver", C. Rouiller, bind 2, side 335-476, New York, Academic Press, 1964 ).
Den farmakologiske virksomheten av stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i en forsøksrekke (se tabell 1). Det viste seg derved en tydelig hemning av prolin- og lysinhydroksylasen .
Forbindelsene av formel I' kan finne anvendelse som medika-menter i form av farmasøytiske preparater som inneholder disse, eventuelt sammen med farmasøytisk tålbare bærere. Forbindelsene kan anvendes som helbredelsesmidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene i blanding med en for enteral, perkutan eller parenteral tilførsel egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk bærer, som f.eks. vann, gummi arabikum, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaseliner osv.
De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drasjéer, suppositorier eller kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver, eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de steriliserte og/eller inneholder hjelpe-stoffer, som konserverings-, stabilisering-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykket eller buffere. De kan også inneholde andre terapeutisk virksomme stoffer.
I det følgende skal oppfinnelsen beskrives nærmere ved hjelp av eksempler:
Eksempler
1. Pyridin- 2. 5 - di kar " bok svi syre- bis( l - metoksykarbonyletyl )-ester 10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre anbringes i 60 ml tørr metylenklorid og blandes med 80 ml nydestillert tionylklorid og 2 ml tørr dimetylformamid. Blandingen kokes i tre timer under tilbakeløp og deretter avdestilleres det overskytende tionylkloridet og metylenkloridet, og resten inndampes en gang sammen med tørr toluen. Til reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av 12,5 g melkesyremetyl-ester, oppløst i metylenklorid, ved -30 til -20°C. Blandingen får langsomt oppvarmes til romtemperatur, omrøres over natten ved romtemperatur og oppløsningen vaskes med natriumbikar-bonatoppløsning. Den organiske fasen befris etter tørking for oppløsningsmiddel og kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Produktet omkrystalliseres fra isopropanol.
Smeltepunkt 78°C; utbytte 7,2 g.
2. Pyridin- 2. 5- dikarboksyIsyre- bis( 1- etoksykarbonyletyl) ester 10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre anbringes i 60 ml tørr metylenklorid og blandes med 80 ml nydestillert tionylklorid og 2 ml tørt dimetylformamid. Blandingen kokes i tre timer under tilbakeløp og deretter avdestilleres det overskytende tionylkloridet og metylenkloridet og resten inndampes en gang med tørr toluen. Til reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av 14,1 g melkesyreetylester oppløst ill metylenklorid ved -30 til -20°C. Blandingen får langsomt oppvarmes til romtemperatur, omrøres over natten ved romtemperatur og oppløsningen vaskes med natriumbikarbonatoppløs-ning. Den organiske fasen befris etter tørking for oppløs-ningsmiddel og kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Produktet oppnås som olje.
Utbytte 16,6 g.
3. Pyridin- 2. 5- dikarboksylsyre- bis( 1- isopropoksykarbonyl-etyllester 10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre anbringes i 60 ml tørr metylenklorid og blandes med 80 ml nydestillert tionylklorid og 2 ml tørt dimetylformamid. Blandingen kokes i tre timer under tilbakeløp og deretter avdestilleres det overskytende tionylkloridet og metylenkloridet, og resten inndampes en gang med tørr toluen. Til reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av 15,8 g melkesyreisopropylester oppløst i 100 ml metylenklorid ved -30 til -20°C. Blandingen får langsomt oppvarmes til romtemperatur, omrøres over natten ved romtemperatur og oppløsningen vaskes med natriumbikar-bonatoppløsning. Den organiske fasen befris etter tørking for oppløsningsmiddel og utrøres med diisopropyleter. Det fraskilles fra monoesteren og moderluten kromatograferes over kiselgel med en blanding av fire deler toluen og en del eddikester som elueringsmiddel. Det oljeformige produktet gjennomkrystalliseres langsomt.
Smeltepunkt 52-53°C; utbytte 13,5 g.
