PT81404B - Processo de preparacao de compostos heterociclicos, em especial triciclicos com anel de piridazinona ou de dihidropiridazinona - Google Patents

Processo de preparacao de compostos heterociclicos, em especial triciclicos com anel de piridazinona ou de dihidropiridazinona Download PDF

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    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
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Description

Descrição 5 deram valores de ECcr, entre 10 e 50 micromolar.
Os compostos preparados segundo este invento podem ser co-administrados com outros compostos farrnaceuticamente activos. É conveniente que os compostos deste invento e outro ou outros compostos activos sejam formulados em composições farmacêuticas. São exemplos de compostos que podem, ser incluídos nas composições farmacêuticas com os compostos de formula (D, os vasodilatadores tais como hidralazina, inibidores de enzimas de conversão da angiotensina como p. ex. eaptopril, agentes anti-angina por exemplo nitrato de iso-sorbeto, trinitrato de glicerilo e pentaeritritol, tetranitrato, agentes anti-arrítmicos por exemplo quinidina, procaínamida e lignocaína, cardioglicosidos por exemplo digoxina e digitoxina, antagonistas do cálcio por exemplo verapamil ou nifedipina, diuréticos tais como tiazidas e compostos relacionados por exemplo benzdro fluazida, clorotiazida, olorotalidona, hidroclorotiazida, e ou tros diuréticos por exemplo frusemida e triamtereno, e sedativos por exemplo nitrazepam, flurazepam e diazepam.
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-13Nuni outro aspecto deste invento são preparados compostos dentro da fórmula (I) que são representados pela fórmula (II):
e sais derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que:
R é hidrogénio ou 0j__2 alquilo;
R^ é hidrogénio;
ou R e p/ em conjunto formam uma ligação;
n é um ou dois;
R é hidrogénio, θ]_-6 θρ_6 » halo, ciano,
ami
no, hidroxilo, -COKR4r5} _hhgOHR6r7, , -NH0(N0H)P
4 9
ou C-, r alcoxicarhonilamino em que P - PH são independentemen
1-6 - —
te hidrogénio ou C-^g alquilo; e
2
R é hidrogénio ou 0^_g al9.u^^-oj
com a condição de que quando n é um:
a) R^ não é hidrogénio ou halo quando P e P^ em eonjunto formam uma ligação e R é hidrogénio, ou
h) R não é hidrogénio, halo ou ciano quando R, R^ e 3
P são todos hidrogénio,
e com a condição de que quando n for dois:
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-Li
-14deve ser ciano, CONR^R^ ou -NHC(ITON)NHR8 quando:
3
i) R e R formam conjuntamente uma ligação ou
ii) Re R^ são ambos hidrogénio.
Os substituintes adequados e preferidos para os compo£ tos deste invento são os mesmos que foram, previamente descritos para os compostos a utilizar como agentes terapêuticos.
Num outro aspecto, o presente invento apresenta um pro. cesso de preparação de um composto de fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado, que compreende:
3
a) para os compostos em que R é H, fazer reagir um composto de fórmula (III) com hidrazina ou um equivalente químico seu derivado:
(III)
13
e n são como foram definidos anteriormente, R como foi definido anteriormente ou um precursor , e L é um grupo de substituição, ou
em que R, Rg um grupo R“ seu derivado
b) para os compostos em que R e R^ juntos formam uma ligação, deshidratar um composto de fórmula (IV):
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•15(CHj
2'n
(IV)
2 13
em que n e R são como foram definidos anteriormente e R é um
grupo R conforme foi definido anteriormente ou R é um precur 1
sor desse grupo R ;
e depois se necessário:
3
i) deshidrogenação de um composto em que R e R são ambos hidrogénio para obter um composto em que R e R^ juntos formam una ligação,
3
ii) hidrogenação de um composto em que S e R juntos formam uma ligação para obter o composto correspondente em que R e R^ são ambos hidrogénio,
13 1
iii) converter um grupo R num grupo R ,
iv) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
Os métodos de deshidrogenação incluem tratamento com ácido m-nitrobenzenosulfónico e base ou com bromo em ácido açé tico.
Os métodos de hidrogenação incluem os descritos por G. R. Brown e outros, J. Chem. Soc. Commun. 1984, 1373 e incluem particularmente tratamento com zinco e ácido acético.
A reacção de um composto de fórmula (III) com hidrazina é conduzida em boas condições numa solução aquosa ácida, por exemplo em ácido acético aquoso. A reacção pode ser conduzida à temperatura ambiente mas é mais conveniente conduzi-la a temperaturas elevadas por exemplo à temperatura de reflu
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-16xo.
3 conveniente que L seja amino, 0-^ g alcoxilo ou hidro xilo, de preferência hidroxilo ou amino (-EHg).
Os compostos de fórmula (IV) são preparados de forma conveniente pela reacção da hidrazina, ou de um equivalente químico seu derivado eom um composto de fórmula (V):
2 13 I
em que R , R e n são como foram definidos anteriormente e I' é um grupo de substituição. Bsta reacção pode ser conseguida de forma conveniente em solução aquosa básica, por exemplo a pH cerca de 9 na presença de iões amónio, A reacção ê conduzida, convenientemente, a uma temperatura elevada por exemplo de refluxo.
1
3 conveniente que 1 seja amino, 0-^_g alcoxilo ou hidroxilo, de preferência hidroxilo.
A deshidratação de um composto de fórmula (IV) pode ocorrer espontaneamente tornando, assim, este composto num intermediário não isolado na preparação de um composto de fórmula (II) a partir de um composto de fórmula, (V). Sa alternativa o composto de fórmula (IV) pode ser tratado com uma base aquosa sob refluxo, por exemplo, fazendo o refluxo de carbonato de sódio aquoso, ou com ácido clorídrico ea ácido acético.
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13 1 z
Um exemplo de R ser um precursor de um grupo R , θ 13
R ser um grupo nitro. Esse grupo pode ser reduzido a um gru po amino de forma convencional, por exemplo, por via de hidrogenação catalítica, por exemplo usando hidrogénio gasoso ou hi drogenação por transferência catalítica. Os compostos em que R^ é amino podem ser convertidos em compostos de fórmula (II) em que R1 é alcoxicarbonilamino por métodos convencionais
de acilação, protegendo os grupos reactivos de forma apropriada. Estes métodos convencionais incluem a utilização de um ha
1 leto ácido, um anidrido ácido ou um éster activado. Os compos.
tos em que R"^ é amino podem ser convertidos em compostos de 17
fórmula (II) em que R é -HHCOKHR por reacção com um isociana to apropriado. Esta reacção é conduzida de forme, conveniente num solvente inerte tal como dimetilformamida à temperatura ambiente ou mais elevada por exemplo à temperatura ambiente ou a uma temperatura até cerca de 10020. Os grupos reactivos são protegidos de fornia apropriada.
13
Em alternativa por exemplo R pode ser um isocianato
6 7
grupo (-UCG) que pode reagir com uma amina de fórmula HER E', por exemplo num solvente orgânico aprótico tal como dimetilformamida, à temperatura ambiente. Os compostos em que R é
I -N00 podem, ser preparados por via da reacção de um composto
amino correspondente com um agente de carbonilação, por exemplo Ν,Η-earbonildiimidazolo, e não necessitam de ser isolados. Tais agentes podem reagir de forma convencional, por exemplo num solvente aprótico tal como a dimetilformamida, ã temperatura ambiente ou com arrefecimento, por exemplo a cerca de 0sG.
A reacção é conduzida na presença de uma base orgânica, por exem pio trietilamina.
Os compostos de fórmula (II) em que R^ é um grupo -NHO(UCU)HHR® ou -HHG(H0U)R6 * * 9 podem ser formados fazendo reagir um composto de fórmula (II) em que R é amino com um composto de fórmula: 1^-0(Η0υ)ΗΈΕΗθ ou L2-0(H0U)R9 em que I2 é um grupo de substituição tal como G-^__g alquiltio ou benziltio, num solvente tal como piridina a uma temperatura não-extrema.
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V
1
-181 8
Em alternativa, os compostos em que ά é -ΗΗΟ(ΠΟΝ)ΗΗΗ° podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (II) em que é amino com um composto de fórmula: IJ-C(NCN)-I^ em que I? e são grupos de substituição tais como O^g alcoxilo, fenoxilo, benziloxilo ou 0-^_g alquiltio, convenientemente
na presença de uma base orgânica por exemplo trietilamina; e
8
depois reagindo com uma Oq_g alquilamina (R°NH2)·
1
Compostos de fórmula (II) em que S é carboxamido podem ser preparados pela hidrólise de um composto corresponden
1
te ea que P é ciano.
Os compostos de formule. (II) em que é amino podem ser preparados submetendo o composto correspondente em que S é earboxaciido ao rearranjo de Hofmann, por exemplo tratando com um halogéneo na presença de uma base, por exemplo com bro. mo em hidróxido de sódio aquoso. Porma-se um isocianato intermédio que é hidrolisado e descarboxilado para dar o composto amino.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de for ma análoga à descrita acima para os compostos de fórmula (II), e pode também fazer-se referência â Patente dos Estados Unidos anteriormente mencionada, com os conhecimentos de Curran e outros, Holava e outros, Dalton e outros, loriga e outros e Cignarella e outros.
