PT86017B

PT86017B - Processo para a preparacao de lactideos com um elevado grau de pureza

Info

Publication number: PT86017B
Application number: PT86017A
Authority: PT
Inventors: Harold Edward Bellis
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1986-10-29
Filing date: 1987-10-28
Publication date: 1990-07-31
Also published as: ATE102617T1; MX165197B; EP0266143A3; ZA878121B; DE3789274D1; EP0266143B1; EP0266143A2; PT86017A; BR8705758A; IE872885L; AR243879A1; CN1015986B; JPS63152375A; AU8041787A; DD264695A1; KR880005116A; IL84303A; AU591432B2; US4727163A; IL84303A0

Description

DBSCRTCÃO DA INVENÇÃO

Camuo Técnico

A presente invenção refere-se a ésteres cíclicos com um elevedo grau de pureza e a um processo aperfeiçoado para a sua preparação mediante aquecimento de um copolímero de um -hidroxi-ácido ou de um seu éster com um poliéter termicamente estável. 0 éster cíclico pode separar-se da mistura reaccional por destilação sob vazio, extraído com dissolventes e purificado.por recristalização. 0 resíduo de poliéter termicamente estável pode ser recirculado para a preparaçgo de mais copolímero com -hidroxi-ácido fresco ou o seu éster.

Enquadramento Geral e Sumário da Invenção

Os ésteres cíclicos de fórmula geral

II C (/ na qual os símbolos

R^ e podem representar, !

cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical hidrocarbonado alifático tendo um 1 a cerca de 6 átomos de carbono, constituem uma classe útil de comuostòs que podem ser polimerizados com obtençSo de materiais plásticos poliméricos de elevado neso molecular particularmente úteis em aplicações para fins medicinais tais como dispositivos para o fechamento de feridas, implantes ortopédicos e suportes de drogas de libertação controlada.

No nassado, estes ésteres cíclicos têm sido preparados produzindo em nrimeiro luãar uma forma polimérica frágil do -hidroxi-ácido correspondente ao éster cíclico. Por exemnlo, se o nroduto nretendido fosse um glicólido, transformar-se-ia ácido glicólico numa forma polimérica frá gil de ácido poliglicólico. 0 material polimérico seria então moído até à obtenção de um pó fino e adicionado lentamente a um vaso sob vazio aquecido em que seria cuidadosamente despolimerizado de maneira a obter-se o material bruto que tinha de ser submetido a uma extensiva e despendiosa oneração de purificação. Este processo apresenta uma formação excessiva âe alcatrão, baixos rendimentos e pequenas velocidades de produção. Uma tentativa para aperfeiçoar aquele processo de craqueamento térmico e para preparar glicólido relativamente puro encontra-se descrita na pstente de invenção norte-americana N^ 3 763 190 concedida a Donald L. Ross, Este processo requeria primeiramente a fabricação de um sal de ácido O-halogenoacetil-glicólico e, em seguida, o aquecimento do sal até uma temperatura sufi-3—

ί.

-τ' i w ciente para se efectuar o fechamento do anel. Os sais minerais tinham de ser rèmovidos e o glicólido resultante separado e purificado por sublimação, processo de acordo com a presente invenção é um processo de craqueamento térmico que não envolve a formação de um sal de um ácido -hidroxi-halogenado. A presente invenção distingue-seΊδσρ processos de craqueamento térmico anteriores tais como o que se descreveu antes pelo facto de se evitar a excessiva formação de alcatrão, de os rendimentos serem substancialmente maiores, de as velocidades de reacção serem mais rápidas e, como resultado da pequena formação de alcatrão, o processo pode ser posto em funcionamento continuamente, bem assim como em cargas descontínuas.

