JPS60502105A - ニトロソ尿素誘導体、該物質の製法及び該物質を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は新規なニトロソ誘導体、より特異的には新規な２−デソキシ糖ニトロン 尿素及び４−デソキシ糖ニトロソ尿素その製法及びその治療への利用に係る。

種々のニトロソ尿素が強力な細胞増殖抑制性活性及び腫瘍増殖抑制性（ｏｎｃｏ ｓｔａｔｉｃ　）活性を有することが薬理学的実験及び医療処置の構成の中で知 られている。

特にζ商標”ＢＩＣＮＵ”（Ｄｉｃｔｉｏｎｎａｉｒｅ　ＶＩＤＡＬ　１９８４ 参照）で市販されている、（１，３−ビス−２−クロロエチル）−１−ニトロソ 尿素［ＢＣＮＵ］、商標”ＢＥＬＵＳＴＩＮＥ”（Ｄｉｃｔｉｏｎ−ｎａｉｒｅ 　ＶＩＤＡＬ　１９８４参照）で市販されている、１−（２−クロロ−エチル） −３−シクロヘキシル−ニトロン尿素〔ｃｃＮＵ〕及び１−（２−クロロ−エチ ル）−３−（４−メチル−シクロヘキシル）−二トロン尿素〔ＭｅＣＣＮＵ〕が その例である。Ｇ。

ＭＡＴＨＥ及びＹ、ＫＥＮＩＳ参照。

ＥｘｐａｎｓｉＦ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ　、　１９７５．３　ｒｄ　Ｅｄ 、　Ｌａ　Ｃｈｉｍｉｏｔｈｅｒａｐｉｅｄｅｓ　ｃａｎｃｅｒｓ　（ｌｅｕｃ ｅｍｉｅｓ、　ｈｅｍａｔｏｓａｒｃｏｍｅｓ　ｅｔ　ｔｕｍｅｕｒｓ　５ｏｌ ｉｄｅｓ）″及びＴ、　Ｈ−ＷＡＳＳＥＲＭＡＮ、　Ｍ、　５ＬＡＶＩＫ　＆　 Ｓ、　Ｋ、　ＣＡＲＴＥＲ。

Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒａａｔ、　Ｒｅｖ、＋　１９７４．１．　ｐ、　１３１．　 ”Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ＣＣＮＵｉｒｌ　ｃｌｉｎｉｃｕｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｔ ｈｅｒａｐ３’″、Ｇ、Ｐ、ＷＨＥＥＬＥＲ＜ｅ　番ト（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｇｓ −ｓ　１９７４．３４．１９４　）は、その腫瘍抑制作用はタンノＱり質のアル キル化及びカルボモイル化によるものとしている。また細胞膜透過経路が特に脳 血液関門である場合に、その脂肪親和性性質が必須のものであることも提案され ている。しかしながら、これ等の化合物は活性を示す投与量において、ある種の 毒性、特に血液学的な毒性を示すという欠点を持つ。その結果、この毒性により その使用投与量が癌細胞を除去するのに必要と考えられるものより少ないものに 制限され、研究者のグループを今までのものよりも活性があり、より毒性が低い 薬剤を得ること、即ち今までのものと比べてより親水性性向が増加したニトロン 尿素誘導体、例えば糖分子がリボース、キシロースあるいはグルコースであるよ うな糖ニトロソ尿素を合成することにかりたてている。Ｊ、　Ｌ−ＩＭＢＡＣＨ ＋ｔ−４，Ｂｉｏｒｎｅｄｉ−ｃｉｎｅ＋　１９７５．２３．　ｐ、　４１０− ４１３．　”Ｔｈｅ　ｏｎｃｏｓｔａｔｉｃ　ａｎｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅ ｓｓｉｖｅ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｎ１ｔｒｏｓｏｕｒｅａ　ｄｅｒｉ ｖａｔｉ−ｖｅｓ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｓｕｇａｒ　ｒａｄｉｃａｌｓ″参 照。か（してこれ等の研究者は下記４種の化合物のＬ　１２１０白血病に対する 肺瘍増殖抑市１」作用とその低毒性を見出した。

４腫の化合物とは１−（２−クロロ−エチル）−３−（リボフラノシル／　−２ ’、　３’−インプロピリデン−５−）♀ラニトロベンゾエート）−二トロン尿 素［ＲＦＣＮＵ］、３−（２−クロロ−１−エチル−２′−デツキシーグルコピ ラノシル−１４，３’、　４’、　６’−テトラアセテート）−ニトロソ尿素［ ＧＣＮＵ］、１−　（２−クロロ−エチル）−３−（リポピラノシル−２’、　 ３’、　４’−トリアセテート）−二トロン尿素［ＲＰＣＮＵ］及び１−（２− クロロエチル）−３−（キシロピラノシル２’、　３’、　４’−トリアセテー ト）−二トロン尿素ＣＸＰＣＮＵ］である。

これ等の化合物は油状であり、治療上の取り扱いが困雌な物理的性状である。こ のことは、これ等の生成物について実験を行う場合において好ましくはヒト日キ シ基をブロッキングすることにより固化することに頼る理由である。

その後の研究、Ｊ、Ｌ、ＭＯＮＴＥＲＯ他８＋（Ｅｕｒ−Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　Ｃｈｉｍｉｅａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ、　ｍａｒｓ／　ａｖ ｒｉｌ　１９７６、１１．　ｎ２゜ｐ、　１８３−１８７　：　”　５ｙｎｔｈ ｅｓｅ　ｄｅ　ｎｏｕｖｅｌｌｅｓ　ｇｌｙｃｏｓｙｌｎｉｔｒｏｓｏ−＊ｒｅ ｅｓ　ａ　ｖｉｓｅｅｓ　ｏｎｃｏｓｔａｔｉｑｕｅｓ　−１ｅｓ　１−　ｎ１ ｔｒｏｓｏｕｒｅｉｄｏ　−１−ｄｅｓｏＸｙ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｅａ ″）は、桐−望素結合がアノマー位置にあり、膿瘍増殖抑制活性を持つグリコシ ルーニトロン尿素、即ち１−〔３−（２−クロロ−エチル）−３−ニトロソーウ レイド〕−１−β−Ｄ−グルコビラノース及び２，３．４．６−テトラ−０−ア セチル　ｌ−［３−（２−クロロ−エチル）ニトロソ−３−ウレイｎ−１−デン キシーβ−Ｄ−グルコ＋、Ｏラノースを記載しており、さら（・こぞれ等の骨髄 へのより低い毒性及び゛画法病誘発性を持たないという利点、その一方で天然由 来の加合物であるストレプトシトシン即ち２−デツキシー２−（３−メチル−２ −ニトロソウレイド）−Ｄ−グルコビラノースは抗菌性、抗肺疫７性を有するが 望ましくない糖尿病誘発性並びに腎及び血液学的走性も有していることを記載し ている（　Ｄｒｕｇｓ　ｏｆｔｈｅ　ｆｕｔｕｒｅ、　ｖｏＬ　ＩＶ、　Ｒ２， １９７９，ｐ、　１３７−１３９参照）。

本発明の目的の１つは、その活性曲線にどいて毒性の閾値をはるかに下まわる投 与９において活性の最大値を示す特徴を持った新規なニトロソ尿素誘濃体を提供 することである。

本発明のもう一つの目的は、良好な治療指標を持一つ新規なニトロン尿素誘導体 を提供することである。

本究明のさらにもう一つの目的は治療上使用できるような物理的性状を持った匁 １規なニトロソ尿素誘導体をまた提供することである。

もう一つの本発明の目的は固体及び安定形状を有する新規なニトロン尿素誘導体 を提供することである。

〔発明の詳細な説明〕

本発明によれば、これ等の種々の目的は２−デツキシー用−ニトロソ尿素及び４ −デツキシー糖−二トロへイ′−尿素の新規な一連の誘導体により達成されるが 、これ等の化合物は特に配糖体同調性（ｎａｔｕｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｓｉｄ ｅ　５ｙｎｔｈｏｎ　）により公知のニトロソ尿素誘導体と区別され、それは２ −デツキシー糖ある因は４−デツキシー糖である。

ニトロソ尿素基で３及び／又は６位置炭素を置換された２−デツキシー糖あるい は４−デツキシー糖を使用して、公知のものと比較して活性がかなり高（毒性が 低い新規なニトロソ尿素誘導体が得られることが観察された。

前記糖は、２−デツキシー糖の場合４位置に、４−デツキシー糖の場合２位置に 兵なる置換基を有し得る。これ等の誘導体の重要性の１つは、２−デツキシー糖 及び４−デツキシー糖が配糖体結合のレベルにＺ込である種の不安定性を持って おり、その結果何らかの生物学的媒体中で遊離糖を形成することが出来、最初は 親脂肪性でありその後親水性になる化合物を提供し得、それにより細胞障壁の通 過を容易にし、抗腫瘍活性の増加の理由となるという仮説に一致する。

本発明の目的は下記式（Ｉ） −Ｒｉ１水素原子、あるいは１個又は数個特に３個までのノ・ロゲン原子、ＮＯ □基、ＮＨ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基で任意に 置換された、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を持つアラルキル基又は １〜３０個、好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基を表わす。

−Ｘはヒドロキシ基あるいはＮＲＩ　Ｒ２基を表わす。

（ここでＲ１及び／又はＲ′＋はそれぞれ水素原子あるいはＣ−Ｎ　ＣＨ２ＣＨ ２Ｈａ）基を表わし、Ｉ−ｆａｆｆｌは／％ロゲン、好まし１　１ ０　Ｎ。

くはＣノであり、Ｒ２及び／又はＲ’２はそれぞれ水素原子、１〜６個の炭素原 子を持つアルキル基、７〜１２１固好ましく（１７〜９個の炭素原子を持つアラ ルギル糸、３〜６個の炭素原子を持つ１間ｊ又は数個、特に３個までのハロゲン 原子、ＮＯ２つ・Ｊ−１ＮＨ２基、ＣＦｓ基又は１〜４個の炭素原子を持つアル コキシ基で置換されていてもよい。）−＃＝ゴｄ髪び曇季土卑ゑ週毒第４薔→Ｒ ／及びＲ１は水素、ＯＭを表わし、ｌ、ｉは１〜３０個好まし９個の炭素原子を 持つアラルキル基、１個又は数個特に３個までのハロゲン原子、Ｎ０２八、ＮＨ ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基により置換されてｂ てもよく、子吟−；→江ρｐチにキー非輩女表土＝４７１−あるいはＭＬＪ１個 又は数個、特に３個までのＮＯｘ基、ＮＨ２基、ＣＦ３基、ハロゲン、１〜４個 の炭素原子を持つアルコキシ基により置換された又は非置換の５〜１２個好まし く（１５〜９個の炭素原子を持つアロイル基あるいは２〜８個好ましくは２〜３ 個の炭素原子を持つアシル基を表わし、但しＲ′又はＲ〃のどちらかは水素を示 し、Ｒ′及びＲ′は同時には水素ではある場合ｆ’ｃ　Ｒ’ｔ　ｔ）Ｉ”−Ｃ− Ｎ　−ＣＨｚ　ＣＨｚ　ＨａＪである。〕ＩＩ　１ ０　Ｎ。

で表わされることを特徴とする新規なニトロソ尿素誘導体を提供することである 。

本発明の化合物の好ましいものはＲ′がＨ，Ｒ“がＯＨを表わすものである。

他の本発明の化合物の好ましいものはＲＩがＨ，Ｒ’がＯＨを表わすも−のであ る。

式Ｉ及び後記の式中、基Ｒ，Ｒ’、　Ｒ”、ＣＨｘＹ及びＸの一方と環状構造の 一方との結合を□印で示している。

と７７）表現は、基Ｒ，Ｒ’、　Ｒ’、　ＣＨ２Ｙ及びＸが、ＨＡＹＷＯＲＴＨ 表記に従い、立体化学的要件に矛盾しない形で、α位はあるいはβ位置のどちら でもとり得ることを意味している。