Podem ser preparados sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) e (II) de forma convencional, por exemplo sais ácidos de adição que podem ser preparados tratando aqueles compostos que contêm um grupo básico de fórmula (I) e (II) com o ácido apropriado em 0-^ alcanol, ou podem ser preparados usando uma resina permutadora de iões para formar o sal desejado directamente a partir da base livre ou pela via de um sal ácido de adição diferente.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados pe las seguintes vias gerais:
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-Ί Q9a) para compostos em que R é hidrogénio, pela reacção de um composto de fórmula (VI):
,R
(VI)
em que R, R^, R"*"^ e n são como foi definido aqui anteriormente, com um ácido para formar um composto de fórmula (III) em que 1 é -Ι®2 θ convertendo opcionalmente L em outro grupo de substituição, Usa-se, convenientemente, ácido sulfúrico concentra do a uma temperatura elevada para efectuar a hidrólise.
Os compostos de fórmula (VI) podem ser convenientemente preparados a partir de um composto de fórmula (VII):
(CHq)
(vii)
2 13
em que R, R , R e n são como foram definidos aqui acima, por meio de uma reacção catalisada por um ácido, com formaldeido e cloreto de dimetilamónio e subsequente reacção com ião cianeto num alcanol inferior.
b) para compostos em que R é hidrogénio ou 0q_o alqui
lo, pela formação de um sal de sódio de um composto de fórmula 2
(VII) em que R, R e n são conforme foram definidos, aqui ante riormente, e R·^ g hidrogénio, C-j_.g alquilo, Oq_g alcoxilo,
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-20halo, ciano ou nitro e reacção com um bromoacetato de alquilo para formar um composto de fórmula (III) em que I é 0^.-6 xilo e convertendo opcionalmente L em outro grupo de substitui ção. 0 sal de sódio é convenientemente formado pela reacção com hidreto de sódio. De preferência, o alquilbromoacetato é bromoacetato de etilo;
c) para os compostos em que S é hidrogénio ou C-^_2 ai quilo, por brominação de um composto de fórmula (VII) em que R, R e n são como foram definidos aqui anteriormente e R é hidrogénio, alquilo, C-j_g alcoxilo, halo, ciano ou nitro, e
reacção com o derivado sódico do malonato de dialquilo (de pre. ferência malonato de dietilo) para dar um diéster intermédio que é hidrolisado e descarboxilado para dar um composto de fór mula (III) em que L é hidroxilo. A brominação é convenientemente conduzida utilizando bromo ou N-bromossuccinimida num solvente adequado, de preferência usando bromo em ácido acético A hidrólise é, de preferência, conduzida em meio ácido aquoso.
d) para compostos em que R é 0^.-2 aícluíí°> Ρθΐθ- forma ção de sal de sódio de um composto de fórmula (III) em que R é H, R18 é hidrogénio, C1_g alquilo, C^g-alcoxilo, halo, ciano ou nitro, e R^ e L são como foram definidos aqui anteriormente, e reacção com um 0Ί_2 alquil-haleto ou dialquil-sulfato. De preferência, o reagente de alquilação é iodometano ou sulfato de dimetilo.
Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados convenientemente pela reacção de um composto de fórmula (VII) em
2 13
que R , R e n são como foram definidos aqui anteriormente, e R é H, com ácido glioxílico ou éster ou amida ou um equivalente químico seu derivado em meio aquoso. For um equivalente químico do ácido glioxílico entende-se um solvato tal como o hidrato ou uma combinação de reagentes que podem produzir áci. do glioxílico in situ, p. ex. uma mistura de ácido tartárico e metaperiodato de sódio. Esta reacção é geralmente conduzida em meio ácido por exemplo usando ácido acético glacial. Á reac
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-21ção é geralmente conduzida a temperatura elevada por exemplo a cerca de 80-150-0, de preferência 100-12020. 0 composto de
fórmula (V) pode reagir in situ para dar o composto de fórmula
(IV) e a seguir o composto de fórmula (I) ou (XI).
Ás Preparações, Exemplos e Descrições seguintes servem para ilustrar este invento.
Preparação 1
7-Acetamido-4,4a-dihidro-/”5H_J7-indeno/_l, 2-c_7piridazinona
a) Agitam-se cloreto de dimetilamónio (8,0 g), solu·
ção de formalina (5,1 ml, 37%) θ ácido clorídrico concentrado (2 gotas) à temperatura ambiente durante 5 minutos, e adicionam-se depois a anidrido acético (35 ml). Após 20 minutos, verifica-se vigorosa ebulição. Adiciona-se 5-acetamido-indano na (11,5 g) θ a mistura agita-se a 10020 durante uma hora, e depois concentra-se. 0 produto bruto foi tratado, então, com acetona (100 ml) durante 3 minutos e a seguir a mistura foi reconcentrada. Adicionou-se água (150 ml) e a cetona que não reagiu foi extraída da mistura com diclorometano. A camada aquosa foi separada, alcalinizada com dimetilamina e agitada com diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi removida, evaporada e o resíduo gomoso obtido foi repartido entre ácido clorídrico diluído e diclorometano. A camada aquosa foi separada e concentrada até volume reduzido para dar agulhas brancas lembrando plumas (7,6 g, p.f. 182-1832C) de cloridrato de
5-acetamido-2-dimetilamino-metil-l-indanona.
b) Adiciona-se cloridrato de 5-acetamido-2-dimetilami
nometil-l-indanona (6,68 g) em metanol (50 ml) e água (25 ml) a uma mistura, sob agitação, de cianeto de potássio (7,9 g), metanol (80 ml) e água (10 ml) a 6020. Adicionou-se gota a go ta ácido clorídrico conc. até pH 7 e a mistura foi agitada sob refluxo durante 30 minutos. Adicionou-se uma nova porção de
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cianeto de potássio (3,0 g) seguida de ácido clorídrico concen trado para restabelecer o pH 7. Após 20 minutos, removeu-se o metanol sob pressão reduzida e, por arrefecimento, a solução de. positou 5-acetamido~2-cianometil-l-indanona (5,9 g) (ρ·ί· 18220, ressolidifica e funde exactamente a 209s0).
c) Adicionou-se 5-aeetamido-2-eianometil-l-indanona (5,0 g) a ácido sulfúrico concentrado (10,0 ml) sob agitação, em porções, durante cinco minutos. Quando metade do sólido já tinha sido adicionado, juntou-se ácido acético (10 ml) para au xiliar a dissolução. Aqueceu-se a solução a cerca de 30-G durante 15 minutos, lançou-se sobre gelo (100 g)/anidrido acético (10 ml) e arrefeceu-se a 020. Continuou-se a agitação por uma hora e precipitou-se, da solução, a 5-aeetamido-l-oxo-2-in danilacetamida (3,16 g, p.f. 236-23820).
d) Agitaram-se sob refluxo, 5-acetamido-l-oxo-2-indanilacetamida (3,15 g) em ácido acético glacial (14 ml) e ãgua (14 ml) com hidrato de hidrazina (1,55 ml), durante 30 minutos, deixando-se depois repousar à temperatura ambiente durante uma noite. Ao arrefecer, separou-se 7-acetamido-4,4a-dihiâro-/”5H_7 -indeno/~l, 2-c_7piridazin-3/~"2H_7-ona que foi purificada por re cristalização a partir de ácido acético glacial-água (1,60 g, p.f. 30020); i (pico Nujol) 3300, 3230, 1697, 1656, 1635 e 1592 cm"1; δ (DESO-âg) 2,09 (3H, s, 00^,) 2,60 (4H, m, 4, 5-H2), 3,20 (IH, m, 4a-H), 7,60 (3H, m, 6,8,9-H), 10,13 (IH, s, MH), 10,76 (IH, s, CONH).
Preparação 2
8-Acetamido-4,4a, 5,6-tetrahidrobenzo/~h_ycinolin-3/~ 2H__7~ona
a) Agitaram-se cloreto de dimetilamónio (2,34 g), solução de formalina (1,58 g; 37%) e ácido clorídrico concentra do (1 gota), à temperatura ambiente durante 5 minutos e adicio. nou-se depois a anidrido acético (11,4 ml). Após cerca de 20
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-εηminutos verifica-se.ebulição vigorosa. Adiciona-se então 6-acetamido-l-tetralona (3,6 g) e a mistura é agitada a 100^0 du rante uma hora. Evapora-se a mistura reagente sob pressão redu zida e obtém-se um sólido cor de laranja que é tratado com ace. tona (15 ml) durante 3 minutos. 0 resíduo obtido por remoção da acetona foi dissolvido em água (20 ml) e tratado com hidróxi. do de sódio 2N até pH 10. 0 precipitado oleoso foi extraído cora diclorometano, seco (MgSG.) e evaporado para se obter 6-acetamido-2-dimetilaminometil-l-tetralona em bruto (5,0 gj M = -260) que foi retomada em acetona (30 ml) e tratada cora iodome tano (12 ml). 0 precipitado obtido foi separado por filtração e lavado com éter para dar iodeto de 6-acetamido-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-trimetil amónio (4,25 g; p.f. 168-70s0).
b) Adicionaram-se iodeto de 6-acetamido-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-trimetilamónio (4,25 g) em metanol (30 ml)/ /água (40 ml) a uma solução de cianeto de potássio (1,62 g) em água (40 ml), sob agitação. Após 3 horas, o precipitado que se tinha formado foi recolhido e seco para dar 6-acetamido-2-cianometil-l-tetralona (1,7 g; p.f. 189-90S) 0 (pico íTujol)
3350-3100, 2220, 1670, 1590 em"1; m* 242.
c) De forma análoga è. descrita em Preparação l(c), converteu-se a 6-acetamido-2-cianometil-l-tetralona (1,7 g) era
6-acetamido-l-oxo-l, 2,3,4-tetrah.idro-2-naftilacetamida (1,55 g; p.f. 124-52); v) (pico Nujol) 1675, 1600 cm"1.
d) De forma análoga, ã descrita, em Preparação l(d) con. verteu-se a, 6-acetamido-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-2-naftilaceta mida (1,55 g) em 6-acetamido-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/7h_7cino lin-3/~2H_7-ona (0,2 g; p.f. 259s); V (pico Nujol) 3330, 3215, 1655, 1610 cm"1; N+=257.
