PT79158B - Derives de nitrosourees leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO 00 INVENTO

A presente invenção refere-se a novos derivados de nitrg soureias a, de maneira mais específica, a novas desoxi-2-açÔceres-nitrosoureias e deaoxi-4-açúcares nitrosoureias, seus processos de preparação e suas aplicaçães terapêuticas.

Sabe-se que diversas nitrosoureias têm actividade citoestática a oncoestática forte* observada em experimentaçães farmacológicas e tratamentos clínicost é o que sucede, em particular* com a (l*3-bis-2-cloroetil)-l-nitrosoureÍa Z~"BGNU_7 vendida no mercado com a marca "BICNU" (cf. Dicionário VIDAL 1984) * a (cloro-2-etil)-l-ciclohexil-3-nitrosoureia Z~CCNU__7 vendida no mercado com a marca "BELUSTINE" (of. Dicionário VIDAL 1984) e a (cloro-2-etil)-l-(metil-4-ciclohexil)-3-nitrosoursia /”Ra CCNUj: cf. G. ΜΑΤΗΕ β Y. KENUSt Expanslon Scisntifjqua» 1975* 3» Ed. "La Chlmiothéraole dea çancere (leucámles, hématcaarcoaas et turaeura solides)" e T.H. WASSERMAN, M. SLAVIK & S.

K. CÁRTER* Câncer Treat. Rev.. 1974, X* p. 131, "Revise of CCNU ΑΠ clinicai £ancer theraax". G.P. WHEELER et a^., (Çanceg Res., 1974, 34. 194) atribuem a sua acção oncoestática a uma alquilação a uma carbamoilação de proteínas. Tambóm se sugeriu que a sua natureza lipófila á essencial, na medida em que condicioria a travessia das membranas celulares* em particular a barreira heaato-menlngica. No entanto* estee compostos tôm o inconveniente de apresentar alguma toxicidade* designadamente hematolõgX ca* nas doaes em que são activos. Por conseguinte* esta toxicX dade limita a sua utilização a doses menores que aquelas que sa parecem necessárias para a erradicação de células cancerosas e incitou um grupo de investigadores a procurar a obtenção de medicamentos mais activos e menos tóxicos que os precedentes* fazendo a sintese ds derivados de nitrosoureias cuja natureza hidráfila é aumentada em relação aos precedentes, como as açucares-nitrosoureiae* nas quais a molécula de açúcar á riboso, xiloae ou glucoses cf. J.L. IMBACH et al.* Bloroedlclne. 1975* 23* p. 410*413, "The ocoetatlc and immunoeuppreeslve action of new nitrosourea derivativas contalnlno sugar radicais". Estes autg ras puseram em destaque a actividade oncoestática dos quatro

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Rei EN/l0124841

"Nitrosouráee"

coapostos seguintes sobre a leucemia L 1210 e a sua fraca toxicidade» (cloro-2-etil)-l-(ribofuranosil-ieopropilideno-2*,3’-paranitro benzoato-5*)-3-nitroeourela (cloro-2-etil-l-desoxi-2‘-glucopiranosil-tetracetato 14,3*,4",6·)-3•nitrosoureia /"GCNU^/, (cloro-2-etil)-l-(ribopiranosil-triacetato-2*,3*,4*)“3-nitro8oureia e (cloro-2-etil)-l-(xilopiranosil triacetato-2*,3*,4*)-3-nitrosoureia /“XPCNUjZ. Estes compostos prepararam-se fazendo reagir o araino-açucar apropriado com isocianato da cloro-2-etilo, a procedendo em seguida à nitrosaglo da ureia obtida·

Estes compostos tftm forma oleosa, eatado físico difícil de manejar em terapêutica· Por esta razlo» nas experiências efectuadas coa estee produtos» utilizou-so ds preferencia a eua solidifieaçlo por meio de bloqueio dos grupos hidroxi·

Nua trabalho ulterior» 3.L. MONTERO et al·· (Eur· 3« Med. Chem. Chiaica Therapeutlco» Março/Abril 1976, JJ., na. 2, p. 183•187« "Synthbaa da nouvolles glucoeylnitrosouráee b vieáes oncostatiques - lee nitrosouráido-l-dásoxy-l-glucopyranosee”), de£ cravaram glicosil-nltrosourelas nas quais a ligaçlo açâcar-azoto está «m poeiçlo anómera» que tâm actividade oncoestática, a saber 27"(eloro»2-etil)-3-nitroao-3-uraido_-7-l-desoxi-l-beta-0-gluoopiranoae o tetra-O-acetil-2,3,4,6 /""(cloro-2-etil)-3-nitroso-3-ureido_7-l-d>soxi-l-bete-D-glucopiranos8, e qua tâm tambám a vantagem da uma toxicidade pequena sobre a medula áseea e da nlo saram dlabetogônicoe, enquanto que a eetreptozotocina ou 2-desji xi-2-( 3-metil-2-nitrosoureido)-D-glucopiranoee, que 6 um compos. to do origem natural» tem propriedades antibióticas, antinaopláaicas, e tem tambám propriedades diabetogánieae indesejáveis e ume toxicidade renal e hematológica grandes (cf· Oruos of tha future» vol· IV» n®. 2, 1979, p. 137-139).

Um doe aspectos da presente invençlo ô propor novos derJt vados de nitroeoureias» cuja curva de actividade tem uea parte constante muito grande» muito antes do limiar de toxicidade·

Outro aspecto da presente invençlo Ô propor novoe derivados de nitroeoureias que tâm bom Índice terapêutico·

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Rei ΕΝ/l0124841

"Nitrosouróea”

Outro aspecto da presenta invençSo ê propor também novoa derivadoe de nitroeoureias com propriedades físicas que facilitam a aua utilizaçlo em tarapdutiea.

Outro aspecto da presente invençSo 6 propor novoe deriva, doa de nitroeoureias que tftm forma aélida e estável·

Estes diferentes aspectos foram obtidos com uma nova série de derivados de dasoxi-2-açâcares-nitro8oureias e da daaoxjg, -A-açúcaras-nitroeoureias, que ee distinguem dos derivados de nitrosoureias conhecidos, em particular pela natureza do eintSo osídico, que β um desoxi-2-açõcar ou um deaoxi-4-açócar*

Obaervou-se que utilizando um da8oxi-2-açÓear ou um desg xi-4-açócar, substituído no carbono em 3 e/ou 6 do referido açj£ car, por um grupo nitrosoureia, e capaz de ter vários substituintes no earbono em 4 do referido açúcar, quando ae trata de um deeoxi-2-açúcar, ou no carbono em 2 do referido açúcar, quando ao trata de um desoxi-4-açdcar, se obtinham novoe derivados de nitroeoureias cuja actividade á bastante aumentada e cuja toxicidade diminui em relaçSo aos compostos já conhecidos. Um dos interessem destes derivados pode ser ligado à hipótese de que os desoxi-2-açúcar e os deaoxi-4-açúcar tftra alguma transitorida^ de ao nível da ligaçto osídica, a qual pode provocar a formaçSo de um açúcar livre nalguns meios biológicos e permitir dispor do compostos primeiramente lipófilos que ee tornam depois hidrg filos, o que facilitaria a passagem das barreiras celulares o provocaria um aumento da actividade anti-humoral.

A presente invençSo tem como objecto novoe derivados ds nitroeoureias· caracterizados pelo facto de corresponderem ã fórmula geral (I) seguinte»

na qual»

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Rei EN/Χ0124841

"Nitrosouries"

-6-

- R representa ura átomo de hidrogénio» ura grupo alcoilo coa 1 a 30» preferivelmente 1 a 12 átomos da carbono ou um grupo aralcoilo com 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono, eventualmente substituído por ura ou mais» era particular até 3 étoraee de halogêneo, grupos NO^, NH^, CFj ou grupes alcoxi cora 1 a 4 étoraos de carbono.

- X representa ura grupo hidroxi ou um grupe NRj^

- 7 representa ura átomo de hidrogénio

/"*1

ura grupo hidroxi ou um grupo N

R·,

ora quo Rjl o/ou representara cada un deles um átomo de hidrogé nio ou um grupo -^«N-CH^CH^Hal»

] NQ

sendo Hal ura halogêneo, preferivelmente Cl,

e e/ou R*2 representam cada ura dolea ura átomo de hidrogénio» ura grupo alcoilo que compreende 1 a 6 átomos de carbono, um grupo aralcoilo que compreende 7 a 12» preferivelmente 7 a 9 âtc mos de carbono, um grupo cicloalcoilo que tem

3 a 6 étoraos de carbono, um grupo arilo com

4 a 10 átomos de carbono» sendo os grupos ar£ lo e aralcoilo eventualnente substituídos por un ou mais» era particular até 3 étoraos de ha logéneo» grupos NO2» NH2» CF^ ou grupos alcg xi cora 1 a 4 átomos de carbono»

/^R1

con a reserva de pelo menos X representar -N

cora R^ a representar -C-W-CH₂CH₂Hal, ou Y a representar -N^ , cora R*^

Jn R·.

NO

a representar Hal

e cora a reserva de

I

NO

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Re» ΕΝ/l0124841

"Nitroaourées"

-7

- quer R* representar hidrogénio» e R* representar preferivelaante QH» podendo OH eer substituido por OH» com H a representar um grupo alcoilo qua tam X a 30» preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono» um grupo arilo com 4 a 10 átomos da carbg no» um grupo aralcoilo que tem 7 a 12» preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono» sendo os grupos arilo a aralcoilo evantualmenta substituídos por um ou mais» designadaraente atá 3 átomos ds halogéneo, grupos NQ₂»NH₂,CF ou grupos alcoxi coo 1 a 4 átomos ds carbono» ou a representar um grupo acilo com 2 a 8 átomos ds carbono» preferivelmente 2 ou 3, ou um grupo aroilo com 5 a 12» preferivelmente 5 a 9 átomos da carbono, nlo substituido ou substituido por um ou mais» em particular até 3 grupoa N0₂, NH₂» CFj, halogéneo» alcoxi com 1 a 4 átomos da carbono»

* quer R^M representar hidrogénio a R* representar preferivelmente OH, podendo OH ser substituído por OH, com M a repre sentar u» grupo alcoilo com 1 a 30» preferivelmente 1 a 12 átomos da carbono, um grupo arilo com 4 a 10 átomos do carbono, um grupo aralcoilo qua compreende 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomos» sendo os grupos alcoilo a aralcoilo eventualmente substituídos per um ou maia» em particular atá 3 átomos da haiogénao, grupos N0₂»WH₂CFj ou grupoa alcoxi com 1 a 4 átomos da caj· bono, ou a representar um grupo acilo com 2 a 8 átomos da carbo no» preferívelmenta 2 ou 3, um grupo aroilo com 5 a 12, preferX velmente 5 a 9 átomos da carbono, nlo aubatituldo ou substituído por um ou mais» am particular até 3 grupos N0₂» NH₂, CF^, ha logénoo» alcoxi com 1 a 4 átomos da carbono·

Na figura I» e nalgumas daa figuras que ea seguem» repre» sentaram-se as ligaçlaa entra oa grupos R» R*» R^a» CHjY β X» por um lado» a a estrutura cíclica» por outro lado» pelo símbolo 'mv , Esta repreeentaçlo significa que cada ue doa grupoa R» R’, R·» CH₂Y ⁸ * P°^de estar quer na poaiçlo , quar na poeiçlo fi , conforme a repreeentaçlo de HflYWORTW, e segundo um arranjo compatível com aa exigências da aatareoquimiea·

No seguimento da deacriçlo, o termo alcoilo inclui oa a^ coilos lineares» ramificados ou cíclicos (cicloalquilo)·

Uma clas8e preferida de compostos da acordo com a preseQ

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Ras ΕΝ/l0124841

"Ritrosourées"

•8

Zi

O

te invenção é constituída pelos compostos que correspondem &

OR

(II)

ne qual

- R representa um átomo da hidrogénio» ou um grupo alco^ lo co» 1 a 30» preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono ou um grupo aralcoilo com 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomos de οχ bono, eventualmente substituído designadamente por um ou meie, em particular atá 3 átomos de halogéneo, grupos NOj» NHj» CFj ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono.

- X representa um grupo

- Y representa um átomo

um grupo

hidroxi ou um grupo de hidrogénio,

hidroxi ou um grupo

^NR1^R2

es que R^ β/ou R’^ representam cada um deles um átomo de hidro* génio ou um grupo -C-W-CHzC^Hal, sendo Hal

0 NQ

um halogáneo, preferivelmente Cl,

e R2 e/ou R*2 representam cada um deles um átomo de hidrogénio» um grupo alcoilo com 1 a 6 átomos de carbono» um grupo aralcoilo com 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono» um gru po cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo com 4 a 10 átomos de carbono» sendo os grupos arilo e aralquilo eventualmente substituídos por um ou meie, em particular até 3 átomos de halogéneo, grupos NC^» NH2» CFj ou grupo alcoxi com 1 a 4 átomos ds carbono.

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Re: Eflí/l0124841

*Nitrosouríes*

.9.

com a rooorva de pelo menoe X representar

preoontar -C-N-CH₂CH₂Hal» ou Y representar 0 NO

R*1 a representar

JpN-CH₂CH₂Hal e

0 NO

- R" representa preferivelmente OH» mas pode eer substituído por OM» com M a representar um grupo alcoiio com 1 a 30» preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono* um grupo arilo com 4 a 10 átomos do carbono» um grupo aralcoilo que tom 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono* sendo os grupos arilo o aralcoilo eventualmente substituídos por um ou maio» em particu lar até 3 átomos do halogéneo» grupos N0₂» NH₂» CFj ou grupoe a^ coxi com 1 a 4 átomos de carbono» ou a representar um grupo ®cl lo com 2 a 8 átomos de carbono» preferivelmente 2 ou 3, um grupo aroilo com 5 a 12, preferivelmente 5 a 9 átomos da carbono» tilo substituído ou substituído por um ou mais» om particular atá 3» grupos N0₂, NH₂* CFhalogéneo* alcoxi com 1 a 4 átomos do carbono·

Estes compostos ds fórmula II representam o caso particj£ lar da fórmula I na qual R* representa hidrogénio·

Entro os compostos ds fórmula II» uma classe proferida do compostos ds acordo com a presente invenção á constituída pj| los ds fórmula III que so segues

(III)

na qual R» R", X o Y tôm os significados indicados acima·

Oa compostas ds acordo com a invenção ds fórmula (III) pertencem b classe dos compostos desoxi-4-alfa«D-xilohexopiran£

sidos*

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Re» EN/10124841

"Nitroeouróes"

-10-

íntre os compostos de fórmula (II)» uma classe preferi·* da da compostos da acordo com a presente invençSo β constituída pelos da fórmula IV que se segues

(xv)

na qual R» R", X β Y tôm os significados indicados precedentemente·

0a compostos de fórmula (IV) pertencem & claese dos compostoa daaox1-4-alfβ-L-xilohexopiranósidos.

Uma classe particularmente preferida de compostoe de acp£ do com a presente invençSo ô constituída pelos compostos que co£ respondem & fórmula V que se segues

OR

(V)

nm qual

• R representa um átomo de hidrogénio» um grupo alcoilo com 1 a 30» preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono ou um grupo aralcoilo com 7 a 12» preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono» eventualmente substituído por um ou maie» em particular até 3 átomos de halogéneo» grupos NO?» NH^» CF^ ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos ds carbono»

- X representa um grupo hidroxi ou um grupo NR^R?

- Y representa um átomo de hidrogénio

/^{R 1}

ou um grupo hidroxi ou um grupo N^

^R,2

em qua R^ e/ou R·^ representam cada um deles um átomo de hidro0 NO

génio ou um grupo -|:-N-CH₂CH₂Hal» sendo Hal

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Rei EN/10124841

"Nitrosouríes"

aí

R₂ e/ou R»2

-IIum halogéneo, preferivelmente Cl,

representam cada um deles um átomo de hidrogénio, um grupo alcoilo que tem 1 a 6 átomos de carbono* um grupo aralcoilo com 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono, um grupo cicloalcoilo com 3 a 6 átomos da earbg no, um grupo arilo com 4 a 10 átomos de carbono* sendo os grupos arilo o aralcoilo eve# tualmente substituidos por um ou seis* em particular atá 3 átomos de halogéneo, grupos NH₂» CF-j ou grupos alcoxi com 1 a 4 átg

«Oo»

mos de carbono

com a reserva de peio menos X representar -N^ * com R^ a reR·,

presentar -C-R-CH^CH^Hal, em que 7 representa -N 0 NO

e representar -C-N-CH₂CH₂HaI a 0 NO

com R*.