processo de acordo com a presente invenção compreende em primeiro lugar a produção de um polímero em bloco que compreende um núcleo de poliéter termicamente estável com um -hidroxi-ácido ou o seu éster polimerizado nas extremidades do referido núcleo. Depois de se aquecer sob condições de vácuo, as extremidades da cadeia são térmicamente degradadas para se formar um'éster cíclico que pode ser condensado sob vazio de tal modo que são separados qualquer água ou álcool e alcatrão formados no poliéter residual termicamente estável que pode ser reciclado para produzir mais copolímero com -hidroxi-ácido fresco ou o seu éster, 0 copolímero pode então ser termicamente decomposto para libertar os ésteres cíclicos adicionados. 0 éster cíclico bruto uode então ser extraído com dissolventes e recrista-4- /

7Í lizaâo de msneira a originar um produto muito puro.

produto obtido de acordo com a presente invenção é mais puro do que o uroduto dos outros processos até agora conhecidos.

Descrição Pormenorizada da Invenção processo de acordo com a presente invenção requer inicialmente a formação de um copolimero em bloco de um núcleo de poliéter térmicamente estável com um -hidroxi-ácido ou com o seu éster polimerizado em cada extremidade do núcleo. 0 poliéter termicamente estável pode ser alifáctico ou aromático. 0 poliéter alifático preferido é um (r) poliéter-glicol tal como Teracol , fabricado por Ε, I. du

Pont de Nemours and Company. 0 poliéter-glicol pode ter uma larga gama de pesos moleculares. Por exemplo, o Teracol 6-⁷encontra-se disponível no comércio com pesos moleculares que vão desde 650 até 2900. Podem-se preparar poliéter-glicóis com pesos moleculares mais altos. Podem-se usar também poliéter-glicóis com pesos moleculares menores do que o do Teracol . 0 peso molecular preferido está compreendido entre cerca de 900 e 3000. 0 mais preferido está compreendido dentro do intervalo de cerca de 1800 a 2200. 0 poliéter aromático preferido é um óxido de fenileno. 0 -hidroxi-ácido é da forma R^RpC(OH)COOH, na qual os símbolos e R^ representam cada um, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio ou grupos hidrocarbonados alifáticos com 1 a 6 átomos de carbono. Os -hidroxi-ácidos

preferidos são o ácido glicólico e o ácido láctico, ter do -hidroxi-ácido é da forma R^RpCÍOHjCOOR^, em símbolos R„ e R_n têm os significados como definidos ésque os para o

-hidroxi-ácido e o símbolo representa um grupo hidrocarbonado alifático com 1 a 6 átomos de carbono. Os ésteres preferidos são o vlicolato de metilo, o glicolato de etilo, o lactato de metilo e o lactato de etilo.

copolímero em bloco do poliéter termicamente estável e do -hidroxi-ácido, de aqui em diante na presente memória descritiva designado como pré-polímero, pode preparar-se aquecendo o -hidroxi-ácido ou o seu éster e o núcleo de poliéter termicamente estável na presença de um catalisador de polimerização, preferivelmente um catalisador neutro ou básico. Também se pode adicionar uma base não volátil tal como, mas não se lfmitando a, um óxido de metal alcalino-terroso. Por exemplo, para preparar o pré-polímero, pode aquecer-se Teracolcom ácido glicólico, ácido glicólico e Teracol®a uma temperatura de 175°até 225°C θ a uma pressão de 25 até 250 mm de mercúrio na presença de trióxido de antimónio. Forma-se o pré-polímero nestas condições libertando água e algum tetrahidrofurano (THF).

A temperatura do pre'-nolímero é feita subir para um valor suficientemente alto para degradar termicamente o -hidroxi-ácido ou as suas extremidades de éster. Esta despolimerização realiza-se sob vazio e o éster cíclico bruto que se liberta é condensado e recolhido. As temperaturas apropriadas para esta despolimerização estão compreendidas entre cerca de 225°θ 285°C,sendo a gama de temperaturas pre-

-6ferida a compreendida cerca de 235° e 265°C. 0 vazio sob o qual esta fase se realiza varia desde cerca de 1 até 25 mm de mercúrio e preferivelmente desde cerca de 2 até 10 mm de mercúrio. Esta fase poôe também realizar-se na presença de uma base nSo volátil.