後の記述においては、アルキルという用語は直鎖、分校あるいは環状アルキ２ル 基（シクロアルキル）を含む。

本発明の化合物の好ましい種類は下記式］に一致する化合物により構成される。

−Ｒは水素原子、あるいは１個又は数個特に３個までのハロゲン原子、ＮＯｘ基 、Ｎｂ基、　ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基で任意に置換 された、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を持つアラルキル基又は１〜 ３０個１．好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基を表わす。

−Ｘはヒドロキシ基あるいはＮＲＩ　＆基を表わす。

（ここでＲ１及び／又はＲ／、はそれぞれ水素原子あるいは−Ｃ−Ｎ　ＣＨ２Ｃ Ｈ２Ｈａ）基を表わし、ＨａＪはハ０ゲン、好ま１１ ０　Ｎ。

しくはＣノであり、Ｒ２及び／又はＲ’２はそれぞれ水素原子、１〜６個の炭素 原子を持つアルキル基、７〜１２個好ましくは　７〜９個の炭素原子を持つアラ ルキでのハロゲン原子、ＮＯ２基、　ＮＨ２Ｋ、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原 子を持つアルコキシ基で置換されていてもよ冗ｔ→−、＃４瀘芙４４Ｌル　− Ｒ１は好ましくはＯＨを表わすが、ＯＭＫｆｔき換えられてもよく、Ｍは１〜３ ０個好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、４〜１０個の炭素原子 を持つアリール基、７ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基によ り置換されていてもよ〈＼子男−−４４しび４弓しＶキ誹４呻鉢表凄４−あるい はＭは１個又は数個、特に３個までのＮＯ２基、ＮＨ２基、ＣＦｘ基、ハロゲン 、１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基により置換された又は非置換の５〜１ ２個好ましくは５〜９個の炭素原子を持つアロイル基あるいは２〜８個好ましく は２〜３個の炭素原子を持つアシル基を表わし、但し、少くとＣＨｇＨａノであ る。〕 これ等の式■の化合物は式ＩにおいてＲ／が水素を表わす特別の場合である。

本発明による化合物の式■の化合物中の好ましい種類は下記式■のもの蚤より構 成される。

〔式中、Ｒ，Ｒ’、Ｘ及びＹは上記に示した意味を持つ。〕弐■の本発明による 化合物は、４−デソキシ、α−Ｄ−キシ式■の化合物中、本発明に依る好ましい 種類の化合物は下記式■のものより構成される。

〔式中、Ｒ，Ｒ”、Ｘ及びＹは先に示した意味を持つ。〕弐■の化合物は４−デ ソキシ、α−Ｌ−キシロヘキソピラノシド化合物に属する。

本発明の化合物の特に好ましい種類は、下記式Ｖに対応するＣＨ２Ｙ −Ｒは水素原子、あるいは１個又は数個特に３個までのハロゲン原子、ＮＯ２基 、Ｎｌ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基で任意に置換 された、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を持つアラルキル基又は１〜 ３０個、好１しくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基を衣わす。

−Ｘはヒドロキシ基あるいはＮ　Ｒ＋　Ｒｚ基を衣わす。

（ここでＲ１及び／又はＲ／、はそれぞれ水素原子あるいは−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２Ｃ Ｉ’（２Ｈａｌ基を表わし、Ｈａｄは／Ｓｏゲン、好１しく＋１　１ 　ＮＯ はＣ！であり、Ｒ２及び／又はＲ′２はそれぞれ水素原子、１〜６個の炭素原子 を持つアルキル基、７〜１２個好１しくは７〜９個の炭素原子を持つアラルキル 基、３〜６個の炭素原子を持つＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキ シ基で任意に置よく、Ｍは１〜３０個好ましくは１〜１２個の炭素原子金持つは 数個特に３個までのハロゲン原子、ＮＯ２基、Ｎｌ２基、ＣＦ３基又は１〜４１ 個の炭素原子を持つアルコキシ基により置換されていてもよく、アー」←−蛎奴 非Ａ入り本社本塾弄杉七〜あるいはＭは１個又は数個、特に３個１でのＮＯ２基 、Ｎｌ２基、ＣＦ３基、〕・ロデン、１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基に より置換された又は非置換の５〜１２個好１しくは５〜９個の炭素原子を持つア ロイル基あるいは２〜８個好ましくは２〜３個の炭素原子を持つアシル基を表わ し、 である。〕 これ等の式■の化合物は式ＩにおいてＲ”が水素を表わす特別の場合である。

本発明による化合物の式■の化合物中の好ましい種類は下記式■のものにより構 成される。

〔式中、Ｒ，Ｒ’、　Ｘ及びＹは上記に示した意味を持つ。〕式■の不発ｌ：！ ）ｊによる化合物は、２−デソキシ、α−Ｄ−アラビノへギンピラノシド化合物 に属する。

式■の化合物中、もう１つの本発明に依る好丑しい種類の化合物は下記式Ｖｌｌ のものより構成される。

〔式中、Ｒ，Ｒ’、Ｘ及びＹは先に示した意味を持つ。〕これ等の化合物は２− デンキシ、α−Ｌ−アラビノへキンピラノシド化合物の種類に属する。

本発明による化合物の好寸しい種類はこれ等の式１　、１＋　、　ＩＩＩ　。

ＩＶ、Ｖ、Ｖｌ及びＶｌｌにおいて、 −Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を持つア ラルキル基ヲ表わす。

−Ｒ’あるいはＲ“は０Ｍ基を表わし、Ｍは１〜１２個の炭素原子より成るアル キル基、４〜１０個の炭糸原子より成るアリール基である。

わし、Ｈａｄはハロゲンであり特にｃｌである。

−Ｙは水素原子あるいはヒドロキシ基を表わす。

であるものから構成される。

もう一つの本発明による化合物の好ましい種類はこれ等の式１式％ −Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、４〜１０個の炭素原子を持つハ ロゲン化アラルキル基を表わす。

−Ｒ’あるいはＲ“は０Ｍ基を表わし、Ｍは２〜８個の炭素原子より成るアシル 基、５〜１２個の炭素原子より成るアロイわし、Ｈａｄはハロゲンであり特にｃ ｌである。

−Ｙは水素原子あるいはヒドロキシ基を表わす。

であるものから構成される。

もう一つの本発明による化合物の好ましい種類はこれ等の式１式％ −Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を持つア ラルキル基を表わす。

−Ｒ’あるいはＲＩはＯＨを表わす。

わし、Ｈａｇはハロゲンであり特にＣｌである。

−Ｙは水素原子を表わす。

であるものから構成される。

もう一つの本発明による化合物の好ましい種類はこれ等の式１式％ −Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を持つア ラルキル基を衣わす。

−Ｒ’あるいはＲ“はＯＨを表わす。

−Ｘはアルキル基が１〜６個の炭素原子を持つものであるアルキルアミノ基、あ るいはアリール基が４〜１０個の炭素原子を持つものであるアリールアミノ基を 表わす。

わし、Ｈａｇはハロゲンであり特にＣ１である。

であるものから構成される。

もう一つの本発明による化合物の好ましい種類はこれ等の式１２口、ｌ［１，Ｉ Ｖ、Ｖ、ＶＩ及び■において−Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７ 〜１２個の炭素原子を持つアラルキル基を表わす。

−Ｒ’あるいはＲＩはＯＨを表わす。

−Ｘはヒト、ロキシ基を表わす。

わし、ＨａＡ’はハロゲンであり特に（Ｊである。

であるものから構成される。

もう一つの本発明による化合物の好ましい種類はこれ等の式１式％ 一　Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を持つ アラルキル基を表わす。

−Ｒ’あるいはＲＩはＯＨを衣わす。

わし、Ｈａｌはハロゲンであり特にＣｌである。

−Ｙはアルキル基が１〜６個の炭素原子を持つものであるアルキルアミノ基、あ るいはアリール基が４〜１０個の炭素原子を持つものであるアリールアミノ基を 表わす。

であるものから構成される。

もう一つの本発明による化合物の好ましい種類はこれ等の式１式％ −Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を持つア ラルキル基を表わす。

−Ｒ’あ込駄畦目すは０Ｍ基を表わし、Ｍは１〜１２個の炭素原子より成るアル キル基、４〜１０個の炭素原子より成るアリール基である。

わし、Ｈａｄは〕・ロゲンであり特にＣ１である。

−Ｙは水素原子あるいはヒドロキシ基を表わす。

であるものから構成される。

もう一つの本発明による化合物の好ましい種類は式Ｖ　、、　Ｖｌ及び■におい て −Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、４〜１０個の炭素原子を持つハ ロゲン化アラルキル基を表わす。

−Ｒ’お古窃有ゴーは０Ｍ基を表わし、Ｍは２〜８個の炭素原子より成るアシル 基、５〜１２個の炭素原子より成るアロイル基である。

わし、ＨａＡｉはハロゲンであり、特にＣＡ’である。

−Ｙは水素原子あるいはヒドロキシ基を表わす。

であるものから構成される。

もう一つの本発明による化合物の好ましい種類は式Ｖ、Ｖｌ及び■におめて −Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を持つア リールキル基を表わす。

−Ｒ’はＯＨを表わす。

わし、ＨａＡｉはハロゲンであり特にＣＩ！である。

−Ｙは水素原子を表わす。

であるものから構成される装 もう一つの本発明による化合物の好せしい種類はこれ等の式Ｖ、Ｖｌ及び■にお いて −Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルギル基、７〜１２個の炭素原子を持つア ラルキル基を表わす。

−Ｒ’はＯＨを表わす。

−Ｘはアルキル基が１〜６個の炭素原子を持つものであるアルキルアミノ基、あ るいはアリール基が４〜１０個の炭素原子を持つものであるアリールアミノ基ｋ ｆｉわす。

−ＹはＮＲ’、Ｒ’２基ヲ表わし、Ｒ’ｌは−Ｃ−Ｎ　−ＣＨ２ＣＨ２Ｈａｌｋ 　衣１１ 　ＮＯ わし、ＨａＡ’はハロゲンであり特にＣ１である。

であるものから構成される。

もう一つの本発明による化合物の好ましい種類はこれ等の式７式％ −Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を持つア ラルキル基を表わす。

−Ｒ’はＯＲを衣わす。

−Ｘはヒドロキシ基ヲ表わす。

わし、Ｈａ／はハロゲンであり特にＣｌである。

であるものから構成される。

もう一つの本発明による化合物の好ましい種類は式ν、〜１及び■において −Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２ｉ同の炭素原子を持つ アラルキル基を表わす。

−ｒｔ’はＯＨを表わす。

−ＸはＮＲ１Ｒ２基を表わし、Ｒ，は−Ｃ−Ｎ　ＣＨ２ＣＨｚＨａ４を表わ１１ ０　Ｎ。

し、Ｈａｔはハロゲン原子であり特にＣｔである。

−Ｙはアルキル基が１〜６個の炭素原子を持つものであるアルキルアミノ基、あ るいはアリール基が４〜１０個の炭素原子を持つものであるアリールアミノ基を 表わす。

であるものから構成される。

本発明に従う、一般式Ｉの新規なニトロン尿素誘導体は以下のものである。

２．３．６−ドリデソキシーα−Ｄ−アラビノヘキソピラノシル−ニトロン尿素 、２．３−：）デンキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラノシル−ニトロン尿素、 ２．６−ジデンキシーα−Ｄ−アシビノヘキッピラノシルーニトロン尿素、２． ３．６−　）リデンキシーα−Ｌ−アラビノへキンピラノシル−ニトロン尿素、 ２．３−ジデンキシーα−Ｌ−アラビノへキンピラノシル−ニトロン尿素、２． ６−：）デンキシーα−Ｌ−アラビノヘキッピラノシルーニトロン尿素、３．４ ．６−）リデンキシーα−Ｄ−キシロヘキソピラノシル−ニトロン尿素、３．４ −ジデンキシーα−Ｄ−キシロヘキンビラノシルーニトロン尿素、４．６−）デ ンキシーα−Ｄ−キシロヘキンビラノシルーニトロン尿素、３．４．６−　）リ デンキシーα−Ｌ−キシロヘキンピラノシルーニトロン尿素、３．４−７デソキ シーα−Ｌ−キシロヘキンピラノシルーニトロン尿素、４．６−：）デンキシー α−Ｌ−キシロヘキンピラノシルーニトロン尿素。