R*

- R· representa preferivelmente OH* podendo OH aer substituído por 0M, com M a representar um grupo alcoilo com 1 a 30, preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono, um grupo arilo com 4 a 10 ítoaos de carbono, um grupo aralcoilo com 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomos ds carbono, sendo os grupos arilo β aralcoilo eventualmente substituídos por um ou mais, em particular até 3 átomos de halogéneo* grupos W0₂, NH₂, CF^ ou grupos alcoxi coe 1 a 4 ãtomos de carbono* ou a representar um grupo acilo com 2 a 8 átomos da carbono* preferivelmente 2 ou 3* um grupo arollo com 5 a 12* preferivelmente 5 a 9 átomos de carbono* nlo substituido ou substituido por um ou mais* em particular atá 3 grupos N0₂* NH₂, CFj, halogéneo* alcoxi com 1 a 4 átomos de caj· bono.

Estes compostos ds fórmula V representam o caso particular da fármula (X) na qual R* representa um átomo de hidrogénio·

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Rb» EN/10124841

"Nltrosouráes*

Entre oe compostos de fórmula (V), uma classe preferida de compostos de acordo com a presente invenção 6 constituída pelos de fórmula (VI) que se segue»

na qusl R, R’, X β Y têm os significados precedentemente indicj» dos.

Os compostos de fórmula (VI) pertencem à clasee dos compostos dssoxi-2-alfa-D-arabinohexopiranÓ8Ídoe.

Entre os compostos de fórmula (v), outra classe preferida de compostos de acordo com a presente invenção ó constituída pslos de fórmula (VII) que ee segue»

na qual R» R', X β Y tôm os significados preeedentsmente indica dos»

Estes compostos pertencem à classe dos compostos desoxi-2-alfa-L-arabinobexopiranós idos.

Uma classe preferida de compostos de acordo com a preeei} te invençSo β constituída pelos de fórmulas (I), (li), (iii), (IV), (v), (VI) e (VII) nas quais»

• R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de cajç, bono» aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono)

- R· ou R* representa um grupo OH, sendo M um grupo alcoj^ lo que tea 1 s 12 átomos de carbono, um grupo arilo que tem 4 a 10 átomos ds carbono)

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Re» ΕΝ/l0124841 “Witrosourôes”

- X representa um grupo NR^R^» ^{com a} representar -C-N-CH„CH_Hal» sendo Hal um halogéneo, em particular Cl,

Jl I ^{2 2}

0 NO

• V representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi·

Outra classe preferida de compostos de acordo com a presente invençSo á constituída pelos de fórmulas (l), (ll), (lll), (IV), (v), (VI) β (VII) nas quais:

• R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos da cajr bana, halogenoaralcailo com 4 a 10 átomos de carbono;

- R* ou R· representa um grupo OH, sendo M um grupo acilo com 2 a 8 átomos de carbono, um grupo aroilo com 5 a 12 átomos d® carbonoi

• X representa —N—CH^CH^Hal, sendo

0 NO

um grupo HR^R^, com R^ a representar Hal um halogéneo, em particular Clt

- Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi·

Outra classe preferida do compostos de acordo com a presente invençlo á constituída pelos de fórmulas (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI) e (Vil) e nas quais:

- R representa um grupo aicoilc com i a 12 átomos de carbono, um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos da carbonoi

- R* ou R* representa OH;

- X representa um grupo ^,r^|^R2· ^{com R}1 ^{3 re}P^r9Ssnta1, -C-N-CH^CH^al, com Hal a representar um halogéneo, em particu0 NO

lar Cl,

- Y representa um átomo de hidrogénio·

Outra classe de compostos preferidos de acordo com a pre sente invençSo é constituída pelos de fórmulas (i), (ll), (lll), (IV), (V), (VI) e (VII) nas quais:

- R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de ca£ bono, um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono;

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Rfll EN/10124841 "Nitrosouráaa*

-14• R· ou R* representa OH;

- X representa un grupo alcoilamino* no qual o grupo alcoilo ten 1 a 6 átomos de carbono, ou arilamina no qual o grupo arilo ten 4 a 10 átomos de carbono, e

• Y representa NR^NR^» ^cora R’ ⁸ representar -C-N-CH^CH^jHal, com Hal a representar um halogêneo, em particu0 NO lar Cl»

Outra classe de compostos preferidos de acordo com a pr> sente invençlo ê constituída pelos de fórmulas (ί), (II), (III), (IV), (V), (VI) β (VII) nas quais»

• R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de caj bono* um grupo aralcoilo com 7 a 12 âtomoe de carbonot

- R» ou R" representa QHj

- X representa um grupo hidroxi, e

- Y representa NR*₁R₂» com R·^ a representar

-C-N-CH₉CH₉Hal, com Hal a representar um halogêneo, em particuII 1 ^£ *

0 NO

lar Cl·

Outra classe de compostos preferidos de acordo com a pre sente irwençSo á constituída pelos de fórmulas (I)* (II), (III), (IV), (V), (VI) θ (VII) nas quais»

• R· ou R* representa OH*

- X representa um grupo NR^R^· ^{cora 8} representar -C-N-CH^CH^Hal, sendo Hal um halogêneo, em particular Cl*

0 NO

» Y representa um grupo alcoilamino, no qual o grupo alcoilo ten 1 a 6 átomos de carbono ou arilamino no qual o grupo arilo ten 4 a 10 átomos de carbono.

Outra classe preferida de compostos de acordo com a presente invençSo S constituída pelos de fórmulas (v)* (VI) e (VII) nas quaist

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Rei £»/10124841 •Nitroscuréss*

* R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de ca£ bono» aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono;

- R· representa um grupo QM» sendo M um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de carbono» um grupo arilo com 4 a 10 átomos de carbono;

- X representa um grupo NR^R^» ^{com a Γβ}Ρ^ΓΘ8ΘΠ^^0Γ

-C-N-CH_CH„Hal» eendo Hal um halogéneo, em particular Cl» ll I 2 2

u Nfl

- Y representa um átomo ds halogéneo» hidrogénio ou um grupo hidroxi·

Outra classe preferida de compostos de acordo com a presente invençBo é constituída palas ds férmulas (v)» (VI) e (Vil) nas quais>

- R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de caj bono» halogenoaralcoilo com 4 a 10 átomos de carbono;

- R* representa um grupo OM» sendo M um grupo acilo com 2 a 8 átomos ds carbono» um grupo aroilo com 5 a 12 átomos de carbonol

- X representa um grupo ^MRx^R2» ^{com R}x ® tepteeentar

-C-N-CH_CH_Hal, sendo Hal um halogéneo» em particular Cl» ll I ²² fil NO

- Y representa um átomo ds hidrogénio ou um grupo hidroxi.

Outra classe preferida ds compostos da acordo com a presente invenção é constituída pelos de férmulas (V)» (VI) e (VII) e nas quaist

- R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos ds caj bono» um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos ds carbono;

- R· representa OH;

- X repressnta um grupo -^NRx^R2» ^{com R}x ^a representar -C-N-CH„CH_oHal, sendo Hal um halogéneo» em particular Cl»

lí I

0 NO

- Y representa um átomo de hidrogénio.

Outra classe ds compostos preferidos de acordo com a pre

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Rei EN/10124841 "Nitroseuráes*

—16—

sente invençSo 6 constituída pelos de fórmulas (V)* (VI) e (VII) nas quais>

R representa un grupo alcoilo con 1 a 12 átomos de οβχ

bono* un grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono;

- R* representa OH;

• X representa un grupo alcollanino» no qual o grupo alcoilo tem 1 a 6 átomos de carbono* ou arilamino no qual o grupo arilo tan 4 a 10 átomos de carbono* e

- Y representa -NR^R^» com R·^ a representar

*C*N-CH_CH_Hal* sendo Hal un halogêneo* en particular Cl· ll l ²² 0 NO

Outra classe de compostos preferidos de acordo com a prjg sente invençSo 6 constituída pelos de fármulas (V)* (VI) e (VII) nas quaiss

- R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de cajç bono» um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono)

- R* representa OH)

- X representa um grupo hidroxi* e

- Y representa -ΝΗγΙ*₂, com R·^ a representar -C-N-CH^CH^Hal* sendo Hal um halogêneo* em particular Cl·

0 NO

Outra classe de compostos preferidos de acordo com a pr> sente invençSo ê constituída pelos de fórmulas (V)* (VI) e (VII) nas quaist

- R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de cajr bono* um grupo aralcoilo con 7 a 12 átomos de carbono)

- R· representa OH)

- X representa um grupo NR^R^* com R^ a representar

-C-N-CH~CH„Hal» sendo Hal um átomo de halogêneo* em particular Cl* ll 1 ⁴⁴

0 NO

- γ representa um grupo alcoilamino* no qual o grupo alcoilo ten 1 a 6 átomos de carbono ou arilamino no qual o grupo arilo ten 4 a 10 átomos de carbono·

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Rei ΕΝ/l0124841 "Nitrosouréos"

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Os acordo com a presente invenção» os novos derivados do nitrosouroias ds fórmula geral I são tridesoxi2,3,6, -O-arabinohaxopiranosil-nitrosoureias, didesoxi2,3- -0-arabinohexopiranosil-nitrosoureias, didesoxi2,6- K -D-arabinohsxopiranosil-nitrosoursias, tridesoxi2.3.6, -L-arabinohexopiranosil-nltrosouraias» didesoxi2,3- ος -L-arabinohsxopiranosil-nitrosoursiae, didesoxi2,6- -L-arabinohexopiranosil-nitrosoursias, tridesoxi3.4.6, o( -O-xilohexopiranosil-nitrosoureias, dideeoxi3,4, << •O-xllohoxoplranosil-nitrosourelas, didesoxi4,6» <4 -O-xilohsxopiranosil-nitrosoureias, tridesoxi3.4.6, <X -L-xíiohexopiranosil-nitrosouroiao, didesoxl·

3,4, •L-xilohexopiranosil-nitrosoursias, didesoxl·

4.6, -L-xilohexopiranoail-nitrosouraias.

Una classe preferida de compostos de acordo com a prosejj to invenção ô constituída pelos de fórmula seguintes

CH

0 NO

il I

HO

C0-N-CH_oCH_oCl

ι Ζ Z

NO

OCH

62 948

Re* EN/10X24841 “Witrosouráss"

-18

A presente InvençSo tem também como objecto am processo de preparaçSo dos novos derivados de fórmula gerai 1 de acordo com a invençSo, que consiste em fazer reagir, numa primeira faae, um grupo Ôsido de fórmula geral ζΐ bis)t

na qual

- R, R* e H* têm os significados indicados acima,

- X* representa um grupo hidroxi ou -RHR₂,

- Y* representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou -NHR'₂,

- R₂ e R*₂» Í9^ua*^{s ou} diferentes» representam» independentemente um do outro» um átomo da hidrogénio» um grupo alcoilo com 1 a 6 átomos de carbono» um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomoa de carbono, arilo com 4 a 10 átomos de carbono, cicloal* eoilo com J a 6 átomos de carbono, sendo as grupos arilo e araj. coilo eventualmente substituidos por um ou mais» em particular atá 3 átomoa de halogéneo» grupos fc!0₂»NH₂»CFj ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono,

e na qual um, pelo menos» dos grupos X* ou Y· representa -NHR₂ ou -NHR*₂

62 948

Rei Eftl/l 0124841 •Nitrosouróes¹’

-19-

coa um Isocianato de halogeno-2-etilo para transformar o grupo

-NHR₂ ou -NHR»2 do composto de fórmula I bis respectivamente aa

«R.Ç NHCH_ CH_oHal ou NR* C NHCH_oCH_Hal, sendo Hal um átomo de 2" 2 2 2 || 2 2

0 Q

halogóneof em particular Cl, e numa segunda faee» submeter o composto obtido na primeira fase a uma nitrosação, por meio de um nitrito de ura metal alcalino» de preferóncia nitrito de sódio, para transformar oe grupos -NR^ CNHCH₂CH₂Hal ou

-NR

* C HHCH_CH₂Hal espectivamente em -NR₂C-N CH₂CH₂Hal ou

^z íí ll ι

0 0 NO

-NR» C -NCH„CH-Hal.

2„ 2 2

0 NO

0 processo descrito acima pode ser representado pelo esquema que ee eegue» no caso em que X* representa NHR₂·

em que Y* representa -NHR*₂» o processo descrito

representado polo esquema seguintet

62 948

Re: ΕΝ/l0124341 “Nitroscuréss"

»o caso acima pode eer

R*'^v_x^

ZNQ₂

Z a metal alcalino

A presente invençSo tem também como objecto um processo de preparaçlo de novos compostos de fórmula geral VI de acordo com a invençlo» que consiste em fazer reagir» numa primeira fase» ua grupo õsido de fdrmula geral VI bis:

CH„Y*

(VI bis)

na qual:

62 948

R₀: EN/l0124841 •NitroaourSes’*

- R a R* aSc conforme definido acima;

- X* representa um grupo -NHR^ ou hidroxi;

* V* representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou -NHR*2·

- R^ e R*2* iguais ou diferentes, representam, independenteaente um do outro, um ãtomo de hidrogénio, um grupo alcoilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono, arilo com 4 a 10 átomos de carbono, cicloalcoilo oom 3 a 6 átomos de carbono, sendo os grupos arilo e araX coilo eventualmente substituídos por um ou maia, em particular atá 3 âtomoe de halogáneo, grupos Νί^,ΝΗ^,CF ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono,

e na qual um dos grupos X* e Y*, pelo menos, representa -NHR^ oo NHR«₂,

com um isocianato de halogeno-2-etilo para transformar o grupo -NHR₂ ou -NHR·^ do composto de fórmula VI bis respectivamente em

NR₂ C NH CH₂ CH₂Hal ou NR*₂ C NH CH₂CH₂Hal, sendo Hal um átomo

de halogéneo, em particular Cl,

o numa segunda fase, submeter o composto obtido na fase precedente a uaa nitroseçSo, por meio de um nitrito de um metal alc> lino, preferivelmente nitrito de sódio para transformar os grupos -NRgCNHCH-CH^Hal ou -NR*„CNHCH₂CH₂Hal respectivamente em

>NR Γ ^{ftl l}'^{u ru u}“'* — -^WD· n w nu nu Hal,

A presenta invanção tem tambám como objecto um processo de prepareçlo de novoe compostos de fórmula geral (VII) de aco£ do com a invençSo, que consiste em fazer reagir, numa primeira faee, um grupo óeido de fórmula geral VII bie

(VII bis)

62 948

Rsí EN/10124841 •'NitroBQuróos"

na qual:

• R b ft' são conforme definido acima;

- X* representa um grupo -NHR₂ ou hidroxi)

* Y* representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou -NHR*₂)

- R₂ e R*₂» iguais ou diferentes* representara* independe,Q temente um do outro* um átomo de hidrogénio* um grupo alcoilo com 1 a 6 átomos de carbono* um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono* arilo com 4 a 10 átomos de carbono* clcloalcoilo com 3 a 6 átomos de carbono, sendo os grupos arilo e aralcoilo eventualmente substituídos por um ou mais, om particular atá 3 átomos de halogêneo, grupos N0₂*NH₂, uf^ ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono*

e na qual um dos grupos X* e Y·, pelo menos» representa -NHR₂ ou WHR*2*

com um isocianato de halogono-2-etiio para transformar o grupo -NHR₂ ou -NHR*₂ do composto dc férmula VII bis respectiva

mente em NR_O C NH CH_O CH_O Hal ou NR* C NH CH„CH_Hal, sendo Hal ² ll ^{22 1} II ²²

a o

um átomo de halogêneo* em particular Cl*

e numa segunda fase, submeter o composto obtido na fase precedente a uma nitrosação* por meio de um nitrito de um metal alcalino* preferivelmente o nitrito de sódio, para transformar os grupos -NR₂CNHCH₂CH₂Hal ou -NR ^CNHCHgCH^al respeetivamente em

ê íí

-NR, C N

² II I

0 NO

CH₂CH₂Hal ou -NR*₂ C

N

I

NO

CH₂CH₂Hal.

