PT81043B

PT81043B - Chemical process

Info

Publication number: PT81043B
Application number: PT81043A
Authority: PT
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1984-08-30
Filing date: 1985-08-28
Publication date: 1987-04-06
Also published as: US4647692A; ATE34381T1; GR852076B; ES8703827A1; ZA856540B; ES546489A0; PT81043A; AU4682585A; DK391585A; DK391585D0; DE3562772D1; EP0173921A1; EP0173921B1; GB8421964D0; JPS6169748A

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

I»

A invenção refere-se a um processo químico para a racemização de -aminoácidos*

Os ος -aminoácidos opticamente activos são úteis na sín tese de muitos compostos fisiologicamente activos, em particular como cadeias laterais em antibióticos de penicilina e cefalosporina. E conveniente sintetizar os -aminoácidos na forma racjê mica e a seguir resolve-los nos enantiómeros separados. Contudo, em muitos casos, apenas um enantiómero tem utilidade comercial e é assim desejável racemizar o isómero não desejado, de modo a que a mistura racemizada possa de novo ser submetida a resolução.

A Patente Britânica 1 432 822 descreve a racemização de um éster de um aminoácido por meio do uso de um aldeído ou de uma cetona. A Patente Britânica 1 417 060 descreve a racemização de um aminoácido jM-acilo por aquecimento num solvente escolhido ds entre tri-ésteres de ácido fosfórico, ácidos gordos inferiores contendo até 4 átomos de carbono, dialquilformamidas, cetonas e dialquilsulfóxido. A Patente Britânica 1 560 907 descreve a racemização de uma amida de um aminoácido por aquecimennum solvente de

to/na presença de uma cetona e/um ácido tendo uma constante de

L a>4

) dissociação abaixo de 1,8x10 . 0 pedido de patente japonês

1512/78 (Kokai 54-109912) descreve a racemização de um éster de um amino ácido por aquecimento na presença de uma cetona e de um ácido protónico ou de Leuiis. A especificação da patente Europeia NS. 57 092 descreve a racemização do próprio aminoácido ou de um seu sal na presença de um ácido alifático e de um aldeído.

0 presente invento refere-se â racemização de aminoácidos livres pelo uso de uma cetona. A técnica anterior era diferente deste processo.

Deste modo o presente invento fornece' um processo para a racemização de um -aminoácido que compreende o tratamento de um -aminoácido opticamente activo com uma cetona na preseri ça de um ácido orgânico.

Qs aminoácidos adequados incluem os << -aminoácidos na-

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Ref: BAL/EMY/CAE/B1705

-3turais, neutros, ácidos e básicos. Representa-se na fórmula (l) uma classe preferida de aminoácido:

R.CH.CQ_OH (I)

t ²

nh₂

na qual R representa um grupo hidrocarboneto ou heterocíclico opcionalmente substituído.

0 termo "hidrocarboneto” inclui grupos com atê 18 átoI mos de carbono, adsquadaments atê 10 átomos de carbono, convenientemente atê 6 átomos de carbono. Grupos hidrocarboneto adequa dos incluem alquilo alcenilo-C2_g> alcinilo-C2_g, cicloal,

quilo-Cj γ, cicloalquilo-C^_₇-alquilo-(C^_g), arilo e aril-alque nilo-(C^_₆).

R é preferivelmente um grupo arilo.

Os grupos alquilo adequados incluem grupos alquilo de cadeia linear e ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo metilo, etilo, propilo e butilo. Um grupo particular de alquilo ê metilo.

0 termo "heterociclilo" inclui aneis isolados ou fundidos compreendendo atê 4 heteroátomos no anel escolhidos de entre oxigénio, azoto e enxôfre e substituídos opcionalmente com até 3 átomos de halogénio, grupos alquilo-C^^, alcoxi-C^_g, halo-alquilo-C^g, hidroxi, amino, carboxi, alccxi-C^_g-carbonilo, alco xi-C^__>g-carbonilo-alquilo-C^_g, aril ou oxo.

Os aneis heterocíclicos compreendem adequadamente de 4 a 7 átomos em anel, preferivelmente 5 a 6 átomos.

Quando aqui utilizado, o termo "arilo" inclui fenilo e naftilo opcionalmente substituídos com atê 5, preferivelmente atê 3, grupos escolhidos de entre halogénio, alquilo-C^^, fenilo, alcoxi-C^_g, halo-alquilo-C^_g, hidroxi, amino, nitro, carbo xi, alcoxi-C^g-carbonilo, alcoxi-C^_g-carbonilo-alquilo-(C^_g), alquilo-(C^_g)-carboniloxi ou alquilo-(C^__g)-carbonilo.