本発明による化合物の好ましい種類は下記式のものからＭｌｉされる、 ＩＣ８４１５３０ＩＣ８３１１８３ ０Ｎ。

Ｉ　１ １Ｃ８３１１８４ＩＣ８３１３５Ｏ Ｎ。

本発明による、一般式Ｉの新規な誘４４体の調製方法を提供することも本発明の 目的である。

該方法は、第１段階で２−ハロゲン化エチルインシアナート］りφ一般式■１７ Ｉ８の配糖体１反ぬれど、−Ｒ，Ｒ’及びＲ“は前記の意味を有する。

−Ｘ′はヒドロキシ基あるいは−ＮＨＲ２基を表わす。

−Ｙ’は水素原子、ヒドロキシ基あるいは−ＮＨＲ２’を表わす。

−Ｒ，及びＲ’２は同一であるか又は異シ、それぞれ独立して水素原子、１〜６ 個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２１固の炭素原子を持つアラルキル基、 ４〜１０個の炭素原子を付個あるいは数個、特に３個までのハロゲン原子、Ｎ　 Ｏ２基、ＮＨ２基、ＣＦ３基、１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基で基Ｘ′ あるいはＹ′の少くとも１つはＮＨＲ２あるいはＮＨＲ’２を表わす。〕 式１　ｂｉｓの化合物の基−ＮＨＲ２あるいはＮＨＲ’、をそれぞれナトリウム により、ニトロン化・シ、マ１．＊−ｉ−吾Ｕ昔□の□最イ灸４４１罎ｉ１ヱ」 七することからなる。

上記した方法は、Ｘ′がＮＨＲ２を表わす場合、下記図式によって表わされる。

Ｙ′が−ＮＨＲ’２を表わす場合、上記した方法は下記の図式Ｖこよシ表わされ る。

本発明は、一般式■の本発明による新規な化合物の調製方法にも係る。該方法は 第１或階で２−ハロゲン化エチルインシアナート＋＜Ｉ一般式■ｂｉｓの配糖体 ｉρこ自α、〔式中、 −Ｒ及びＲ′は前記の意味を有する。

Ｘ／は−ＮＨＲｚ基あるいはヒドロキシ基を表わす。

Ｙ／は水素原子、ヒドロキシ基あるいは−ＮＨＲ’２を表わす。

−Ｒ２及びＲ′２は同一であるか又は異シ、それぞれ独立して水素原子、１〜６ 個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２基Ｘ′あるいはＹ′の少くとも１つは ＮＨＲ２あるいはＮＨＲ’２を表わす。〕 式’Ｊ（ｂｉｓの化合物の基−ＮＨＲ２あるいはＮＨＲ’２　をそれぞれナトリ ウムによりニトロン化し−マ、立９逼■ト列咬後−に−（［←ト茫化（以下余白 ） 本発明は、一般式■の本発明による彷規な化合物の□、？」調力法にも係る。該 方法は第１段階で２−ハロゲン比エチルイソシアナート１り％一般式■ｂｉｓの 配樵体玄ｉ点にノ、Ｘ′ 〔式中、 −Ｒ及びＲ′は前記の意味を有する。

−Ｘ’１ｄ−ＮＨＲＱ基あるい）げヒドロキシ基を表わす。

−Ｙ’は水素原子、ヒドロキシ基あるいけ一隅四′を冴ゎす。

−Ｒヶ及び馬は同一であるか又は異り、それぞれ独立して水素原子、１〜６個の 炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個１個あるいは数個、特に３個までのハロ ゲン原子、Ｎｏ２基、式■ｂｉｓの化合物の基−ＮＨＲ，あるいはＮＨＲ′？− ｉそれぞれ−ｖ−ｒ−ｏアルカリ金属の亜硝酸塩、好ましくは亜硝酸ナトリウム によ１２ニトロソ化、に、ｔ３段毒力最イ友→吹イけ→−Ｇ本発明による化合物 の調製に含寸れる式１　ｂｉｓの化合物を誌１製のために、以下に記載する方法 に依ること広゛可能である。

式 （Ｒ，ｒ、π′、■畑及びＹは前記の意味を有する。）の化合物は式 の本発明による化合物の調製に含まれるが、この本発明化合物の化合物を、 −第２段階で、例えば水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化シアノホウ素ナト リウムといった水素化物のようなし元剤と反応させイミンを第２アミンに変換す ることによって得られる。

直前に記載した方法は、式 （式中、Ｒ，Ｒ′、Ｒ：’、瓜、Ｘ′は前記の意味を有する。）の化合物及び式 （式中島−瓜である二　） の化合物を得るためにも適用できる。

後者の場合、使用するアルデヒドと租元剤の量は２倍である。

ＩＢ　第２改変 式 （式中、Ｒ１Ｒ′、Ｂ：′、Ｙ′及び鳥は前記の意味を有する。）の化合物は式 の本発明による化合物の調製に含まれるが、この本発明化合物）すまた式 ルキルクロロホルメートと反応させることによシ式の化合物を生成し、これ等の 化合物を次に例えば水素化アルミこの方法は の化合物を得るのにも適用できる。

■　下式化合物の調製 式 （式中、Ｒ２Ｒ′及びＲ″は前記の意味を有し、Ｙ′はヒドロキシ基を表わす。

）・の化合物は式 の化合物を、例えばパラジウム化カーボンの存在下での水素化のような触媒水素 化により根元して得られる。

式 （Ｒ、Ｉ？’は前記に示した意味を有し、Ｙ′はヒドロキシ基を表わす。）の化 合物は、式 セトアルデヒド妃÷（吻艶イシ←←年岑と反応式せることによシ式 の化合物を得、それを酸浴媒中でアルコールＲＯＨで処理することによって式 の化合物を得ることにより得られる（保護基−ＣＯＯＦ３は同時に加水分解され る。）。

式 （几　Ｒ／及びに’は前記の意味を有し、Ｙ′は水素原子を表わす。）の化合物 は式 （Ｒ，π及びＷは前記の意味を有し、ＨａＡは）・ロゲン、特に臭素を表わす。

）の化合物を、特に例えばパラジウム化カーボンの存在下でのような触媒水素化 により参元して得られる。

（Ｒ，π及びＷは前記の意味を有し、Ｘ′はヒドロキシ基を表わす。）の化合物 は式 の化合物を、特に例えばパラジウム化カーボンの存在下での二うな触媒水素化に より様元して得られる。

式 （Ｒ，ｒ及びＲ／Ｊは前記の意味を有する。）の化合物は式の化合物を、特に例 えばノ々ラジウム化カーボンの存在下でのような触媒水素化により環元して得ら れる。

式 （Ｒ，１％’及びＲ″は前記の意味を有する。）の化合物は式の化合物をアセチ ルクロライドと反応させ、その後アンモニアで中和して式 の化合物を得、特に例えばパラジウム化カーボンの存在下のような触媒水素化に より環元して式 の化合物を得、酸溶媒中のアルコールＲＯＨの反応により式の化合物に変換する ことによシ得られる。

式 （Ｒ，Ｒ’及びｒは前記の意味を有し、Ｙ“はハロゲン原子、特に臭素を示す。

）の化合物は式 の化合物を酸溶媒中で弐ＲＯＨのアルコールに反応させて式の化合物を得、これ を例えば特にフトリウムメチレートといったアルカリアルコラードのような塩基 によりベンゾイル基を除の化合物に変換して得られる。

上記で得られた化合物は次に例えばＭ２Ｓ０．あるいはＭＸ（Ｘはハロゲンを示 し、Ｍは１〜３０個好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、６〜１ ２個の炭素原子を持つアリーＮＨ，基、ＣＦｓ基又は１〜４個の炭素原子を持つ アルコキシ基によジ置換されていてもよぐ　゛　− あるいはＭは１個又は数個、特に３個までのＮＯ２基、ＮＨ２基、ＣＦ、基、ハ ロゲン、１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基によジ置換された又は非置換の ５〜１２個好ましくは５〜９個の炭素原子を持つアロイル基あるいは２〜８個好 ましくは２〜３・個の炭素原子を持つアシル基を表わす。）のようなアルキル化 剤と、例えばＮａＯＨのような塩基の存在下で処理し、式（Ｂ：＝ＭＯであり、 Ｍｉｄ前記の意味を有する。）の化合物を得る。

Ｘ′　π′Ｎ３　π′ 式 （■ｔ　、　Ｉゼ及びπ′は前記の意味を有し、Ｘ′は、Ｏ１ｆ基を表わす。） の化合物は式 の化合物を得、塩基、特にサトワウムメチレートのようなアルカリアルコラード の存在下で式 の化合物を得、ＮａＯＨのような塩基の存在下でＭ２ＳＯ４あるいはＭＸ（Ｘ− ハロゲン）と反応させ式 （ＭＯ＝Ｋ　であり、Ｍは前記の意味を有する。）の化合物として得られる。

（＋１　、π及びπ′は前記の意味を有する。）の化合物は式 の化合物を得、塩基、特に−ｊ　＋’　＋）ラムメチレートのようなアルカリア ルコラードの添加によりベンゾイル基を除去し、式の化合物として得られる。

これ等の化合物１″ｆ１存笹ベツ４↓−り」−フ−（−にに−３−１位−Ωよ半 一ロ−，キーシ′−基４１−形←身弼モ耕＝も責シ卆ヒに４してｐ二Ｃシ犬トの 化合物を得、次に酸溶媒中で式Ｒ，ＯＨのアルコールを添加し７式 の化合物を得、その後特に塩基、格別にはナトリウムメチレーの化合物を得、さ らに該化合物は特にＭ２ＳＯ４あるいはＭＸ　（Ｘ　”はハロゲンを示し、Ｍは １〜３０個好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、４〜１０個の炭 素原子を持つアリ−キル基、１個又は数個特に３個までの）・ロゲン原子、ＮＯ １基、ＮＨ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基により置 換されていてもよく、　−− あるいは１個又は数個、特に３個までのＮＯ，基、ＮＨ２基、ＣＦ。

基、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基により置換された又は非 置換の５〜１２個好ましくは５〜９個の炭素原子を持つアロイル基あるいは２〜 ８個好ましくは２〜３個の炭素原子を持つアシル基を表わす。）による、ＮａＯ Ｈのような塩基の存在下のアルキル化により、式 （′ＢニーＭＯであり、Ｍは前記の意味を有する。）の化合物として２、べらへ 。