éster cíclico bruto assim formado pode ser extraído com dissolventes e recristalizado para se conseguir uma elevada pureza. 0 poliéter residual pode ser novamente utilizado para preparar uma quantidade adicional de pré-polímero.

Como a. formação de alcatrão é reduzida ao mínimo pelo processo de acordo com a presente invenção e como o poliéter residual pode ser reciclado, o processo de acordo com a presente invenção pode ser posto em funcionamento quer con tinuamente quer por um processo em cargas descontínuas. De acordo com o processo contínuo, o poliéter residual é reciclado para se preparar pré-polímero adicional. Os alcatrões que se formam em quantidades mínimas na despolimerização são | solúveis no dissolvente que se liberta durante a manufactura do pré-nolímero e, assim, é possível controlar os níveis de alcatrão e evitar a acumulação no sistema,

Minimizando a formação de alcatrão, o processo permite a preparação de um éster cíclico mais puro de fórmula geral

Formula 2

R¹	0
2 ¹ - c	II c
/	\
Q	0
\ C	Q _ p¹
1 0	1₂
na qual os símbolos R^	e R^ podem representar, cada um, in-

dependentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical hidrocarbonado alifático tendo 1 atá cerca de 6 átomos de carbono, do que o que tem sido produzido até agora.

A fim de que o conceito da presente invenção possa ser mais comnletamente compreendido, descrevem-se os seguintes exemplas. Eles destinam-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da presente invenção.

Exemplo 1

PreparaçSo de glicólido por decomposição térmica de um polímero em bloco de ácido Teracol®-hidroxi-acético

Adicionaram-se duzentos (200) gramas de ácido

ÍR*) hidroxi-acético (HAA) a 400 gramas de Teracol-1000 (peso molecular = 1000) e 0,Q5 grama de triôxido de antimonio. Copolimerizou-se esta mistura mediante tratamento a 200°C e a 223 mm de mercúrio para se obter um pré-polímero e para se remover 32 gramas de líquido (cerca de 20°^ de THF e 80% de água libertados). Fez-se então subir a temperatura

-8de 417,2 gramas do pré-polímero resultante para 280°C e aumentou-se o vácuo para 7 mm de mercúrio e, durante a hora seguinte, recolheram-se 102,9 gramas de glicólido bruto. A reacção nrosseguiu durante mais 2 horas e recolheram-se mais

25,5 gramas de glicólido bruto. Numa trapa recolheram-se 11,8 gramas adicionais de glicólido bruto. Recristalizou-se por duas vezes uma parte do glicólido bruto (10,2 gramas em acetato de etilo obtendo-se um produto que consistia em 8,55 gramas de glicólido refinado. 0 ensaio da determinação do ponto de fusão indicou uma pureza superior a 99%.

Exemplo 2

Re-utilização de Teracol(S)para produzir glicólido

Misturam-se duzentos e cinquenta e quatro (254) gramas de resíduo do Exemplo 1 com 150 gramas de HAA recentemente recristalizado. Repetiu-se a operação de copolimerização a 165°C θ 140 mm de Hg para se obter mais pré-polí| mero e remover 21 gramas (8% de THF, 91% de água). Em seguida, aqueceu-se este nrá-polímero a 25O°C e sob 4 mm de mercúrio e recuperaram-se 96 gramas de glicólido bruto. Recristalizou-se em seguida uma parte deste produto (10,2 gramas) duas vezes em acetato de etilo e obtiveram-se 8,52 gramas de glicólido refinado. A determinação do ponto de fusão indicou um grau de pureza maior do que 99%.