Preparação 3
7-Acetamido-/""5H_7-indeno/~l, 2-c__7piridazin-3/~2H_7-ona.
Agitou-se uma pasta de 5-acetamido-l-indanona (6,3 g) ácido glioxílico monohidratado (3,13 g) e ácido acético glacial
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uma hora a
disoersada em
-24(4,0 ml) e aqueceu-se num banho de óleo durante 1O5-1C2. A mistura arrefecida (aprox. 602) foi água (13,0 ml) e tratada com solução de amónia 0,880 (cerca de 9 ml) até se obter pH 9· Á solução foi filtrada, tratada com hidrato de hidrazina, (1,2 ml) e agitada sob refluxo durante uma hora. 0 precipitado amarelo depois de frio, foi recolhido por filtração, lavado com água e cristalizado a partir de dimetilformamida para dar 7-acetamido-/_5H_7'-indeno/-l,2-c_7 piridazin-3/_"2H_7-ona (2,8 g, p.f. >3002); 9 (pico Nujol) 3500, 3380-3060, 1690 e 1660 cm-1; £ (DLÍSO-dg) 3,10 (3Ξ, s,
CH3), 3,88 (2H, s, 5-H2), 6,85 (1H, t, 4-H), 7,00 (1H, d, 8-H), 7,62 (1H, s, 9-H), 7,82 (1H, s, 6-H), 9,90 (1H, br, NH), 12,5 (1H, br, NH).
Preparação 4
8-Acetamido-5,6-dihidrobenzo/~"h_7cinolin-3/~ 2H_/-ona
De forma semelhante à descrita na Preparação 3, a 6-ace tamido-l-tetralona foi tratada com ácido glioxílico monohidrata do e hidrazina hidratada para dar 8-acetamido-5,6-dihidrobenzo /Ti^cinolin-/’~2H_7-ona (p.f. 282-32). A cristalização a partir do etanol aquoso deu o monohidrato; (pico Nujol) 3450, 3380-2500, 1680, 1660, 1625 e 1592; S (DISO-dg) 2,03 (3H, s, COÇH3), 2,80 (4H, s, 5,6-H2), 6,71 (1H, s, 4-H), 7,25 (2H, m,
7,9-H), 7,84 (1H, d, 10-H), 9,9 (1H, s, CONH), 12,8 (1H, s, CONH).
ΕΧΕ1ΡΙΌ 1
7-amino-4,4a-dihidro-/""5H_7~indeno/”* 1,2-c_7piridazin-3/’2H_”7-ona
Suspendeu-se 7-acetamido-4,4a-dihidro-/”5H_J7-indeno/~l,
2-c_7piridazin-3/~2H_7-ona (1,50 g) em hidrato de hidrazina (30 ral) e aqueceu-se sob refluxo, comi etanol (5 ml), durante 2 horas. Filtrou-se a solução por terra de diatomáceas, deixou-se arrefecer, depois extraíu-se com clorofórmio. Os extractos or
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-25gânicos juntos foram, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. A cristalização do produto em bruto em n-propanol deu a 7-amino-4,4a-dihidro-/~5H_7-indeno/~1 > 2-c_7piridazin-3/~"2H_7-ona (0,41 g, p.f. 244-24520) sob a forma de pó amarelo claro;
(pico Nujol) 3400, 3320, 3220, 1652, 1635, 1600 e 1580 cm 6 (DMSO-dg) 2,50 (3H, m, 4-H, 5-H2), 3,05 (IH, m, 4a-H), 5,67
(2H, s(br), HH2), 6,55 (2H, m, 6, H-H), 7,27 (IH, d, 9-H).
UW/PDO 2
7-ciano-4,4a-dihidro-4a-metil-/"~5Hj7-indeno/”l, 2-e_7-piridazin-3/- 2H_7-ona
Método A
i) Uma mistura de carbonato de potássio anidro (5,45
g), paraformaldeído (14,06 g) e p-bromopropiofenona (100 g) em metanol (400 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, obtendo-se uma solução límpida. Juntou-se mais paraformaldeído (20,8 g) e deixou-se repousar durante a noite. Diluiu-se então a mistura com água (2,0 1) e extraíu-se com clorofórmio. Por evaporação do clorofórmio obteve-se um óleo
I límpido contendo 4-bromo-2-hidroximetil-propiofenona, 4-bromo-2-metoximetilpropiofenona, l-(4-bromofenil)prop-2-en-l-ona e uma pequena quantidade do material inicial não modificado. Jun tou-se esta mistura a ácido sulfúrico concentrado (300 ml), arrefecido em banho de gelo, agitou-se durante 4 horas e deixou-se repousar durante a noite, á temperatura ambiente; verteu-se sobre água (21). A extracção com clorofórmio e a evaporação do extracto permitiram obter uma massa (112 g) resinosa negra que foi tratada com gasolina quente (p. eb. 60-802; 300 ml) e carvão vegetal, e deixada arrefecer até ã temperatura ambiente, filtrando-se depois por terra de diatomáceas. Por evaporação do filtrado obteve-se um óleo límpido castanho (48,12 g) que foi destilado. Recolheu-se a fracção de ponto
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-26de ebulição 165-702/20 mm e triturou-se com um pouco de gasoli na (p. eb. 40-602) obtendo-se a 5-bromo-2-metil-l-indanona (22,0 g, p.f. 552); 9 (pico Nujol) 1715, 1694, 1659, 1600, 1572, 828 cm"1; 8 (CHC13) 1,32 (3H, d, CH3), 2,51-2,90 (2H, m,
2,3-H), 3,37 (IH, m, 3-H), 7,57 (3H, m, 4,6,7-H).
ii) A 5-bromo-2-metil-l-indanona (2,0 g) e cianeto cuproso (4,0 g) em quinoleina (50 ml) foram agitados a 2002 du rante 2 horas. A mistura foi arrefecida, tratada com clorofór mio (100 ml) e filtrada para remover os sais de cobre. 0 filtrado foi então lavado com ácido clorídrico 6R (3 x 100 ml) e evaporou-se obtendo-se um produto bruto sob a forma de goma castanha. Por cristalização em etanol-água obteve-se a 5-ciano-2-metil-l-indanona (1,46 g, p.eb. 90-12).
iii) Juntou-se 5-ciano-2-metil-l-indanona (7,89 g) du rante 5 minutos a uma suspensão agitada, de hidreto de sódio (1,375
g) em dimetilformamida seca (38,0 ml). Após 20 minutos, quando cessou a liberta,ção de hidrogénio, juntou-se bromoacetato de etilo (7,0 ml) gota a gota, durante 5 minutos, agitando depois por mais 20 minutos. Verteu-se a, mistura em água-gelo (200 ml)
e tratou-se com ácido clorídrico concentrado até se obter pH 5·
A suspensão alaranjada foi extraída com clorofórmio e evaporou -se o extracto a 1002/2,0 mm, obtendo-se um óleo castanho contendo cerca de 30% da indanona inicial e cerca de 70% de 5-cia no-2-metil-l-oxo-2-indanil-acetato de etilo (7,28 g); & (CDC13)
1,11 (3Ξ, t, CH3CH2), 1,21 (3H, s, CH^), 2,95 (4H, m, ÇHgCOg-,
3-H), 4,00 (2H, q, 0H20H3), 7,78 (3H, m, 4,6,7-H).
iv) Sem qualquer purificação adicional, a mistura con tendo cerca de 70% de 5-ciano-2-metil-l-oxo-2-indanilacetato de etilo (7,0 g) foi dissolvida, em ácido acético aquoso a 50% quen. te (50 ml), foi tratada com hidrato de hidrazina (5,0 ml) e agi. tou-se a mistura sob refluxo durante 24 horas. A mistura reagente foi então parcialmente evaporada obtendo-se um xarope contendo uma substância sólida alaranjada. Juntou-se etanol e separou-se por filtração a parte sólida. Á cristalização em
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-27etanol aquoso deu 7-cÍ9Jio-4,4a-dihidro-4a-metil-/’’5H_7'-indeno £~1,2“C_7piridazin-3/”2H_/-ona (1,3 g; p.eb. 2542 ); 0 (pico Nujol) 3340, 3200, 3100, 2230, 1675, 1635, 1605 cm-1; S (DLÍSO-dg) 1,03 (3H, s, 0H3), 2,62 (2H, ABq, 4-H), 2,99 (2H, s, 5-H),
7,8 (3H, m, 6,8,9-H), 10,99 (1H, s, NH).