ここに記載した方法は、本発明による化合物の式■のものの合成に有用な化合物 の調製に有利に適用される。

より詳細には、パラグラフ１に記載した方法は式（Ｒ、Ｒ’、　Ｘ’、　Ｙ’、 Ｒｅ及びには前記の意味を有する。）の化合物の調製を可能にする。

パラグラフＵに記載した方法は式 （ａ、Ｂ：及びＨａｔは前記の意味を有する。）の化合物の虐製を可能にする。

バラグラフＩに記載した方法は式 （Ｒ，＊及びＨａＬは前記の意味を有する。）の化合物の合成を可能にする。

バラグラフ■に記載した方法は式 （Ｒ，π、Ｘは前記の意味を有する。）の化合物の調製を可能にする。

本発明の製法の好ましい態様によれば、下記一般式■ｔｅｒ〔Ｒ及びπは前に定 義したものであシ、Ｘ″はアジド、ヒドロキシ、ＮＨ，基あるいは１〜６個の炭 素原子を持つアルキル基を持つアルキルアミン基であ！＞、Ｘ”がアジドあるい はヒドロキシ基を示す時Ｙ″はハロゲンを表わし得、あるいはＹ百水素、アジド 基、Ｎ）（２基、ヒドロキシ基あるいはＮＨＲ２基を表わし、偽は水素原子ある いは１〜６個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２又は数個特に３個までのハ ロゲン原子、ＮＯ２、ＮＨ２、ｃＦａ基あるいは１〜４個の炭素原子を持つアル コキシ基で任意に置換さのα−Ｄ−アラピノヘキソビラノシトトａ）　Ｘ”がア ジド基でありＹ”がハロゲン原子、水素原子あるいは〜１２個の炭素原子を持つ アラルキルあるいは１〜１２個の炭素原子を持つハロゲン化アルキルであシＷが ＯＭを表わし、Ｍが２〜８個の炭素原子を持つアシルＭあるいは６〜１２個の炭 素原子を持つアリールエステルであって、α−Ｄ−アラビノへキンピラノシドは ２．浅６−においてデハン化され（ｄｅｏｘｙｌａｔｅｄ　）ており、得られた 化合物と次に、特に例えばパラジウム化カーボンの存在下のような触媒水素化に より私元し紅、アンド基を持つアルキル基あるいけ７〜１２個の炭素原子を持つ アラルキルであって、α−Ｄ−アラビノへキンピラノシドは２．３．６−におい てトリデオキシ化され、イ４られた化合物を次に、特に例えばパラジウム化カー ボンの存在下のような触媒水素化により現が１〜１２個の炭素原子を持つアルキ ル基あるいは７〜１２個の炭素原子を持つアラルギル基であジ、Ｒ′がとドロキ シ基であって、得られたトリフルオロアセトアミド−３−α−Ｄ−アラビノへキ ンピラノシドを酸溶媒中で処理して一般式と一致する３−アミン化合物を得、α −Ｄ−アラビノへキンピラノシドはλ乳でジテオキシ化されているか２．３．６ −でトリチオキシル化さｄ）あるいはＸ″がＮＨ２基でありＹ″が水素原子、Ｎ Ｈ２基あるいは前に定義したもので、桐准ヰ→」ρ用−り呻−女き÷←士於素化 たα−Ｄ−アラビノへキンピラノシド−３−ニトロソ尿素を得′　ることを可能 にするアミンを得る場合剖気會り恥１−↓÷堪沖−妥し本発明による式■の化合 物を得る。

本発明によるα−Ｄ−アラビノへキンピラノシド−ニトロン尿素を調製するため の手順は好ましくは下記の則りである。

製法の変形ａ） メチル３−アジド−４−０−アシル（あるいはアリールエステル）−６−ブロモ −２，３，６−トリデツキシーα−Ｄ−アシビ１０ゴのアルコール（エタノール 、ベンジルアルコールアルいハ他のアルコール）及び２ｇのパラトルエンスルホ ン酸ヲ刀ａする。浴液を環流下１２〜４８時間加熱する。冷却後、反応浴媒を飽 吉酸ｉナトリウム沼液に注ぎその後エーテルで抽出する。有優相を蒸発乾燥させ て、クルードな残留物を得、シリカ上のクロマトグラフにかけアルコールに対応 する一般式Ｉのエアルキルあるいはアラルキル３−アジド−６−ブロモ−２，３ ゜６−ドリデンキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラノシド及び好ましくはメチル ３−アジド−６−ブロモ−２，３，６−ト１）デツキシーα−Ｄ−アラビノへキ ンピラノシド０．０１モルを無水テトラハイドロフラン（１０ｏ７）のような適 当な温媒中、あるいは他のジオキサン、イングロビルエーテル等のｆＰ、媒中ニ 浴解（〜５〜１０！７のＮａＯＨを加え、その後例えば佃（゛酸アルキル、ハロ ゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキルのようなアルキル（ＩＪｆＪ５〜１０！ ７を加える。得られた懸濁液を現流下で１２〜４８時間加熱する。冷却後水を徐 々に加え、２０℃で２時間３ｊ＋７拝する。

有１橢相をデカンテーションにより取り除き、水性相を１００ｍβのテトラハイ ドロフランで再度抽出する。有、哉相を’ｆｆＡｃ酸ナトリウムで脱水し、蒸発 乾燥した。６０〜９０チの所望化合巻が紛られ、シリカ上でのクロマトグラフィ ーにより精製する。

（１９８０）２２３−４２　）の方法により得たメチル３−アミノ−λ３、６− 　トリデツキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラノシドと反応させ、メチル−トリ フルオロ−３−アセタミド−α−Ｄ−アラビノヘキソピラノシドを得る（メチル 基は前記に規定１〜た他−のアルキル基あるいはアラルキル基で置き使えられ得 る。）。

得られたトリフルオロ−３−アセタミド読導体のｎ−へキサ２ｏｏＡ。

しイー−′ ン中の０．０１モル浴液公刊！１艷に、５〜２０ゴのアルコールと１〜３ｇのｐ −トルエンスルホン酸を加える６、最初の製法の変形に記載した処理を続け、水 性アルコール帛媒中での炭酸カルシウムによる採掘アミンの、ｍ放の後、アルコ ールに対応した一般式１０シ１手≠こ−チルが得られる。

製法の変形ｄ） 以下のようにアルデヒドを対応するアミン（第３番目のに４法−ルあるいはメタ ノール中の第３余目の製法の変形の出発化合物を構成するアミンの０．０１モル 帛液液室温で滴下する。温液を拡流下で２〜１２時間加熱する。冷却後、少量即 ち０．０１〜０．０５−の水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化シアノホ◇素 す）　ＩＪウムのような至適な垢元剤を加え、１２時間振どうする。電媒を蒸発 させた後、残留物を再度２０７の水に取り、沈殿物を排出し、Ｐ２０！＋により 減圧下で乾燥する。得られた２級アミンをアルコール中で再結晶する。

出発化合物において３−アミノ基が３−ヒドロキシ基に置き換えられており、ア ミンが６位置にある場合も製法は同じである。所望化合物が３位置のみならず６ 位置も２級アミンによって置換されていなければならない場合は、使用するアル デヒドか元剤の量は２倍になる。

上記した４つの製法の変形は下記図式により示される。

Ｒ−エチル、ベンジル等 ｎ　製法の変形ｂ）の図式 Ｒ及びＭ＝メチル、エチル、ベンジル等■　３位置のアミンのブロッキングを伴 う製法の変形Ｃ）の図式Ｙ　＝　ＮＨ，の場合 Ｒ４＝偽　である。

式■ にトロソ基は３位置炭素上にあり、ａ、）ｔ、ｘ及びＹは前記した意味を有する 。） の本発明によるα−Ｌ−アラビノへキンピラノシド−ニトロン尿素を製造するだ めの手順は有利に（・寸下記のようになる。

の化合物をＯ−メチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド及び酢酸ナトリウ ムで処理して下記式 の化合物を得る。

ＮＨ２ の化合物を得る。

この化合物を次に２−クロロエチルインシアナートで処理して式 の化合物を得る。

この化合物を例えば蟻酸中に溶解し、次に亜硝酸ナトリウムで処理し式 の化合物を得る。

本発明の式Ｉのα−Ｄ−キシロヘキソピラノシドーニトロソ尿素、特に３位置に ニトロン尿素基を持ったもの、格別に下記式の化合物を製造するために下記式 の化合物を使用することが出来、第１段階で該化合物を２−クロロエチルイソシ アナートで処理して対応する尿素、即ち下記式 ％式％ デツキシーα−Ｄ−キシロヘキソピラノシドを得る。

上記の化合物を蟻酸中で亜硝酸す）　ＩＪウムにより処理して対応するニトロン 尿素、即ち下記式 ％式％ 式１１特に式■の化合物の調製に使用できる全ての化合物は、上記に示した反応 道程及び下記に示す実施例中の至適な反応過程を適用することにより調製できる 。

実施例 第１香目の製法の変形を使用した、ベンジル３−アジド−４−〇−ベンゾイルー Ｇ−ブロモー２．３．６−ドリデソキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラノシドの 調製 メチル３−アジド−４−〇−ベンゾイルー６−ブロモー２．３゜６−ドリデソキ シーα−Ｄ−アラビノへキンピラノシド（１，５り、　４．０５　ｍｍｏＬ　） のｎ−ヘキサン１２５−中の浴液に、１゜ゴのベンジルアルコール及び１ｇのｐ ｌルエンスルホン酸ヲ加える。懸濁液を環流下で２０時間加熱し、遊離メタノー ルを共沸除去する。

し、次にエーテルで抽出する。過剰のベンジルアルコールヲ水、次にトルエンと の共沸抽出により除去する。

得られたクルードな残留物（１，８’ＩＩＩ　）をヘキサジ／塩化メチレン２二 １の混合物を電媒としてシリカＨ上のクロマトグラフィーにかけた。

１５りのベンジル３−アジド−４−〇−ベンゾイルー６−プロモーλ３．６−ド リデソキシーα−Ｄ−アラビノヘキソピラノシド（８４％）が単離される。

ＭＰニア７℃（ヘキサン）−〔α］Ｄ　０：＋　２ｅ　（ｃ　：１％；　０ＨＯ ４，）シ１７６０．　１２６０．　１０３０　ｃｍ　（エステル）Ｌ／　１６０ ０．　１５８５　ｃｍ　（芳香族）同様の方法により例えは下記のものが調製さ れる。

−エチル３−アジド−４−〇−ベンゾイルー６−ブロモー２，３゜６−ドリデソ キシーα−Ｄ−アラビノへ中ソピラノシド−ｐ−クロロベンジル３−アジド−４ −〇−ベンゾイルー６−ブロモー２．３．６−　トリデツキシーα−Ｄ−アラビ ノヘキソピ第２番目の製法の変形の使用。アルキルあるいはアラルキル３−アジ ド−６−プロモース３．６−　トリデンキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラノシ ドのアルキル化によシ、下記に例示した化合物が得られる。

・メチル３−アジド−６−ブロモ−２，３，６−ドリテンキシー４−０−エチル −α−Ｄ−アラビノへキンピラノシド・メチル３−アジド−６−ブロモー２．３ ．６−ドリデソキシー４−０−ベンジル−α−Ｄ−アラビノへキンピラノシド・ エチル３−アジド−６−ブロモ−２，３，６−トリデソキシー４−０−エチル− α−Ｄ−アラビノへキンピラノシド−エチル３−アジド−６−ブロモ−２，３， ６−ドリブンキシ−４−０−ベンジル−α−Ｄ−アラビノへキンピラノシド・ベ ンジル３−アジド−６−ブロモ−２，３，６−ドリブンキシ−４−０−ｘチル− α−Ｄ−アラビノへキンピラノシド・ベンジル３−アジド−６−ブロモ−２，３ ，６−）リゾツキシー４−０−ベンジル−α−Ｄ−アラビノへキンピラノシド実 施例３ 第３番目の製法の変形の使用。

メチル３−フルオロアセタミド−２，３，６−ドリデソキシーα−Ｄ−アラビノ へキンピラノシド３００ｙｎ９　（１，１６ｍｍｏＬ　）のｎ−ヘキサン１０〇 −中の溶液にベンジルアルコール５ｍｌ及び乾燥ｐ−１−ルエンスルホン酸３ｏ ｏＩｎ９を加え、実施例１に記載したように処理する。

クロマトゲランイーとヘキサン−アセトン混合物中での結晶化の後、ｌｏｏダ（ ３０％）の純粋生成物が単離される。

ＭＰ：１６５℃　［：α〕Ｄ　：　＋６６　（ｃ　：　０．５　％　、　０ＨＯ ４）その後、水性メタノール溶媒中での炭酸カリウムの作用によりアミンは解放 される。

ここに記載した方法を進めることにより、下記に例示した化金物が調製される。

・ベンジル３−アミノ−２，３，６−４リゾツキシーα−Ｄ−アラビノへキンピ ラノシド ・エチル３−アミノ−λ３，６−）リゾツキシーα−ローアラビノへキンピラノ シド ・ベンジル３−アミノ−２，３−ジデンキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラノシ ド ・エチル３−アミノ−２，３−ジデソキシーα−Ｄ−アラビノ第４番目の製法の 変形の使用。第４＠目の製法の変形による過程を進めることにより、他のものの 中で、下記に例示した化合物を調製できる。