4 . Pyridin- 2. 5- dikarboksyl syre- b is( 2- metoksvkarbonvl- 2 . 2-dimetyletyllester 10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre anbringes i 60 ml tørr metylenklorid og blandes med 80 ml nydestillert tionylklorid og 2 ml tørt dimetylformamid. Blandingen kokes i tre timer under tilbakeløp og deretter avdestilleres det overskytende tionylkloridet og metylenkloridet og resten inndampes en gang med tørr toluen. Til reaksjonsblandingen tilsettes en oppløsning av 15,8 g 2,2-dimetyl-3-hydroksypropionsyremetyl-ester oppløst i 100 ml metylenklorid ved -30 til -20°C. Blandingen får langsomt oppvarmes til romtemperatur, omrøres over natten ved romtemperatur og oppløsningen vaskes med natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen befris etter tørking for oppløsningsmiddel og produktet omkrystalliseres fra isopropanol.
Smeltepunkt 114-115°C; utbytte 18,6 g.
5. Pyridin- 2. 4- dikarboksylsyre- bis( 2- metoksykarbonyl- 2 . 2-dimet<y>let<y>llester
7»5 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre anbringes i 45 ml tørr metylenklorid og blandes med 60 ml nydestillert tionylklorid og 2 ml tørt dimetylformamid. Blandingen kokes i tre timer under tilbakeløp og deretter avdestilleres det overskytende tionylkloridet og metylenkloridet og resten inndampes en gang med tørr toluen. Til reaksjonsblandingen tilsettes en oppløsning av 11,9 g 2,2-dimetyl-3-hydroksypropionsyremetyl-ester oppløst i 100 ml metylenklorid ved -30 til -20° C. Blandingen får langsomt oppvarmes til romtemperatur, omrøres over natten ved romtemperatur og oppløsningen vaskes med natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen befris etter tørking for oppløsningsmiddel og kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Produktet oppstår som olje.
Utbytte 6,7 g.
6 . Pyridin- 2 . 4- dikarboksylsyre- bis( l- etoks. vkarbonvletyl lester 7,5 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre anbringes i 45 ml tørr metylenklorid og blandes med 60 ml nydestillert tionylklorid og 2 ml tørt dimetylformamid. Blandingen kokes i tre timer og deretter avdestilleres det overskytende tionylkloridet og metylenkloridet og resten inndampes en gang med tørr toluen. Til reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av 10,6 g melkesyreetylester oppløst i 100 ml metylenklorid ved -30 til -20°C. Blandingen får langsomt oppvarmes til romtemperatur, omrøres over natten ved romtemperatur og oppløs-ningen vaskes med natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen befris etter tørking for oppløsningsmiddel og kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel.. Produktet oppstår som olje som langsomt gjennomkrystalli-serer.
Smeltepunkt 59-60°C; utbytte 3,7 g.
7 . Pyridin- 2 . 4- dikarboksylsyre- bis( 5- metyl- 2- okso- 1. 3-dioksol- 4- ylmetyllester
6,3 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-natriumsalt kokes i 40 timer under tilbakeløp med 14,3 g 5-metyl-2-okso-l,3-dloksol-4-yl-metylbromid og 4,5 kaliumkarbonat i 125 ml tørr aceton. Oppløsningen frafiltreres fra karbonat og kromatograferes over kiselgel med en 4:1 blanding av toluen og eddikester.
Smeltepunkt 113°C; utbytte 2,6 g.
8. 2-( 4- ( 2- fenyletylIpiperazinokarbonyl) pyridin- 5- karboksyl-syremetylester
1,5 g pyridin-2-karboksylsyre-5-karboksylsyremetylester oppvarmes med 22,5 ml nydestillert tionylklorid under tilbakeløp inntil en klar oppløsning er dannet. Det etterom-røres i en time ved romtemperatur og tionylkloridet avdestilleres fullstendig. Resten opptas i 15 ml tørt metylenklorid og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 3,15 g l-(2-fenyletyl)-piperazin i 8 ml metylenklorid, etteromrøres i 5 minutter ved romtemperatur og befris for oppløsningsmiddel. Resten omkrystalliseres under tilsats av litt aktivt kull fra isopropanol. Produktet oppstår som hydroklorid.
Smeltepunkt 201-203°C; utbytte 2,6 g.