Método B
i) Uma solução de ácido 2-metil-3-(3-nitrofenil)propiónico (105 g) em hidróxido de sódio aquoso (20,4 g em 700 ml) foi hidrogenada a 50 psi sohre 10$ âe paládio em carvão (4,0 g) Após remoção do catalisador, a solução foi arrefecida e juntou-se ácido clorídrico concentrado (85 ml), seguindo-se a adição, a 10s, de anidrido acético (53 ml) e de acetato de sódio trihi dratado (76,0 g). A mistura foi agitada durante uma hora obten. do-se 0 ácido 3-(3-acetamidofenil)-2-metilpropiónico (107,2 g, p.f. 138,5-140,5).
ii) Uma mistura agitada de ácido 3-(3-acetamidofenil)-2-metilpropiónico (50,0 g) e tricloreto de alumínio (181 g) foi aquecida em banho de óleo (1702) durante 25 minutos. A snas sa fundida quente foi vertida, com agitação, sobre gelo (1,5 kg) e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (1 1) 0 resíduo resultante da evaporação do extracto orgânico foi aquecido sob refluxo com ácido clorídrico 2N (400 ml) durante 15 minutos. A solução arrefecida foi lavada com diclorometano (2 x 100 ml, 2 x 50 ml) e neutralizada com hidróxido de sódio
a 40$, obtendo-se 24,45 g de produto sólido. Obtiveram-se mais 1,38 g por extracção do filtrado e re-extracção das lavagens do diclorometano. Por cristalização em metanol ou em ace. tonitrilo obteve-se 5-amino-2-metil-l-indanona pura (p.f. 151-152,52).
iii) Uma solução de 5-amino-2-metil-l~indanona (10,0
g) em ácido fluorobórico (40$; 28,0 ml) foi tratada a 0-52
por nitrito de sódio (4,7 g) em água (8,0 ml). A solução de sal de diazónio foi adicionada a cianeto cuproso (25,0 g) em cianeto de potássio (37,5 g) em água (100 ml) a 402. A mistura foi agitada a 102 durante 10 minutos, arrefecida e extraída eom
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-28clorofórmio. 0 extracto foi evaporado e o resíduo cristalizado a partir de etanol aquoso obtendo-se 5-ciano-2-metil-l-indanona (7,89 g; p«f· 90-12) que foi convertida eia 7-ciano-4,4a-dihidro-/~"5H__7-indeno/“l, 2-c_7piridaZin-3(/- 2Hj7-ona pelos processos referidos no método A (iii, iv).
ΕΚΒΗΡΙΟ 3
7-carboxamido-4,4a-dihidro-4a-metil-/~5Hj7-indeno/""l, 2-c_7-piridazin-3/” 2Hj7-ona
7-ciano-4,4a-dihidro-4a-metil-/~5H_7~indeno/”l, 2-e_/pi ridazin-3/~2H_7-ona (4,1 g) finamente dividida foi espalhada sobre ácido sulfúrico concentrado (50 ml) rapidamente agitado, a 402 . Depois de toda a matéria sólida se ter dissolvido, agitou-se a mistura durante 5 minutos e verteu-se depois sobre gelo (2500 g). 0 precipitado sólido acastanhado foi separado
por filtração e cristalizado em etanol aquoso obtendo-se a 7-carboxamido-4,4a-dihidro-4a-metil-/-SH^-indeno/-1,2-c_7piridazin-3/7’2H_7-ona (2,7 g; p.f. 306—7-) ? 0 (pico Nujol) 3420, 3370, 3200, 1660 cm-1, 1638, 1609, 1600; 5 (DMSO-dg) 1,04 (3H,
s, CH3), 2,60 (2H, ABq, 4-H), 2,97 (2H, s, 5-H), 7,3 (2H, largo, CONH2), 7,63 (ÍH, d, 9-H), 7,85 (2H, m, 6,8-H), 10,85 (ÍH, s, NH).
EXEMPLO 4
7-amino-4,4a-dihidro-4a-metil-/”5H_7-indeno/”l, 2-c_7piridazin-3/~ 2H_7~ona
Juntou-se bromo (0,90 ml) a uma solução de hidróxido de sódio (3,0 g) em água (20 ml) a 02. Juntou-se 7-carboxamido-4, 4a-dihidro-4a-metil-/"5H_7-indeno/“l,2-cJ7-piridazinona (2,0 g) e, um minuto depois, uma solução de hidróxido de sódio (2,2 g) em água (20 ml). A mistura foi aquecida rapidamente até 802, mantida a essa temperatura durante 2 minutos, depois arrefecida
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-29·
e acidificada com ácido clorídrico concentrado. 0 alcatrão
insolúvel foi separado por filtração, e o filtrado foi alcali nizado obtendo-se um produto gomoso sólido contendo 7-amino-4,4a-dib.idro-4a-metil-/-5H_/"inúeno/~l>2-c__/ piridazin-3 2/"2H_/-ona e produtos secundários de anel bromado. A mistura em bruto foi dissolvida em etanol (100 ml), tratada com solução de hidróxido de sódio 2N (5 ml) e hidrogenada a 40 psi na presença de 10$ de paládio em carvão até final da fixação de hidrogénio. 0 catalisador foi separado por filtração e o filtrado evaporado até pequeno volume. A adição de água precipitou a 7-amino-4,4a-dihidro-4a-metil-/~5H_J/indeno/_l,2-c_/piridazin-3/~2Hj7-ona; (0,5 g; P-f. 2222); i) (pico Nujol) 3445, 3350,
3225, 1651, 1605, 1582 e 841 cm-1; $ (DlvISO-dg) 1,00 (3H, s, 0H3), 2,46 (2H, m, 4-H), 2,75 (2H, m, 5-H), 5,53 (2H, s, NH2), 6,55 (2H, m, 6,8-H), 7,26 (1H, d, 9-H), 10,37 (1H, s, NH).
EXEMPLO 5
7-bromo-4,4a-dihidro-4a-metil-/~5H_/~indeno/_l, 2-e_/piridazin-3/~2H /-ona
i) Juntou-se 5-bromo-2-metil-l-indanona (2,0 g) a uma suspensão de hidreto de sódio (0,2 g) em tolueno (20 ml)/dimetilformamida (2 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambien te durante 3 horas. Juntou-se bromoacetato de etilo (1,0 ml) e agitou-se a mistura durante 4 horas. Juntou-se então, cuida dosamente, água (5 ml), removeu-se depois a camada de tolueno e evaporou-se. 0 óleo castanho obtido foi submetido a refluxo
em solução de hidróxido de sódio 2N (20 ml) contendo algumas gotas de etanol, durante 2 horas. A mistura reagente uma vez arrefecida foi extraída com clorofórmio e a camada aquosa que se separou, foi acidificada com ácido clorídrido. Extraíu-se a goma precipitada, com clorofórmio e evaporou-se o extracto obtendo-se o ácido 5~bromo-2-metil-l-oxo-2-indanilacético, em
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-30bruto, sob a forma de goma espessa (1,0 g).
ii) 0 ácido 5-bromo-2-metil-l-oxo-2-indanilacético (1,0
g) em bruto foi suspenso em água (7,0 ml)/etanol (7,0 ml), pre cipitado com hidrato de hidrazina (1,0 ml) e submetido a reflu xo durante uma hora para se obter por filtração uma substância sólida (0,45) amarela que foi cristalizada em etanol aquoso, obtendo-se a 7-bromo-4,4a-dihidro-4a-metil-/-5H_7-indeno/”l,2-°_7i)iridazin-3/-2H_7-ona (0,35 g; p.f. 2422); £ (DMSO-dg)
1,03, (3H, s, CH3), 2,57 (2H, m, 4-H), 2,93 (2H, s, 5-H),
7,50 (2H, m, 6,8-H), 7,58 (IH, d, 9-H), 10,81 (IH, s, NH).
MPiQ 6
4,4a-dihidro-4a-metil-/~"5H_/-indeno/_l, 2-c_/piridazin-3/-2H_/-ona
i) De modo semelhante ao do Exemplo 2, A (iii), a 2-metil-l-indanona foi convertida em 2-metil-l-oxo-2-indanilace tato de etilo (por hidrólise dá o correspondente ácido carboxi, lico, p.f. 150-155-0).
ii) De modo semelhante ao do Exemplo 2, A (iv) o 2-me.
I til-l-oxo-2-indanilacetato de etilo foi convertido em 4,4a-dihidro-4a-metil-/_5H_J7-indeno/_Í,2-c_/ piridazin-3/~2H_7-ona (p.f. 197-92)·
EXEIPDO 7
4,4a-dihidro-7-metoxi-4a-metil-/_5H_7“indeno/_l, 2-e_7piridazin-3/"" 2Hj7-ona
i) De modo semelhante ao do Exemplo 2, A (iii), a 5-metoxi-2-metil-l-indanona foi convertida em 5-metoxi-2-metil-l-oxo-2-indanilacetato de etilo; & (CDCl^) 1,11 (3H, t, ΟΗ^ΟΗη), 1,13 (3H, s, CH3), 3,0 (4H, m, CH2002, 3-H), 3,96 (3H, 3, OCH3), 4,15 (2H, 1, ÇH2Cií3), 7,5 (3H, m, 4,6,7-H).
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-31ii) De modo semelhante ao do Exemplo 2 A (iv), o 5-metoxi-2-metil-l-oxo-2-indanilacetato de etilo foi convertido em 4,4a-dihidro-7-metoxi-4a-metil-/~5H_JZ“indeno/”l,2-c_7pi_ ridazin-3/7"2E_7-ona (p.f. 180-12 a partir de álcoois metilados industriais); £ (DMSO-dg) 1,02 (3H, s, CH^), 2,54 (2H, m, 4-H), 2,90 (2H, m, 5-H), 3,80 (3H, s, OCH3), 6,95 (2H, m, 6-H, 8-H), 7,50 (IH, d, 9-H), 10,61 (IH, s, NH).
EXEMPLO 8
4,4a-dihidro-4a,7-dimetil-/-5H_7-indeno/~l,2~e_7piridazin-3 Γ~2H 7-ona
i) De modo semelhante ao do Exemplo 2, A (iii), a 2,5 -dimetil-l-indanona foi convertida em 2,5-dimetil-l-oxo-2-indanilacetato de etilo.
ii) De modo semelhante ao do Exemplo 2, A (iv), sem
purificação adicional, converteu-se o 2,5-dimetil-l-oxo-2-inda nilacetato de etilo em 4,4a-dihidro-4a,7-dimetil-/~5H_J7-indeno/~l,2-c_7 piridazin-3/-2H_7~ona (p.f. 198-2002 a partir de EtOH), 0 máximo (pico Nujol) 3210, 1665, 1615 cm-^; £(DKSO-dg) 1,02 (3H, s, 7-GH3), 2,34 (3H, s, 4a-CH3), 2,53 (2H, m, 4· -H), 7,48 (IH, m, 9-H), 10,60 (IH, s, NH).