・メチル３−エチルアミノ−２，３，６−）リテソキシーα−Ｄ−アラビノへキ ンピラノシド ・メチル３−ベンジルアミノ−２，３，６−）リゾツキシーα−ローアラビノへ キンピラノシド ・メチル３−エチルアミノ−２，３−ジデンキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラ ノシド ・メチル３−ベンジルアミノ−２，３−ジデソキシーα−Ｄ−アラビノへキンピ ラノシド ・ベンジル３−エチルアミノ−２，３，６−ト！Ｊデツキシーα−Ｄ−アラビノ ヘキソピラノシド ・ベンジル３−ベンジルアミノ−２，３，６−）リゾツキシーα−Ｄ−アラビノ ヘキソピラノシド ・メチル６−エチルアミノ−２，６−ジデソキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラ ノシド ・メチル６−ベンジルアミノ−２，６−ジデソキシーα−Ｄ−アラビノへキンピ ラノシド φベンジル６−ニチルアミノー２．６−シ７’ツキシーα−Ｄ−アラビノへキン ピラノシド ・ベンジル６−ベンジルアミノ−２，６−ジデソキシーα−Ｄ−アラビノへキン ピラノシド 使用するアルデヒド及び壌元剤の量を２倍にすることにより、３．６位置が置換 された下記の２級アミンが調製される。

φメチル３．６−ジニチルアミノー２．３．６−ドリデソキシーα−Ｄ−アラビ ノヘキソピラノシド 一メチル３．６−ジペンジルアミノー２．３．６−）リテソキシーα−Ｄ−アラ ビノへキンピラノシド ・ベンジル３．６−ジベンルアミノー２．３．６−１−リゾツキシーα−ローア ラビノへ５ソビラノシド ・ベンジル３，６−ジペンジルアミノー２．３．６−　）リゾツキシーα−ロー アラビノへキンピラノシド 実施例５ メチル３−［３−（２−クロロエチル）−ウレイド］　−２，３゜（Ｊ、　ＢＯ ＩＶＩＮイ＋’ｔチ伽−ｃａｒｂ、　Ｒｅｓ、　８５（１９８０）２２３−４２ の方法により調製された）メチル３−アミノ−２，３，６−）リゾツキシーα− ローアラビノへキンピラノシド０．８９　（５Ｘ］、Ｏモ＃）の無水ＤＭＦ’２ Ｗｄ！中の溶液に、０．４　ｍ　（ｓ・１０　モル）の２−クロロエチルイソシ アネートを０℃で位置しながら滴下する。

５時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾燥する。残留物をＣ１ＨＯ４３ ：　９５　、　ＭｅＯＨ：　５を溶剤としたシリケートカラム上でのクロマトグ ラフィーにかけ、その後無水エチルエーテル中にＩ−生成物　゛　が結晶化する 。結晶を排出し乾燥した（０．８ｇ、収量６０チ）。

公訴０．出、、ＣｔＮ、Ｏ，：　２６６．５−計算値チ０　：　４５．０．Ｈニ ア、１．Ｎ：１０．５−分析値％Ｏ：　４４．９．　Ｈ：　７．０．　Ｎ　：　 １０．５゜Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル浴媒：　ＤｈｌＳＯ，ｄ６：　１．１．４　（ ｄ　０Ｈ３−６’　Ｊ　＝６　Ｈｚ　）。

］、、４６（ｔ（ｄ）　Ｈ−２’　ａｘＪ　＝Ｊ’　、　１２　Ｈｚ　、　Ｊ″ ＝　４　Ｈｚ　）　１．９０　（ｄｄ　ｌ−１−２’ｏ。

Ｊ　＝　１２Ｈｚ、　Ｊ’＝４　Ｈｚ　）　Ｚ７８　（ｔ　Ｈ−４’　Ｊ＝Ｊ’ ＝９　Ｈｚ　）　３．１９　（５ＯＣＨｘ）　３．２８　（ｍ　ＯＨ２４）　３ ．４２　（ｍ　Ｈ５’　）　３．５３　（ｍ　ｃ■（２５）３．６１　（ｍ　Ｈ −３’）　４．５８　（ｄ　Ｈ１′Ｊ＝３Ｈｚ　）　５．９９（ｄ　Ｎ１−Ｉ　 Ｊ　＝８Ｉ−Ｉｚ　）６．１４　（ｔ　ＮＨＪ＝Ｊ’＝６Ｈ２）。

実施例６ メチル３−［３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソ−ウレイド］　−２，３ ，６−）リゾツキシーα−ローアラビノヘキソピラノシド−化合物２　（ｈｅ　 ８１−１１８３　）メチル３−［３−（２−クロロエチル）ウレイド］　−２， ３，６−ドリデンキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラノシド１２り（４゜５・１ ０　ｍｏｌｅ）を蟻酸８ゴに溶解した。０℃に維持した該溶液にＨｔ、拌しなが ら少量の亜硝酸ナトリウムＺ５！７（０，０３６ｍｏｌｅ　）を加えた。３０分 後に水１０ｍ／を加え、その後１時間１ん：拌を維持し続けた。反応混合物を１ ００−の酢酸エチルに注ぎ仇酸ナトリウムで脱水し減圧下で蒸発乾燥した。シリ ケートｐ初師とＣＨＯＬＨ：　９　、　ＭｅＯＨ：　１の溶剤によるクロマトグ ラフィーで精製した後、無色結晶が得られた（　６００　ｍ９　、収量４５チ） 。

分析　Ｃ１ｏＨ１ｓＯ１Ｎ３０．　：　２９５．７１−計算値　％　Ｃ：　４０ ．６．　Ｈ：　６．１　。

Ｎ：１４．２−分析値％Ｃ：　４０．９．　Ｈ：　６．０．　Ｎ　：　１３．９ ゜ＭＰ　：　１００℃ ［α〕ン＋　ｃ＋ｚ８°（ｃ　：　０．５　ｇｙ　ｃＨｃｔ、）　−［α］：５ ：　１２３．６゜（ｃ　：　０．５　％　ＣＨＣｌｓ） ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ，ｄ６）　１．．１５　（ｄ　０Ｈ３６’　Ｊ＝ ６　）ｉｚ　）　１．７８〜１．９４　（ｍ　ＣＨ２−２’）　３．０４　（ｔ 　Ｈ−４’　Ｊ　＝、Ｔ’＝　９１１ｚ　）　３．２５　（５００Ｈ３）　３． ５１　（ｍ　Ｈ−５’　）　３．６０　（ｔ　ＯＨ２４Ｊ　−Ｊ”’　６Ｈｚ　 ）　４．１０（ｍＣＨ２５，Ｈｊ’）　４．６５　（ｄ　Ｈ１’　Ｊ＝３Ｈｚ　 ）　８．４８　（ｄ　ＮＨメチル　３−アジド−２，３−ジデソギシーα−Ｄ− アラビノＲＩＣｉ）ｆＡＲＤｓＯＮ　Ａ、　Ｃ，（Ｃａｒｂｏｈｙｄ、　Ｒｅｓ 、　４　（１９６７）　、　４２２−４２８）により調製したメチル　３−アジ ド−４，６−ペンジリテンーＺ３−ジデソキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラノ シド　７！７（０，０２４ｍｏｌｅ　）の無水メタノール４ＧＯｍｌ中の温液に 、８ｍｌのアセチルクロライドを撹拌しながら滴下する。室温で６時間攪拌した 後、ガス状アンモニアをバブリングさせて溶液を中和する。減圧下での蒸発の後 、残留物を検流下のアセトンに取る。

アセトン溜液を減圧下で？ｉ、２縮する。ヘキサンを加え冷却することによって 得られた結晶を排出し、ヘキサンで洗浄し減圧下で乾燥第２−０３．４５９（７ １チ）が得られる。

ＭＰ　：　１２３−１２４℃ 〔α〕二〇二＋１８３°（ｃ　：　１　％　、　ＭｅＯＨ）メチル　３−アミノ −２，３−ジデソキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラノシド　化合物４ メチル　３−アジド−２，３−ジデソキシーα−Ｄ−アラビノへギンピラノシド 　５９　（０，０２２５ｍｏｌｅ　）のメタノール１０ｍ１中の溶液を、トリエ チルアミン（１ゴ）及び１０チパラジウムカーボン（１ｑ）の存在化に、水素雰 囲気化で１２時間償拌する。触媒を口過により除去する。、口液を減圧下で蒸発 乾燥し、４、３５９の無色オイルの形で化合物４が得られる。

この化合物は塩化水素形で結晶化する。

実施例９ メチル　３−［３−（２−クロロエチル）−３−ニトロンウレイド’］−２，３ −ジデンキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラノシド−化合物６　（ＩＣ８１，１ １８４）化合物４から、既に記載した操作方法に従い、メチル　３−［３−（２ −クロロエチル）ウレイド〕−２，３−シデソキシーα−Ｄ−アラビノへキンピ ラノシド、且が２−クロロエチルイソシアナートの作用により得られる。

ｆ）［？　Ｃ＋ｏＨ＋ｏＣ１ＮｘＯｓ　：　２８２−計算値％Ｃ：　４Ｚ５．　 Ｉ−１：　６．７．　Ｎ：９．９分析値％Ｃ：　４２．３．　Ｈ：　６．８．　 Ｎ　：　１０．ＯＭＰ　：　１２５℃〔α〕；０：＋１６８°（ｃ　：０．２５ 　％、　０ＨＣ４３）その後、亜硝酸ナトリウムによる蟻酸中でのニトロソ化に より化合物見が得られる。

ｆｊ可Ｃ，ｏＨ，、Ｃ１Ｎ、０．二３１１．７１−計算値％：　０　：　３８． ５．　Ｈ：　５．８゜Ｎ：１ａ５　分析値％：　Ｃ：　３８．４．　Ｈ：　５． ６．　Ｎ　：　１３．６゜ＭＰ　：　１１８℃ ［ｄ］、”　：　＋　ｃ＋６．２°（ｃ　：　０．５　％、　ＣＨＣＬ３）　［ α］””、　１１８．００（ｃ　：　０．５チ、　ｃｎｃｚ、） ＮＭＲスペクトｋ　（ＤＭＳＯ，ｄａ）　：　１．８２（ｔ（ｄｉ　Ｈ２’　Ｊ ”＝Ｊ′＝１２ｘ Ｈｚ、Ｊ“：　４Ｈｚ　）　１．８８　（ｄ（ｄ）　Ｈ２’、　Ｊ＝１２Ｈｚ　 Ｊ’＝４Ｈｚ　）　３．２８（ｓ００Ｈ３）　３．４３　（ｒ　Ｈ−４’　Ｊ＝ ＝Ｊ’＝＝９）（ｚ　）　３．３５　〜３．５３　（ｍ　Ｈ−５’、　Ｈ−３’ ）　３．４９〜３．６７５ａｂ　ＣＨ２−６’　Ｊｇｅｍ＝１２Ｈ２）　３．６ １　（ｔ　０）（２−４Ｊ＝Ｊ’＝６１４ｚ　）　４．１０　（ｍ　ＯＨ２５） 　４．７３　（ｄ　Ｈ−１’　Ｊ＝＝４Ｈｚ　）　８．５３（ｄ　ＮＨＪ＝９Ｈ ｚ　）。

質量スペクトル（化学的イオン化）：ｍ／ｅ　３１２　（ＣＡＢ、　Ｍ＋ｉ。

Ｂａ５ｉｃ　ｐｅａｋ　）　ａｎｄ　ｍ／　ｅ　３１４　（０４Ｂ＋　３ｏ％） 　；　ｍ／ｅ　２８０　（Ｍ＋１−３２，３０チ）及びｍ／ｅ２Ｂ２（１０慢） 。

実施例１０ メチル　３−アジド−６−ブロモー２．３．６−）リゾツキシーα−Ｄ−７ラビ ノヘキンピラノシドー化合物７Ｈａｎｅｓｓｉａｎ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅ ｍ、　３４（１９６９）１０４５−１０５３　により調製したメチル　３−アジ ド−４−０−ベンゾイル−６−フ。

モー２．３．６−　）　！７デンキシーα−Ｄ−アラビノヘキソピラノシド１０ 　’；Ｉ　（０，０２６ｍｏｌｅ　）をＩＭメタノリックｒ　−１−１）ウムメ タル−ト１００ｍ／！中に溶解する。２０℃で４時間攪拌した後、溶液をＨ十型 アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　）　Ｉ　ＲＡ　５０　杵脂を通すことに より中和する。口液を減圧下で蒸発乾燥し、シリカＨ−６０上でのクロマトグラ フィーにより精製して６り（収量８４チ）の化合物ヱを得る。

ＩＲスヘク）ル３４２０−３４４ｏｃｍ−’　（ＯＨ）　２１００Ｃ７ｎ−’　 （Ｎ３）実施例１１ メチル　３−アジド−６−ブロモ−２，３，６−トリデツキシー５、５　＋；２ （０，０２１ｍｏｌｅ　）の化合物ヱを２００７の無水テトラハイドロフランに 溶解する。２０ｇのソーダを加えその後２゜ｄＯ倣酸メチルを加える。反応混合 物を２４時間項流する。冷却した後１００艷の水を加える。デカンテーションに より有厳相を取り除き、水性相を再び１００ｆｎＩ！のテトラハイドロフランに より抽出する。有機相ｋｍ酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾燥させる。５．７．　 （ｊ　（収量、９８　％　）の化合物見が得られる。シリカＨ上のクロマトグラ フィー（浴剤ヘキサン−塩化メチレン１：１）で精製する。

公訴０６Ｈ１４ＢｒＮ３０３　：　２８０．２５〔α〕二〇＝＋１８８°（ｃ　 ：　１　％、　０ＨＯ１ａ）ＩＲスペクトル　ｖ　Ｎ３２１００ｃｍ−１実施例 １２ メチル　３−アミノ−２，３，６−ドリデソキシー４−０−メチル−α−Ｄ−ア ラビノへキンピラノシド−化合物９５．１５り（０，０１８ｍｏｌｅ）の化合物 見の無水エタノール１００ゴ中の浴液及び３−の再蒸留トリエチルアミンを２７ のパラジウムカーボンの存在下、常圧で１２時間水素化する。触媒を除去した後 、溶液をＯＨ−型ｌＲ４５イオン交換樹脂を通す。浴液を蒸発乾燥して３．５ｇ のクルードな生成物を得、シリカＨ上の０Ｈｚ０４　ＭｅＯＨ９：　１を溶剤と したクロマトグラフィーで精製メー１−ル　３−Ｃ３−（２−クロロエチル）− ３−二トロソウレイド〕−４３，６−ドリデソキシー４−０−メチル−α−Ｄ− アラビノへキンピラノシド−化合物１０　（ＩＣ８３，１３７３）化合物見から 通常の方法で得られる。

分析０．．１４．。Ｃ４Ｎ３０．　：　３０９．７５−計算値％Ｃ：４ＳＬ６． 　Ｈ：６．５．　Ｎ：１３．６−分析値％　Ｏ：　４２．３．　Ｈ：　６．２． 　Ｎ　：　１＆６゜ＭＰ　：　６０℃ 〔α］Ｄ＝＋　６　＆８　（ｃ　’　０．５　％　０ＨＯＺｓ　）　Ｃα〕３６ ．：＋１１３．０（ｃ　：　０．５％、　ＯＨＯＡ３） ＮＭＲヌベクトル　（ＤＭＳＯｄ６）　：１．１９　（ｄ　ＣＨ３Ｊ−６Ｈｚ　 ）。

１．８７　（ｍ　ＣＨ２−２’　）　３．０１　（ｔ　Ｈ−４’　Ｊ＝Ｊ’＝９ Ｈｚ　）　３．２５　（ｓ　０ＯＨ３−１）　３．３５　（ｓ　００Ｈ３−４） 　３．５３　（ｍ　Ｈ−５）　３．６３　（ｔ　ＣＨ２−４Ｊ＝Ｊ’＝６Ｈｚ　 ）　３．６１　（ｍ　０Ｈ２−５）　４．１８　（ｍ　Ｈ−３’　）　４．６６ 　（ｄ　Ｈ−１’Ｊ＝３Ｈｚ　）８．７３　（ｄ　ＮＨＪ＝９Ｈｚ　）。

質量スペクトル（化学的イオン化）　：　ｍ／　ｅ　３１０　（０４ｓ、（ｈｔ ＋　１　。

Ｂａ５ｉｃ　ｐｅａｋ　）及びｍ／ｅ　３１２　（Ｃｔｚｑ、　３０　％　）　 ：　ｍ／ｅ　２７８（ｍ＋１−３２．９０％）及びｍ／ｅ２８０（２７チ）。

実施例１４ メチル　禾６−ジアシドー４−〇−ベンジル−２，３，６−）リゾツキシーα− Ｄ−アラビノへキンピラノシド　化合物１１６り（０，０９２ｍｏｌｅ　）の窒 化ナトリウムを、メチル　３−アジド−４−０−ベンジル−６−ブロモー２．３ ．６−ドリデソキシ間８０℃に保つ。冷却して１５０ｒｎｌ！の水で希釈した後 、エチルエーテルで数回抽出する。エーテル相を減圧下で蒸発乾燥して無色オイ ル：５り（９８チ）を得る。

分析　Ｃｌ４Ｈ１６Ｎ６０４　：　３３２．３２ＩＲスペクトル　：　３４５０ ＬＯＴｎ”　（ＯＨ）　２１１５ｃＴｎ　’（Ｎ３）実施例　１５ メチル３．６−：）アジド−２，３，６−）リゾツキシーα−Ｄ−アラビノヘキ ソピラノシド−化合物１２５　ｇ　（０，０１５ｍｏｌｅ）の化合物１１を５０ ＴｒＬＢの無水メタノールに＃解し、ナトリウムメチレートのモル溶ｍ（５０ｉ Ａ）を加え室温で３時間攪拌した。溶液をアンバーライ）　Ｉ　Ｒ５０Ｈ＋ｌ＊ Ｊ胎での口過により中和し、減圧下で蒸発乾燥した。シロップ状オイル（３−１ １００チ９が得られ、シリカカラムＨ（ｍ剤ＣＨ２ＣＡ２）上で精製したつ 分析　Ｃ７Ｈ１２Ｎ６０３ 〔α〕乙０：　＋１２８°（ｃ：１−６％、　ＣＨＣｔｓ）実施例　１６ メチル　３．６−：）アミノ−２，３，６−）リゾツキシーα−Ｄ−ア之ピノへ キンピラノンビー化合物１３３　ｆＪ　（０，０１３ｍｏｌｅ）の化合物１２の １チドリエチルアミンを含むエタノール１００ｍＪ中の溶液を７ｇラジウムカー ボン沼媒存在千に常圧で１２時間水素化する。、払媒を除去した後口液を蒸発乾 燥し、シロップ状残留物（２，８９）くｐ得る。シリカ上のクロマトグラフィー （溶剤ＣＨ２Ｃ６２、７ンモ−＝７ＭｅＯＨ８０二２０）〔αＩＤ０　：　＋１ ３００　（ｃ　二　１．１　３　％　、　Δ（ｆｉｎ　）ＩＲ７，ペク）ル　フ ィルム　：　３７００ｃｉ　’　（ＯＨ）、３３６０．’Ｗ’（ＮＨ）実施例　 １７ メチルビス−３，６（３−（２〜クロロエチル）　３−ニトロンウレイド〕〜２ ，３．６−ドリデソキシーα−Ｊ）−アラビノへキンピラノシド−化合物１４（ ＩＣ８３−１３７４） 化合物１３より通常の方法で得られる。

分析　Ｃ■３ＨｎＣ１２Ｎｔ、ｏ７：　４４５，２６７−計算做箸；　Ｃ：　３ ５．　Ｉ　。

）に５，０　、　Ｎ：１８，９　−分析値％　Ｃ：３５，３．　Ｈ：　５−１　 。

Ｎ二　１９　、２゜ ＭＰ　：　１０２℃ ［α）２０　：　−５９，０’（ｃ：０．５％、　Ｃｆ（ＣＡ３）　−［α升、 ：＋７４．Ｏ８（ｃ　二　０．５％　、ＣＨＣ７３） Ｎ＆ＩＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１−８４　（ｍ　ＣＨ２−２’） ３．１５（ＳＯＣＨ３）３Ｊ７〜３．７７（ｍ　ＣＨ２−６’、Ｈ−３’、Ｈ− ４’、Ｈ−５’、２Ｇ（２−４）４−０６（ｍ　２ＣＨ２−５）　４．６６　（ ｄＨ−Ｉ　Ｊ＝３Ｈｚ）８．４］、　（ｔ　ＮＨＪ＝　Ｊ’　＝　６Ｈｚ）　８ ．５０（ｄ　Ｎｕ　Ｊ＝９Ｈｚ）　。

質量スペクトル：　（Ｍ＋１）−４４５１００％　Ｂａ５ｉｃ　ｐｅａｋ４４７ ε乏：：４４９ε釦 実施例　１８ メチル３−０−アセチル−４，６−０−ベンジリチン−２−デンキシーα−Ｄ− アラビノへキンピラノシド−化合＊１５４０Ｕの再蒸留無水酢酸に、５０（転） の無水ピリジン中のメチル４，６−０−ベンジリデン−２−デンキシーα−Ｄ− アシビノヘキンピラノシド１０　ｊｊ　（０，０３７ｍｏｌｅ）の溶液を加える 。

５０℃で４８後、反応混合物を冷却し砕氷に注ぎ、１００ｉＪのジクロロメタン で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発すると１１．５ｇ（９ ９％）の結晶生成物が得られ、ヘキサン−アセトン混合物中での再１晴晶によシ 精製される。

ＭＰ　：　１２５°　−１２７℃ 〔α）、＋７４°　（ｃ：１係、クロロホルム）実施例　１９ メチル３−０−アセチル−４−０−ベンゾイル−６−ブロモ炭酸バリウム７、＝ １３．！ＮＯ，０４（資）ｌｅ）及びＮ−プロモーサクシンイミド３．２３　ｇ （０，０２０ｍｏｌｅ）に、四塩化炭素２００α中の化合物１５５．１２．（０ ，０２ｒｎｏｌｅ）の浴液を加えた。環流下に３１４１’ｉｉ反応させる。冷却 し口過により不溶物を除去した後、有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で抗浄 した。

蒸発の後、６．４Ｆ（９８係）の少量の油状生成物がｔ、１．−ｃにおいて得ら れる。

〔α〕Ｄ　、＋　７０　（ｃ　：１４５　％　、ＣＨＣＺ３　）実施例　２０ メチル　３−０−アセチル−６−アジド−４−０−ベンゾイル−２，６−ノデン キンーα−Ｄ−アラビノへキンピラノシド−化合物１７ｍｏｌｅ）の溶液に、８ ｇ（０，１２ｍｏｌｅ）のナトリウムアゾタイドを加えた。反応混合物を８時間 ８０℃に維持した。

冷却し水で希釈した後、反応混合物をエーテルで抽出した。

溶液を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下での蒸発の後、残留 物をシリカ上のクロマトグラフィー（溶剤ヘキサン−酢酸エチル、３−１）で精 製した。６．５ｇの純粋生成物が単離された（９５％）。生成物は情サンから再 結晶した。

分析　Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３０５　：　３４９，３８ｒｖｆＰ　：　６８℃ 〔α］；０：　＋９０　（ｃ　：　１　％　：　ＣＨＣｌ３）１６１０．１５９ ０ｃｍ　（芳香族） 実施例　２１ メチル６−アジド−２，６−ジデノキシーα−Ｄ−アラビノへキナトリウムメチ レートのメタノール溶＃（２０Ｍ）に、５０室温で１２時間攪拌した後、反応溶 媒をアンバーライ）Ｈ（５０衝脂（Ｈ＋型）での口過により中和した。溶媒を除 去した後、シロップ状の残留物を得、シリカカラム上でのクロマトグラフィーに よシ安息香酸メチルを除去した。２．７６ｇの化合物１８が得られた（９６％） 。