9. 2- benzylaminokarbonyl- pyridin- 5- karboksylsyrernetylester 1,5 g pyridin-2-karboksylsyre-5-karboksylsyremetylester oppvarmes med 22,5 ml nydestillert tionylklorid under tilbakeløp inntil en klar oppløsning er dannet. Det etterom-røres i en time ved romtemperatur og tionylkloridet avdestilleres fullstendig. Resten opptas i 15 ml tørt metylenklorid og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 1,15 g benzylamin i 8 ml metylenklorid, etteromrøres i 5 minutter ved romtemperatur og befris for oppløsningsmiddel. Resten omkrystalliseres under tilsats av litt aktivt kull fra isopropanol.
Smeltepunkt 215-216°C; utbytte 1,9 g.
10. 2-( N- benzyl- N- metylaminokarbonyl) pyridin- 5- karboksyl-syremetylester
1,5 g pyridin-2-karboksylsyre-5-karboksylsyremetylester oppvarmes med 22,5 ml nydestillert tionylklorid under tilbakeløp inntil en klar oppløsning er dannet. Det etterom-røres i en time ved romtemperatur og tionylkloridet avdestilleres fullstendig. Resten opptas i 15 ml tørt metylenklorid og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 2,0 g N-metyl-benzylamin i 8 ml metylenklorid, det etteromrøres i 5 minutter ved romtemperatur og befris for oppløsningsmiddel. Resten kromatograferes over kiselgel med en blanding av 7 deler metylenklorid og 3 deler aceton. Produktet omstår som en olje. 11. 2- benzyloksykarbonylpyridin- 5- karboksylsyremetvlester 1,5 g pyridin-2-karboksylsyre-5-karboksylsyremetylester oppvarmes med 22,5 ml nydestillert tionylklorid under tilbakeløp inntil en klar oppløsning er dannet. Det etterom-røres i en time ved romtemperatur og tionylkloridet avdestilleres fullstendig. Resten opptas i 15 ml tørt metylenklorid og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 1,79 g benzylalkohol i 8 ml metylenklorid, det etteromrøres i 5 minutter ved romtemperatur og befris for oppløsningsmiddel. Resten omkrystalliseres under tilsats av litt aktivt kull fra isopropanol.
Smeltepunkt 104"C; utbytte 1,5 g.
12. 2- fenylaminokarbonylpyridin- 5- karboksylsyrernetylester 1,5 g pyridin-2-karboksylsyre-5-karboksylsyremetylester oppvarmes med 22,5 ml nydestillert tionylklorid under tilbakeløp inntil en klar oppløsning er dannet. Det etterom-røres i en time ved romtemperatur og tionylkloridet avdampes fullstendig. Resten opptas i 15 ml tørt metylenklorid og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 1,54 g anilin i 8 ml metylenklorid, etteromrøres i 5 minutter ved romtemperatur og befris for oppløsningsmiddel. Resten omkrystalliseres under tilsats av litt aktivt kull fra isopropanol.
Smeltepunkt 167°C; utbytte 1,5 g.
13. 2-( 2. 2- difenvletylaminoIkarbonylpyridin- 5- karboksyl-syremetylester
1,5 g pyridin-2-karboksylsyre-5-karboksylsyremetylester oppvarmes med 22,5 ml nydestillert tionylklorid under tilbakeløp inntil en klar oppløsning er dannet. Det etterom-røres i en time ved romtemperatur og tionylkloridet avdestilleres fullstendig. Resten opptas i 15 ml tørt metylenklorid og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 3,27 g difenyl-etylamin i 8 ml metylenklorid, det etteromrøres i 5 minutter ved romtemperatur og befris for oppløsningsmiddel. Resten omkrystalliseres under tilsats av litt aktivt kull fra isopropanol.
Smeltepunkt 247°C; utbytte 1,8 g.
14. 2-( N- metyl- N- fenylaminoIkarbonylpyridin- 5- karboksyl-syremetylester
25,5 g pyridin-2-karboksylsyre-5-karboksylsyremetylester oppvarmes med 380 ml nydestillert tionylklorid under tilbake-løp inntil en klar oppløsning er dannet. Det etteromrøres i en time ved romtemperatur og tionylkloridet avdestilleres fullstendig. Resten opptas i 250 ml tørt metylenklorid og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 30 g N-metylanilin i 150 ml metylenklorid, det etteromrøres i 5 minutter ved romtemperatur og befris for oppløsningsmiddel. Resten omkrystalliseres under tilsats av litt aktivt kull fra isopropanol.