Exemplo 3

Preparação de glicólido por processos químicos conheeidos

-9Polimerizaram-se cem (100) gramas de HAA anidro na presença de 1 grama de trióxido de antimónio a 192°C e sob 1? mm de mercúrio. Foeu-se o produto atá se obter um pó fino que se adicionou lentamente (no decurso de 2 heras) a um vaso aquecido a 222°C e sob um vazio de 8 mm de mercúrio. Obteve-se o glicólido bruto em uma quantidade de 6,9 gramas a partir de cerca de 34,3 gramas de alimentação de pó fino, Recristalizou-se o produto bruto duas vezes em acetato de etilo para se obter 4,1 gramas de glicólido refinado. As paredes do reactor estavam fortemente carregadas com carvão proveniente do HAA alimentado não transformado, A determinação do ponto de fusão indicou um grau de pureza de cerca de 90$.

»

Exemplo 4

Preparação de glicólido a -partir de outro Teracol

Aqueceram-se duzentos (200) gramas de HAA anidro e rs ôp Tprar.nl —1 ROO fnesn mnlprnlar = 1R00) nnm

400 gramas de Teracol -1800 (peso molecular = 1800) com 0,05 grama de trióxido de antimónio a 215°C e sob 4 mm de mercúrio durante um neríodo de 3 horas atá ter cessado a libertação de líquido. Removeu-se um total de 333 cm de líquido (75$ de THF, 25$ de água). Aqueceu-se então o prá polímero a 270°0 sob 10 mm de Hg e produziram-se 88 gramas de glicólido bruto. 0 resíduo de Teracol foi igual a 165 gramas. Recristalizou-se o produto bruto duas vezes em acetato de etilo e obteve-se 75 gramas de glicólido refinado.

Os espectros de infra-vermelhos concordam com a literatura publicada e um ensaio de ponto de fusSo indicou uma pureza superior a 99%. 4 análise do carbono e do hidrovénio forneceu os valeres de 41,6% de C e 3,6%· de H (41,4 e 3,4 valores teóricos).

Claims

Reivirdicações

1.- Processo para a preparação de ésteres cíclicos

de fórmula geral R_n 0 I¹ II R„ - C - C ² / \ 0 0 \ / c - c ’ Rn II 1 1 0 ^R2 na qual os símbolos R^ e R₂ representam, cada um, independen-

temente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical hidrocarbonado alifático com 1 até cerca de 6 ãto mos de carbono, caracterizado pelo facto de compreender

a) a formação de um copolimero em bloco de um núcleo de poli éter termicamente estável com um correspondente cv -hidroxi-ácido ou o seu éster em cada extremidade do núcleo e, em seguida,

b) a degradação térmica das extremidades a uma temperatura apropriada e sob vazio para libertar o éster cíclico e deixar um resíduo de poliéter termicamente estável.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o núcleo de poliéter termicamente estável ser um poliéter alifático.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o poliéter alifático ser um poliéter-glicol.

«ι
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o poliêter-glicol ter um peso molecular compreendido entre 900 e 3000.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o poliêter-glicol ter um peso molecular compreendido entre 1800 e 2200.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de o núcleo de poliéter termicamente estável ser um poliéter aromático.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o poliéter aromático ser um óxido de fenileno.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o oé-hidroxi-ácido ser ácido glicólico ou ácido láctico.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o éster de αό-hidroxi-ácido ser glicolato de metilo ou de etilo ou lactato de metilo ou.de etilo.
10, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a temperatura na operação b) estar compreen dida entre cerca de 225 e 285°C e o vazio entre cerca de 1 e

25 mm de mercúrio.
11, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de compreender ainda a adição de uma base não volátil durante a operação a) ou a operação b).
12, - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 11, caracterizado pelo facto de compreender ainda as operações adiX.

» ι <* cionais que consistem na dissolução do éster cíclico em um dissol vente e na recristalização do éster cíclico a partir do mesmo.
13, - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o dissolvente ser acetato de etilo isento de água.
14, - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 11, caracterizado pelo facto de compreender ainda a operação que consiste na recirculação do resíduo de poliéter termicamente está vel da operação b) da reivindicação 1 para a operação a) da rei vindicação 1.