Os substituintes opcionais adequados para os grupos hi-

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Ref! BAL/EMY/CAE/81705

-4drocarbonetos e heterocíclieos e radicais orgânicos incluem alquilo-(C^ ^), heterocíclico, amino, alcanoil-(C^_₆)-amino, mono-, di- e tri-alquil-(C₁_₆)-amino, hidroxi, alcoxi-(C₁_₆), mercapto, alquil-ÍC^^J-tio, heterooiclil-tio, ariltio, sulfamoilo, carbamoilo, amidino, guanidino, nitro, cloro, bromo, fluoro, carboxi e seus sais e ésteres, alcanoiloxi-(C^_₆), aril-carbonilo e hete rociclilcarbonilo.

R representa preferivelmente fenilo opcionalmente substituído com atê 3 átomos de carbono escolhido de entre hidroxi ou halogénio. Os -aminoácidos particularmente preferidos de fórmula (I) incluem mono- e di-hidroxifenilglicinas, especialmeji te 4-hidroxifenilglicina e 3,4-di-hidroxifenilglicina.

0 eÇ -aminoácido pode ser utilizado na forma do próprio ácido ou de um seu sal.

Os sais adequados de \ -aminoácidos incluem sais ácidos, ácidos básicos, sais internos zuiteriónicos e sais de adiçao de ácido. Sao preferidos os sais de metal alcalino como por exemplo de sódio, e sais de adiçao de ácido como por exemplo ace tato ou benzoato. SSo muito preferidos os sais que têm sido uti. lizados na resolução de << -aminoácidos como por exemplo sais de bromocanforsulfonato.

As cetonas adequadas para o processo do invento têm a fórmula lis

R¹-CO-R² II

1 2

em que R e R podem ser iguais ou diferentes e representam cada

um grupos hidrocarboneto ou heterocíclico, como acima definidos, 1 2

ou R e R formam em conjunto um anel cicloalcanona.

As cetonas preferidas incluem acetona, metil^etilcetona, metilisobutilcetona, ciclohexanona e ciclopentanona.

A cetona pode ser utilizada em excesso. A quantidade de cetona utilizada é convenientemente de 2% a 50% do volume total de solvente, i.e. 0,5 a 20 moles, preferivelmente 1 a 10 moles por mole de << -aminoácido.

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Refs BAL/EMY/CAE/B1705

I 60$00I

Ικ8Β8η%£ I

-5Os ácidos orgânicos adequados para o processo do invento incluem ácidos alcanóicos-(c_i_₆), por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico e ácido butirico. Um ácido orqâ nico preferido é o ácido acético. E preferível utilizar 5 a 50 moles de ácido orgânico por mole de aminoácido. 0 ácido orgânico, juntamente com a cetona, poderá convenientemente formar o solvente para o processo de racemização.

Excesso de ácidos fortes tende a inibir a racemização e deve ser evitado embora possam ser utilizados sais de ácidos fojr

I tes.

A cetona e o ácido orgânico utilizados no processo podem ser convenientemente utilizados como solventes na reacção de racemização. Podem, contudo, utilizar-se co-solventes adicionais.

Apôs a reacção, o aminoácido racémico pode ser recupera do por processos convencionais, por exemplo por cristalização.

Efectuam-se geralmente os processos do presente invento a temperaturas de 6Q2C ou mais, preferivelmente 802C ou mais.

As reacções são muito preferivelmente efectuadas em refluxo. Assim quando se utiliza ácido acético como ácido orgânico, efectua-se a reacção entre 115 e 12Q2C à pressão atmosférica ou a cerca de 702C no vácuo.

Como atrás referido, a vantagem do processo do presente invento é fornecer um i\ -aminoácido racémico que pode ser subme tido a resolução de modo a obterem-se quantidades adicionais do enantiómero pretendido. Wuma realização preferida adicional do presente invento, o processo de raceroização é efectuado na mesma solução do processo de resolução, de modo a racemizar in situ o isómero não desejado, enquanto se remove continuamente o isómero pretendido a partir da solução por meio do agente resolvente.

Deste modo, o presente invento refere, num aspecto adicional, um processo de preparação de um \ -aminoácido opticameji te activo, processo esse que compreende resolver um -aminoáci do racémico na presença de uma cetona e de um ácido orgânico.