Smeltepunkt 123°C; utbytte 30 g.
15. 2- N- propylamino- karbonylpyridin- 5- karboksylsyremetyl-ester 15 g pyridin-2-karboksylsyre-5-karboksylsyremetylester oppvarmes med 225 ml nydestillert tionylklorid under tilbake-løp inntil en klar oppløsning er dannet. Det etteromrøres i en time ved romtemperatur og tionylkloridet avdestilleres fullstendig. Resten opptas i 70 ml tørt metylenklorid og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 13,7 g propylamin i 150 ml metylenklorid, det etterrøres i 5 minutter ved romtemperatur og befris for oppløsningsmiddel. Resten kromatograf eres over kiselgel med en blanding av 7 deler metylenklorid og 3 deler aceton som elueringsmiddel.
Smeltepunkt 88'C; utbytte 12,6 g.
16. Pyridin- 2. 5- di( 4- nitrofenvlIkarboksylsyreester 6,3 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre anbringes i 100 ml tørt metylenklorid og blandes med 135 ml nydestillert tionylklorid og 3 ml tørt dimetylformamid. Blandingen kokes i 3 timer under tilbakeløp og deretter avdestilleres det overskytende tionylkloridet og metylenkloridet og resten avdampes en gang med tørr toluen. Til reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av 27,8 g 4-nitrofenol i 50 ml pyridin ved -30 til -20°C. Blandingen får langsomt oppvarmes til romtemperatur , omrøres over natten ved romtemperatur og oppløsningen vaskes med natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen befris etter tørking for oppløsningsmiddel og kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel.
Smeltepunkt 190°C; utbytte 12,5 g.
17 . Pyridin- 2. 5- dikarboksyl syre- bis( 5- metyl- 2- okso- l . 3-dioksol- 4- yl- metyllester
6,3 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre-natriumsalt omsettes analogt med eksempel 7 med 14,3 g 5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metylbromid og kokes i aceton 2,5 timer under tilbake-løp. Etter kromatografi over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel, omkrystalliseres produktet fra eddikester i varm tilstand.
Smeltepunkt 118°C; utbytte 0,23 g.
18. Pyridin- 2. 5- dikarboksylsyre- di-( a- metoksykarbonylben-zyllester 10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 1 til syrekloridet og omsettes med 19,9 g (±)-mandelsyremetyl-ester. Opparbeidelsen foregår etter ekstraksjonen ved kromatografi over kiselgel med en blanding av toluen og eddikester som elueringsmiddel.
Smeltepunkt 125<*>C; utbytte 0,5 g
19. P. vr i din- 2- karbonamid- 5 - karboksyl syremetylester
20 g pyridin-2-karboksylsyre-5-karboksylsyremetylester overføres som beskrevet i eksempel 8 med 200 g tionylklorid til syrekloridet. Syrekloridet oppløses i kloroform, og under kraftig omrøring ledes ammoniakkgass over suspensjonen. Blandingen får stå i tre dager, produktet frasuges og vaskes med vann.
Smeltepunkt 195-197°C; utbytte 15,6 g
20. Pyridin- 2. 5- dikarboksylsyredibenzylester
20 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 1 med 160 ml tionylklorid til syrekloridet og omsettes med 25,9 g benzylalkohol. Produktet omkrystalliseres fra eddikester under tilsats av aktivt kull.
Smeltepunkt 110°C; utbytte 20,4 g.
21. Pyr idin- 2-( 3- isopropoksy- propyl) karboksylsyreamid- 5-karboksylsyrebenzylester 8 g pyridin-2-karboksylsyre-5-benzylester overføres analogt eksempel 8 med 90 ml tionylklorid til syrekloridet og omsettes med 3-isopropyloksy-propylamin til amid. Produktet kromatograferes for rensing over kiselgel med en blanding av cykloheksan/eddikester (1:1).