EXEMPLO 9
4a-metil-4,4a, 5,6-tetrahidrohenzo2/~h_7cinolin-3/- 2H_/-ona
i) Uma mistura de 2-metil-l-tetralona (10 g), hidreto de sódio (3,3 g; 50% em óleo) e dimetilformamida seca (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 70 minutos. A solu ção foi então arrefecida até 102 e juntou-se bromoacetato de etilo (8,35 ml) durante 15 minutos a 10-152. Após adição, agi tou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora e depois verteu-se sobre gelo-água (400 ml). Juntou-se ácido clorídrico até pH 4 θ extraíu-se a mistura com diclorometano. Por
evaporação do extracto obteve-se 18,8 g de um óleo contendo 2-metil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilacetato de etilo.
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-32Àqueceu-se sob refluxo, durante 30 minutos, uma mistura agitada do produto acima referido e hidróxido de sódio (60 ml). A solução arrefecida foi lavada com diclorometano, trata da, coa carvão vegetal e acidificada, obtendo-se 10,1 g de uma substância sólida pegajosa. Por cristalização em etanol aquoso obteve-se o ácido 2-metil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil acético (p.f. 114-62).
Aqueceu-se sob refluxo, durante 2 horas, uma mistura agitada do referido ácido (4,0 g), metanol seco (50 ml) e ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml).
A solução fria foi vertida em gelo-água (400 ml), juntou-se bicarbonato de potássio até pli 7 e extra,íu-se a mistura com. diclorometano. Por evaporação do extracto obteve-se o 2-metil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilacetato de metilo (4,08 g) sob a forma de óleo; £ (CDCip 1,25 (3H, s, CH3; 1,6-3,1 (6H, m, 0H2002, 3,4-H), 3,6 (3H, s, OCH3), 7-7,6 (3H, m, 5,6,
7,8-H).
ii) Uma mistura agitada de 2-metil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftilacetato de metilo (4,0 g), ácido acético 50$ aquoso (40 ml) e hidrato de hidrazina (13 ml) foi aquecida sob refluxo durante 64 h. Arrefeceu-se a mistura, o precipitado sólido foi recolhido e lavado com água e metanol, obtendo-se o produto em bruto (1,3 g; p.f. 179-189)· Por cristalização em acetonitrilo obteve-se 4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo /"h_/cinolin-3/~2H__7-ona (p.f. 189-9Q2)·
EXEMPLO 10
8-metoxi-4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/”h_7cinolin-3/~ 2H_7~
a) Juntou-se ácido 6-metoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftil-2-acético (4,48 g) a uma, suspensão agitada de hidreto de sódio (0,92 g) em dimetilformamida seca (20 ml). Quando a efervescência, cessou juntou-se iodometa.no (10 ml) e continuou-se
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a agitar por mais 2 horas a 252. Juntou-se então etanol aquoso para destruir qualquer resto de hidreto de sódio e filtrou-se a mistura reagente para remover a matéria sólida suspensa. Svaporou-se à secura o filtrado e o resíduo foi submetido a re. fluxo em solução 5H de hidróxido de sódio (50 ml) durante 2 ho ras. Arrefeceu-se a mistura, agitou-se com clorofórmio, separou-se a camada aquosa e acidificou-se com ácido clorídrico concentrado. 0 óleo precipitado foi extraído com clorofórmio e passado por uma coluna de sílica gel. A eluiçao com cloroI fórmio-etanol (100:1) deu várias fracções. A fracção apropria
da foi evaporada e cristalizada em 1-propanol obtendo-se o áci do 6-metoxi-2-metil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftil-2-acético (1,5 g; p.f. 139-402).
b) De modo semelhante ao da Descrição 2(iv), tratou-se o ácido 6-metoxi-2-metil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftil-2-acético com hidrato de hidrazina obtendo-se a 8-metoxi-4a-metil_4}4a,5,6-tetrahidrobenzo/_h_7cinolin-3/-2H_7-ona (p.f. 2152; a partir de EtOH aq.); máximo (pico Hujol), 3320, 3200,
3090, 1675, 1615, 1595, 1500, 1240, 1040 cm"1; & (DMSO-dg)
1,07 (3H, s, 4a-CH3), 1,6-1,9 (2H, m, 5-H), 2,31 (2H, ABq, 4-H),
2,7-3,0 (2H, m, 6-H), 3,80 (1H, s, 0(®3), 6,8 (2H, m, 7,9-H),
| 7,94 (1H, m, 10-H), 10,68 (1H, s, HH).
ΕΣΕΜΡΒΟ 11
4,4a-dihidro-7-etoxi-4a-metil-/~5H_7-indeno/T"l, 2To_7· piridazin-3/- 2H_7~ona
0 ácido 5-bromo-2-metil-l-oxo-2-indanilacético em bruto (ver Exemplo 5) foi submetido a refluxo em etanol/hidróxido de sódio 2H (10:1) durante 4 horas. Por acidificação da mistura reagente obteve-se ácido 5-etóxi-2-metil-l-oxo-2-indanil-aeéti co como matéria sólida colectável. Sem purificação adicional, este foi tratado com hidra,to de hidrazina de modo semelhante ao descrito na Preparação l(d) obtendo-se 4,4a-dihidro-7-etoxi-
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-34-4a-metil-/”5H__7-indeno/”l,2-c_7piridazin-3/~2H_7-ona (p.f. 211-32 a partir de álcool desnaturado); (pico Nujol) 3190, 3085, 1670, 1638, 1608, 1585, 1270 e 1051 cm-1 (LMSO-dg) 1,01 (3H, s, CH3) 1,33 (3H, t, CH^), 2,51 (2H, m, 4-H2), 2,88 (2H, m, 5H2), 4,07 (2H, q, GH2CH3), 6,89 (2H, m, 6,8-H), 7,49 (IH, m, 9-H), 10,59 (1, s, NH).
EXEMPLO 12
7-metoxi-/~5H_7-indeno/”l, 2-c_7piriâ.azin-3/~ 2H_7~ona
Por uni método semelhante ao descrito na Preparação 3, do tratamento da 5-metoxi-l-indanona com ácido glioxílico hidratado e com hidrazina hidratada, obteve-se 7-metoxi -zT5H_7-indeno-/Çl, 2-cJ7piridazin-3/Z2H_J7-ona (p.f. 280-42, a partir de ácido clorídrico concentrado); (pico Nujol) 3350-220, 1680, 1610, 1580, 1259 e 1041 cm-1; é (LMSO-dg) 2,80 (4H, s,
5,6-H2), 3,73 (3H, s, CH3O), 6,74 (IH, s, 4-H) 7,00 (IH, dd, 8-H), 7,29 (IH, dd, 9-H), 7,55 (IH, dd, 10-H), 12,86 (IH, br, NH).
EXEMPLO 13
Oloridrato de 7-amino-/”5H_7-indeno/”"l, 2-c_/piridazin-3/~2H_7· -ona
A 7-ac et ami do-/”5H/Z-incleno/”l, 2-c_7piridazin-3/"~ 2H_7~ -ona (2,0 g) em ácido clorídrico 6N (20 ml) foi agitada sob re. fluxo durante 3 horas. Juntou-se então mais água (150 ml) obtendo-se uma solução quente, límpida, que foi então tratada pelo carvão vegetal e filtrada por terra de diatomáceas. Por concentração do filtrado obteve-se um precipitado acastanhado de cloridrato de 7-amino-/~5H_7‘-indeno/-l,2-c/7piridazin-3/2H_7 -ona (1,3 g) que foi recolhida e cristalizada em água (1,1 g, p.f. > 3002); 0 (pico Nujol) 3200-2000 e 1696 cm-1; £ (DMSO-d6) 3,92 (2H, 3,5-H2), 6,90 (IH, m, 6-H), 7,21 (IH, m, 8-H), 7,30 (IH, s, 4-H), 7,71 (IH, d, 9-H).
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EXEMPLO 14
5,6-dihidro-8-hidroxibenzo/-h_/einolin-3/~ 2H_J7-ona
De modo semelhante ao ds, Preps,ração 3, a 6-hidroxi-l-tetralona foi tratada com ácido glioxilico monohidratado e hi drazina hidratada obtendo-se 5,6-dihidro-8-hidroxibenzo//h_/ei nolin-3/~2H_/-ona (p.f. > 3002 a partir de dimetilformamida/eta nol); ) (pico Nujol) 3400-2000, 1652, 1594 e 1582 cm-1; S (DMSO-dg) 2,77 (4H, s, 5,6-¾), 6,65 (2H, m, 4,7-H), 6,74 (1H, m, 9-H), 7,73 (1H, d, 10-H), 9,93 (1H, d(br), OH), 12,7 (1H, d(br)NH).