Para preparar os compostos de fórmula (I bis)* que entram na preparação dos compostos de acordo com a presente inveja ção, pode utllirar-se um dos processo descritos a seguir·

¹ Preparação aos compostos de fórmula

62 948

Res EN/1G124Q41 "NitrosourÔes"

il

•22-

OR

X^ft Primeira variante

Os

compostos de fórmula

tendo R» R·» R^M e V* os significados indicados precadentemente que entraa na preparação dos compostoe de fórmula

Hal β halogéneo

de acordo com a presente invenção» podem sor obtidos a partir dos compostos de fórmula

2

62 948

Res £N/ltíi2484i

“Nitroeouráee"

os quais elo submetidos

- numa primeira faee» & acção de um aldeído R-C H» para trans⁴fl

o

formar a amina em imina.

- numa segunda faee» & acção de um agente redutor» por exemplo um hidreto» por exempla boroidreto ou cianoboroidreto de sódio» para transformar a imina em amina secundária·

8 processo que acaba de ser descrito tambim se pode apl£ car na obtenção dos compostos de fórmula

^C^2'^WR,2

R ‘A/wv

OR

na qual R» R’» R“» R*₂ e X* tôm os significados indicados acima» assim como na obtenção dos compostos de fórmula

Neste último caso» as quantidades de aldeído e de agente redutor aplicadas são duplicadas·

IB Seounda variante Os compostos de fórmula

OS

R^,zv-w

30

62 948

Re: EN/10124841 “NitrousoucSea”

-25-

tendo R, R*, R", Υ· θ R£ oa significados indicados precedentemento, que entrara na preparação doe compostos de acordo cora a presente invenção de fórmula

Hal » halogéneo

podem ser tambôra preparados a partir dos compostos ds fórmula

os quais são submetidos à acção de um halogeneoforniato de alcoilo, de fórmula HalCOR?» ^θη particular ura cloroformiato de

alcoilo para dar os compostos cio fórmula

sendo eatea compostos submetidos seguidamonte a um agente redutor, por exemplo hidreto de alumínio e lítio, para transformar o grupo NHCOR. em NHR.·

II ^z

o

aplicar-se

tambám para

Este processo pode

compostos de fórmula

62 948

Rei EN/l0124341 "Nitrosourôes"

26

assio como doe de fórmula

a obtenção dos

Pmetaçgft·, dos......cgmppstps, dg,..fórnjq,la

Os compostos de fórmula

tf

IR

62 948

Ret £.N/iUl2484i

"Nítroeouréea"

na qual R» R* e R“ têm os significados indicados acima» θ Y* rj| preeenta um grupo hidroxi» podem ser obtidos a partir de compo£ toe de fórmula

ae quais sffo reduzidos» cataiXtiea» por exemplo

em particular por meio de hidrogenaçffo hidrogenaçffo sbi presença da carvffo pal^

diado»

Os compostos de fórmula

Hd—

OR

na qual R e R" têm os significados indicados acima e Y* representa um grupo hidroxi» podem ser obtidos a partir dos compostos de fÓrmuia

na qual se protege um dos átomos de hidrogónio do grupo -FJH₉ na poaiçffo 3» em particular fazendo reagir os compostos representados precedentemente com anidrido trifluoroacético para dar oe compostos de fórmula

am maio ácido, para dar os

que elo tratados com um álcool ROH,

compostos de fórmula

62 948

Reí Ε 1^10124841 *Nitrosourées"

sendo o grupo protector -COCFj hidrolisado símui taneamente·

na qual R, R* e R" tSra os significados indicados acima e Y* representa um átomo de hidrogénio, podem ser obtidos a partir doa compostos de fórmula

na qual R, R* e R" tdm os significados indicados acima o Hal rj| preaenta um halogéneo, em particular bromo, sendo estes compostos reduzidos, designadamente por meio de hidrogenaçlo catal£ti ea, por exemplo em presença de carvlo paladiado.

Os compostos de fórmula

CH_NH

LL

R·

OR

R*

62 948

Rei ΕΝ/ΐ0124041 "Mitruaouráaa¹·

-29na qual R, R’ a R” tSra 03 significados indicados acima β X· representa um grupo hidroxi, podem ser obtidos a partir de compoj^ tos de fórmula

por melo de redução, em particular por hidrogenaçlo catalítica, por exemplo em presença de carvão paladiado·

Os compostos de fórmula

na qual R, R* β R" tôm os significados indicados acima, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula

que são submetidos a uma redução, em particular uma hidrogenação catalítica, por exemplo em presença de carvão paladiado.

III Preparação dos compostos de fórmula

HO

QR

Hal » halogfinoo,

em particulor Sr

OR

62 943

Rei EN/1Q124841 Nitrosourêes"

-3u30

na qual R* R* e R" tôra os significados indicados acima, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula

que sSo submetidos à acçSo ds uma neutralização por meio do fórmula

cloroto de acetilo, em seguida a amoníaco para dar os compostos de

que sSo reduzidos, ara,particular por meio de hidrogenaçSo catalítica, por exemplo em presença de carvSo paladiado, para dar os compostos de fórmula

62 948

Ret EN/10124B41 "Nitrosourôes’*

que podem ser transformados por ácido* em compostos de fórmula

acção de um álcool ROH, em meio

nos quais R» R* e R^M têm os significados indicados acima s Y" representa um átomo de halogéneo, em particular Sr* podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula

que sSo submetidos a um álcool de fórmula RQH, em meio ácido, para dar os compostos do fórmula

que são seguidamente transformados em compostos de fórmula

62 943

He* EN/10124341 ”Nitrosourêes"

por nela de eliminação do grupo -benzoílo» por exemplo com util£ zação da uma base» em particular um alcoolato alcalino» por exem pio metilato de sódio·

Qs compostos obtidos acima podem ser seguidamente tratados por um agente de alcoilação, por exemplo ou MX» sendo

X um halogéneo» M um grupo alcoilo com 1 a 30» preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono» um grupo arilo com 6 a 12 átomos de carbono» um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono» pref& rivelmente 7 a 9 átomos de carbono, sendo os grupos arilo a aralcoilo eventualmente substituídos por um ou mais» em partict£ lar até 3 átomos de halogéneo» grupos N0₂»NH₂»CF^ ou alcoxi ccm 1 a 4 átomos de carbono ou representando um grupo acilo com 2 a 8 átomos de carbono» preferivelmente 2 ou 3» um grupo aroilo com 5 e 12» preferivelmente 5 a 9 átomos de carbono» não subst£ tuídos ou substituídos por um ou mais» em particular até 3 grupos NO₂»NH₂»CF^ halogéneo, alcóxido com 1 a 4 átomos de carbono» em presença de uma base como NaOH, para conduzir ao composto de fórmula

IV Preparação dou compostos

com R* β MO tendo Μ o significado indicado acima

de fórmula

62 94ô

Re» ElVlUl24tí41

Nitrosourées"

na qual R» R* e R" t8m os significados indicados acima θ X· representa um grupo OH, podem ser obtidos a partir dos compostos ds fórmula

no qual ao funçBes OH em 4 e 6 estão protegidas» fazendo reagir os compostos descritos acima» por exemplo com anidrido acático» om presençe de piridina» para proteger o grupo hidroxi em 3» ρε» ra dar os compostos de fórmula

Ac = acstilo

os quais» em presença de N-halogeno succinimida» preferivelmejj te N-bromo succinimida» e carbonato de bário» dSo os compostos de fórmula

Sz * benzoilo

62 948

Rei ΕΝ/l0124841 ^MNitrosouróes”

34que elo submetidos a um nitretc, om particular de um metal alca Xino, por exemplo sódio» em presença de dim~tilformamida, para dar os compostos de fórmula

os quais, em presença de uma base, sm particular um alcoolato al, calino, por exemplo o metilato de sódio, dão

que podem ser submetidas a '^SO^ ou MX (X = halogáneo) em preeejQ ça de uma base como NaOH para dar os compostos de fórmula

com MO = R· tendo Μ o significado indicado acima

Oe compostos de fórmula

OR

62 948

Re« EN/1QX24841

"Nitroaouráea"

na qual R» R* e R” têm os significados indicados acima podem ser obtidos a partir dos compostos ds fórmula

OCHna qual Hal representa um átomo de balogóneo, em particular Br, oa quaie elo submetidos à reacçlo de um nitrato, em particular de um metal alcalino, por exemplo nitreto de sódio, para dar oe compostos de fórmula

OCH,

noa quaie o grupo benzoilo ô eliminado» por exemplo» por meio da adiçlo de uma baee, em particular de ura álcoolato alcalino como metilato de sódio» para dar os compostos de fórmula

OCHj

Estes compostos podem ser

transformados em compostos da

fórmula

OR

62 948

Rei EN/l0124841 "Nltrosouráes"

protegendo o grupo hidroxi em 4, designadamente por meio de clg rato da benzoílo, para obter os compostos de fórmula

BzO

OCHj

e adicionando em seguida um álcool de fórmula R OH, em meio ác.1 do, para obter os compostos de fórmula

e ea eegulda eliminando o grupo protector da função hidroxi em 4, em particular por meio de uma base, designadamente um alcoolato alcalino como metilato de sódio, para obter os compostos ds fórmula

e alooilando em seguida os compostos acima,

designadamente por meio de ou Mx,

com X a representar um halogéneo,

H a representar um grupo alcoilo com 1 a 30, preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono, um grupo arilo com 4 a 10 átomos de carbono, um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos do carbono, pre62 948

Ra» EN/10124841

"Nitrosouríes"

ferivelmente 7 a 9 átomos de carbono* sendo os grupos arilo e aralcoilo eventualmente substituidos por um ou meie* em particular atá 3 átomos ds halogáneo* grupos ou alcoxi

com 1 a 4 átomos de carbono* ou a representar um grupo acilo com 2 a 8 átomos de carbono* preferivelmente 2 ou 3* um grupo arollo coo 5 a 12* preferivelmente 5 a 9 átomos de carbono* nlo substituidos ou substituidos por um ou mais* am particular atá 3 grupos N0₂,NH₂*CFj halogáneo* alcóxido com 1 a 4 átomos de carbono* em presença de uma base* por exemplo NaOH* para cog duzir aos compostos de fórmula

com R* MO

tendo Μ o significado

indicado acima

Os processos que acabam de ser descritos acima aplicam-ee vantajosamente na preparaçlo dos compostos que podem ser utilizado· para a síntese dos compostos de fórmula VI da acordo com a presente invençlo.

Mais precisamente* o processo descrito no parágrafo I permite preparar os compostos de fórmula

ch₂nhr»₂

r\

F\ NHR_ /

R· \l / OR

62 948

Rei EN/l0124841 "Nitroeouróea"

38-

na qual R» R¹, X*, Y·» R₂ ® ^R*2 ^{08 s}^9ⁿiFioados Indicados

acima.

0 processo descrito no parágrafo II permita preparar os compostoa da fórmula

na qual R» R*, X* e Y* tira oa significados indicados acima.

0 processo descrito no parágrafo III permita fazer a aíjn teea doa oompostos da fórmula

na qual R» R* a Hal tftm os significados indicados acima.

0 processo descrito no parágrafo IV permite preparar oa compostos de fórmula

62 948

Rei EN/l0124841

"Nitroaouráes*

-39r»a qual R, R*, X* têm os significados indicados acima·

Segundo uma forma de realização preferida do processo de acordo com a presente invenção, preparam-se os compostos ds fój mula geral VI bis, para obter os compostos de fórmula VI ds aoordo com a invenção, fazendo reagir um X -D-arabinohexopiranôsido de fórmula geral VI ter a seguirι

VI tor

na qual R o R* são conforme definido acima,

X" Ô um grupo azida, hidroxi, NH? ou um grupo alcoilamino, cujo radical alcoiio tom 1 a 6 átomos de carbono,

Y^a podo representar um halogáneo, quando X" representa um grupo azida ou hidroxi, ou Y* representa um hidrogánio, um grupo azida, um grupo NH?, um grupo hidroxi ou um grupo NHR·? em quo R·? Ô um átomo de hidrogánio ou um grupo alcoiio com 1 a 6 átomos do carbono, aralcoilo com 7 a 12 átomos ds carbono, arilo con 4 a 10 átomos de carbono ou cicloalcoilo com 3 a 6 átomos de carbono, sondo oa grupos arilo e aralcoilo eventualmonte substitui doo por um ou mais, em particular atá 3 átomos ds halogáneo, grupos NO?, NH?, CF^ ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbjg no,

o) queçfcom um álcool em meio ácido, no caso em quo X^a á um grupo azida β Y^a um átomo da halogáneo, hidrogánio ou um grj£ po hidroxi, ou, no caso am que X^a á um grupo hidroxi o Y* um grupo azida, R á um grupo alcoiio a Y^a um grupo azida, R ê um grupo alcoiio com 1 a 12 átomos de carbono, aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono ou halogenoalcoilo com 1 a 12 átomos do carbono e R* representa OM, sendo M um grupo acilo com 2 a 8 átomos ds carbono ou ariláster com 6 a 12 átomos ds carbono o em quo ο -O-arablnohexoplranÓsido 6 dosoxllado om 2,3,6-, sondo o composto obtido seguidamente reduzido, em particular por maio da hldrogenação catalítica, por exemplo om presença

62 948

Rei EN/l0124841 ** Ni trocou réss*

40·

do carvlo paladiado, para transformar o grupo azido em

b) quer com um agente de alcoilaçlo no caso em que X* 6 um grupo azido, Y* ô um átomo de halogéneo ou hidrogénio, R* é um grupa OH e R é um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de carbono ou aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono e em que o o( -D-ara binohexopiranósido ê trideeoxilado em 2,3,6-, sendo o composto obtido reduzido a seguir, em particular por meio de hidrogenaçlo catalítica, por exemplo em presença de carvlo paladiado, p£ ra transformar o grupo azido em grupo NH^j

c) quer com anidrido trifluoroacético, no caso em qua X" é um grupo NH₂ e Y* um grupo hidroxi ou um átomo de hidrogénio ou no caso em qua X^a é um grupo hidroxi β Y* ô um grupo NH₂, R

é um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de carbono ou aralcoilo com 7 a 12 átomos da carbono a R· um grupo hidroxi, sendo o derivado trifluoro acetamido 3- o< -D-arabinohexoplranósido obtido tratado por um álcool em meio ácido para obter o composto amino-3 da fórmula gerai correspondente e em que o K -O-arabinohaxopiranóaido é didesoxilado em 2,3 ou tridesoxilado am 2,3,6-j

d) quer com um aldeído em meio alcoólico, no caso em que X^a é um grupo NH₂, Y" é um átomo de hidrogénio, um grupo NH₂ ou NHR·^ ou um grupo hidroxi ou no caso em que X* é um grupo hidrjg xi β Y" um grupo NH₂ ou NHR*₂ e R e R· slo conforme definido acima, para obter respectivamente o composto desoxi-3 imino-3 e/ou o composto deeoxi-6 imino-6 correspondente, que por reduçlo com um agente redutor apropriado, por exemplo boroidreto

ou cianoboroldreto da sódio, dá a amina que permita em seguida conduzir b -D-arabinohexopiranosil-3-nitrosoureia de fórmula garal VI correspondente, 2,3- ou 2,6- didesoxilada ou 2,3,6tridesoxilada·

Para preparar ae < -D-arabinohaxopiranÔsidos-nitrosouraias da acordo com a,presente invençlo, pode proceder-ee de preferftncia como seguet

Ma&aiúft, *) „ dç PASSgssfi¹

A uma aoluçlo de metil azido-3 0-acil (ou ariléster)-4 bromo—6 tridaeoxi-2,3,6 -D-arabinohexopiranÓsido, 0,01 mo62 948

Ret EN/l0124841

"Nitrosouróes"

Ais

%

-41las, en 280 ml de hexano, junfcaro-ae 10 ml de álcool (etanol, álcool benzílico ou outro) e 2 g de ácido paratoluenosulfónico.