Smeltepunkt 41°C; utbytte 6,4 g.
22 . Pyr idin- 5- karboksyl syre- 2-( 3- i sopropoksy- propyl )-karboksylsyreamid
5,3 g pyridin-2-(3-isopropoksy-propyl)karboksylsyreamid-5-benzylester hydreres i 5 timer i dioksan under normaltrykk i nærvær av en palladium-kull-katalysator. Etter avslutningen av hydrogenopptaket frasuges fra katalysatoren og oppløs-ningsmiddel trekkes av.
Smeltepunkt 129°C; utbytte 2,4 g.
23. Pyr i din- 2- ( 3- isopropoksy- propyl) karboksylsyreamid- 5-karboksylsyrebenzylester
Tilsvarende eksempel 8 overføres 1 g pyridin-5-karboksylsyre-2-(3-isopropoksy-propyl)amid til syrekloridet (20 ml tionylklorid) og omsettes deretter med 2 ml benzylalkohol til pyridin-2-isopropoksy-propylamid-5-benzylesteren. Produktet kromatograferes for rensing over kiselgel med en blanding av cykloheksan/eddikester (1:1).
Smeltepunkt 41"C; utbytte 0,9 g.
24 . Pyridin- 2 . 5- di ( 5- metyl- 2- nitrobenzyl ) karboksylsyre-ester 5 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 1 med 40 ml tionylklorid i 30 ml metylenklorid til syrekloridet og omsettes med 10 g 5-metyl-2-nitro-benzylalkohol i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og blandes deretter med natriumbikarbonatopp-løsning, ekstraheres med metylenklorid og den organiske fasen tørkes. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet blandes resten med eddikester, frasuges og omkrystalliseres to ganger fra metylenklorid.
Smeltepunkt 182°C; utbytte 2,9 g.
25. Pyridin- 2. 5- dikarboksylsyre- bis( 2- etoksyetyl) ester
10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 1 med 80 ml tionylklorid i 60 ml metylenklorid til syrekloridet og omsettes med 10,78 g etylenglykolmonometyleter i 100 ml metylenklorid. Opparbeidelsen foregår ved blanding med natriumbikarbonatoppløsning, fraskillelse av den organiske fasen og fjernelse av oppløsningsmidlet. Produktet kromatograferes to ganger over kiselgel med eddikester, oppløses i varm eddikester, gjøres klart med aktiv kull og befris for oppløsningsmiddel. Produktet oppstår som olje.
Utbytte 7,2 g.
26. Pyridin- 2. 5- dikarboksylsyre- bis( 2- metoksyetyllester 10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 25 til syreklorid og omsettes med 9,1 g etylenglykolmonometyleter. Opparbeidelsen foregår ifølge eksempel 25. Produktet oppstår som olje.
Utbytte 6,5 g.
27. Pyridin- 2. 4- dikarboksylsyre- bis( 2- etoksyetyllester
10 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre omsettes som beskrevet i eksempel 25 over syrekloridet med etylenglykolmonoetyleter. Reaksjonsblandingen opparbeides analogt eksempel 25. Produktet oppstår som olje.
Utbytte 7,2 g.
28. Pyridin- 5-( 2- metoksykarbonyl- 2- metylpropyl)- karboksyl sy reester- 2- N-( 3- isopropoksypropyl) karboksylsyreamid 1 g pyridin-5-karboksylsyre-2-(3-isopropoksypropyl)amid kokes i 20 ml tionylklorid under tilbakeløp inntil oppløsning. Blandingen får stå i 1 time ved romtemperatur, tionylkloridet avdestilleres, resten oppløses i 10 ml tørt metylenklorid og det tilsettes dråpevis en oppløsning av 0,5 g 2,2-dimetyl-3-hydroksypropionsyremetylester i 20 ml tørr metylenklorid. Etter avslutning av reaksjonen fjernes oppløsningsmidlet, og produktet kromatograferes over kiselgel med eddikester.
Utbytte 0,15 g.