EXEMPLO 15
2 3
8~(N -metil-N -cianoguanidino)-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/~h_J7cinolin-3/-2H 7-ona
i) Uma mistura de 8-amino-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/_h_7 cinolin-3/~2H_J7-ona (1,55 g) θ cianoditioiminocarbonato de dimetilo (2,11 g) em piridina seca (40 ml) foi aquecida sob reflu xo durante 3 horas. 0 precipitado foi recolhido (1,75 g) e cristalizado em DMF/etanol obtendo-se a 8-(N-ciano-S-metilisotioureido )-4,4a, 5,6-tetrahidrobenzo/~hJ7cinolin-3(/~ 2H_/-ona (1,05 g; p.f. 290-3002 (d)) 0 (pico Nujol) 3310, 3200, 3110, 2180, 1705, 1620, 1600 e 1530; $ (DISO-άθ) 1,3-1,8 (1H, m, 5-H), 1,9-2,9 (6H, m, 4-H2, 4a-H, 5-H, 6-¾) 2,71 (3H, s, CH3), 7,36 (2H, m, 7,9-H), 10,10 (1H, s, NH), 10,79 (1H, s, NHCO).
ii) Uma mistura de 8-(N-ciano-S-metilisotioureido)-4,
4a, 5,6-tetrahidrobenzo/-h_/cinolin-3/~"2H_/-ona (1,0 g) e de uma solução de metilamina em etanol (33%; 100 ml) foi aquecida sob
refluxo durante 3 horas. 0 precipitado sólido foi recolhido e cristalizado em DW/etanol obtendo-se 8-(U -metil-H -cianoguanidino)-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/”h_7cinolin-3/~”2H_J7-ona (0,6
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-36g, p.f. 289°) i (pico Nujol) 3550, 3305, 3220, 3140, 2165, 1680, 1572 e 1560 cm"1; S (MSO-dg) 1,2-1,8 (IH, m, 5-H),
1,9-2,9 (6H, m, 4-H2, 4a-H, 5-H, 6-H2) 2,81 (3H, m, CH^), 7,2 (3H, m, 7,9-H), 7,94 (1Ξ, m, 10-H), 8,94 (IH, m, NH), 10,73 (IH, s, NHCO).
EXEMPLO 16
8-ciano-4,4a, 5,6-tetrahidrobenzo/~h__7cinolin-3/~ 2H_/-ona
i) A 6-acetamicLo-l-oxo-l,2,3,4-tetráhidronaftil-2-ace tarai da (17,0 g) em ácido sulfúrico a 10% (300 ml) foi aque. cida sob refluxo durante 3 horas, ohtendo-se uma solução de ácido 6-amino-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftilacético. A referida solução juntou-se gota a gota, a 0-5sC, uma solução de nitrito de sódio (5,0 g) em água (20 ml). A mistura resultante foi adicionada a uma solução de cianeto cuproso (15,0 g) e cianeto de potássio (25,0 g) em água (150 ml) a 402. Quando a efervescência cessou, a mistura reagente foi extraída com clorofórmio contendo cerca de 20% metanol. Por evaporação do extracto filtrado obteve-se o ácido 6-ciano-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftilaeótico que foi purificado por extraeção com solução saturada de carbonato ácido de sódio e reprecipitado do extraoto com ácido clorídrico (9,1 g, p.f. 205-2102); \) (pico
Nujol) 2220, 1700, 1660, 950 e 840 em"1.
ii) Uma solução de ácido 6-ciano-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftilacético (5,0 g) em ácido acético aquoso a 50%, quente, foi tratada com hidrato de hidrazina (1,0 ml) e aqueci da sob refluxo durante 2 horas. 0 precipitado sólido foi sepa rado por filtração e lavado com água obtendo-se a 8-ciano-4,4a,
5,6-tetrahidrobenzo/_hJ7cinolin-3/_2H_7~ona (1,2 g; p.f. 292-52); (pico Nujol) 3500, 3225, 2225, 1685, 1615 θ 1586; S (DMSO-dg) 1,55 (1Ξ, m, 5-H), 2,14 (lH, m, 5-H) 2,40 (2H, m, 4-H), 2,78 (3H, m, 4a, 6-H), 7,65 (IH, m, 9-H), 7,71 (IH, s, 7-H), 8,12 (IH, d, 10-H), 11,04 (IH, s, NH).
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-37EXBMPLO 17
8-carboxamido-4,4a, 5,6-tetrahidrobenzo/”hJ7einolin-3/~" 2H_7-ona
Juntou-se 8-ciano-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/~h_7cinolin-3/"”2H_7-ona (0,6 g) a ácido sulfúrico concentrado a 702. Depois de 10 minutos de agitação a esta temperatura, a mistura reagente foi vertida sobre gelo e o precipitado sólido separado por filtração. Por cristalização em ácido acético diluído
| obteve-se a. 8-earboxamido-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/~h_7cinolin-3/”2H_7-ona (0,34 g, p.f. > 3002) (pico Rujol) 3600, 3420, 3370, 3200, 1701, 1673, 1652, 1600 e 1556 cm"* 1; $ (DMSO-dg) 1,53 (IH, m, 5-H), 2,12 (IH, m, 5-H) 2,22 (IH, m, 4-H), 2,48 (IH, m, 4-H), 2,85 (3H, m, 4a, 6-H), 7,21 (IH, b, NH2), 7,71 (2H, m, 7,9-H), 7,83 (IH, b, NH2), 8,01 (IH, d, 10-H).
BSEiaPDO 18
8-ciano-4a-me til-4,4a, 5,6-tetrahidrobenzo/~h_7cinolin-3/~" 2HJ7-ona
i) Juntou-se ácido (6-ciano-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)acético (8,0 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (1,8 g) em dimetilformamida seca (100 ml) a 20-302. Quan do a efervescência cessou juntou-se iodometano (20 ml) e conti nuou-se a agitar por mais 2 horas a 20-302, Juntou-se gota a gota, cuidadosamente, água â mistura reagente arrefecida para destruir o excesso de hidreto de sódio. Repartiu-se a mistura reagente por água (200 ml) e diclorometano (300 ml). Removeu-se a camada orgânica, evaporou-se a 1002/5 mm e passou-se o resíduo por uma coluna de sílica gel em diclorometano. A elui ção com diclorometano contendo uma proporção crescente de etanol deu várias fracções. A fracção apropriada foi evaporada e 0 resíduo triturado com petróleo 40-602 contendo um pouco de éter, obtendo-se 6-ciano-2~metil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftilacetato de metilo (4,0 g; p.f. 117a); À) (pico Rujol)
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-382220, 1738, 1660 e 1210 cm-1; S (DMSO-dg) 1,18 (3H, s, 2-OH3),
l, 94 (IH, m, 3-H) 2,31 (IH, m, 3-H), 2,53 (IH, m, -CH2-), 2,84 (IH, m, -0H2-), 3,01 (2H, m, 4-H), 3,54 (3H, s, 0Ηβ), 7,77 (IH,
m, 7-H), 7,86 (IH, m, 5-H), 7,99 (IH, m, 8-H).
ii) Agitou-se sob refluxo durante 3 horas unia suspensão de 6-ciano-2-metil-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-2-naftilacetato de metilo (4,0 g) em ácido clorídrico 2N (100 ml) e ácido acético glacial (20 ml). A mistura reagente foi evaporada até uma pequena massa, depois extraída com. clorofórmio. À re-extracção do extracto pelo clorofórmio com solução de carbonato ácido de sódio e a acidificação eom ácido clorídrico da camada aquoso separada deu um precipitado leve de ácido 6-ciano-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilacético que foi recolhido e lavado com água (3,53 g, p.f. 1682); ) (pico Nujol) 2220, 1695, 1660
e 840 cm"1; £ (DMSO-dg) 1,18 (3H, s, 2-0H3), 1,91 (IH, m, 3-H)
2,39 (2H, m, 3-H, -GHg-), 2,80 (IH, d, -0H2-), 3,05 (2H, m, 4-H), 7,76 (IH, d, 7-H), 7,85 (IH, s, 5-H), 7,99 (IH, m, 8-H).
iii) Uma mistura de ácido 6-ciano-2-metil-l-oxo-l,2,
3,4-tetrahidro~2-naftilacético (3,5 g), hidrato de hidrazina (20 ml), ácido acético (20 ml) e água (40 ml), foi agitada sob refluxo durante 4 horas. A mistura reagente foi arrefecida e o precipitado sólido foi separado por filtração. Por cristalj. zação em W/etanol obteve-se 8-ciano-4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/~h_7einolin-3/”2H_/-ona (2,5 g; p.f. > 3002); 0 (pico Nujol) 3315, 3210, 2214, 1675, 1635, 1615, 1590 e 844 cm"1; £(DMSO-dg) 1,06, (3H, s, CH3), 1,80 (2H, m, 5-H) 2,40
(2H, m, 4-H), 2,92 (2H, m, 6-H), 7,61 (IH, m, 9-H), 7,70 (IH, s, 7-H), 8,13 (IH, d, 10-H), 11,05 (IH, s, NH).
EXEMPLO 19
8-earboxamido-4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/"h_/cinolin-3/"2H 7-ona
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-39Dissolveu-se 8-ciano-4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo /Tar^c^nol^n“8/-2H__7-ona (2,5 g) em ácido sulfúrico concentrado (50 ml) a 4020, depois' aqueceu-se a 702 durante 10 minutos. Sem arrefecer, a solução foi vertida sobre gelo e o precipitado sólido (2,35 g) recolhido. Por cristalização em etanol obteve -se 8-carboxamido-4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/”h_7cinolin-3/~2H_7-ona, p.f. 267-82, ) (pico Mujol) 3630, 3400, 3200,
1708, 1675, 1658 e 1618 cm-1; § (DISO-dg) 1,07 (3H, s, CH^,
1,81 (2H, m, 5-H) 2,28 (1H, d, 4-H), 2,48 (1H, d, 4-H), 2,83 (1H, m, 6-H), 3,02 (Hl, m, 6-H), 7,22 (1H, largo, MH2), 7,71 (2H, m, 7,9-H), 7,83 (1H, largo, Ι®2), 8,05 (1H, d, 10-H),
10,92 (1H, s, MH).