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Ref: BAL/EMY/CAE/B1705

-6A escolha do agente resolvente dependerá, obviamente, do aminoácido utilizado. P_or exemplo a feniltjlicina pode ser resolvida utilizando o ácido canfor-10-sulfónicoJ a 4-hidroxi-fenilglicina ê resolvida adequadamente utilizando sais diastereoisomêricos com ácido 3-bromocanfor-9-sulfónico (que ê também referido como ácido 3-bromocanfor-8-sulfónico - ver pedido Oaponês ns. 50-148144, Kokai 52-714401. 0 pedido de patente Europeia 85106310.7 refere a resolução de 3,4-di-hidroxifenilglicina utilizando sais diastereoisoméricos com ácido 3-bromocanfor-9-sulfónico.

Assim, o presente invento fornece uma realização prefe rida, um processo de preparação de 4-hidroxifenilglicina ou 3,4-di-hidroxifenilglicina opticamente activas, processo que compre ende permitxr-se um seu sal 3-bromocanfor-9-sulfonato cristalizar de uma solução de uma mistura de sais diastereoisoméricoscan forsulfonatos de 4-hidrofenilglicina ou 3,4-di-hidroxifenilglici na, na presença de uma cetona e de um ácido orgânico, e libertar as referidas 4-hidroxifenilglicina ou 3,4-di-hidroxifenilgli cina opticamente activas.

Deste modo, tem lugar a cristalização preferencial de um dos enantiómeros e o sal remanescente é racemizado in situ.

| Os sais de bromocanforsulfonato diastereoisoméricos são

separados por cristalização preferencial.

Ocasionalmente a cristalização pode necessitar de ser induzida por concentração da solução, adicionando-se um outro solvente no qual um diastereoisómero ê menos solúvel, como por exemplo a água? ou por cristais de nucleação do diastereoisómero pretendido. Esta nucleação pode ser particularmente desejada para os sais de D-3,4-di-hidroxifenilglicina.

Após separação, trata-se o sal canforsulfonato diastereoisomérieo pretendido com uma base. As bases adequadas são as susceptíveis de libertar a 4-hidroxifenilglicina ou 3,4-dihidroxifenilglicina a partir do sal canforsulfonato diastereoisomérico ou, por exemplo, bases que são mais fortBS do que a 4-hidrox_i fenilglicina ou 3,4-di-hidroxifenilglicina, como por exemplo acjB

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Ref: BAL/ERY/CAE/B1705

-7tato de sódio, acetato de potássio, hidróxido de sódio e hidróxj. do de potássio.

Esta reacção de separação de sais pode, surpreendentemente efectuar-se virtualmente em idêntico sistema tal como o da resolução o racemização, normalmente a cetona e ácido orgânico e em particular ácido acético, fornecendo assim uma vantagem significativa para o processo do invento sobre os processos ante riores. Contudo, a presença de um pouco de água, por exemplo 5 a 10%, é desejável para evitar a ocorrência de racemização. Esta água é posteriormente removida sem dificuldade.

Uma vantagem adicional do processo do invento ê a resis tência das cetonas à degradação. Assim enquanto os aldeidos se degradam rapidamente quando se opera o processo como ciclo repetido utilizando o mesmo sistema solvente, o processo do presente invento pode ser operado mais de 10 vezes com o mesmo solvente sem degradação excessiva da cetona. Além disso, quando se pretende transferir o agente resolvente do sistema por extracção com solventes, pode utilizar-se a cetona como solvente para esta extracção.

Ainda uma vantagem adicional do processo do presente i_n vento é que o ácido canforsulfónico libertado pode ser facilmente recuperado e re-utilizado.

Os Exemplos seguintes ilustram o presente invento.

EXEMPLO 1

Agitaram-se durante 15 minutos 100 g de uma solução aquosa contendo 33,2 g de um sal 3-bromo-canfor-9-sulfonato de potássio, 19 g de ácido sulfúrico concentrado e 150 ml de metil isobutil cetona e separaram-se as fases formadas. Extraíu-se a fase aquosa com 2 porções adicionais de 50 ml de metil isobutil cetona e clarificaram-se por filtração as fases orgânicas combinadas. Evaporou-se o solvente em vácuo e redissolveu-se o sólido restante (ácido livre agente resolvente) em 100 ml de ácido acético glacial e 50 ml de metil isobutil cetona e agitou-se com

15,8 g de 4-hidroxifenilglicina racémica a 8020 durante 15 horas. No final deste período recolheu-se o bromo canfor sulfonato de

Ref: BAL/EMY/CAE/B17O5 *

-84-hidroxifenilglicina por filtração e verificou-se que continha uma proporção 93:7 de enantiómeros D(-)- para L(+)-4-hidroxifenilglicina (rendimento 92%).