29. Pyridin- 2. 4- dikarboksylsvre- bis( 1- i sopropoksykar-bonyletyl)- ester 10 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre anbringes i 60 ml tørt metylenklorid og blandes med 80 ml nydestillert tionylklorid og 2 ml tørr dimetylformamid. Blandingen kokes i 3 timer under tilbakeløp og deretter avdestilleres det overskytende tionylkloridet og metylenkloridet, og resten inndampes en gang med tørr toluen. Til reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av 15,8 g melkesyreisopropylester oppløst i 100 ml metylenklorid ved -30 til -20°C. Blandingen får langsomt oppvarmes til romtemperatur, omrøres over natten ved romtemperatur, og oppløsningen vaskes med natrium-bikarbonatoppløsning. Den organiske fasen befris etter tørking for oppløsningsmiddel og utrøres med diisopropyleter. Det fraskilles fra monoesteren og moderluten kromatograferes over kiselgel med en blanding av fire deler toluen og en del eddikester som elueringsmiddel. Produktet oppstår som olje.
Utbytte: 11,2 g.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyrederivater av formel (I'):
    hvori
    R<1>' er forgrenet eller uforgrenet C^-C^-alkyl, som eventuelt er enkeltsubstituert, eller i tilfellet C2-Cfc-alkyl også flersubstituert, med alkoksy, alkoksykarbonyl, hvorved alkylrestene oppviser 1-4 C-atomer, og hvorved i tilfellet C3- og C4~alkyler disse også kan være forgrenede, eller fenyl, hvorved substituentene ved flersubstitusj oner også kan være forskjellige fra hverandre
    eller R<*>' står for fenyl som eventuelt er enkelt-, eller dobbelt-substituert med nitro, Ci~C4-alkyl, hvorved substituentene ved flersubstitusjoner også kan være forskjellige fra hverandre og hvorved i tilfellet C3- og C^-alkyler disse også kan være forgrenede,
    eller
    R<1>' står for 2-okso-l,3-dioksolylmetyl som eventuelt er metylsubstituert,
    eller
    R<1>' står for hydrogen når X' er nitrogen,
    og
    R<2>' står, uavhengig av R<1>' for hydrogen eller R<1>', hvorved R<2>' også kan være identisk med R<*>',
    og X' står for oksygen eller med R<3>' substituert nitrogen, hvorved R<3>' er hydrogen eller C^-C^-alkyl og eventuelt sammen med R^' danner en piperazinring, hvorved den hetero-cykliske ringen igjen kan være substituert med fenyl eller fenyl-C1-C3-alkyl,
    samt fysiologisk tålbare salter derav,
    unntatt de forbindelser hvori X' står for oksygen og R<1>' og R<2>' samtidig er usubstituert C^-C^-alkyl, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse av formel (II):
    med en forbindelse av formel (III): hvorved R<1>', R<2>' og X' har de ved formel (I') angitte betydningene og Y er halogen eller hydroksy eller b) omsetter en forbindelse av formel (IV): med en forbindelse av formel (V):
    hvorved R<1>', R<2>' og X' har de ved formel (I') angitte betydningene og Z er halogen eller c) omsetter en forbindelse av formel (VI):
    med en alkohol HO-R<2>' eller en alkohol av formel (VII): hvorved R<1>' og R<2>' har de ved formel (I') angitte betydningene og Z er halogen eller d) omsetter et alkalisalt av pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyre med et halogenid av formel (VIII): hvorved R<1>' har den ved formel (I') angitte betydningen og Z er halogen, eventuelt hydrerer en ved fremgangsmåten oppnådd diester med formel (I') til en monoester med formel (I'), og eventuelt overfører reaksjonsproduktene til deres fysiologisk tålbare salter.