EXEMPLO 20
8-amino-4a-metil-4,4a, 5,6-tetrahidrobenzo/”h_7oinolin-3/-2H_7-ona
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 4, a 8-carboxamido-4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/-h_7’cinolin-3/-’ 2I1_7~ -ona (2,0 g) deu a 8-amino-4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo /-h_/cinolin-3/-2ll_/’-ona (0,83 g; p.f. 266-82 (água); (dis.
| co de KBr) 3450, 3341, 3230, 1657, 1645, 1615, 1585 e 835 cm-1; § (DMSO-dg) 1,01 (3H, s, CH3), 1,70 (2H, m, 5-H) 2,24 (2H, m,
4-H), 2,56 (1H, m, 6-H), 2,84 (Hi, m, 6-H), 5,32 (2H, s, MHg), 6,32 (1H, s, 7-H), 6,44 (1H, m, 9-H), 7,69 (1H, d, 10-H), 10,46 (1H, s, MH).
EKEMPLO 21
7-(M^-metil-M^-cianoguanidino)-4,4a,-dihidro-4a-metil-/~5H_7- i n de no/~1,2- cJZpir i dazi n- 3/” 2H_/- ona
i) Uma mistura de 7-amino-4,4a,-dihidro-4a-metil-/~5Hj7 -indeno/~l, 2-c_7piridazin-3/”2H_7~ona (0,78 g), cianoditioimino
carbonato de dimetilo (1,02 g) em piridina seca (20 ml), foi
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agitada sob refluxo durante 3 horas. A mistura reagente foi evaporada à secura, destilada azeotropicamente várias vezes com água e o resíduo foi triturado com acetona, obtendo-se a 7-(N-ciano-S-metilisotioureido)-4,4a,-dihidro-4a-metil-/-5H_7-indeno/~l,2-c__7piridazin-3/_2H_7“Ona (0,28 g) sob forma sólida, p.f. 240Q (d).
ii) Agitaram-se sob refluxo durante 4 horas a 7-(N-ciano-S-metilisotioureido)-4,4a,-dihidro-4a-metil-/~5Hj7-indeno/~l,2-c__7piridazin-3/”2H_7-ona (0,3 g) e uma solução de
metilamina em etanol (30$; 50 ml). Evaporou-se a mistura
reagente e cristalizou-se o resíduo em acetona:água:acetonitri 2 3
lo (2:1:2) obtendo-se 7-(N -metil-N -cianoguanidino)-4,4a.-dihidro-4a-metil-/~5H_7-indeno/-l, 2-c_/piridazin-3/~ 2H_/-ona (0,25 g, p.f. 2102 (d)); ò (DMSO-dg) 1,04 (3H, s, 4a, CH3), 2,55 (2H, m, 4-H) 2,84 (3H, s, N-CH3), 2,90 (2H, s, 5-H),
7,26 (2H, m, NH, 8-H), 7,35 (1H, m, 6-H), 7,54 (1H, d, 9-H), 8,93 (1H, s, NH), 10,69 (1H, s, CONH).
EXEMPLO 22
2 3
8-(N -metil-N -cianoguanidino)-4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/-h_7cinolin-3z/~’2H_7-ona
i) De modo semelhante ao do Exemplo 22, a 8-amino-4a-me til-4,4a, 5 , 6-tetrahidrobenzo/-h_7cinolin-3/~ 2H_7~ona (0,26 g) foi tratada com cianoditioiminocarbonato de dimetilo (0,3 g) obtendo-se a 8-(N-ciano-S-metilisotioureido)-4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/-h_7cinolin-3/~2H_y7-ona (0,19 gj p. f. 3102), (pico Nujol) 2190, 1660 e 715 cm-1.
ii) De modo semelhante ao descrito no Exemplo 22, a 8-(N-ciano-S-metilisotioureido)-4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/~h_j7cinolin-3/f 2H_/-ona (0,19 g foi tratada com metilami na em etanol (30$, 20 ml) obtendo-se a 8-(N^-metil-N^-cianogua nidino)-4a-metil-4,4a,5, 6-tetrahidrobenzo/~h_7cinolin-3/~2H_7-ona (0,07 g; p.f. 2692)· (pico Nujol) 3540, 3340, 3230,
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-41
2165, 1677, 1625, 1598 e 1582 cm-1; 8 (DMSO-dg) 1,05 (3Ξ, s,
4a-CH3), 1,76 (2H, m, 5-H) 2,23 (ÍH, d, 4-H), 2,43 (1H, d, 4-H), 2,73 (ÍH, m, 6-H), 2,81 (3H, d, IT-CH^), 2,92 (ÍH, m, 6-11), 7,15 (3H, m, NH, 7-H, 9-H), 7,93 (1H, d, 10-H), 8,84 (1H, s,
MH), 10,76 (ÍH, s, MHCO).
ΞΣΒΜΡ10 23
7-(3-metilureido)-4,4a,-dihidro-4a-metil-/~5H_7-indeno/”l, 2-c_7piridazin-3-/~ 2H__7~ona
Uma mistura de 7-amino-4,4a,-dihidro-4a-metil-/-5H_/'in deno/~"l, 2-c_7’piridazin-3/~2H_7-ona e de isocianato de metilo em dimetilformamida foi aquecida obtendo-se o composto do título.
EXEMPLO 24
8-etoxicarbonilamino-4a-metil-4,4a, 5,6~tetrahidrobenzo/-h_7cinolin-3/-2H_7-ona
Uma mistura de 8-amino-4a~metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/7b._J/cinolin-3/”2H_7,-ona e de cloroformiato de etilo em
| tolueno, foi aquecida obtendo-se o composto do título.
EXEMPLO 25
Moram preparadas composições farmacêuticas para administração oral, combinando o seguinte:
$ p/p
4,4a-dihidro-7-metoxi-4a-metil-/~5H_/-indeno/"l, 2-c_7piridazin-3/” 2H_7~ona 0,5 3,0 7,14
2$ p/p de lecitina de soja em óleo de feijão de soja 90,45 88,2 84,41
Gordura ("shortening") vegetal hidrogenada e cera de abelhas 9,05 8,8 8,45
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As formulações vão então encher cápsulas de gelatina branda individuais.
Descrição 1
8-amino-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/~* il_7,c:i-nolin-3//' 2H_/-ona
Suspendeu-se 8-acetamido-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/Gi_7 cinolin-3/Gd3_/~°na (0,7 g) em hidrato de hidrazina (13 ml) e etanol (2 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas. A solu ção quente foi filtrada por terra de diatomáceas e extraíu-se o filtrado com clorofórmio. Por evaporação do extracto seco (MgSO^) obteve-se uma goma que foi cristalizada por trituração com 1-propanol. 0 produto em bruto foi fraccionado por cromatografia "flash" (eluente CHCl^) e da fracção apropriada obteve-se a 8-amino-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/_h_/cin°3-in“^Z~"2H_/-ona (0,25 g; p.f. 290-12 da mistura n-propanol/água); i) (pi co Nujol) 3465, 3350, 3230, 1658, 1$17, 1585 cm"1; £ (DMSO-dg)
1,2-1,7 (ÍH, m, 5-H), 1,8-2,9 (6H, m, 4,4a,5,6-H) 5,35 (2H, s, NH2), 6,34 (1H, m, 7-H), 6,46 (1H, m, 9-H), 7,66 (1H, d, 10-H)
10,5 (ÍH, s, NHOO) M+ 215.
Descrição 2
8-metoxi-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/""h_J7einolin-3/-’ 2H_/-ona
i) De modo semelhante ao da Preparação l(a), converteu-se a 6-metoxi-l-tetralona (8,0 g) em cloridrato de 2-dimetil aminometil-6-metoxi-l-tetralona (12,0 g; p.f. 1702, de acetona/água); Ò (pico Nujol) 3450, 3200-2200, 1665, 1602, 1258, 1237; ô (P20) 1,70-2,32 (2H, m, 3-H), 3,01 (6H, 3, N(CH3)2), 2,80-3,20 (3H, m, 2,4-H), 3,20, 3,62 (2H, m, CH2N), 3,89
(3H, 3, OCH3), 6,90 (2H, m, 5,7-H), 7,88 (ÍH, d, 8-H).
ii) Juntou-se o cloridrato de 2-dimetilaminometil-6-metoxi-l-tetralona (11,0 g) em metanol (100 ml/água (50 ml),
a uma solução agitada de cianeto de potássio (11,0 g) em meta
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-43nol (150 ml)/água (15 ml). Três minutos depois juntou-se ácido clorídrico gota a gota até pH 7 θ agitou-se a mistura durante 30 minutos a 602. Juntou-se mais cianeto de potássio (5,0 g) e aqueceu-se a mistura em banho de vapor durante 2 horas. A mistura reagente arrefecida foi extraída com clorofórmio e o extracto seco (MgSO^) foi evaporado obtendo-se um óleo castanho que por trituração em petróleo (p.eb. 40-602) produziu cristais de 2-cianometil-6-metoxi-l-tetralona (9,0 g; p.f.
902) máximo (pico Hujol) 2235, 1665, 1600 cm“\ £ (CDCl^),
| 6,78 (2H, m, 5,7-H), 6,98 (1H, d, 8-H).
iii) Agitou-se sob refluxo durante 6 horas uma mistura de 2-cianometil-6-metoxi-l-tetralona (9,0 g), ácido clorídri co 5N (200 ml) e ácido acético glacial (50 ml). Arrefeceu-se a mistura reagente e separou-se por filtração 0 precipitado. 0 produto em bruto foi dissolvido em solução saturada de carbona to ácido de sódio, tratado por carvão vegetal e filtrado. Por adição de ácido clorídrico concentrado ao filtrado obteve-se
0 ácido 6-metoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftil-2-acético puro (7,5 g; p.f· 165-62).
iv) Agitou-se sob refluxo durante 2 horas uma mistura de ácido 6-metoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftil-2-acétieo (2,0 g), ácido acético 50$ aquoso (60 ml) e hidrato de hidrazina (2,0 ml). Arrefeceu-se a mistura reagente, separou-se por filtração 0 precipitado e cristalizou-se em etanol aquoso obtendo-se a 8-metoxi-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/“h_7cinolin-3/~ 2H_7~ona
Descrição 3
27"5H_7-indeno/~l, 2-c_7piridazin-3/” 2H_7-ona
De modo semelhante ao descrito na Preparação 3, tratou -se a 1-indanona com ácido glioxílico monohidratado e hidrato
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CT/ds/11849/50
-44de hidrazina, obtendo-se a /~5H__7-indeno/~l, 2-cJ7piridazin-3/~2H_7 -ona, p.f. 295- (a partir do ácido acético glacial); >) (pico Nu jol) 3300-2000, 1660, 1618, 1565 e 738 cm"1; 5 (DMSO-dg) 3,95
(2H, s, 5-H2), 6,92 (ÍH, m, 4-H), 7,46 (3H, m, 6,7,8-H), 7,73 (ÍH, m, 9-H).
Descrição 4
5.6- dihidrobenzo/"h_7’cinolin-3/~" 2H_7~ona
De modo semelhante ao descrito na Preparação 3, tratou -se a 1-tetralona com ácido glioxílico monohidratado e hidrato de hidrazina, obtendo-se a 5,6-dihidrobenzo/~h37cinolin-3/-2H_7-ona (p.f. 260-12; do etanol) (pico Nujol) 3350-2200, 1665, 1610 e 1600 cm"1; δ (DMSO-dg) 2,88 (4H, s, 5,6-H2), 6,77 (ÍH, s, 4-H), aprox. 7,3 (3H, m, 7,8,9-H), 7,92 (1H, m, 10-H), 12,9 (1H, br, NH).
Descrição 5
5.6- dihidro-8-metoxibenzo/”h_7cinolin-3/~ 2H_7~ona
De modo semelhante ao descrito na Preparação 3, a 6-metoxi-l-tetralona foi tratada com ácido glioxílico monohidra tado e hidrato de hidrazina, obtendo-se a 5,6-dihidro-8-metoxi benzo/7"h_7cinolin-3/-2H__/-ona (p.f. 246-82; do etanol aquoso);
0 (pico Nujol) 3320-2200,1667, 1601, 1270 e 1048 cm"1; 8 (DMSO-d6) 2,81 (4H, m, 5,6-H2), 3,80 (3Ξ, s, OCH3), 6,71 (ÍH, s, 4-H), 6,90 (2H, m, 7,9-H), 7,82 (1H, m, 10-H), 12,73 (1H, s, NH).
Descrição 6
8-amino-5,6-dihidrobenzo/_h_7cinolin-3/_ 2H_7-ona
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 13, hidrolisou-se a 8-acetamido-5,6-dihidrobenzo/”h_/cinolin-3/”2H_7-ona
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-45obtendo-se a 8-amino-5,6-dihidrobenzo/~"hJ7cinolin-3/”2H_7-ona (p.f. 290-2922; do etanol aquoso); ) (pico Nujol) 3300-2200, 1680, 1605, 1585, 1560 e 1545 cm"1; $ (DMSO-dg 2,80 (4H, s,
5,6-H2), 6,71 (IH, s, 4-H), 6,8-7,0 (2H, m, 7,9-H), 7,80 (IH, d, 10-H).

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo de preparação de um composto de fórmula
    (II)
    (II)
    0
    ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde R é hidrogénio ou 0p_2 alquilo;
    R8 é hidrogénio;
    ou R e R formam juntos uma ligaçao;
    n é um ou dois;
    R1 é hidrogénio, 0p_g alquilo, Cp_g alcóxilo, halo, ciano, amino, hidroxilo, -COHR4R5, ~NHC0NR6R7, -NHC(NCN)NHR8, -NHC(NCN)r9 ou C^g alcoxicarbonilamino onde são,
    independentemente um do outro, hidrogénio ou Cp_g alquilo
    64 238
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    -462
    R é hidrogénio ou C-^g alquilo;
    com a condição de que, quando n for um,
    a) R1 não é hidrogénio nem halo quando R e R8 juntos
  2. 2
    formarem uma ligação e R for hidrogénio, ou
    b) R1 não é hidrogénio nem halo nem ciano quando R, forem hidrogénio, que, quando n for dois:
    ciano, C0NR4R5 ou -MÍC(NON)NHR8 quando:
  3. 3
    R e R juntos formarem uma ligação, ou
    3 r
    R e R serem ambos hidrogénio,
    R e R
    e com a condição de R deve ser i) ii)
    processo que compreende:
    a) para os compostos onde R8 for H, fazer reagir um composto de fórmula (III) com hidrazina ou um seu equivalente químico:
    (III)
    2 T_3 7
    onde R, R e n são como atrás definidos, R é um grupo R como atrás definido ou um seu precursor e I é um grupo de substi
    tuição, ou
    3
    b) para os compostos onde R e R juntos formam uma ligação, desidratar um composto de fórmula (IV):
    64 238
    CT/ds/11849/50
    (IV)
    2 13 1 onde n e R são oomo atrás definidos e R é um grupo R como
    13 1 atrás definido ou R é um precursor de um grupo como R ; e depois, se necessário:
    3
    i) deshidrogenar um composto onde R e R sejam ambos hidrogénio, até se obter o correspondente composto em que R e
    3
    R juntos formam uma ligação;
    3
    ii) hidrogenar um composto onde R e R juntos formam uma ligação até se obter o correspondente composto em que R e
    3
    R são ambos hidrogénio;
    13 1
    iii) converter um grupo R até se obter um grupo S ,
    iv) preparar um sal farmaceuticamente aceitável.
    2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 para pre2
    parar um composto onde R seja hidrogénio.
    3 - Processo de acordo ra preparar um composto onde R
  4. 4 - Processo de acordo ra preparar um composto onde R
  5. 5 - Processo de acordo ra preparar um composto onde R
    com as reivindicações 1 ou 2 pa 3 ”
    e R juntos formam uma ligação.
    com as reivindicações 1 e 2 paseja hidrogénio.
    com .as reivindicações 1 ou 2 pa seja metilo.
    64 238
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    -486 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 para preparar um composto onde R1 é hidroxilo ou al cóxilo.
  6. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6 para pre1
    parar um composto onde R seja metóxilo.
  7. 8 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 para preparar um composto onde R’1' seja amino.
  8. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 1 para preparar um composto que sejaj
    7-amino-4,4a-dihidro-/_5H_7-indeno/~1,2-c_7piridazin-3(/- 2HJ7-ona
    7-ciano-4,4a-dihidro-4a-metil-(/~ 5H_7-indeno/7"1,2-c_7piridazin-3/~ 2H_7-ona
    7-carboxamido-4,4a-dihidro-4a-metil-/~"5H_7-indeno/~"1,2-c_7piridazin-3/- 2H_/-ona
    7-amino-4,4a-dihidro-4a-metil-/-5H__7-indeno/~1,2-c_7piridazin-3Z“2H_7-ona,
    7- bromo-4,4a-dihidro-4a-metil-/~"5Hj7-indeno/~l, 2-c__/piridazin-3/~ 2H_7-ona
    4,4a-dihidro-4a-me til-/"”5H_7-indeno/”l, 2-cJ7piridazin-3/""2H_/-ona
    4,4a-dihidro-7-metoxi-4a-metil-/~5H_7-indeno/~l, 2-c_7piridazin-3/~ 2H_J7-ona
    4,4a-dihidro-4a,7-dimetil-/-5H_y,-indeno/~l, 2-c_7piridazin-32H__7-ona
    4a-metil-4,4a, 5 ? 6-tetrahidrobenzo/-h_/'cinolin-3/~" 2H_7~ona
    8- metoxi-4a-metil-4,4a, 5,6-tetrahidrobenzo/"h_ycinolin-3/’" 2H_/-ona
    4,4a-dihidro-7-etoxi“4a-metil-z/~ 511_7-indeno/7 1,2-c_7piridazin-3/7 2H__7-ona
    64 238
    CT/ds/11849/50
    -497-metoxi-/P?Hj7-indeno/""l, 2-cJ7piridazin-3/"" 2H_7-ona
    7- amino-/_5H_7-indeno/-l, 2-c_J7piridazin-3/~ 2H_7-ona
    8- (N -metil-N -cianoguanidino)-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/”h_7 cinolin-3/-" 2H_7~ona
    8-ciano-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/"”h_7cinolin-3/~" 2iI_J7-ona
    8-carboxamido-4,4a, 5 jó-tetrahidrobenzo/TXJZcinolin-ona
    8-ciano-4a-metil-4,4a, 5,6-tetrahidrobenzo/~h_7cinolin-3/” 2H_7~ -ona
    8-carboxamido-4a-metil-4,4a,5,6-tetrab.idrobenzo/~h_7cinolin-3/-2H_/-ona
    8-amino-4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/"b._7cinolin-3/"” 211/7-ona
    2 3 _ _ 7-(N -metil-N -cianoguanidino)-4,4a,-dihidro-4a-metil-/ 5B/7indeno/-!, 2-c/7piridazin-3/-2Ii_7-ona ou
    2 3
    8-(N -metil-N -cianoguanidino)-4a-metil-4,4a,5,6-tetrahidrobenzo/~h__7cinolin-3/~ 2H/7-ona
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
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