Adicionaram-se 41 g do sal acima referido em porções a 30 ml de água mantida a 552C e reajustou-se o pH a 4,3 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 45/j em peso. Após mais 0,5 horas a 552C arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente, filtraram-se os sólidos, lavaram-se com água e secaraja -se obtendo-se 14 g de D(-)-4-hidroxifenilglicina (pureza enan| tiomórica de 93%).

EXEMPLO 2

Aqueceram-se 5 g del(4-)3-bromocanfor-9-sulfonato de 4-hidroxifenilglicina (L(+)H5C) a 9Q9C juntamente com 0,03 g de acetato de sódio, 13,3 ml de ácido acético glacial e 6,6 ml de metil isobutil cetona durante 48 horas. A análise por cromatografia líquida de alta pressão (hplc) revelou que a conversão em D(-) 3-bromocanfor-9-sulfonato de 4-hidroxifenilglicina. (D(-)HSC) era acima de 99%.

EXEMPLO 3

. Para comparação da actividade catalítica de várias ce^F tonas, agitou-se 1 g de L(+)HSC era 5 ml de ácido acético glacial

a 8Q2C durante 1,5 horas na presença de 100 mg de vários catalisadores. Apresenta-se na tabela seguinte a extensão da conversão L(+)HSC-D(-)HSC.

metil isobutil cetona	14%
ciclohexanona	49%
acetona	29%
óxido de mesitileno	14%
butanona	18%

Em experiências semelhantes verificou-se actividade catalítica significativa na ciclopentanona, cicloheptanona, ácido fenilglioxílico, e ácido pirúvico.

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Ref: BAL/EMY/CAE/B17O5

-9EXEMPLO 4

’ Agitaram-se a 452C durante 1 hora 50 g de D(-)HSC, 15

ml de água, 15 ml de butanona, 120 ml de ácido acético glacial e 19 g de acetato de sódio. Recolheu-se a suspensão sólida por filtração, lavou-se com butanona e secou-se, e verificou-se ser D(-)-4-hidroxifenilglicina completamente livre de agente resolvente (14,4 g, rendimento 85%).

Misturou-se o filtrado acima referido com 4-hidroxifenilglicina racémica (12 g) e ácido sulfúrico concentrado (ll,6

I g). Removeram-se 150 ml de solvente por destilação e substituiram-se por 200 ml de ácido acético glacial e 20 ml de butanona. Aqueceu-se a mistura a 9Q2C durante 2 horas e quando se verificou que a reacção não prosseguia de modo satisfatório, adicionaram-se 0,2 g de pastilhas de hidróxido de sódio para neutralizar o excesso de ácido sulfúrico. 0 aquecimento a 902C durante 15 horas produziu uma mistura na qual o componente sólido era essen cialmente um enantiómero puro.

Adicionaram-se à mistura acima referida 9,4 g de hidróxido de sódio dissolvidos em 20 ml de água e agitou-se a mistura durante 1 hora a 452C. Esta operação produziu D(-)-4-hidroxifenilglicina na forma de um sólido em suspensão que foi a seguir

) filtrado, lavado e seco. Obtiveram-se 11,67 g (rendimento 97%),

de pureza enantiomérica 97,3%.

EXEMPLO 5

Agitaram-se a 502C durante 1 hora 500 g de D(-)HSC, 550 ml de ácido acético glacial, 200 ml de butanona, 100 ml de água e 46 g de hidróxido de sódio em 50 ml de água. Separou-se por filtração o produto sólido e lavou-se com 180 ml de ácido acético glacial e 20 ml de butanona. Obtiveram-se após secagem 152,7 g (rendimento 87,4%) de D(-)-4-hidroxifenilglicina.

Adicionaram-se às fases solventes combinadas 148 g de 4-hidroxifenilglicina racémica e 57,6 g de ácido sulfúrico concentrado e refluxou-se a mistura num aparelho de Dean e Stark pa ra condensar e separar as duas fases solventes. A fase inferior

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Refí BAL/EHY/CAE/B1705

-10rica em água Foi posta de lado e a fase superior retornou ao apa relho. Quando cessou a separação de fases, destilaram-se cerca de 150 ml de solvente para uso posterior. A mistura foi em seguida aquecida a 902C durante 15 horas. Dissolveram-se na fase rica em água 46,1 g de hidróxido de sódio e, após arrefecimento, adicionaram-se à mistura principal mantendo a temperatura a cerca de 5Q2C. Recolheu-se o produto D(-)-4-hidroxifenilglicina após 1 hora a 5Q2C por filtração e lavagem com 150 ml do destila do, e secou-se. Obtiveram-se 117 g. Repetiu-se a sequência aci ma referida por mais 5 vezes para se obter um produto com um ren dimento médio de 93% e superior a 98% em pureza enantiomérica.