NO880556A 1987-02-10 1988-02-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater NO173184C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873703963 DE3703963A1 (de) 1987-02-10 1987-02-10 Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO880556D0 NO880556D0 (no) 1988-02-09
NO880556L NO880556L (no) 1988-08-11
NO173184B true NO173184B (no) 1993-08-02
NO173184C NO173184C (no) 1993-11-10

Family

ID=6320593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880556A NO173184C (no) 1987-02-10 1988-02-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0278452B1 (no)
JP (1) JPS63216870A (no)
KR (1) KR960011371B1 (no)
AR (1) AR247816A1 (no)
AT (1) ATE123022T1 (no)
AU (1) AU600084B2 (no)
DE (2) DE3703963A1 (no)
DK (2) DK168379B1 (no)
ES (1) ES2073393T3 (no)
FI (1) FI91524C (no)
HU (1) HU207295B (no)
IE (1) IE67446B1 (no)
IL (1) IL85361A (no)
NO (1) NO173184C (no)
NZ (1) NZ223431A (no)
PT (1) PT86734B (no)
ZA (1) ZA88897B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3707429A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Hoechst Ag Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
HU202516B (en) * 1987-10-02 1991-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing (2-thenyl)-thiourea derivatives and yield increasing agents comprising such compounds
DE3924093A1 (de) 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE3938805A1 (de) * 1989-11-23 1991-05-29 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5260323A (en) * 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
DE4030999A1 (de) * 1990-10-01 1992-04-09 Hoechst Ag 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
CA2085954A1 (en) * 1991-12-24 1993-06-25 Klaus Weidmann Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE255581T1 (de) * 1997-10-24 2003-12-15 Fibrogen Inc Phenanthrolin-derivate
KR100579792B1 (ko) * 1998-05-13 2006-05-12 동화약품공업주식회사 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093622A (en) * 1975-05-19 1978-06-06 Zoecon Corporation Pyridine esters of cyclopropane-carboxylic acid
EP0123700A1 (de) * 1983-04-27 1984-11-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
US4757071A (en) * 1984-12-14 1988-07-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases
US4691018A (en) * 1985-05-23 1987-09-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents
GB8702890D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Zyma Sa Heterocyclic compounds
ATE113036T1 (de) * 1988-08-04 1994-11-15 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n- bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4- dicarbonsäurediamiden.

Also Published As

Publication number Publication date
FI880554A0 (fi) 1988-02-08
DE3703963A1 (de) 1988-08-18
AU1145088A (en) 1988-08-11
IE880350L (en) 1988-08-10
NO173184C (no) 1993-11-10
FI91524B (fi) 1994-03-31
PT86734B (pt) 1992-05-29
FI91524C (fi) 1994-07-11
DE3853839D1 (de) 1995-06-29
KR880009935A (ko) 1988-10-05
EP0278452A2 (de) 1988-08-17
KR960011371B1 (ko) 1996-08-22
HUT47249A (en) 1989-02-28
DK66088D0 (da) 1988-02-09
DK90992D0 (da) 1992-07-10
IL85361A (en) 1993-01-31
IE67446B1 (en) 1996-04-03
NZ223431A (en) 1990-07-26
AU600084B2 (en) 1990-08-02
ATE123022T1 (de) 1995-06-15
HU207295B (en) 1993-03-29
DK66088A (da) 1988-08-11
AR247816A1 (es) 1995-04-28
IL85361A0 (en) 1988-07-31
NO880556D0 (no) 1988-02-09
DK170245B1 (da) 1995-07-17
DK168379B1 (da) 1994-03-21
ES2073393T3 (es) 1995-08-16
NO880556L (no) 1988-08-11
FI880554A (fi) 1988-08-11
JPS63216870A (ja) 1988-09-09
DK90992A (da) 1992-07-10
ZA88897B (en) 1988-08-09
EP0278452A3 (en) 1989-10-18
PT86734A (pt) 1988-03-01
EP0278452B1 (de) 1995-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174420B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin- 2,4-og 2,5-dikarboksylsyreamider
NO173184B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater
PL164989B1 (en) Method of obtaining diamides of pyrimidin-4,6-dicarboxylic acid
DK168008B1 (da) Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem
DK167873B1 (da) Substituerede pyridin-2,4-dicarboxylsyrederivater, samt laegemidler indeholdende disse derivater
IE913435A1 (en) 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals
US5364873A (en) Pyridine-2,4- and dicarboxylic acid derivatives, the use thereof and pharmaceutical composition based on these compounds
US5512586A (en) Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
NZ236766A (en) Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acids and their use in pharmaceutical compositions
IE903091A1 (en) Cyclic pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides,¹processes for their preparation and their use
IE904233A1 (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the¹preparation thereof, and the use thereof
CZ283006B6 (cs) 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva