PT79570B

PT79570B - Chemical compounds

Info

Publication number: PT79570B
Application number: PT79570A
Authority: PT
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1983-12-02
Filing date: 1984-11-28
Publication date: 1986-11-14
Also published as: ES8604392A1; US4632924A; PT79570A; EP0146282A2; ZA849274B; JPS60132967A; DK564284D0; AU3601784A; GB8332313D0; ES538037A0; DK564284A; EP0146282A3; GR81105B

Description

Descrição 1

5-(4-Afflinofenil)~3-metil-2(lH)pirazinona hidrobrometo

a) A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (2,1 g, 50% em Óleo) e dimetilformamido seco (35 ml) com arrefecimento exterior foi adicionado por porções, benzil PJ-hidroxi-N-fenilcarbamato (10,6 g). Após 5 minutos foi obtida uma solução castanha a que foi adicionada 2-cloro-3-metilpirazina (5,5 g) e deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente. A solução foi deitada dentro de água (200 ml) e a fase aquosa decantada a partir do óleo escuro. A solução aquosa depositou um sólido amarelo que foi recolhido e lavado com etanol para dar 5-(4-benziloxicarbonilaminofenil)-3-metil-2(lH)-pirazinona (l,55 g, p.f. 238-24Q2C).

b) 5-(4-Benziloxicarbonilaminofenil)-3-metil-2(lH)pirazinona (l,5 g) foi tratada com brometo de hidrogénio em ácido acético duma maneira similar àquela descrita na Descrição 3 para dar o composto do titulo como o seu sal de hidrobrometo (l,01 g) que por recristalização com etanol/áter tinha p.f. > 30QSÇj (pasta de Nujol) 1632, 1640 cn'7

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CASE 11824/PD/ds

-10Descrição 2

5-(4-Aminofenil)-6-metil-2(lH)pirazinona hidrobrometo

a) 2-cloro-6~metilpirazina (2,0 g) foi tratada com benzil N-hidroxi-N-fenilcarbamato (3,7 g) duma maneira similar àquela descrita na Descrição 1 para dar 5-(4-benziloxicarbonilaminofenil)-6-metil-2(lH)-pirazinona (0,52 g) que por cristalização com etanol deu p.f. 2322C.

b) 5-(4-Benziloxicarbonilaminofenil)-6-metil-2(lH)-pirazinona (0,5 g) foi tratada com brometo de hidrogénio em ácido acético duma maneira similar àquela descrita na Descrição 3 para dar o composto do titulo como o seu sal de hidrobrometo (340 mg) que depois de digestão com etanol quente tinha p.f. ^>3002C}

£ (0₂0) inter alia 2,39 (3H, d, CH^), 8,03 (lH, q, núcleo de pirazinona 3-H) J 9 (KBr) 1705, 1750 cm**\

Descrição 3

5-(4-Aminofenil)-2-(lH)-pirazinona

a) Uma solução de benzil N-hidroxi-N-fenilcarbamato

(8,0 g) em hidrato etanolico de potássio (0,27N; 120 ml) foi

tratada com cloropirazina (4,18 g) e peneira molecular (0,5 g).

A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e em seguida deixada repousar durante 4 dias. A evaporação da mistura reaccional sob pressão reduzida deu um resíduo cor de laranja que foi suspenso em ácido acético diluído, separado por filtração e aquecido em 1-propanol quente (cerca de 200 ml). Arrefecendo, a solução resultante deu um precipitado dourado de 5-(4-benziloxicarbonilaminofenil)-2(lH)pirazinona p.f. 240-24420,

b) Uma solução de 5-(4-benziloxicarbonilaminofenil)-2(lH)pirazinona (1,1 g) em b rometo de hidrogénio a 15% p/v em solução de ácido acético (30 ml) foi aquecida ao refluxo durante 30 min. 0 precipitado amarelo que se formou foi separado por filtração e foi lavado com um pouco de 1-propanol e em seguida recristalizado com etanol-água contendo 2 gotas de ácido bromidrico concentrado para dar 5-(4-aminofenil)-2(lH)-pirazino na hidrobrometo (l,03 g, p.f* 3> 3002C. Este é convertido em

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CASE 11824/PD/ds

-115-(4-aminofenil)-2(lH)pirezinona por neutralização

Descrição 4

5-(4-Carboxlfenll)pirgzln-2(lH)-ona

5-(4-Cianofenil)pirazin-2(lH)ona (1,0 g) foi dissolvida em NaOH 2N aquosa e a solução foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A solução foi em seguida acidificada com ácido cio ridrico concentrado e o precipitado resultante reunido por filtração e lavado com acetona. Este sálido foi dissolvido numa solução de bicarbonato de sádio diluído, que foi tratado com carvão vegetal e acidificada para pH 3.' 0 precipitado resultan te foi recolhido, lavado com água e seco para dar o composto do titulo como sálido colorido de creme (l,2 g); p.f. > 300SC;

á (DMSO-d.-) 7,99 (s, protões aromáticos), 8,15 (s, protões de pirazinona); Ό max (pasta de parafina liquida) 1710, 1665, 1608, 865 cm"¹.

Exemplo 1

5-(4-clanofenil)pirazin-2(lH)-ona

5-(4-Aminofenil)pirazin-2(lH)-ona (14,0 g) fci dissolvi, da numa mistura de água (70 ml) e ácido clorídrico concentrado (10 ml) e arrefecido para Q9C, A isto foi adicionado durante 10 minutos uma solução de nitrito de sádio (4,5 g) em água (40 ml), também arrefecida para Q9C, A mistura resultante foi agita da a Q2C durante um adicional de 10 minutos e subsequentemente foi adicionada durante 10 minutos a uma solução de cianeto cuproso (14,0 g) e cianeto de sádio (17,6 g) em água (250 ml), sendo mantida a mistura reaccional a 602C. Deu-se uma produção de espuma acentuada. A temperatura da mistura reaccional foi elevada a cerca de 1002C e a agitação continuou a esta temperatura durante mais 15 minutos. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional e o precipitado escuro fci recolhido por filtração e seco no ar para proporcionar um sálido (10,0 g).

Uma pequena porção deste sálido (3,0 g) foi recristalizado com dimetilsulfoxido/água 25/lOQ ml), dando um sálido cor de camelo que foi seco no vácuo a 7Q2C para proporcionar o composto do titula (l,4 g) J p.f. 3QQ9C; s) max. (pasta de para

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CASE 11824/PD/ds

fina líquida) 2225, 1696, 1665 cm & (DMSO-d^) 7,84 (2H, m, protões aromáticos), 8,06 (2H, m, protões-aromáticos), 8,1 (2H, vasto, s, protões de pirazinona.

Exemplo 2

5-(4-Carboxamidofenil)pirazin-2(lH)-ona

5-(4-cianofenil)pirazin-2(lH)ona (l,0 g) foi dissolvida em ácido sulfúrico concentrado (10 ml), agitada a 55SC durante 20 minutos, em seguida deitada sobre água gelada (100 ml). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e recristali zado com dimetilformamido/ãgua. 0 licor mãe desta recristaliz£ ção foi retido, evaporado sob pressão reduzida e seco no vácuo a 70SC para proporcionar o composto do titulo como um sólido (0,6 g)í p.f. > 30090; 0 max (disco de KBr) 1660, 1610 cmA ó

(DMSO-dg) 7,96 (s, protões aromáticos), 8,16 (s, protões du pirazinona.

Exemplo 3

5-(4-Metoxioarbonilfenil)pirazin-2(lH)-ona

Uma mistura de 5-(4-carboximetil)pirazin-2(lH)-ona (l,2 g) e metanol anidro foi agitada com aquecimento ao refluxo ao mesmo tempo que uma ligeira corrente de gás de cloreto de hidro gónio seco era passada através da solução. Após duas horas o dissolvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por eluição a partir duma coluna de gel de silica com misturas de clorofórmio/metanol seguido por cristalização com metanol. Isto proporcionou o composto do título como um sj5 lido cristalino (0,8 g); p.f. 240-24290.

Exemplo 4

5-(4-(l\l,l\l~Diroetilcarboxamido)fenil)pirazin-2(lH)-ona

5-(4-Metoxicarbonilfenil)pirazin-2(lH)-ona (l,0 g) e uma

solução de dimetilamina em etanol (33%; 100 ml) foram aquecidas

ao refluxo durante 72 horas para dar o composto do titulo.

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CASE 11824/PD/ds

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1 ou 2, para a preparação dum composto da fórmula (i), caracteτ’ 6 7

rizado pelo facto de R ser um grupo -CQNR R .

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CASE 11824/PD/ds

-155 - Processo de acordo com qualquer das raivindicaçães 1 ou 2 para a preparação dum composto da fórmula (i), caracteri zado pelo facto de ser ciano, metoxicarbonil, carbamoil ou dimetilcarbamoil.

6 - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a pre paração de:

5-(4-cianofenil)pirazin-2(lH)-ona, ou

5-(4-carboxamidofenil)pirazin-2(lH)-ona.

7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri. zado pelo facto do composto de fórmula (ll) ser preparado por diazotização dum composto de fórmula (u):

NH

0

2 3 4

na qual R , R e R são como definidos na reivindicação 1*

8 - Processo para a preparação duma composição farmacêu tica, caracterizado pelo facto de compreender levar a associação um composto da fórmula (i) ou um seu sal farmaceuticamente acejL tável como definido na reivindicação 1 com um veículo farmaceuticamente aceitável.

9 - Processo para a preparação dum composto da fórmula (ll) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a diazotização dum composto da fórmula (l/) como definido na reivindicação 7,

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CASE 11824/PD/ds

-1610 - Processo para a preparação dum composto da fórmula

(II):

X ©

(II)

1 ou 2 para a preparação dum composto da fórmula (i), caracteri

15 “

zado pelo facto de R ser um grupo -COR .

4 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações

1 5 5

R ê ciano, um grupo -COR em que R ê hidrogénio, alquilo C. 1 6 -V 6 <yJL“"Q

ou alcoxi C2 £; ou R^x é um grupo -CONR R em que R e R são independentemente hidrogénio, alquilo ou benziloj e

2 3 4

R , R e R são independentemente hidrogénio ou alquilo

processo caracterizado pelo facto de compreender:

a) a reacção dum composta da fórmula de cianeto:

(ll) com uma fonte

(n)

na qual R

R³

são como precsdentemente

definidos e X é

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CASE 11824/PD/ds

-14um contra-ião (ião oposta), e para a preparação dum composto ds fórmula (i) em que R¹ ê diferente de ciano, convertendo ciano num outro grupo R^J ou

b) a reacção dum composto da fórmula (lil):

,8

,4

(iii)

3 4 8

na qual e π são como precedentemente definidos e R ê um

1

grupo R ou um derivado protegido do mesmo, com um composto da fórmula (IV);

NH,

(IV)

na qual n è como precedentemente definido;

e facultativaments em seguida;

i) remoção de qualquer grupo protector,

ii) formação dum saí farmaceuticamente aceitável.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a pre

paração dum composto da fórmula (i) caracterizado pelo facto de 2 3 4

R , R e R serem simultaneamente hidrogénio.

3 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações

1 - Processo para a preparação dum composto da fórmula (I):

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual:

2 3 4

na qual R , R e R são como definidos na reivindicação 1 e X Ó um ião oposto.