EXEMPLO 6

Racemização da 5,4-di-hidroxifenilqlicina

Preparou-se D(-) bromocanforsulfonato de 3,4-di-hidroxj. fenilglicina adicionando 275 ml de ácido sulfúrico 2N a uma suspensão de D(-)-3,4-di-hidroxifenilglicina (50 g) e bromocanfor-9-sulfonato de amónio (90 g) em água (100 ml). Após secagem geral misturaram-se 9,5 g do sal acima referido com ácido acético glacial (100 ml), butanona (50 ml), e acetato de sódio (0,3 g). Agitou-se a mistura e refluxou-se durante 1 hora, altura em que se formou uma solução cor-de-laranja transparente. Retirou-se esta solução do aquecimento, adicionaram-se 2 g de acetato de sódio e deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente durajq te o tempo de formação de um precipitado cristalino. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com ácido acético e butanona e secou-se ao ar. 0 espectro de infra-vermelhos revelou a ausência do agejn

te resolvente (pico a 1740 cra"^) mas era diferente tanto do amiçono

noácido normal racémico/do ópticamente activo. Obtiveram-se 0,85 g (23%).

Após recristalização de uma pequena porção (0,4 g em 2 ml de água dissolvidos com 2 ml de HC1 2N e a seguir precipitados com 2 ml de NaOH 2N), filtração, lavagem, secagem, o produto tinha um espectro de infra-vermelhos idêntico a 3,4-di-hidroxifenilglicina normal racêmica.

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Ref: BAL/EMY/CAE/B17O5

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EXEMPLO 7

Transformação da 3,4-di-hidroxifenilglicina dextrorotatória em

levo rotatória

Adicionaram-se 4 g de L(+)-3,4-di-hidroxifenilglicina oÇ 1% HC1 2N = +1492) a ácido bromocanfor-9-sulfónico bruto (9,5 g = aprox. 1 equivalente), 30 ml de ácido acético glacial, 10 ml de butanona, 0,3 g de acetato de sódio e aqueceu-se a refluxo para se obter uma solução castanha escuro, transparente. Após várias horas em refluxo, começou a formar-se um precipitaI do. Recolheu-se este precipitado, lavou-se e secou-se e verifi

cou-se que tinha de massa 0,9 g. 0 aquecimento da solução resi dual prosseguiu durante 16 horas a cerca de 902C. Obteve-se ura segundo lote, com a massa de 4,0 g, de modo semelhante ao anterior. 0 espectro de infra-vermelhos revelou que era idêntico à D(-)-bromocanforsulfonato de 3,4-di-hidroxifenilglicina autênti. ca. Rendimento total 45,4%.

Suspenderam-se 3,5 g do sal acima referido em 20 ml de água tratada com NaOH 2N a pH 4,1 e agitou-se o precipitado resultante à temperatura ambiente durante 20 minutos. Filtrou-se a seguir o produto, lavou-se com água, e acetona e secou-se a vácuo. Obtiveram-se 1,13 g (87%).

) 0 espectro de infra-vermelhos era idêntico à 0(-)-3,420

di-hidroxifenilglicina autêntica. 1% em HC1 2N = -1492.

EXEMPLO 8

Resolução da 3,4-di-hidroxifenilglicina racémica, racemizada

in situ Resolução

Dissolveu-se um extracto evaporado de metil isobutil cetona contendo ácido bromocanforsulfónico (pureza desconhecida,

168,5 g em bruto), em ácido acético glacial (250 ml) e butanona (100 ml) a 802C.

Adicionou-se 3,4-dihidroxifenilglicina monohidratado racémica (52 g, pureza 88,47%) e agitou-se vigorosamente. 0 aminoácido entrou rapidamente em solução e a seguir cristalizou

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Ref: BAL/EMY/CAE/B1705

-12como sal bromocanfor-9-sulfonato. Filtrou-se este produto após • 0,5 horas, lavou-se com um mínimo de ácido acético glacial e a

seguir butanona, secou-se e analisou-se. Repetiu-se o procedimento com mais duas adições de 20 mg de ácido racémico. 0 terceiro lote revelou ser uma mistura (por espectros IV) e assim se atingiu evidentemente um ponto de equivalência. Obteve-se uma pequena quantidade adicional de sal por repouso à temperatu ra ambiente. Os lotes 1, 2 e 4 apresentaram uma resolução convencional com um rendimento de sal de cerca ds 42^!zo (não corrigiI do na pureza),

Racemização in situ

Adicionaram-se tolueno (100 ml) e acetato de sódio (0,5 g) aos combinados filtrados e lavados e refluxou-se moderadamente a solução com um aparelho de Dean e Stark para remover uma fa se inferior rica em água.

Após 5 horas cessou virtualmente a separação da fase inferior e formou-se um precipitado espesso. Reduziu-se a temp.e ratura para 7Q-803C durante 3 horas e recolheu-se o precipitado de maneira acima indicada (lote 5). Aqueceu-se o filtrado a 70-80SC durante a noite (cerca de 16 horas) e obteve-se um sexto lote de sal sólido.

► __

Lote	IV	<D° f2^.H₂0_7	Massa	Análise de aminoácido
1	sal	+ 11,92	47,8g	-
2	sal	+ 12,72	27,6g	-
3	mistura	-	17,15g	65,1/0
4	sal	+ 11,82	4,76g	-
5	sal	+ 10,32	68,3g	-
6	sal	+ 9,42	22,82g	-

Separação de sal

Efectuou-se uma suspensão dos lotes 1, 2, 4, 5 e 6 em

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Ref: BAL/EMY/CAE/B17Q5

-13250 ml de H^O e tratou-se Gom solução aquosa a 50% de NaOH a pH 4,5. Após 1 hora de agitação filtrou-se o produto, laucu-se com água, e secou-se.

Rendimento nassico 58,56 g ( 1/a em HCl 2N = -149Q

Análise de pureza por cromatografia líquida de alta pressão (hplc) = 100,4%)

Rendimento (corrigido na pureza e ignorando o lote 3) = 83,7%.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de racemização de um X -aminoácido, cara.£ terizado por se tratar um -aminoácido opticamente activo com uma cetona na presença de um ácido orgânico.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o aminoácido ter a fórmula I

R-CH-CCLH I ²NH₂

(I)

na qual R representa um hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R representar fenilo opcionalmente substituído com atá 3 grupos escolhidos de entre hidroxi ou halogênio.
4 - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçães anteriores caracterizado por o ¢( -aminoácido ser a fenilglicina, 4-hidroxifenilglicina ou a 3,4-dihidroxifenilglicina.
5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçães anteriores, caracterizado por a referida cetona ter a fórmula (II)

fV-CO-R² (II)

1 2

na qual R e R são iguais ou diferentes e representam cada um,

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Ref: BAL/EMY/CAE/B17O5

-141 2

um hidrocarboneto ou um grupo heterocíclico ou R e R completam sm conjunto um anel cicloalcanona»
6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o ácido orgânico ser o ácido -alcanóico.
7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a cetona estar presente em 0,5 a 20 mole por mole de o< -aminoácido e o ácido orgânico entre 5 a 50 mole por mole de o< -aminoácido.
8 - Processo de preparação de um -aminoácido, cara£ terizado por se resolver um o< -aminoácido racémico, ou um seu sal, na presença de uma cetona, e de um ácido orgânico.
9 - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracteri. zado por o OÇ -aminoácido ser a 4-hidroxifenilglicina ou a 3,4-dihidroxifenilglicina e o agente resolvente ser o ácido 3-bromocanfor-9-sulfónico.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 8 ou reivijn dicação 9 de preparação da 4-hidroxifenilglicina ou 3,4-dvhidro xifenilglicina opticamente activas , caracterizado por se deixar cristalizar um seu sal de 3-bromocanfor-9-sulfonato de uma solu ção de uma mistura dos sais diastereoisóraeros de canforsulfonatos de 4-hidroxifenilglicina ou 3,4-di.,.hidroxif enilglicina na presença de uma cetona e de um ácido orgânico e libertar a refe rida 4-hidroxifenilglicina ou 3,4-di^hidrcxifenilglicina óptica mente activas a partir delas.
11 - Processo de acordo com as reivindicações 9 ou 10, caracterizado por se tratar o sal diastereoisomêrico de canforsulfonato com água e uma base no mesmo sistema solvente utiliza do na resolução e racemização.