A solução 6 aquecida em refluxo durante 12 a 48 horas· Depois ds arrefecimento, despsja-sa o meio de reacção sobre uma eoluçto saturada de bicarbonato de eódio e em seguida extrai-se com áter. Evapora-se a fase orgânica atá secagem, o que dá um resíduo impuro que á cromatografado sobre silica para dar o áter de fórmula geral I correspondente ao álcool.

Diasolve-ss um alcoil- ou araicoil-azido-3 bromo-6 trideaoxi-2,3,6 -D-arabinohexopiranóaido, e de preferfincia metil-azido*3-bromo-6 trideeoxi-2,3,6- °< -D-arabinohexopiranósido, 0,01 moles, num solvente apropriado como tetraidrofurano anidro (100 ml) ou noutro solvente como dioxano, áter isoprop£ lico, etc·· Adicionam-ee 5 a 10 g de NaOH, em seguida 5 a 10 g de um agente de alcoilação como um eulfato de alcoilo, um h£ logeneto de alcoilo, um halogeneto de aralcoilo, por exemplo.

A suspensão assim obtida á aquecida em refluxo durante 12 a 48 horaa. Depois de arrefecimento β adição lenta de água, agita-se á temperatura de 20ac durante 2 horas. A fase orgânX ca á separada por decantação, em seguida a fase orgânica ó novamente extraida com 100 ml de tetraidrofurano. A fase orgâni_ ea, eeea sobre eulfato de sódio, ô evaporada ató secagem. Obtâjg -se 60 a 90/ó do composto desejado, que Ô purificado por meio de cromatografia sobre silica.

......sl.dp jroff.eg.gq»

Faz-se reagir anidrido trifluoroacético com metil amino-3 trideeoxi-2,3,6 c< -D-arabinohexopiranósido /"preparado pelo processo ds 0. BQIVIN e Col·, Carb. Res. 85 (1980) 223-42/7 para obter mstil-trifluoro acetamido-3- o< -0-arabinohexopiranósido (podendo o grupo metilo eer substituido por outro grupo alquilo ou um grupo aralquilo, conforme definido acima).

A uma solução de 0,01 moles do derivado trlfluoroacetaoX do-3 assim obtido, em 200 ml de n-hexano, juntam-ee 5 a 20 ml

62 948

Res EN/1OÍ24841 "Nitrosoutíes*

de álcool e 1 a 3 g de ácido p-toluenosulfónico. Prosseguindo o tratamento conforme descrito na primeira variante do processo, obtám-ee o áter de Fórmula geral I correspondente ao álcool, d> pois de ter liberto a amina protegida, por meio de carbonato da potássio» em meio alcoólico aquoso·

y-sy.44,nla-<U do Rias-ssas»

Fas-ss reagir um aldeido com a amina correspondente (Cf. 3» variante do processo) como segue, para obter a imina correspondentes adiciona-se gota a gota uma solução ds 0,01 moles de aldeído em etanol ou metanol, à temperatura ambiento, a uma solução de 0,01 moles da amina que constitui o composto de partida da 3® variante do processo, em etanol ou metanol anidro· Aque ce-se a solução em refluxo durante 2 a 12 horas· Depois de arrefecimento, adicionam-se, em perçãee pequenas, 0,01 a 0,05 ml de um agente redutor apropriado, por exemplo boroidreto ou cianoboroidreto de sódio, e agita-se durante 12 horas· Depois ds evaporação do solvente, retoma-se o resíduo em 20 ml de água, enxagua-se o precipitado e em seguida seca-se em vácuo numa atmosfera de ^p2°5· ^A amina secundária obtida 6 recristalizada em álcoois·

0 processo â o mesmo no caso em que o grupo amino-3 á substituido, no composto ds partida, por um grupo hidroxi-3, ee, tando o grupo amino em 6· No caso am que o composto procurado deve compreender uma substituição por uma amina secundária não sá em 3- mas tambám em 6-, as quantidades ds aldeído s agente redutor aplicadas são duplicadas·

Ae quatro variantes do processo descritas acima são representadas pelos esquemas que se seguem»

Σ - ESQUEMA DA VARIANTE a) D0 PROCESSO» ETERIFICAÇlQ

R » Etilo» benzilo, etc··

62 948

Ret EN/10124841 "NitrosourÓea"

-43II - ESQUEMA OA VARImMTE b) 00 PROCESSO:

MO a R»

R θ M « metilo» etilo, benzilo» etc·

III - ESQUEMA Dfl VARIANTE c) DO PROCESSO COM BLOQUEIO Dfl AMIMA EM 3

-Y"

CH₂Ych₂y,^CH2^V"

o(cocf₃)₂

ROH

2 / ^DCHJ

HO\NWCQCF

H+

OCM,

HO\NHC0CF₃/'_0R mo\i^WH2 / OR

IV - ESQUEMA DA VARIANTE d) 00 PROCESSO

ohc-r₉

.....ft..............»

NafiH^

com R₂ R*2

Para preparar aa -L-arabinohexopiranóaidoe-nitroao< ureias de acordo com a presente invençlo» de fórmula VII

62 948

Res ΕΚ/10124841 "Nitrosourêes"

β nas quais o grupo nitroso está sobre o carbono 3* e R, R·, X e Y tôm os significados indicados acima, pode proceder-se vanta josemente como segue·

Trata-se o composto de fórmula seguinte»

com cloridrato de O-metilidroxilamina e acetato ds sódio para obter o composto de fórmula seguinte»

N

^Xxoch₃

Tratando o composto obtido precedentemente com diborano o itles OH*» obtóm-se o composto de fórmula»

Este composto á ssguidamente tratado com isocianato ds cloro-2 etilo, para dar o composto de fórmula»

62 948

Re: EN/l0124841 "Nitroeouráee"

NHCQNHCH₂CH₂C1

Este composto é seguidamente dissolvido» por exemplo em ácido fórmico, e depois tratado com nitrito de sódio» para dar o composto de fórmula:

0 NO

Para preparar as -D-xilohexopiranósidoe-nitrosoureiaa de acordo com a presente invenção de fórmula III» em particular ss que compreendem um grupo nitrosourela em posição 3, em especial o composto de fórmula seguinte:

pode utilizar-se o composto de fórmula seguinte:

OH

62 940

Ret EN/10124841 "Nitrosouróes”

—46—

que* numa primaira fase, ê tratado com isocianato de cloro-2 etilo» para dar a ureia correspondente, ieto ê, o «etil /""(clg ro-2 etil)-3 ureidq_7-3-tridasoxi~3-4-6» -D-xilohaxopiranósido de fórmula:

NHCH₂CH₂C1

0 composto indicado acima» por meio de tratamento com n£ trito de sódio em ácido fórmico, conduz 4 nitrosoureia correspondente» ieto ó, ao metil JT{cloro-2 etil)-3 nitroso-3 ureidoj^ -3 tridssoxi-3,4,6 K -Q-xilohaxopiranÓsido de fórmula:

NH

OCHj

¹ OH C=0

N-NQ

‘ch₂ch₂ci

Todos os compostos capazes de serem utilizados na preparação doe compostos de fórmula I» dasignadamante de fórmula VI» podem ser preparados por meio de aplicação de uma ou outra dae sequências de reacção descritas acima» assim como as sequências do reacção apropriadas descritas nos exemplos apresentados a sjt guir» como descrição.

Alóm das disposiçãss precedentes, a presente invenção compreende ainda outras disposições, que ee tornarão evidentee com a descrição qua ee segue.

A presente invenção tem mais particularmente em vista os

62 948

Re» ΕΝ/l0124841 "Nitrosourães"

-47

novos derivados de nitrosoureias ds acordo com ae disposiçães precedentes e os seus processos ds preparação, assim como as eoeposiçães, em particular composiçãss terapêuticas» em que entram oa referidos derivados.

A presente invenção será malhor compreendida com o complemento de descrição que se segue» o qual diz respeito a exejn ploe de aplicação do processo objecto da presente invenção.

No entanto» deverá ficar bem entendido qus estes exemplos ds aplicação são apresentados apenas como descrição do objecto da presente invenção» da qual não constituem qualquer limitação seja ds que maneira for.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1 Preparação de benzil azido-3 0-benzoil-4 bromo-6 tridesoxi 2»3,6 °< -D-arabinohexopiranósido, aplj. cando a primeira variante do processo.

A uma solução de metil azido-3 0-benzoil-4 bromo-6 tridasoxi-2,3,6 -D-arabino-hsxcpirandeido (l,5 g, 4,05 mmol.) em 125 ml de n-hexano, juntam-se 10 ml de álcool benzílico a 1 g da ácido p-toluenosulfónico. A suspensão á aquecida em refluxo durante 20 horas com eliminação azeotrâpica do metanol liberto.

Depois ds arrefecimento, despeja-se o meio de reacção numa solução saturada de bicarbonato de sódio e em seguida extrai-se par maio de áter. Elimina-se a aaguir o excesso da álcool benzílico por meio de arrasta^mento azeotrápico por água, e em seguida tolueno. 0 residuo bruto assim obtido (1,8 g) á cromatografado sobre silica H tendo como eluente a mistura hexano/cloreto de metileno» 2>1.

Isolam-se 1,5 g de benzil azido-3 0-benzoil-4 bromo-6 tridesoxi 2,3,6 S -D-arabino-hexopiranósido (84%).

f» 77flC (hexano) - £" <7$° » ♦ 20B (ct l^f CHClj)

^IUnujol ' ^{0 2100} O""¹ <^N5>

1760, 1260, 1030 cm”¹ (âetor)

V 1600, 1585 cm”¹ (aromáticos)

62 948

Rei EN/10124841 •Nitroaauróea·

Praparam-se da mesma maneira, por exemploi

- 0 etil azido-3 Q-benzoil-4 bromo-6 tridesoxi-2,3,6 ος -D-arabino-bexopiranósido.

- 0 p-clorobenzil azido-3 0-benzoil-4 bromo-6 tridesoxi2,3,6 << -D-arabinohexopiranósido.

EXEMPLO 2 Aplicação da segunda variante do processo. Prepja ram-se os compostos seguintes, citados como exemplo, por meio de alcoilaçSo de um alquil- ou aralquil-azido-3 bromo-6, tridesoxi-2,3,6 -0-arabino-hexopiranósido»

- Metil azido-3 bromo-6 tridesoxi-2,3,6 O-etil-4

Ά -D-arabino-hexopiranÓsido

- Metil azido-3 bromo-6 tridesoxi-2,3,6 O-benzil-4

-D-arabino-hexopiranôsido

- Etil azido-3 bromo-6 tridesoxi-2,3,6 O-etil-4

-O-arabino-hexopirandsido

- Etil azido-3 bromo-6 tridesoxi-2,3,6 O-benzil-4

< -O-arabino-hexopirandsido

- Benzil azido-3 bromo-6 tridesoxi-2,3,6 O-etil-4

-O-arabino-hexopiranÓsido

- Benzil azido-3 bromo-6 tridesoxi-2,3,6 O-benzil-4

o< -D-arabino-hexopiranÓsido.

EXtHPÍO 3 Aplicação da terceira variante do processo.

A uma solução (300 mg, 1,16 mmol.) de metil trifluoroace tamido-3 tridesoxi-2,3,6 < -D-arabino-hexopiranosido em 100 ml de n-hexano, juntam-se 5 ml de álcool benzílico e 300 mg de Acido p-toluenosulfónico seco, e trata-se como descrito no Exem

pio 1.

Depois de cromatografia e cristalização numa mistura hexano-acetona, isolam-se 100 mg (30/) de produto puro.

F» 165BC * ♦ 66° (c « 0,5)ί, CHCl^).

A amina ê seguidamente liberta pela acção de carbonato de potássio em meio metanÓlico aquoso.

62 948

Re: EN/l0124841 "Nitrosourées"

-49Procedondo da maneira qus acaba de ser descrita, preparajm

«se designadamente os compostos seguintes, citados como exemplos:

- Benzil amino-3 tridesoxi-2,3,6 tf -D-arabino-hexopiranÓsido

• Etil amino-3 tridesoxi-2,3,6 o( -D-arabino-hexopiranôsido

- Benzil araino-3 didesoxi-2,3, -0-arabino-hexcpiranfisido

• Etil araino-3 didesoxi-2,3, oÇ -0-arabino-bexopiranósido

EXEMPLO 4 AplicaçSo da quarta variante do processo·

Procedendo de acordo cora a quarta variante do processo, podem preparar-se, entre outros, os compostos seguintes, indicja dos como exemplo>

* Metil etilamino-3- tridesoxi-2,3,6 tf -D-arabinohexopiranósido

- Metil bonzilamino-3 tridesoxi-2,3,6 Ά -D-arabinohexopiranâsido

* Metil stilamino-3 didesoxi-2,3 -D-arabinohexopiranósido

- Metil bsnzilamino-3 didesoxi-2,3 -D-arabinohexopiranôsido

- Benzil etilamino-3 tridesoxi-2,3,6 tf -D-arabinohexopiranõsido

- Benzil benzilamino-3 tridesoxi-2,3,6 tf -0-arabinobexopiranósido

* Metil etilaraino-6 didesoxi-2,6 tf -0-arabinohexopiranósido

- Metil benzil arai no-6 didesoxi-2,6 -D-arabinohexopiranâeido

- Benzil etilaraino-6 didesoxi-2,6 °< -D-arabinohsxopiranâsido

62 948

Re» EN/10124841

"Nitrosouráes"

- Benzil benxilamino-6 didesoxi-2,6

hexoplranásldo.

D-arabinoDuplicando as quantidades de aldeído e agente redutor utilizadas, preparam-se as aminas secundárias seguintes substituídas em 3,6t

- Metil dietilamino-3,6 tridesoxi-2,3,6 << -D-arabinohexopiranósido

- Metil dibenzilamino-3,6 trideeoxi-2,3,6 -D-arabino-haxopiranósidc

- Benzil dietilamino-3,6 trideeoxi-2,3,6 / -D-arabino-hexopiranásido

- Benzil dibenzilamino-3,6 tridesoxi-2,3,6 oç -D-arabino-hexopiranásido.

EXEMPLO 5 Motil /“(cloro-2 etil)-3 uraido_73-tridesoxi2,3,6 < -D-arabino-hexopiranÔsido - Composto 1

A uma solução de 0,8 g (5,10"*^ moles) de metil amino-3 trideeoxi-2,3,6 c< -D-arabino-hexopiranásido (preparado pelo processo de 0. 80IVIN o Coli. Carb. Rea. 85 (1980) 223-42) em 2 ml de DMF anidro, adicionam-se gota a gota, % temperatura de 08C e mantendo em agitação, 0,4 ml (5,10*^ moles) de isocianato de cioro-2 etilo. Depois de 5 horas de agitação, a mistura de reacção á evaporada atá secageâ em vácuo. 0 resíduo, depois de purificação por cromatografia sobre colune de sílica, eluente CH&2 » 93, MeOH : 5, dá um produto de mancha única que cristaliza em fiter etílico anidro. Os cristais (0,8 g, Rendimento 60/) são enxugados e em seguida secos.

ANALISE C_1OH₁₉C1 N^i 266,5 - Calculado / C» 45,0, H» 7,1,

N» 10,5 « Encontrado / C< 44,9, H* 7,0, N» 10,5·

F t 125 - 1278

Espectro RMN Solvente» DMS0.d_fi I 1,14 (d CHy-6· 3 » 6Hz), 1,46 (t(d) H-2’_a/ « 3’ « 12 Hz, 3" » 4Hz) 1,90 (dd H-2»_e(? 3 « 12Hz,

3· « 4Hz) 2,78 (t H-4· 3 » 3· » 9Hz) 3,19 (s OCH^) 3,28 (m CH₂-4) 3,42 (ra H-5·) 3,53 (m CH₂-5) 3,61 (m H-3·) 4,58 (d H-i· 3 «

• 3Hz) 5,99 (d NH 3 » 8Hz) 6,14 (t NH 3 a 3* « 6 Hz).

62 948

Re: EN/10124841 •Nitrosouráes"

-51EXEMPLO 6 Metil /"(cloro-2 etil)-3 nitros o-3 ureido/7-3 tridesoxi-2,3,6 K -O-arabino-hexopiranósido

- Composto 2 (IC 81.1183)

Dissolvaro-se 1,2 g (4,5,10^-3 moles) de metil /"(cloro-2 etil)-3 uraido_J7-3 tridesoxi-2,3,6 o< -Q-arabino-hexopiranásido em 8 ml de ácido fórmico. A soluçSo mantida a OBC, adicionam«ee em pequenas porções e com agitaçSo, 2,5 g (0,036 moles) de nitrito de sádio· Decorridos 30 minutos, adicionam-se IC ml de água, a entlo mantôra-se a agitaçõo durante uma hora. A mistura da reacçSo á despejada em 100 ml de acetato da atilo a am seguida seca sobre sulfato ds sádio s evaporada atá secagem em vácuo· Depois de purificaçlo sobre coluna da cromatografia, s^ porta silício» eluente CHCl^ : 9» fieUH : 1, obtim-ss cristais incolores (600 mg, Rendimento 45/)·

ANALISE C₁₀H_ieCl N^» 295,71 - Calculado % C: 40,6, Hi 6,1,

N: 14,2 - Encontrado / C: 40,9, Hi 6,0, N: 13,9.

F: ÍGOSC

Ζ\7θ° ¹ ♦ ⁹2»80 (_c : 0,5/ CHC1₃) - /~<<7j°₅ » 123,60 (_c : 0,5% CMC1₃)

Esoectro RMN (DMSO, d₆) 1,15 (d CHj-6· 3 = 6 H_z) 1,78 a 1,94 (m CH₂ -2·) 3,04 (t H-4· 3 « □· - 9Hz) 3,25 (s OCHj) 3,51 (ra H-5») 3,60 (t CH₂-4 3 « 3' » 6Hz) 4,10 (m CH₂-5, H-3») 4,65 (d H-l· 3 n 3Hz) 8,48 (d NH 3 » 9Hz).

ItmlaMâ-JSSea: (M <· 1) : 296.

EXEMPLO 7 Metil azido-3 didesoxi-2,3 -D-arabino-hexopiranásido Comoosto 3

A 7 g (0,024 molaa) de metil azido-3 benzilideno-4,6 didesoxi-2,3 < -D-arabino-hoxopiranósido preparado de acordo com RICHARDSON A.C. ÍCarbohyd. Ras. 4 (1967), 422-428), em soluçSo am 400 ml da metanol anidro, adicionam-se gota a gota e com agj, taçlo» 8 ml da cloreto de acetilo· Depois de 6 horas da agltaçSo à temperatura ambiente, a soluçSo á neutralizada por meio da passagem de bolhas de amoníaco gasoso. Depois ds evaporaçSo sob presslo fraca, o resíduo á retomada com acetona am refluxo. A soluçSo acetõnica δ concentrada sob preaalo fraca. Por maio de

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Re: EN/10124841 "Nitrosourôes”

52

adiçlo de hexano» e om seguida por meio de arrefecimento» obtêm-se cristais brancos que sSo enxutos» lavados com hexano» e em seguida secos em vácuo» Obtêm-se: 3,45 g (71%)·

ANALISE C₇H₁₃N₃0₄ í 203,2

F ι 1231-1243C

Ζ”°ί7ο° * ♦ *^{θ3β s ίήθ0Η})

JUi OOH 3340, 3280 cm"¹} M 2100 cm"¹

EXEMPLO 8 Me til amino-3 didesoxi-2,3 af -u-arabino-hexopiranôeido Composto 4

Uoa soluçlo de 5 g (0,0225 moles) de metil azido-3 didesoxi-2,3 o< -D-arabino-hexopirano8Ído em 10 ml de metanol 6 raan tida em agitaçlo durante 12 horas em atmosfera de hidrogânio, em preaença de trietilamina (l ml) e carvlo paladiado a 10% (l g). 0 catalisador & eliminado por flltraçlo. 0 filtrado» evaporado atê secagem sob presslo fraca, dá 4,35 g de composto 4 na forma de Óleo incolor·

Este composto β cristalizado na forma de cloridrato·

ANALISE C₇H₁₅N0₄, HCl : 213,67

F · 120SC (dec) Z\7q° · ♦ SOfl (c * 1%, H₂0).

EXEMPLQ 5 Metil /~(cloro-2 etil)-3 nitros o-3 ureido_7*-3 didesoxi-2,3 oÇ -O-arabino-hexopiranóeido

Co tno os to 6 (IC 81.1184)

A partir do Corro osto 4, de acordo com o modo operatório já descrito, obtêm-se por meio da acçlo de isocianato de cloro-2 etilo» o metil /”(cloro-2 etil)-3 ureido_7-3 didesoxi-2,3 “V -D-arabino-hexopiranósido, 5·

ANALISE C_1QH₁₉C1 F^Og ι 282 - Calculado / C : 42,5, S-h 6,7,

Ni 9,9

Encontrado % C : 42,3, H: 6,8, Ni 10,0

Fl 1259C /K-7o° » ♦ 1^83 (_c » 0,25 %, CHClg)

Seguidamente, por meio de nitrosaçlo por nitrito de sódio, em ácido fÔr raie o» obtém-se o Composto 6>.

ANALISE C_íqH₁₈C1 N₃0_fi» 311,71 - Calculado % ι Cl 38,5, Hl 5,8, Nl 13,5

62 948

Re: EN/l0124841 "Nitrosouréss"

-53·

Encontrado / C : 38,4, H: 5,6, N: 13,6·

F: 118BC

2X7o° * ♦ 96,20 Cc l 0,5/, CHCip - * 118,0« (c: 0,5/,

chci₃)

Esoectro RHN (DMSO.d*)» 1,82 (t(d) H-2·^ 3 = 3' = 12 Hz, 3" 1 4 Hz)

1,88 (d(d) H-2· 3 ₃ 12 Hz 3' = 4Hz) 3,28 (s OCH,) 3,43 (t H-4·

eq 9

3 · 3· - 9Hz) 3,35 a 3,53 (ra H-5», H-3·) 3,49 a 3,67 (ab CH₂-6»

³β·» * ^{12 3,61 CH}2"^{4 3} * ³’ " ^{6Hzí 4,10 CM}2*^{5) 4,73}

(d H-l» 3 « 4Hz) 8,53 (d NH 3 « 9Hz).

Esoectro ds Massa (ionização química): m/a 512 (Cl^, Fi+1, Pic d· base) e ta/e 314 (Cl^, 30/)} m/s 280 (M»l-32, 30/) e m/e 282 (10/).

EXEMPLO 10 Metil azido-3 bromo-6 tridesoxi-2,3,6 °( -D-arabino-hexopiranósido Coaoosto 7

Diesolvero-se 10 g (0,026 moles) de metil azido-3 0-benzoil-4 bromo-6 trideeoxi-2,3,6 -D-arabino-haxopiranâsido prg parado de acordo com Hanesaian, 2· °gQ« Chem· 34 (1969) 1045-1053 em 100 ml de metanolato de eôdio metanólico 1 M· Oepoie de 4 horas de agitação a 209C, a solução Ô neutralizada por meio de passagem sobre resina Amberllts IRA 50, forma H⁺. 0

filtrada» evaporado ató secagem em vácuo» â purificado por meio de cromatografia sobre silica H-60 e dâ 6 g (Rendimento 84/) do Compoeto 7.

ANALISE C_?H₁₂Br N^ : 266,22

ZXTP » ♦ *24fl (ci 1/, CHC1₃)

Esoectro IV: -0 3420-3440 cm"¹ (OH) 2100 cm"¹ (N^)

EXEMPLO 11 Metil azido-3 bromo-6 tridesoxi-2,3,6»

0-metil-4 °< -0-arabino-haxopiranõaido

ÇfraaMla.....³

Oieeolvem-se 5,5 g (0,021 moles) do compoe to J7 em 200 mi de tetraidrofurano anidro. Adicionam-se 20 g de hidróxido de eódie, em seguida 20 ml de sulfato de metilo· A mistura de reacção β mantida em refluxo durante 24 horas. Depois ds arrefecimento, juntam-se 100 ml de água. A faee orgânica 6 traneff

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Re» EN/l0124841 "NitrosourÔes*

-54-

gada por decantação a em 3eguida a fase aquosa é novamente extraída por 100 ml de tetraidrofurano, A fase orgânica, seca sobre sulfato de sódio, ê evaporada atê secagem· Obtêm-se 5,7 g (Rendimento 98,-) do composto 8. Este ó purificado por meio de cromatografia sobre sílica H (eluente hexano-cloreto de raetj. leno lxl).

ANALISE %Η₁₄ΒγΝ₃0₃ i 280,25 720

: + 1889 (c Í 1/, CHCJLj). laassto-M* ^{u f}'₃ 2100 cm"¹

EXEMPLO 12 Metil amino-3 tridesoxi-2,3,6, 0-metll-4, ot -D-arabino-hexopiranóaido - Composto 9

Dissolvem-se 5,15 g (0,013 moles) do composto 8. em 100 ml do etanol anidro e 3 ml de trietilamina redestilada e procede-se b sue hldrogenação em presença de 2 g de paládio sobre carvão, b pressão normal, durante 12 horas. Depois de eliminação do ca talisador, a solução passa sobre uma resina permutadora de íãss IR 45» forma OH*. A solução evaporada atâ secagem proporciona 3,5 g do produto impuro que ó purificado por meio de cromatogra fia sobre silica H, eluente CH^Cl? - MeOH 9x1.

ANALISE C₈H₁₇N0₃ t 175,22

♦ 1099 (cx 1/, CHC1₃)

EXEMPLO 13 Metil /"”(cloro-2 etil)-3 nitroso-3 ureido_7-3 tridesoxi-2,3,6 0-metil-4 -D-arabinohaxopiranósido - Composto 10 (IC 83.1373)

Obtêm-se pelo proce3:;o corrente a partir do composto 9>

ANALISE C_uH₂₀C1N₃0₅« 309,75 - Calculado % Cx 42,6, H» 6,5,

Nx 13,6 - Encontrado / C< 42,3, H: 6,2, Ns 13,6.

Fl 60flC

Ζ"°ϊ7ο^{Ο 1} * ⁶⁸*^8Q (^cí °’^{5/ CHC}V ’ C*-7^65 » ♦ 113,09 (cs 0,5/, chci₃)

Espectro RMN (DMS0-d₆)s 1,19 (d CH₃ 0 « 6Hz), 1,87 (ra CH₂-2») 3,01 (t H-4'3 a 3· a 9Hz) 3,25 (s QCH₃-l) 3,35 (s CCHy.4) 3,53 (ra H-5) 3,63 (t CH?-4 3=3·« 6Hz) 3,61 (m CH?-5) 4,18 (m H-3·)

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Rei EN/10124841 "Nitroeouráes''

-554,66 (d H-l· 3 - 3Hz) 8,73 (d WH □ « 9Hz).

Espectro de Massa (ionizaçlo química): ta/a 310 (Cl^, (M+l, Pic de base) e m/e 312 (Cl₃₇, 30^) J s/e 278 (M+l-32, 9O/.) e m/a 280 (27%),

EXEMPLO 14 Metil diazido-3,6 0-benzil-4 tridesoxi-2,3,6 (X -O-arabinohexopiranósido - Composto 11

A uma soluçlo de 6 g (0,016 moles) de me til azido-3 Q-bejj zil-4 brorao-6 tridesoxi-2,3,6 °( -D-arabinohexopiranósido em 50 ml de dimetilformaroidade anidra, juntam-se 6 g (0,092 moles) de nitrato de sódio· 0 meio de reacçlo 6 levado ató & temperatura de 80&C durante 8 horas· Depois de arrefecimento e diluiçlo com 150 ml de Agua, extrai-se várias vezes com óter etílico· A fase volátil, depois de evaporaçSo ató secagem, em vácuo, dá um óleo incolorι 5 g (98/)·

ÍMI-ISE C₁₄H₁₆N₆O₄ < 332,32

' ♦ 51» (ci 2,2/, CKC1₃)

Cepectro IV > $ 3450 cm”¹ (0H) 2115 cra”¹ (N^)

EXEMPLO 15 Metil diazido-3,6 tridesoxi-2,3,6 K -D-arabinohexopiranósido - Composto 12

Dissolvem-se 5 g (0,015 moles) do composto 11 em 50 ml ds metanol anidro, adiciona-3e então uma eoluçlo molar de meti* lato de sódio (50 mi) e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente· A eoluçlo Ó neutralizada por filtração sobre resina Amberlite IR 50 H⁺, em seguida evaporada atá secagem com pressão fraca, Obtêm-se um Óleo xaroposo (3,4 g 100%) que á purif|. cado sobre coluna de silica H (eluente ^CH2^C12^’

âMLISE ^C7^H12^M6°3

r<7g° « ♦ 128» (ct 1,6/», CHClj)

Espectro I«_pulIcLllll. 3458 CB^-1 (0H) 2115 o’¹ (N,)

EXEMPLO 16 Metil diamino-3,6 tridesoxi-2,3,6

o<-D-arabinohexopiranósido - Composto 13

3 g (0,013 moles) do composto 12 em soluçlo em 100 ml de etanol com 1/ de trietilamina slo postos a hidrogenar & pressão

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Rei EN/l0124841 "Nitrosourêes"

-56

normal durante 12 horas em presença de paládio sobre carvSo como catalisador· Depois da eliminação do catalisador, o filtrado evaporado atê secagem dá um residuo xaroposo (2,8 g)· Uma cromatografia sobre silica (eluente MeOH amoniacal 80»

120) permite isolar o produto 15 puro.

ANALISE C₇H₁₆N₂Q₃ t 176,25

Zk7o^D ’ * ^{1309 (c! fieBH)}

Espectro I“_pJltcula' i> HCO cm^-1 (CH), 5J60 c»"¹ (NH)

EXEMPLO 17 Metil bis/”(cloro-2 etil)-3 nitroao-3 ureido^/· -3,6 trldesoxi-2,3,6 <K, -D-arabinohexopiranôsido

- CompoatoJU (IC 83-1374)

Obtém-se pelo processo habitual a partir do composto 13.

ANALISE ^ci3^H22^Ci2^W6⁰7’ ⁴⁴⁵»²⁶⁷ " Calculado j C» 35,1, H: 5,0,

N« 18,9 - Encontrado / Ct 35,3, Hs 5,1, Ní 19,2.

Fi 102SC

Ζ”σ$-7ο° * - 59,Ofl (o* GHC1₃) - ZX7§65 * ♦ ⁷⁴»^0fl θ»5/,

CHC1₃)

Espectro RMN (DMSO-dg)» 1,84 (m CH₂-2«) 3,15 (s 0CH₃) 3,17 a 3,77 (» CMjj-ô·, H-3·, H-4», H-5*, 2CH₂-4) 4,06 (ro 2CH₂-5) 4,66 (d H-l 3 · 3Hx) 8,41 (t NH 3 » 3* » 6Hz) 8,50 (d NH 3 χ 9Hz).

Espectro de Massa* (M ·»· 1) : 445 Iu8 / Pic de base

447 pf 35 449 pf 37

-* ₃₇ ui ₃₇

EXEMPLO 18 Metil 0-acetil-3 0-benzilideno-4,6

desoxi-2 οζ. -D-arabinohexopiranôsido - Composto 15

A 10 g (0,037 moles) de metil 0-benzilideno-4,6 desoxi-2 c<-D-arabinohexopiranôsido em soluçSo em 50 ml ds piridina an£ dra, adicionam-se 40 ml ds anidrido acático redsstilado· Decor

ridas 48 horas a 5Q&C, a mistura de reacçSo Ó arrefecida e depois despejada sobre gelo esmagado, extraída por 3 vezes 100 rol de diclorometano. A fase orgânica seca sobre sulfato de sódio dâ, após evaporação, 11,5 g (99/) de um produto cristalizado que Ô purificado por meio de recristalização numa mistura hexano-ace tona.

F» 125Q-127QC.

62 943

Re» EN/10124841 "Nitrosouréas*¹

r^₀° » + 742 (cí 1$, clorofórmio)

Espectro 1728, 124b cm*¹ (C = 0 ester).

EXEMPLO 19 Metil 0-acetil-3 0-benzoil-4 bromo-6 didesoxi-2,6 -D-arabinohsxopiranóeido - Composto 16

A 5,12 g (0,02 molss) tío composto 15 em solução em 2Q0 ml ds tetracloreto de carbono, adicionam-se 7,13 g (0,04 moles) ds carbonato ds bário s 3,23 g (0,020 moles) de N-brorao-succinX mida. A mistura de reacção 6 posta em refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecimento e eliminação do insolúvel por filtração a faee orgânica 6 lavada por uma solução saturada da hidrogenocarbonato de sódio. Depois de evaporação, obtêm-se 6,4 g (98$) de um produto oleoso monomancha em c.c.m.

♦ 7bfl (ci 1,45$, CHClj)

Espectro IV» 1730 cis'\ 1240 cm** (C0 ester)

1600, 1585 cm*¹ (aromãticoe)

EXEMPLO 20 Metil G-acetil-3 azido-6 0-benzoil-4 didesoxi-2,6 ος -D-arabinohsxopiranósido - Composto 17

A uma solução da 0 g (0,020 moles) do composto 16 cm 50 ml de dimetilformamida anidra, adicionam-se 8 g (0,12 moles) de nitreto de sódio. A mistura de reacção ó mantida è temperatura de BQflC duranto 8 horas.

Depois de arrefecimento e diluição com ãgua, a mistura de reacção ê extraída com ôter. A solução, lavada várias vezes com água, ô saca sobre sulfato de 3Ódio. Depois de evapora ção em vácuo, o resíduo á purificado por cromatografia sobre sjL lica (eluente hexano-acetato de etilo, 3-1), Isolam-se 6,5 g de produto puro (95/i).

0 produto á recristalizado em hexano.

ANALISE C₁₆H₁₉N₃Ú₅ s 349,38

F» 680C

♦ 900 (c» l$i CHClj)

JVi 2100 cm’¹ (azido) 1725, 1280, 1050 cm*¹ (ester)

1610, 1590 cm*¹ (aromático)

62 948

Re» EN/10124841 “Nitrosouróes"

EXEMPLO 21 Metil azido-6 didesoxl-2,6 o( -D-arabinohexopiranÓsido - Composto 18

A uma eolução de 4,96 g (0,014 moles) do composto 17 em 50 ml de metanol anidro, adiciona-se uma solução metanõlica de metilato de sódio (20 ml)·

Depois de 12 horas de agitação δ temperatura ambiente, neutraliza-se o meio de reacção por filtração sobre resina Ambsrlite IR 50 (forma H*). Depois de eliminação do solvente, o resíduo xaroposo obtido ê cromatografado sobre coluna de silica pera eliminar o benzoato de metilo.

Obtêm-se 2,76 g do composto 18 (96/).

ANALISE» C₇H_i3^0₄» 203,2

(ct 1/, clorofórmio).

Espectro IVt 34OU cm**^ (0H) 2120 cm** (azida).

EXEMPLO 22 Metil amino-6 desoxi-2 K-D-arabinohexopiranósido - Composto 19

Agita-se uma solução de 2,40 g (0,011 moles) do composto 18 em 25 ml de etanol anidro em atmosfera de hidrogénio em presença de paládio sobre carvão a IL,, (500 mg) durante 12 horas. Depois ds eliminação do catalisador, a evaporação do filtrado conduz a um produto oleoso 2 g (95,/.

Tranaforma-se uma amostra em picrato.

ANALISE» ^ci3^Hi8^N4°ll * 406,35

Fi 156SC (etanol)

' * »» (o. 1,2/«, clorofórmio)

EXEMPLO 23 Metil /”(cloro-2 etil)-3 nitroso-3 ureido_7-3 didesoxi-2,6 ^-D-arabinohexopiranósido

* Composto 20 (IC83 . 1350)

0bt6m-se pelo processo habitual a partir do composto 19.

ANALISE C_1qH₁₈C1N₃0₆ : 311,728 - Calculado /: Cs 38,5, H, 5,6, N» 13,5 - Encontrado fi C: 38,5, H» 5,5, nl» 13,4.

Fi 1013C (dec)

62 943

Rei EN/l0124841 "Mitrosouróne"

59

« + 26,20 (cí 0,5;«, CHCl^)

- ♦ 51,08 (c: 0,5,«, CHCl-j)

Espectro RMN (DMSQ-d^)» ^1,45 (t(d) Η-2*_3χ 0 » 3· « 12Hz, 3"

• 4Hz), 1,85 (d(d) H-2* 3 » 12 Hz 3» « 4Hz), 2,95 (t H-4' 3 »

« 3· · 9Hz), 3,10 (s-OCHj), 3,30 (m H-3·), 3,51 (« H-5 + a CH₂-6*), 3,58 (t CH₂-4 0=0·= 6Hz), 3,75 (d _faCH₂-6· 3_geffl = 12 Hz), 4,06 (m CK₂-5), 4,15 (d Η-1·3 = 3Hz), 4,81 (úH), 5,10 (OH), 8,50 (t NH).

Espectro de Massa» (Í1 + 1) · 312 C1_J5 314 C1_J7 (Perda de MeOH -32) 280.

EXEMPLO 24 Metil N-metoxicarbonil amino-3 tridesoxi-2,3,6 oC -D-arabinohexopiranósido - Composto 21

A 1,5 g (0,0093 moles) de matil amino-3 tridesoxi-2,3,6 dC -D-arabinohexopiranÓsido em 200 ml de cloreto de metileno anX dro, juntam-se a 00C e mantondo em agitaçffo, sm 10 minutos» 6 ml de doroformiato de metilo. A mistura de reacçffo ô mantida durante 2 horas & temperatura ambiente, em seguida adicionam-se 100 ml de hidróxido de sódio 4 fJ. Depois de uma noite em agita çlo, a faee orgânica â separada por decantação, extrai-se a fase aquosa com 100 ml de cloreto de metilBno. A fase orgânica, lavada com âgua destilada, â seca sobre sulfato de sódio.

Depois de evaporação em vácuo, recristaliza-se o resíduo obtido numa mistura metanol-cloreto de metileno, 1,7 g (80/9.

ANALISE C₉H₁₇N0₅ í 219,24

Ft 1809C

¹ ♦ ¹⁵⁷³ H’» CHC1₃).

EXEMPLO 25 Metil metilamino-3 tridesoxi-2,3,6

<X -D-arabinohexopiranósido - Comoostp 22

A 1 g de hidreto de lítio e alumínio am 100 ml de óter etílico anidro adicionam-se 1,7 g (0,0077 moles) do composto 21 em 50 ml de óter etílico anidro, gota a gota, de maneira a manter um refluxo fraco (30 minutos). Mantém-se o refluxo durante 6 horas. Depois de arrefecimento, □ excesso ds hidreto â decoji posto por meio de adição muito lenta de 1 ml de âgua» em seguida 1 mi da hidróxido de sódio 3 0, seguidamente 3 ml de âgua.

62 948

Re» EN/l0124841 "Nitrosourôes*

Ellmina-SD ο precipitado por filtraçSo. A fase orgânica seca eobre sulfato de sódio proporciona, depois de evaporação em vá cuo e em seguida recristalização numa mistura acetona-hexano, 1,05 g de cristais (80/); F: 1Q5SC.

ANALISE» 0_θΗ₁₇Ν0₅ » 175,23

2X7g° » 89â (c* 1/, CHC1₃)

EXEMPLO 26 Metil /""(cloro-2 etil)-3 metil-1 nitroso-3

ursido/7-3 tridesoxi-2,3,6 -D-arabinohexopiranósido - Composto 23

(IC 83.1375)

Prepara-ee pelo processo habitual a partir do composto Í2,·

Os exemplos 5 a 25 acima sõo descritos peloe esquemas de reacçSo que se seguem»

62 948

Rei ΕΝ/l0124341

"Nitroscurê··"

-61-

COMPOSTO £ COMPOSTO &

62 948

Re: EN/10124841 “Nitrusaurâee"

62-

a
CM
X
CJ	X
cm a
X	a
u	u
H	X
2	CM
lt	O
CJ	X
B	¢9
O	5ϊ
*	χ-χ
«“1	CM

21

o

<0

o

o

(J

62 948

62 948

He» ΕΝ/i0124841 "iJitrosouríee*

ó4-

COMPOSTO g3

62 948

Re* EN/10124841 '‘fJitrosauráns"

EXEMPLO 27 Metil /"(cloro-2 etil)-3 nitroso-3 uraldo_7-3 tridesoxi-2,3,6 c\ -L-arabinohexopiranóeido

- Composto 26 IC 84 1530

Faz-se primeiro a preparação, conforme indicado adiante, do metil amino-3 tridesoxi-2,3,6 c< -L-arabinohexopiranÓsido (L -Acosamina)·

A 1,92 g (0,012 moles) de metil didesoxi-2,6 -L-eritrohexopiranósido ulose-3 am 25 ml de etanol aquoso a 50,~, adi, cionam-se 3,1 g (0,04 moles) da acetato de sódio anidro a 2,1 g (0,024 moles) ds cloridrato de 0-metil hidroxilamina. Lsva-ee a mistura de reacção a refluxo durante 3 horas, om seguida evapora-se o etanol· Depois de extracção com diclorometano e secagem sobre sulfato de sódio, obtóm-se um Óleo claro (2 g) cuja estrutura ê confirmada por RMN a corresponde ao 0-metiloxima do composto 3.

Este óleo ê eolubilizado om 20 ml de tetraidrofurano an£ dro e juntam-se δ soluçSo, en atmosfera de azoto e à temperatura de 09C, 30 mili equivalentes de diborano· Leva-se a mistura da reacção a refluxo durante 2 horas e em seguida arrefece-se atô 09C. Adicionam-se cautelosamcnte 5 ml de âgua e em seguida 5 ml de hidróxido de potássio a 2L,·. 0 meio de reacção, levado

a refluxo durante 3 horas e em seguida arrefecido, 6 extraído com acetato de etilo. A fase orgânica, depois de evaporação, proporciona um resíduo que, purificado, dá cristais ds L-A cosa, mina.

Fi 1309-1333

- 1409 (c» 0,6/3, iíeUH)

Procede-se cm seguida, conforme indicado adiante, à preparação do metil £~ (cloro-2 etil)-3 ureidoJ7-3 tridesoxi-2,3,6

-L-arabinohexopiranÕsido (composto 25).

A uma solução de 0,48 g (3.10*^ moles) de metil amino-3 tridesoxi-2,3,6 -L—arabinohexopiranósido em 8 ml dc dimetil,

formamida redestilada, juntam-se 0,3 nl (4.10* moles) de iso— cianato ria cloro-2 etilo. Depois de 2 horas de agitação, a mis

62 948

Ra» EN/l0124341 “Nitrosouróss"

tura de reacção Ó svaporads até secagem em vácuo. Os cristais são enxaguados e sn: seguida lavados com óter: 781 mg (98,-).

F* 128®

Espectro RMN: Solvente Dí-SQ D^i 1,14 (d, CHyó·, 3=6Hz) í 1,46

(T(d), H-2’ , 3=3’=12 Hz, 3"=4 Hz)í 1,90 (dd, H-2· , 3=12 Hz,

ox sq

3»«4 Hz) J 2,78 (T, H-4·, 3=3·= 9 Hz) i 3,19 (s, OCH-)3,28 (m, CH₂-4); 3,42 (m, H-5·); 3,53 (m, CH₂~5)J 3,61 (m, H-3·);

4,58 (d, H-l», 3=3Hz) ; 5,99 (d, NH, 3=8 Hz) j 6,14 (t, FJH, 3=3· =

«6 Hz)·

0 produto final desejado (composto 26)· isto ê, metil 2f"(cloro-2 stil)-3 nitroso-3 ureido_J^-3 tridesoxi-2,3,6 οζ -L-arabinohexopiranósido S obtido a partir do produto precedente* nente sintetizado, como segue»

Oieaolvem-SA 0,66 g (2,5.1 moles) de metil /~(cloro-2 etil)-3 ureido_7-tridesaxi-2,3,6 c< -L-arabinohsxopiranósido em 5 ml de ácido fórmico. A solução mantida à temperatura de OOC, adicionam-so em porções pequenas c com agitação 1,4 g (0,02 moles) de nitrito de sódio. Decorridos 30 minutos, Juntam-ae 5 ml de âgua e mantôm-se em seguida a agitação durante 1 hora. A mistura ds reacção ô despojada sobre 100 ml de acetato de etilo e em seguida seca sobre sulfato de sódio e evaporada ató secagem sm vácuo. Depois de purificação sobre coluna suporte de s£ lica, eluente ^CH2^C12* 98, heGH t 2, obtêm-se cristais incolores» 210 ag (30/)·

Fi íoaa

ANALISE C_1QH_ieCl.N₃d₅ ι 295,71.

Calculado /: C: 40,6; H: 6,1; U: 14,2.

Encontrado ,u Cs 40,9; H: 6,1; ·;: 13,90.

Espectro RMN (0,.00, D₆)i 1,15 (d, C.ly-6· 3=6 Hz); 1,78 a 1,94 (m, CH₂-2·); 3,04 (t, H-4·, 3=9 Hz); 3,25 (s, OCH^); 3,51

(m, H-5·); 3,60 (T, CH₂-4, 3=3’=6 Hz); 4,10 (m, CH₂«5, Η-3·)>

4,65 (d, H-l·, 3=3 Hz)} 8,43 (d, NH, 3=9 Hz).

0 esquema de reacção quu sa segue resume as fases que

acabam de ser descritas:

62 943

Ra: ΕΝ/10124Π41

"Nitrasourézs*

o< -L-eritrohexopiranôsido

ulose-3

Composto 24

NaN0₂

HCOQH

Composto 26

0 NO

Eatudo farmacológico

Com o objectivo d experimentar a actividade anti-humoral dos compostos descritos acima, utilizou-se ern primeiro lugar a leucemia murina L1210. Entro as leucemias murinas, a leucemia L1210 Ó resistanto e selectiva. Uma substância com grande actj^ vidade sobre a leucemia L1210 tem um potencial de actividade em clínica humana (3.',. Venditti, Releyance of transplantable animal tumor systeras to the selection of nem agente for clinicai trlal in PharmacQlctgieal 3as is of Câncer Chemotharapv» Universa dade do Texas, ed. Williams e Wilkins Co·, publ. 1975, Oaltimore USA, p, 245-270).

Por outro lado, o tumor axperimontal que & a leucemia L1210 do ratinho Ô de facto utilizada correntemente para a avaliação de todos os compostos antitumorais presentementQ aplicados em terapêutica humana, conforme ô descrito, por exemplo, por C.C, Zubrod, em ^aroc. Nat. Acad. Bei. USA. 69 1972, p. 1042-1047. 0 sistema tumoral assim constituido experimentalmente

permite uma avaliação quantitativa muito rigorosa da actividade do composto experimentado, e, por conseguinte também, uma compa> ração objectiva entre as actividades respectivas de diferentes compostos, por exemplo de acordo con os processos descritos por R.E. Skipper, F.M. Schabel, Jr. o U.S. Wilcox em Câncer Charoother.. Rap. 35, 1964, p. 1-111 e 45, 1965, p. 5-28.

Isto foi confirmada pelos resultados dos estudos recentes de Staquet et al.. Câncer Treatment Raporta* vol. 67, na. 9, Setembro 83.

Na prática, os efeitos biológicos dos novos derivados de nitrosoureias de acordo com a presente invenção foram avaliados como segue»

MCTQOQ

A experiência utilizada ê a de U.3. PURKIN et al.. Câncer Research 1979, 39, 402-407 modificado.

Todas as nitro3uuroias são dissolvidas em etanol a 70/ & razão de 10 mg/ml.

A experiência efectua-se am duas fases.

1 - Determinação do índice citotóxico 20/

100 yd. de uma suepsnsão de células L 1210 (10° células por ml) em meio da cultura .7 Ρ Μ I 1640 adicionado de lu,· de soro de vitelo fetal e de 40 yug/ml da gentamicina, que contém divereas doses dos produtos a experimentar (0 a 100 ^g/ml) são postos era incubação durante 24 horas à temperatura de 378C. No fim deste tempo, determina-se a viabilidade celular pela experiência de exclusão do azul de tripano.

índice citotóxico. 1Ú0 /"l- ·; *^8W°^{a vlvaa ttatad3B}-_7

células vivas testemunhas

62 943

Re: EN/l0124941 "Nitrosouréns"

A quantidade de etanol é a mesma nas culturas que contêm os produtos a experimentar e nas culturas testemunhas (esta quan tidade não tem nenhum efeito nem sobre o crescimento nem sobre a viabilidade celular)·

Determina-se pare ceda produto a dose que dá um índice citotôxico de 20,·.

2 - Determinação da actividade potencial "in vivo”

Células L 1210, em cundiçães análogas ao protocolo prece dente, são postas em contacto durante 1 hora com uma dose dos diferentes produtos experimentadas correspondente a um valor do índice citotôxico igual a 20;·. No fim deste tempo, as células são colocadas nura meio de cultura que não contém nitrosoureias e postas em incubação a 379C. No fim ds 43 horas, determina-se o índice citotôxico.

W.J. DURKIM et al. mostraram que, nestas condições, se o índice citotôxico for igual ou superior a 4Q>, o produto considerado serâ activo "in vivo" no ratinho.

RESULTADOS

Os resultados estão reunidos no duadro I que se segue:

**

62 >48

rieí EU/10124J41 "NitrosourSee*

QUADRO

ω s cs α cr Q 1-1 » =3 »—· Z u ε	• · · · + η α ο. ο • · · » ζ ζ 2
_J X =t O © «-« > n U w CJ» Z =S (J UI st Η Z O 1-1 G. β	1 + + + 1 ♦
< M © CJ CJ Z U! n U CS CJ X H* *-! O ee α α η © α μ μX »-» 1J U	• · ρ» α © -Η σι θ' C*- · Ό Γ- · Ό ——-,
α Ο • μ α ui χ Ζ (» © ζ »<χ U| © «Μ Η ui Ο S Η >Λ 6 © «ϊ Ζ © μ Ο \ 2 0 0 U ÍN Ο u ο α -χ J Η· 01 U! "Χ CE Ul £ J ui ce n a. ce η χ © eJ UI Ο μ	ΙΛ 0*1 · Ο Ο Ο 01 ο ιη β ο ιη · Ό ζ α Μ
ο Q « Η Ζ y Λ. UI ΰΤ. UI α X UI © ι— © ο X α	ΙΛ <Τ ΙΛ <t Q ΙΓ\ ©ωΓ*Γ*ΐΛΡ» —| < (Λ ΙΛ 1Λ ι—< <—t —| ι-Ι »—1 r·< ώ υ υ ;j u u n !—| *-1 *—1 f-1 1-1 0*1 Ό © <í 2 C' Η H CM N ······ IX Q- CX ‘X IX IX ε ε ε £. ε ε ο ο α σ ο ο ο ο ο © ο ©

Ν·Ο· a não determinado N.S. a não significativo

62 948

Roí EW/10124841 “Nitros cu ró ? 3 “

-71

3 - Determinação da actividade efectiva "in vivo" no ratinho

A experimentação relatada a seguir utilizou o composto 2 preparada de acordo com o exemplo 6 acima (Ref· IC 81 1183)·

³·*· P£2l&£2À2

• Os ratinhos (fêmeas, peso médio 20 g) utilizados são F,/DBA_o/Cc₇/B1 (Centro de selecção β criação dos animais doe Laboratórios do COIC, Orléans, La Source).

• Os ratinhos distribuídos por sorteio nas gaiclas foram

5

inoculados no dia ”0" com 10 cÔlulas de leucemia L

1210.

• Os animais foram tratados com o composto IC 81 1183 por via intraperitoneal nos dias 1, 5 β 9.

• As suspensões foram preparadas imediatamente antes da injecçãot produto 2 + azeite esterilizado e noutrali. zado·

• A mortalidade das animais foi notada com regularidade, o aumento relativo da sobrevivência (T/C x 100) foi calculado a partir da sobrevivência média doe animais tratados (T) s a dos animais de controlo (C).

• As doses utilizadas são ou mg/kg da ratinho: 1,25, 2,5, 5, lõ, 20, 40, 50, 60, 80.

³·2. .ft.Sfiultad&s

•	1,25	mg —ϊ»	T/C a 118
•	2,50	mg —>	T/C » 158
•	5	mg —*	T/C 3 170
*	10	mg —3>	T/C 3 220
«	20	mg —>	T/C 3 CD
•	40	mg —> T/C a !D
*	50	mg —>	T/C = 100
•	>„ 60	mg —	Toxicidade
3-3. oimmsSâã

a) T/C » Φ t para definição: mais da 50/ dos animais tra tados são curados definitivamente; ora na experimej}

4

taçlo realizada, todos os animais cc.m as dosas de 20

a 43 rug/kg são coradas dofinitivamants.

62 943

Res Eí\í/lúl24o4i “Nitros ouróeo’*

72-

b) Esta curva da eficácia é tão boa como a obtida com o RFCNU a o HPCNU descritos por IMoACH st al. (Loo. ci tado) e & muito claramente superior às obtidas por CCNU 8 Ma CCiMU descritos por MATHE e KENIS (LOc. Cita do).

e) Observa-so urna queda brusca do T/C depois da 40 mg/ /kg. Este fenómeno ô observado também com as nitrosouraias utilizadas como produtos de comparação: o aumento rápido da toxicidade anula a eficácia do pro duto.

3.4. 0 valor de T/C 125/ foi estudado a fim de determinar a dose mínima activa que se situa entre 1,25 mg/kg ds peso corporal e 2,5 mg/kgj ds facto, am 1,25 mg/kg está-se abai xo do limiar significativo de 125/ de sobrevivência, o que nlo sucsde com a dose de 2,5 mg/kg.

4. Determinação da actividada “in vivo* dos compostos de acordo com a invenção sobre os três tumores respectivos leucemia L 1210 ICO, tumor de leuis e melanoma 816.

ds compostos experimentados são os compostos dos exemplos referenciados por IC 1103, IC 1184, 1C 1350, IC 1373 e IC 1374.

4.1. Leucemia L 1210

• Utilizaram-se ratinhos fêmeas ΟΠΑ^, com a idade de cerca de 8 semanas e o peso de aproximadamente 20 g, pr: venian tes do centro IFF-CREDQ (Les Oncins, 69210 Arbresles).

. No dia cada ratinha recebe por via intraperitoneal

5

uma inoculação de 1 x 10 células tumorais num volume de 0,2 ml.

• Ospois do enxerto tumoral, aa ratinhas são distribuídas ao acaso em 21 gaiolas de 5 animais, por sua vsz . iatribuidas, saguidamente, por sorteio, em 6 séries axperímejn tais. Ho interior destas 6 séries experimentais, consti

62 943

Rsí EN/10124841 "NitrosouTéas"

73

tui-se uma série testemunha de controlo de 6 gaiolas e 5 sâries experimentais ds 3 gaiolas cada uaa, a cujas ratinhas slo destinadas a ser tratadas pelos compostos da acordo com a presente invençlo·

4·2. Melanoma BI6

• Utilizam-se ratinhos fémeas 057 0 l/6, com a idade de cerca de 0 semanas 9 □ peso da aproximadamente 20 g, prg venientes do centro IFFA-CRCOQ.

. No dia ^M0^K, cada retinha recebe por via intraporitoneal ô

uma inoculação cio 2 x 10 células tumorais num volume de 0,5 ml»

• Depois do enxerto tumoral, faz-se uma distribuiçlo ao acaso conforme indicado acima, para obter uma série testemunha ds controlo de 3 gaiolas e 5 sâries experimentais, de 4 gaiolas cada uma, e cujas ratinhas slo destinadas a sor tratadas pelos compostos de acordo com a prj| sente invençlo·

4« 3· Tumor da Leiais

• Opera-se nas condições que acabam de ser descritas precedentemente em relaçlo oo melanoma 016, injectsndo as

6

células tumorais, 1 razlo da 2 x 10 por ratinha, num vg, lume de 0,2 ml·

4· 4· Protocolo c tratamento

• 0 protocolo é igual para os trôs tumores e os cinco compostos da invençlo a experimentar·

• No que se refere às séries experimentais a tratar, cada ratinha rocebe, nos dias 1, 5 e 9, por via intrapsritonj» al, uma dose de 2u mg/kg de composto a experimentar, num volume de 0,2 ml de azaite neutralizado e esterilizado.

• Quanto às séries testemunhas, cada ratinha recebe, por via intraparitonsal, 0,2 ml de azeite neutralizado e esterilizado.

62 94β

Ras EN/l0124341 "fitroscuréaa*·

-74

4.5· Resultados

• Séries controlos (testemunhas)

A sobrevivência média das ratinhas testemunhas é expressa em dias +. 2 desvios padrão da média (+. 26" m)i

- L 1210: 8,9 +. 0,26

- Tumor 3LL de Lsuis: 12,07 +. 0,79

- Melanoma 816: 14,52 +. 0,00.

• Séries tratadas (cf. Quadro ΙΪ adiants)

- 0s resultados são axpressos polo aumento relativo da sobrevivência (T/c x 1D0) calculada a partir da sobrevivência média dos animais tratados (T) e a dos animais de controlo (O

- As ratinhas sobreviventes mais de 60 dias são consideradas curadas.

- Os númeres entra parêntesis indicam a percentagem de ratinha curadas.

- 0 símbolo QD significa que 50,h pelo menos das ratinhas estão curadas.

- Quando a porcentagem de ratinhas curadas é inferior a 50/-, as ratinhas curadas são consideradas mortas a 60 dias para o cálculo do T/C x luu (neste caso o T/C x x 100, portanto, Ó mais ou menos subavaliado).

- Entre as ratinhas cuo viveram pelo menos 60 dias, s, portanto, consideradas curadas, algumas foram sacrif£ esdas no 6C9 dia. hão so observou anomalia duranto os exames macroscópicos dos órgãos retirados.

- As outras ratinhas for; .· conservadas e ainda viviam no 20DS diaj não manifestam nenhuma perturbação aparente no seu comportamento.

- Cs animais mortos durante a experimentação foram autojo siados a não hcuvs morta por toxicidade.

62 948

Re: EU/l0124841

“Nltronri-jfSas*

-75-

QUADRO I

62 948

Rei EN/10124841 *Nitrosouréos*

765. Determinação da actividade ."iny.iyo*

dos compostos de acordo com a presente invenção

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sobre os tumores L 1213 USA e L 1210 IGR»

• D tumor L 12IG UGA 5 mais resistente que o tumor L 1210 IGR.

. Os compostos experimentados são os compostos IC 1183, IC 1184, IC 1350, IC 1373 e IC 1374.

• A experimentação ô igual à descrita no parágrafo 4 precedente, mas utilizaram-se doses menores.

5

• Inocularam-se nas ratinhas 10 células tumorais de L 1210 USA por via intrapsritoneal num volume de D,2 ml.

. Nos dias 1, 5 e 9, os compostos de acordo com a presente invenção a experimentar foram injectados por via intrape, ritoneal, numa dose menor que a utilizada na experimenta ção descrita em 4, isto Ó, à razão dB 5 mg/kg.

. Efectuou-sc o mesmo protocolo com o tumor L 1210 IGR, ino 5

culando 1U células tumorais de L 1210 IGR por via intra peritoneal num volume de ml, e saguidamante, nos dias 1, 5 e 9, injoctaram-se aor via intraperitoneal 5 mg/kg de cada um dos compostos a experimentar.

Os resultados encontram-se no3 quadros III ο IV adiante.

62 948

Re: Ε.'·/ϊο1<.4341 '· .'ULrúòuuráeB*

77,

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Re* ew/10124841

” Nitros :.jrêae*

-78-

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62 948

Rei EN/l0124841 "Nitroeouráee*

^,asas«S -796. Estudo da toxicidade dos compostos de acordo com a invenção·

• Fizeram-se exames histológicos nos órgãos de ratinhas DBA^ inoculadas pelo tumor L 1210 IGR e tratadas durante 60 dias com os produtos IC 1183, ÍC 1350» IC 1373 e IC 1374» assim coma em órgãos de ratinhas DBA testemunhas» isto é» inoculadas pelo tumor L 121B XGR,

• Os órgãos -submetidos a estas exames histológicos são o fígado, os rins, o baço» as glândulas supra-renais s os pulmâos.

. Os exames mostraram que os animais testemunhas inoculados peia L 1210 IGri nâo apresentem» no plano histológico» nenhuma modificação ao nível uos rins» baço» ylândy. las supra-renais e pulmães. Em contrapartida, observa-se uma desorganização celular dos hepatócitcs»

. A estrutura hepática de ratinhas inoculadas pela L 1210 IGR» am seguida tratadas com os produtos de acordo cora a presente invenção» não manifesta perturbação tão granda como a observada com as ratinhas testemunhas inoculadas com a L 121U IGh*, a a hipertrofia nuclear hepática não parece» portanto» estar ligada com a toxicidade própria dos produtos de acorda com a presente invenção.

Procedeu-so a um estudo hematológico nalguns doo animais tratados com os produtos ds acordo com a presente invenção. Trate-se, em particular, das ratinhas DBA₂ inoculadas pela leucemia L 121G β das ratinhas C57/B16 que receberam o tumor de Leiais·

0 astudo incluiu» a partir da uma amostra da sangue tomada por punção cardíaca» colhida sobre heparina» uma numeração globular (vermelhos e brancos, hsmatócrito» rw< raeraçâo dao plaquotas» numeração das plaquetas» fórmula sanguínea)· A partir de exposição de medula» dc origem famurai e ds impressão de baço» fez-sra tambóm um estudo sucinto destas centros hcmatopoióticos.

Procedcu-sc também a um estudo histológico no fígado»

62 >43

Ha* ΕΝ/l ^124441 '•Í.itrosouxútís··

baço, rino, supra-xenuis, pulmões, retirados no momento do sacrifício.

No conjunto, nSo sa observou perturbação importante nem na numeração globular nara na fórmula sanguínea· Nâo existe aplasia medular s as medulas observadas sõo ricas em células de todas as osoêcies· Us baços mostram-se aproxinadamnte normais·

7· Conclusão geral

• A experimsntaçSo animal efectuada com o produto do acordo com r. presenta invenção dá resultados interessantes quando o modelo escolhido 5 o melanoma 816, e resultados excelentes quando os modelos escolhidos sSo o tumor 3LL de Leiais» o tumor L 1210 ÍGR β o tumor L 1210 USA» mais resistentes que L 1210 IGH·

Us compostos oe acordo com a presente invenção» portanto» são particularmcnttí apropriaaos para o tratamento de diversos cancros humanos, em particular os que são sensíveis t quimioterapia· Os compostos de acordo com o presente invenção são perticularmente apropriados para o tratamento do diversas formas de cancro que satisfazem esta condição e que estão identificadas nas publicações já mencionadas· Us compostos de acordo com a presente invenção são tambám apropriados para o tratamento aos tumores cerebrais primitivos a secundários, dos tumores bronco-pulmonares, dos tumores da esfera ORL, dos tumores digestivos (gástrico, pancreático, eólico e rectal), dos tumores do seio» dos tumores genitais na mulher» dos tumores ósseos (osteooarcomas, reticulc-ssrcoinas), ooo melancmac, dos hemato-sarcomas (lijj fornas hodgkinianos e não hodgkinianos), do3 mieiomas múltiplos.

A preser.ta invenção diz tambám respeito to composições farmacêuticas que compreendem os novo3 compostos mencionados acima es associação com um axcipionte farmacêutico apropriado para o modo da administração escolhido»

A presente invenção refsre-so en. particular a soluções esterilizadas ou esterilizáveis, ir,jactáveis ou próprias para serem utilizadas para a preparação» om particular extemporânea.

62 948

Res EN/10124841

"Witrosouróen*

de soluçfles injactáveis próprias para serem administradas por injecçãas ou parfusães intravenosas. Diz respeito, em particular, a scluçães hidroalcoólicas fisioiogicamente aceitáveis.

Os produtos de acorde com a presente invenção, podem 3er apresentados, por sxemplo, na forma do pó linfilizado, o qual, para ser administrado, ê prop.-redo extemporaneamente, por solubilização por meio de solvente alcoólico esterilizado. <> soluçSo assim obtida § seguida, isnte diluida com água esterilizada apirooônea, e sra seguida, antes da sor administrada por perfusão intravenosa, a solução ó novamente rediluída em soro salgado isotónico a 9'fn) ou glucosado isotónico a 5,--.

As dosas administradas xtec&asjesnfeffi· diariamente devem ser sificiantes para que se possa manifestar uma acção, pelo menos numa proporção relativamentn importante de pacientes atacados por uma ou outra das diversas formas de cancro que podem ou poderão ser tratadas por quimioterapia, sem con, isso exceder, no entanto, as doses em que os compostos se tornam excesoivamente tóxicas*

fiais particularmentu, as doses a administrar são deterq£ nadas secundo os modelos classicamente utilizados neste domínio e que são descritos, por exemplo, nos dois artigos seguintes*

- Câncer Research, 37, 1934-1937, 3unho 1977, PS SCHEIN.

• Cansar Chimiotheraíjy suporta» vol, 5D, fja. 4, Poio 1966, £.□. FREIRE1CH.

0 modela para determinar as doses apropriadas para ura composto dado, consiste em determinar a does que á tolerada pelo animal a que corresponde a cerca de l/lC da dose letal (DL10) expressa em ng/tn de superfície corporal. As doses que pode© ser utilizadas no homem são desde l/3 a ί/lO da dose DLIU mencionada acima (Cf. Câncer Research, 37, 1935, coluna 1, Dunho 1977).

Como exemplo, as dosas diárias administradas por via geral, em particular por perfusão» a expressas em mg/kg, poderão variar desde cerca tíe 1 atá coreu do 5C mg/kg, por exemplo npr& ximadamente 3 mg/kg.

62 948

Re* EN/l0124841

*Nitrosouréee"

F

»«

A presente invenção abrange também ae outras formas de administração, em particular por via oral (composiçães sólidas ou liquidas) ou por via rectal (composiçãee glicerinadas apropriadas para aata última via)·

Estee intervalos de doses tôm apenas, como é evidente, valor indicativo·

Entende-38 naturalmente que neste tipo de terapia, as doses administradas devem ser determinadas em cada caso pelo mé dica, tendo em conta o estado do doente e a sua reactividade pessoal relativamente eos medicamentos.

Um exemplo de preparação farmacêutica dos produtos ds acordo com a presente invenção compreende 100 mg ds um dos produtos da presente invenção, pelo menos, apresentado na forma de pé liofilizado esterilizado, associado com uma ampêla ds solvejQ ta fisiològicamente aceitável, designadamente álcool, por exemplo etanol, à razão de 5 ml por ampôla.

Devido à sua actividade particularmente importante, os compostos ds acordo com a presente invenção também eão úteis cg mo produtos de referência em estudos farmacológicos, designadamente para fins de comparação de propriedades antitumoraie de produtos estudados em comparação com um produto de referência.

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES

   1 - Prooeeso de preparação de derivados de nitrosoureias, coo a fórmula 1 seguinte*

   - R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoilo com 1 a 30, preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono ou um grupo

   62 948

   Ret £«/10X24841 «Nitroaeoréea*

   7Γ, >

   -83aralcoilo com 7 a 12, preferivelmente 7 β 9 átomoa de carbono, eventualmente substituído designadamente por um ou mele, em ρβχ tícular até 3 átomoa de halogéneo, grupos N0₂, NH₂» CF^ ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono

   - X representa um grupo hidroxi ou um grupo NR^Rj,

   - V representa um átomo de hidrogénio

   /^RT

   um grupo hidroxi ou um grupo «

   e R₂ e/ou R»₂

   em que R^ e/ou R^ representam um átomo de hidrogénio ou um grupo - :-Iji~CH₂Hal cada um, sendo Hal um halogé1 «0

   nao, preferivelmente Cl,

   representam cada um deles um átomo ds hidrogénio, um grupo alcoilo com 1 a 6 átomos ds carbono, um grupo aralcoilo com 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono, um grys po cicloalcoilo com 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo com 4 a 10 átomos ds carbono, sendo os grupos arilo e aralcoilo eventualmejn te substituídos por um ou mais, em particular até 3 átomos de halogéneo, grupos NQ₂»NH₂,CF₃ ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, com a reserva de que pelo menos

   X represente ¥ representa -«

   com R

   R¹

   _χ a representar - C - Ijí - CH₂CH₂Hal ou

   «0

   com R*

   a representar * jj

   - « - CH-CH-Hal
2. 2"2

   «0

   - quer R* representa hidrogénio e R" representa de prefe rência GH, podendo GH ser substituído por OR, em quo M rsprssejg ta um grupo alcoilo que compreenda 1 a 30, preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono, um grupo arilo com 4 a 10 átomos de carbg no, um grupo aralcoilo com 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomos

   62 948

   Re» EN/l0124841 "Nitrosouráse*

   -84de carbono, sendo oe grupoa arilo s aralcoilo eventualmente substituídos por um ou mais, em particular atá 3 átomos de hal£ gânso» grupos ΝΟ^,ΝΗ^,ϋΓ^ ou grupoa alcoxi co» 1 a 4 átomos ds carbono, ou representa um grupo acilo com 2 a 8 átomos ds carbg no» preferivelmente 2 ou 3, um grupo aroilo com 7 a 12» preferj^ velmente 7 a 9 átomos de carbono» nlo substituído ou substituído por um ou maia» am particular atá 3 grupoa NO^» NH^, CF^, ha logáneo» alcoxi com 1 a 4 átomos da carbono»

   - quer R* representa hidrogénio a R’ representa preferivelmente OH» podendo OH eer substituido por 0M» em que M representa um grupo alcoilo que compreende 1 a 30» preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono» um grupo arilo com 4 a 10 átomos da cajr bono» um grupo aralcoilo com 7 a 12» preferivelmente 7 a 9 átomos da carbono» sendo os grupos alcoilo a aralcoilo evantualmejj ta subetltuídos por um ou mais» em particular atá 3 átomos do halogéneo» grupos NO^, NH₂» CF^ ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos da carbono» ou representa um grupo acilo com 2 a 8 átomos ds carbono» preferivelmente 2 ou 3» um grupo aroilo com 7 a 12» preferivelmente 7 a 9 átomos ds carbono» nlo substituído ou substituido por um ou mais» em particular até 3 grupos NQ^» NH^» CFj, halogéneo» alcoxi com 1 a 4 átomos da carbono»

   caracterizado pelo facto de consistir era fazer reagir numa primeira fase um grupo osido de fórmula 1 bis seguinte»

   na qual»

   - R» R* a R* tftm os significados indicados acima»

   - X* representa um grupo hidroxi» ou -NHR^»

   - Y* representa um átomo de hidrogénio» ura grupo hidroxi»

   -nhr*₂

   62 948

   Ret EN/10124841 "Nitrosouráee*

   - ^R2 ^{8 R}*2’ iguais ou diferentes, representam um grupo alcoilo ca» 1 a 12 átomos de carbono, um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos da carbono» clcloalcoilo com 3 a 6 átomos ds carbono» sendo os grupos arilo a aralcoilo eventualmente substituídos por u» ou mais» em particular atá 3 átomos de halogêneo, grupos NOj, NH^» CF^ ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos ds carbono»

   e na qual pelo menos um dos grupos X* ou Y* representa -NHR^ ou NHR’₂

   com um isocianato de halogeno-2-etilo para transformar o grupo NHR₂ ou NHR*₂ do composto da fórmula I bis respeetivamente em NR„C NHCH_ CH„Hal ou NR’ C NHCH„CH„Hal»

   ²|l ^{2 2 2} 11 ^{2 2}

   0 0

   sendo Hal um átomo de halogêneo» designadamsnte cloro, e, numa aegunda fase, em submeter o composto obtida na fase precedente a uma nitrosação» por meio de um nitrito de um metal alcalino» preferivelmente nitrito de sódio» para transformar oa grupos NR^NHCHjjCHgHal ou NR*₂CNHCH₂CH₂Hai respeetivamente em

   0 0

   NR,C-N CH-CH-Hal ou NR* C-N -ÇH-CH^Hal»

   ²ll II ^{2 2 2}II ²²

   0 NO 0 NO

   2 » Processo de acordo com a reivindicação 1» para a pr& paraçlo de derivados de nitrosoureias de fórmula II seguinte»

   CW_Y

   /ν-, OR

   (II)

   X» R*

   ne qual

   - R representa um átomo de hidrogénio» um grupo alcoilo com 1 a 30» preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono ou um grupo aralcoilo com 7 a 12» preferivelmente 7 a 9 átomos de carbg no» svantualmente substituído em particular por um ou mais» de-

   62 948

   Re* EN/10124841 «Nitroeouráes*

   signadamente até 3 átomos de halogéneo, grupos N0₂, ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono,

   - X representa um grupo hidroxi ou um grupo

   - 7 representa um átomo de hidrogénio

   um grupo hidroxi ou um grupa

   nh₂,

   ^NR?2

   /

   R«

   em que R^ e/ou R*^ representam um átomo de hidrogénio ou um grj£

   po -C-N-CH_oCH_oHal, cada u», sendo Hal um II I ^{2 2} 0 NO

   halogéneo, preferivelmente Cl,

   e R₂ a/ou R*₂ representam cada um deles um átomo de hidrogénio, um grupo alcoilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo aralcoilo com 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono, um grj& po cicloalcoilo com 3 a 6 átomos de carbono, sendo os grupos arilo e aralcoilo eventualmejj te substituidos por um ou mais, em particular até 3 átomos de halogéneo, grupos N0₂» NH₂, CFj ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomoe da carbono,

   com a reserva de que pelo menos X represente - N com R^ a

   /iS

   representar -C-N-CH₂CH₂Hal ou 7 represente -N\ com a

   0 NO ^ff2

   representar -C-N-CH₀CH₀Hal II I ²² 0 NO

   R* representa preferivelmente OH, mas pode aer substituido per OM, com M a representar um grupo alcoilo que compreende 1 e 30, preferivelmente 1 a 12 átomoe de carbono, um grupo arilo com 4 a 10 átomos de carbono, um grupo aralcoilo com 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomoe de carbono, sendo os grupos arilo e aralcoilo eventualmente substituídos por um ou mais, em particular até 3 átomos de halogéneo, grupos NQ₂, NH₂, CF^ ou

   62 948

   Rot EN/10124841 "Nitroeourées*

   grupos alcoxi cora 1 a 4 átomos ds carbono, ou representa um grupo acilo com 2 a 8 átomos de carbono, preferivelmente 2 ou 3» um grupo aroilo com 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono» rtSo substituido ou substituído por um ou mais, em paj£ ticular atá 3 grupos NO,,, NH^, CF_?» halogáneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono.
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1» para a pr> paração ds derivadoa de nitrosoureias com a fórmula XII seguinte»

   (V)

   na qual

   - R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoilo

   oom 1 a 30, preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono ou um grupo aralcoilo com 7 a 12» preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono, eventualmente substituído designadamente por um ou mais, em particular atá 3 átomos de halogáneo, grupos NO^, CF^ ou

   grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono,

   - X representa um grupo hidroxi ou um grupo NRj^

   - Y representa um átomo de hidrogénio

   um grupo hidroxi ou um grupo

   em que R^ e/ou R·^ representam um átomo de hidrogénio ou um gru po -C-N-CH_CB„Hal cada um» sendo Hal um haIN ²²

   0 NO

   logeno» preferivelmente Cl»

   o 1*2 ®/°^υ R*2 ^reP^r88entam cada um delee um átomo de hidrogénio» um grupo alcoilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo aralcoilo com 7 a 12» preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono» um grupo cicloalcoilo com 3 a 6 átomos de earbono, um grupo

   62 948

   Rei ΕΝ/l0124841 "Nitrosouries*

   —88'

   arilo com 4 a 1G átomos da carbono, sendo os grupos arilo e aralcoilo eventualmente substituídos por ura ou mais, em particu lar ató 3 átomos de halogsno, grupos NG₂, CF^ ou grupos

   alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono,

   _/R₁

   com a reserva ds que pelo menos X represente * N^ com R^ a

   representar

   CH₂CH₂Hal ou

   ² R» / 1

   ¥ respectivamente

   com R*^

   0 NO

   a representar -C-N CH_CH_oHal III ^{2 2} 0 NO

   R* representa preferivelmente OH, podendo OH ser subst£ tuido por OM, era que M representa um grupo alcoilo cora 1 a 30, preferivelmente 1 a 12 átomos de carbono, um grupo arilo com 4 a 10 átomos de carbono, um grupo aralcoilo com 7 a 12, preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono, sendo os grupos arilo e aralcoilo eventualmente substituídos por um ou mais, em particular ató 3 Ótomoe de halogêneo, grupos N0₂» NH₂, CF^ ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono» ou representa um grupo acilo com 2 a 8 átomos de carbono» preferivelmente 2 ou 3» um grupo aroilo com 7 a 12» preferivelmente 7 a 9 átomos de carbono» nlo substituido ou substituido por um ou mais» era particular ató 3 grupos NG₂» NH₂» CF^, halogêneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de caj bono·
4. 4 - Processo ds acordo com a reivindicação 3» para a prg paraçáo ds compostos com a fórmula VI seguinte:

   na qual R, R*, X e Y tfera oe significados indicados na reivindicaçáo 3.
5. 5 - Processo ds acordo com a rsivindicaçáo 3» para a prg

   compostos

   com

   a fórmula VII seguinte»

   (VII)

   62 948

   Ret EN/10124841 "Nitroeouráee*

   —89

   paração de

   ne qual R, R’> X β Y têm os significados indicados na reivindicação 3,
6. 6 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, para a preparação ds compostos com as fórmulas I, II, V, VI ou VII, nas quais

   - R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de ca£ bono, aralcoilo com
7. 7 a 12 átomos de carbono;

   - R* ou R* representam um grupo OM, sendo M um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de carbono, um grupo arilo com 4 a 10 átomos de carbono;

   - X representa um grupo ^^Ri^R2* ^{cora R}i ^a representar C-N-CH^CHjjHal sendo Hal um halogéneo, preferivelmente Cl.

   0 NO

   - ¥ representa um átomo ds hidrogénio ou um grupo hidroxi.

   ? - Processo ds acordo com as reivindicação» 1 a 5, para a preparação de compostos I, II, V, VI ou VII nos quais

   - R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de caj bono, halogéneo, aralcoilo com 7 a 12 átomos ds carbono;

   - R* ou R* representa um grupo OM, sendo M ua grupo acilo com 2 a 8 átomos de carbono, um grupo aroilo com 7 a 12 átomos ds carbono;

   * X representa um grupo “NR.^, cora R^ a representar -C-N-CH^CH^Hal sendo Hal um halogéneo, designadamente Cl,

   0 NO

   - Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi.
8. 8 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, para

   62 948

   Rei EN/10124841

   *Nitrosouráes*

   90-

   a preparação de compostos de fórmulas I» XI» V» VI ου VII» noa quaia

   - R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos da carbono» um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono)

   - R* ou R* representam OH)

   - X representa ura grupo NR,R„» com R. a representar

   A 4* A

   -C-N-CH-CH.HaX sendo Hal um halogêneo» em particular £1 II I ²² 0 NO

   - Y representa um átomo de hidrogénio.
9. 9 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, para a preparação ds compostos com as fórmulas I» II» V» VX ou VII» nos quais

   - R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de ca£ bono» um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono)

   * R* ou R* representam OH)

   - X representa um grupo alcoilamino» no qual o grupo alcoilo tem 1 a 6 átomos de carbono» ou arilamino no qual α grupo arilo tem 4 a 10 átomos de carbono» e

   - Y representa NR*.R’ » com R’. a representar

   A A A

   C-N-CH_oCH_nHal sendo Hal um halogêneo» em particular Cl. BI²² 0 0
10. 10 - Prooesso de acordo com as reivindicações 1 a 5» para a preparação de compostos com as fórmulas I, II» V» VI ou VII» noa quais

    - R representa um grupo alcoilo com 1 a 12 átomos de carbono» um grupo aralcoilo com 7 a 12 átomos de carbono)

    - R* ou R* representam OH)

    X representa um grupo hidroxi» um grupo alcoilamino»

    no qual o grupo alcoilo tem 1 a 6 átomos de carbono» ou arilamino» no qual o grupo arilo tem 4 a 10 átomos de carbono e

    -C-N-CH₂CH₂Hal com Hal a representar um átomo de halogêneo» em

    jj | A A

    0 NO

    62 948

    Re» Ε«/10124841 *Nitrosouréea^w

    —91—

    particular Cl·
11. 11 » Processo da acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostoa com as fórmulas»
12. 12 - Processo ds preparação ds uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de ss associar qualquer dos com postos obtidos por maio do processo da acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, com um veiculo farmaceuticamente aceitá vel em condições que permitam a produção da referida composição farmacêutica·