分析：　Ｃ７Ｈ１３Ｎ３０４　：　２０３．２〔α〕２０　：　＋１０４°　（ Ｃ：１％、クロロホルム）実施例　２２ メチル　６−アミノ−２−デンキシーα−Ｄ−アラビノへキンピラノシド　−化 合物１９ ２５祷中の溶液を、１０−のノ？ラジウムカーボン（５００ｍｇ）の存在下に水 素雰囲気下で１２時間振とうした。触媒を除去した後、口過を蒸発し２．９（９ ５％）の油状生成物を得た。試料はピクリン酸塩に変換した。

分析二Ｃ１３ＨｔｓＮ４０ｔｔ：　４０６，３５ＭＰ：　１５６℃（エタノール ） 〔α〕８°＝　＋７５°　（ｃ：１．２％、クロロホルム）実施例　２３ メチル３−（３−（２−クロロエチル）−３−二トロンウレイド〕−２，６−ジ デンキシーα−Ｄ−アラビノ−＼キンピラノシドー化合物２０　（ＩＣ８３１３ ５０） 分　析　Ｃ＋ｏＨ１８ＣノＮ３０ａ　：　３１１．７２８−計算値％：Ｃ二３８ ．５゜Ｈ：　５−８．Ｎ：　１３．５−分析値％：　Ｃ：３８．５．ｉ（：５． ５．Ｎ：１３．（ＭＰ：１０１℃（ｄｅｃ、） ｎ”　＋２６．２　（ｃ　：０，５％、　ｃＨｃｔ３）２０：　＋５１．０　（ ｃ　：　０，５％、ＣＨＣＬ３）６５ Ｊ“＝　４　Ｈｚ）　、　１．８５（ｄ（ｄ）　Ｈ−２’ｏ、Ｊ＝１２）Ｔｚ　 Ｊ　′＝４Ｈｚ）　、２．９５（ｔｆｉ−４’　Ｊ＝Ｊ’＝９Ｔ−ｉｚ）　、３ ．１０（ｓ−ＯＣｌ（ａ）　、　３．３０（ｍ　Ｈ−３’）。

３．５１（ｍ　Ｈ−５＋ａ　ｃＩ（２−６′）ｓ　３，５８（ｔ　ＣＨ２−４Ｊ −Ｊ　’＝６Ｈｚ）　、　３−７５（ｄｂＣＨ２−６’　Ｊｇｅｍ＝　１２　Ｈ ｚ）　、　４．０６（ｍ　ＣＨ２−５）　、　４．１５（ｄ　Ｈ−１’Ｊ＝３Ｈ ｚ）　。

４．８１　（ＯＨ）、　５．１０（ＯＨ）　、８．５０（ｔ　ＮＨ）　。

質量スペクトル：　（ＩＶＩ　＋　１　）　＝　３１２　Ｃ１３５３１４ｃｔ３ ７（ＭｅＯＨの損失−３２）２８０゜ 実施例２４ メチルＮ−メトキシカルボニル−３−アミノ−２，３，６−ドリデソキシーα− Ｄ−アラビノへキンピラノシド−化合物２１６ｒｎｌのクロロ蟻酸メチルを、０ ℃で攪拌しながら１０分間で、２００ｍ１の無水塩化メチレン中１．５　ｆ　（ ０，００９３ｍｏｌｅ　）のメチル３−アミノ−２，３，６−）リゾツキシーα −Ｄ−アラビノへキンピラノシドの溶液に加えた。反応混合物を２時間常温に置 いた後、１００ｍ１３の４Ｎソーダ金加えた。１晩攪拌した後、有機相をデカン テーションにより分離し、水性相ｔ１００ｍＡ’の塩化メチレンで抽出した。有 機相を蒸留水で洗浄し、倣酸す）　ＩＪウムで脱水した。

減圧下での蒸発の後、得られた残留物上Ｆた日Ｈｊ→をメタノール−塩化メチレ ン混合物中で再結晶した（Ｘり１（ｈ３））。

分析　Ｃ９Ｈｔ７ＮＯｓ　：　２１９．２４ＭＰ　：　１８０℃ 〔α〕習：十１５７（Ｃ：１％、　’ＣＨＣＡ！３　）実施例２５ メチル３−メチルアミノ−２，３，６−ドリデソキシーα−Ｄ−５０−の無水エ チルエーテル中に１．７　ｆ　（０，００７７ｍｏｌｅ　）のｒｅｆｌｕ、ｘ　 ）　（３０’）が維持されるように滴下した。環流を６時間続けた。冷却した後 、過剰の水素化物を、１ｍｌの水の後１ゴの３Ｎソ一ダ次に３ｍｌの水を極めて ゆっくりと加えることにより分解した。沈殿物を口過により除去した。減圧下で の蒸発の後、アセトン−ヘキサン混合物中で再結晶し、有機相ｆ　硫ｔ＆すトリ ウムで脱水し、１．０５７の結晶（ＳＯ％）を彷だ。ＭＰ：１０５℃。

分析　ＣｓＨ＋７ＮＯｓ　：　１７５．２３〔α〕１ヱ：８９（Ｃ：１饅、ＣＨ Ｃｌ３）実施例２６ メチル３−４３−（２−クロロエチル）−１−メチル−３−二トロンウレイド］ −２，３，６−）リゾツキシーα−Ｄ−アシビ上記実施例５〜２５は下記の反応 図式により示される。

実施例７〜９ 実施例１８〜２３ 実施例２７ メテル３−［３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−２，３，６ −１−リデンキシーα−Ｌ−アラビノへキンピラノシド化合物２６−　ＩＣ８４ １５３０メチル３−アミノ−２，３，６−１−リゾツキシーα−ルーアラビノへ キンピラノシＩ−″（Ｌ−アコサミン）の調製を下記のように最初に行う。

無水酢酸ナトリウム３．１９　（０，０４ｍｏｌｅ　）及び０−メチル−ヒドロ キシルアミン−クロロハイドレート２．１　ｇ（０，０２４ｍｏｌｅ　）を、２ ５ゴの５０多水性エタノール甲の１．．９２　ｇ（０，０１２ｍｏｌｅ　）のメ チル２．６−：）デツキシーα−Ｌ−エリスロヘキソピラノシド−３−ウロース 溶液に加える。反応溶媒を３時間環流し、その後エタノールを蒸発させる。ジク ロロメタンによる抽出と硫酸ナトリウムによる脱水の後、精澄なオイル（２ｇ） が得られ、この構造はＮＭＲによりＬ−アコサミンのＯ−メチルオキミリ等量の ジボランをＯＣ望素下で溶液に加える。

反応混合物は２時間環流し、ＯＣに冷却して５−の水、次に５ｍの２０％炭酸カ リウム（ｐｏｔａｓｈ　）を慎重に加える。反応溶媒を３時間環流し、その後冷 却し、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発して得られる残留物を精製し７、Ｌ 〜アコサミン結晶を得る。

Ｍ、　Ｐ−１３０−１３３Ｃ０ 〔αＩＤ　、−１４０Ｃ（ｃ　：　０．６％、ＭｅＯＨ）メチル３−［３−（２ −クロロエチル）−ウレイド］２．３゜６−ドリデソキシーα−Ｌ−アラビノへ キンピラノシド（化合物２５）の調−実を以下に記載するように行なう。

０．３−（４・１０−８ｍｏｌｅ）の２−クロロエチルイソシアナートを８−の 再蒸留ジメチルホルムアミド中の０．４８．９　（３・１０−８ｍｏｌｅ　）の メチル３−アミノ−２，３，６−１−リゾツキシーα−Ｌ−アラビノへキンピラ ノシド溶液に加える。２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾燥する。

結晶を乾燥し、エーテルで洗浄する。７ｓ１ｍｙ（９８％）。

ＮＭＲス啄クトり：溶媒ＤＭＳＯＤａ　：　１．１４　（ｄ、　ＣＨ３６’、　 Ｊ＝６Ｈ１）　；　１．４６　（Ｔ（ｄＬ　Ｈ−２’ｏｘ／　Ｊ＝Ｊ’＝１２Ｈ ７，Ｊ“＝　４　Ｈｚ　）；　１．９０　（ｄｄ、　Ｈ−２’、ｑ’　Ｊ＝１２ Ｈｚ、　Ｊ’＝４Ｈｚ　）　；　２．７８　（Ｔ。

Ｈ−４１，Ｊ＝Ｊ’＝９Ｈｚ　）　；　３．１９　（ｓ、　０ＣＨａ）　；　３ ．２８　（ｍ。

ＣＨ２−４）　；　３．４２（ｒｎ、　Ｈ−５’）　：　３．５３　（ｍｅ　Ｃ Ｈ２−５）　；　３．６１（ｍ、　Ｈ−３’）　：　４．５８　（ｄ、　Ｈ−１ ’、　Ｊ＝３Ｈｚ　）　：　５．９９　（ｄ。

ＮＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ　）　；　６．１４　（ｔ、　Ｎｕ、　Ｊ＝Ｊ’＝６　Ｈｚ 　）。

所望の最終生成物（化合物三）、ＢＤちメチル３−［３−２−クロロエチル）− ３−二トロンウレイド］−２，３，６−ドリデソキシー２，３．．６−α−Ｌ− アラビノへキンピラノシドは、以下のように予め合成された生成物から得られる 。

０．６６９　（２，５Ｘ　１０−８ｍｏｌｅ　）の［３−（２−クロロエチル） −ウレイド］−２，３，６−ドリデソキシーα−Ｌ−アラビノへキンピラノシド を５−の蟻酸に溶解する。１．４．９（０，０２ｍｏｌｅ　）の亜硝酸す）　Ｉ Ｊウムをｏｃに保った溶液に、攪拌しながら少量ずつ加える。３０分後、５ｄの 水を加え、攪拌を１時間維持する。反応混合物を１００−の酢酸エチルに注ぎ入 れ、その後硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発乾燥する。シリカ担体カラム 、　ＣＨｚ　Ｃｋ　：　９８　、　Ｍｅａｎ　：　２溶剤での精製の後、無色結 晶が得られる。２１０グ（３０％）。

ＭＰ　：　１００　Ｃ０ 分析　ＣｔｏＨ１ｓＣＩＮ３０５　：　２９５．７１゜計算値％：　Ｃ：　４０ ．６　：Ｈ：　６．１　；Ｎ：　１４．２分析値％：Ｃ：４０．９：Ｈ：６．１ ；Ｎ：１３．９０゜ＮＭＲｙ　’！ｌ　ト竺（ＤＭＳＯ，Ｄ６）　：　１．１５ 　（ｄ、　ＣＨａ　−６’Ｊ＝６Ｈｚ　）；　１．７８　Ｎ１．９４　（ｍ’、 　ＣＨｚ　−２’）　；　３．０４　（ｔ　、　Ｈ−４’−Ｊ＝９Ｈｚ　）：　 ３．２５　（１ｉｌｙ　０ＣＨａ）　；　３．５１　（ｍ、　Ｈ−５’）　；　 ３．６０　（Ｔ、　ＣＨ２−４゜Ｊ＝Ｊ’＝６Ｈｚ）；　４．１０（ｒｎ、ＣＨ ２−５，Ｈ−３’）：　４．６５（ａ。

１−１−１’、Ｊ＝３Ｈｚ）；　８．４８　（ｄ、ＮＨ，Ｊ＝９Ｈｚ　）。

下記の反応図式はここに記載したステップを要約したものでメチル２．６−ジデ ソキシ ＯＮ。

薬理学的研究 前記した化合物の抗腫瘍活性を試験するために、最初にネズミ白血病Ｌ１２１０ を使用した。ネズミ白血病の中でも、白血病Ｌ１２１０は抵抗力があり選択的な ものである。白血病Ｌ１２１０に対して大きな活性を有する物質は人間の医療分 野にも活性力を示す（Ｊ、　Ｍ、　Ｖｅｎｄｉｔｔｉ　、　Ｒｅ１ｅｖａｎｃｅ 　ｏｆ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ　ａｎｉｍａｌｔｕｍｏｒ　ｓｙｓｔｅ ｍｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　５ｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｗ　ａｇｅｎｔｓ　ｆｏ ｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ　ｉｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｂ ａｓｉｓ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ。

ｔｈｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｅｘａｓ　ｅｄ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　 ａｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎｓ　Ｃｏ、　ｐｕｂｌ、１９７５　、　Ｂａｌｔｉｍｏｒ ｅ　ＵＳＡ、　ｐ、２４５−２７０　）。

その上、実験的な腫瘍としてマウスの白血病Ｌ１２１０は実際１９７２、ｐ１０ ４２〜１０４７　に記載しているように、現在人間の禿療に使用されているあら ゆる抗腫瘍化合物の評価によく使用されている。このように実験的に構成された 腫瘍システムによシ試験化合物の活性の非常に正確な実験的評価が可能になり、 従って異った化合物の各々の活性の比較という目的も可能である。これは例えば Ｒ−Ｅ、　５ｋｉｐｐｅｒ、　Ｆ、Ｍ、　５ｃｈａｐｅｌ　、　Ｊｒ、及びこれ は、５ｔａｑｕｅｔ池Ｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　１％ｅｐｏｒｔ ｓ、　−、ｒｏｌ、６７゜Ｎｏ、９　、　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　８３による最近 の研究の結果により確められた。

実際に、本発明による新規なニトロン尿素の生物学的効果を下記のように試験し た。

使用した試験はＷＬＪ、ＤＵＲＫＩＮ他、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１ ９７９゜３９．４０２−４０７　の方法を変形したものである。

全てのニトロン尿素は７０％エタノール中に１０ｍダ／ａの割合で溶解した。

試験は２段階で行った。

１０％ウシ胎児血清及び４０μｇ／ηｒｌのゲンタマイシンを添加しりＲＰＭＩ 　１６４０培地中（Ｄ　Ｌ１２１０細胞懸濁液（１ｏ６ｃｅｌｌ　／　ｍＡ　） 　１００　ｐｔに試験生成物の種々の用量（ｏ〜１ｏ。

μｊｌ　／　１ｎｌＶ）を含有させ、２４時間３７℃でインキュベートした。そ の後、トリノ（ンブルーエクスクルージョンテストニよりｉ胞生存を決定した。

細胞毒性インデックスは下式にょυ定義する。

試験生成物を含有する培地とコントロール培地のエタノール含有量は同じである （この量は成長あるいは訓胞の生存には影響しない。）。

各生成物につき２０チの細胞毒性インデックスを示す投与量を決定した。

２　”　ｉｎ　ｖｉｖｏ　”　における活性能力の決定前記の手順と同じ条件に あるＬ　］、　２１　ｏ訓胞を、細胞毒性インデックスが２０頭に等しい錘々の 試験化合物と１１１．ｆ間接劇させた。その後細胞をニトロン尿素を含有しない 培地に移し、３７℃でインキュベートした。４８時間後、細胞毒性インデックス を測定した。

Ｗ、Ｊ、ＤＵＲＫＩＮ等は、Ｉ）ｉｆｌ胞毎性インデックスが４０％に等しいか それ以上の場合、その生成物はマウスにおいて１ｎｖｉｖｏ”で活性であること を示している。

結果は下記第１表にまとめる。

第１表 Ｎ、ｉ）、−非試験 Ｎ、Ｓ−一非有意 ３−マウスにおけるｉｎ　ｖｉｖｏ”活性幼果測定下記に示す実験は、前記の実 施例６に従ってＥ４　ｍした化合物２　（Ｒｅｆ、　ＩＣ８１１１８３）を使用 した。

・使用シタマウス（雌、平均体重２１’　）はＦｌ／　Ｄ　Ｂ　Ａ、２／Ｃ５７ ／　Ｂ　ｔ（Ａｎｉｍａｌ　５ｅｌｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｂｒｅｅｄｉｎｇ　 ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅＬａｂｏｒａｔＯｒｉｅＳ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＣＮＲ ８、０ｒｌｅａｎｓ、　Ｌａ　５ｏｕｒｃｅ　）であった。

・特別の区画のかごに入れたマウスに対し第”０″日に１０５Ｌ　１２１０白血 病細胞を接種した。

・動物を、第１，５及び９日月に化合物ＩＣ８１１１８３により腹腔内投与処理 した。

・懸瀾液は注射の直前に調製した（生成物２＋中和及び殺菌したオリーブオイル ）。

の生存数（Ｃ）によシ計算した。

・使用した投与量ｒｎｇ／ネズミに７二１．２５，２．５．５，１０゜２０．４ ０，５０，６０．８０゜ ３．２．結果 ＠１．２５　ｍｇ　−＋　Ｔ／　Ｃ＝　１１８・２．５０　ｍｇ　−＋　Ｔ；／ Ｃ＝　１５８０５ｍｇ−＋Ｔ／Ｃ二１７０ ・　１０ｍｇ−＋Ｔ／Ｃ＝２２０ −１　２０　ｍｇ　−）　Ｔ／　Ｃ＝　、　ｒｖ・　４０　ｍｇ　−）　Ｔ　／ 　Ｃ＝　■・　５０ｍｇ−＋Ｔ／Ｃ−１００ ａ）Ｔ／Ｃ＝Ｃつ　：定義二処置動物の５０％以上が最終的に治癒したもの一実 験を実施したところ、２ｏ及び４゜ｔｒｗ／Ｋｇの投与量の動物は全て治癒した 。

ｂ）この効果曲線は、工Δ’ＩＢＡＣ１（他（Ｌｏ　ｃ、　ｃｌ　ｔ　）によっ て記載されたＲＦＣＮＵ及びＲＰＣＮＵと同等に良好なものであｐ１〜ｆＡＴＨ Ｅ及びＫＥＮＩＳ　（Ｌｏｃ、　Ｃ１ｔ）によシ記載されたＣＣＮＵ及びＭｅｃ ｃＮＵによシ得られるものよりも明確に高いものである。

ｃ）Ｔ／Ｃの急激な降下は４０ｍ９／Ｋｙ以降に観察された。

この現象は比較生成物として使用したニトロン尿素にも観察された。毒性の急激 な上昇は生成物の効果を帳消しにしてしまう。

３．４．１．２５〜／体重Ｘ２及び２．５〜／ｙ４の間にある活性最少投与量を 決定するためにＴ／Ｃ４１２５飴の値を追求した。

実際には、１．２５＃／〜において１２５条生存の有意な閾値をわずかに下回る ことがわかシ、２．５　ｍｑ　／　Ｋｑの投与量ではなかった。

３つの腫瘍それぞれに対する本発明による化合物の“ｉｎ　ｖｉｖｏ”活性の測 定 試験化合物はＩＣ１１８３、ＩＣ１１８４、ＩＣ１３５０，ＩＣ１３７３及び　 ＩＣ１３７４によシ参照される化合物例であった。

４．１．白血病Ｌ１２１０ 約８退会、体重的２０ｇの、ＩＦＦＡ−ＣＲＥＤＯｃｅｎｔｅｒ　（ｌｅｓＯｎ ｃ’ｉｎｓ、　６９２１０　Ａｒｂｒｅｓｌｅｓ）よシ入手したＤＢＡ２ｉａｌ マウスを使用した。

・第″０”日に、各マウスに容量０．２（社）として１ｘ１ｏＭ！細胞の接種物 を腹腔的投与した。

・腫瘍の移植後、マウスをランダムに５匹ずつ２１のかごに入れ、特別の区画に 分け、６つの実験シリーズに供した。

これ等の６つの実験過程において、６つのコントロールシリーズのかごと、本発 明の化合物によりマウスが処理される５つの実験シリーズのそれぞれの３つのか ごに分けられた。

・約８退会、体重的２１９の、ＩＦＦＡ−ＣＲＥＤＯｃｅｎｔｅｒよシ入手した Ｃ５７　Ｂ％雌マウスを使用した。

・第″０”′日に、各マウスに容量０．５−として２×１０　腫瘍細胞の接種物 を腹腔的投与した。

・腫瘍の移植後、上記のようにランダムに分け、８つのコントロールシリーズの かごと、本発明の化合物によりマウスが処ｉｆされる５つの実験シリーズのそれ ぞれの４つのかごを得た。

４．３．　Ｌｅｗｉｓ腫瘍 ・　手順ハメラノーマＢ１６に関して前記した条件によるもので、０．２ｍの容 量でマウス−匹当り２Ｘ１０６の割合で腫瘍細胞を注射することによって行った 。

４．４．処方及び処理 ・処方は３つの腫瘍及び５つの本発明試験化合物につき同一であった。

・　処置を受ける実験シリーズに関しでは、各マウスに対して第１，５及び９日 に、０．２１ｎ１．の中和及び殺菌したオリーブ油中の２０■／ｋｇの投与量の 試験化合物を腹腔的投与した。

・　コントロールシリーズに関しては、各マウスに対して０．２ｍｌの中和及び 殺菌したオリーブ油を腹腔的投与した。

比較マウスの平均生存数は±２日において（±２６σｍ）による標準偏差を用い て表わした。

−Ｌ１２１０　：　８．９±０２６ −３ＬＬ　Ｌｅｗｉｓ腫瘍：１２．８７±０．７９−メラノーマＢ１６　：　１ ４．５２士０．８０゜・　処置シリーズ（下記第２表を参照）−結果は試験動物 の平均生存数（１つ及びコントロール動物の平均生存数（Ｃ）より計算した午存 数の相対的増加（Ｔ／Ｃ×１００）により表わした。

＝　６０日以上生存したマウスを治癒したものと見做した。

−カッコ内の数字は治癒したマウスのパーセンテージを示す。

一記号ωは少くとも５０チのマウスが治癒したことを示す。

一治癒したマウスの７ｇ−センテージが５０％以下の場合、Ｔ／ＣＸ１００の計 算においては治癒したマウスは６０日日月死亡したものとした（この場合Ｔ／Ｃ Ｘ１００は多少低く評価される。）。

一最低６０日生存し、従って治癒したものと見做されるマいての肉眼による観察 では何等異状は観察されなかった。

−他のマウスはそのまま２００日まで生存させた。その挙動において目に見える 障害は示さなかった。

−実験の途中に死亡したマウスは解剖したが、毒性により死亡したものはなかっ た。

第２表 ・　ＩＩ＠瘍Ｌ　１２１０　ＵＳＡは呻瘍Ｌ１２１０　ＩＧＲよりも抵抗力が強 い。

・　試験化合物は化合物ＩＣ１１８３、ＩＣ１１８４、ＩＣ１３５０、ＩＣ１３ ７３及びＩＣ１３７４であった。

・　実験は前記パラグラフ４と同一であるが、より少い投与量で行った。

・　マウスに対して１０５Ｌ１２１０ＵＳＡ腫瘍細胞を０２−の容量として腹腔 内接種した。

・第１．５及び９日目に本発明試験化合物を腹腔内注射した。

投与量は４に記載した実験で使用したものより低いもので、即ち５η／ｋｇであ る。

−１０５Ｌ　１２１０　ＩＧＲ腫！細胞を容量０．２　ｍｌで腹腔内投与するこ とによりＬ　１．２］、ＯＩＧＲに対して同じ処方を行った。その後第１，５及 び９日目に各試験化合物の５〜／ｋｇを腹腔内注射した。

結果を下記第３及び４表に示す。

腫瘍Ｌ１２１０１０Ｒを接種し、６０日間生成物ＩＣｌ−１８３、ＩＣ１１８４ 、ＩＣ１３５０、ＩＣ１３７３及びＩＣ１３７４で処理したＤＢＡ２マウスの器 官並びに比較マウス即ち腫瘍Ｌ１２１０ＩＧＲを接種したものの器官につき組織 学的観察を行った。

この組織学的観察に供した器官は、肝、５・＆、に減、牌絨、副腎及び肺である 。

観察の結果、Ｌ１２１０１ＧＲを接種された比較動物は肝細胞の細胞組織崩壊が 見られることがわかった。

それに対して、Ｌ１２１０を接種した後本発明による生成物で処理したマウスの 肝鍼購造は、Ｌ１２１０ＩＧＲを接種された比較マウスに明察されたような大き な障害は見られず、従って肝細胞核把犬は本発明生成物の毒性そのものとは関連 がないようである。

本発明による生成物で処置した動物について血液学的研究を行った。特に、ＬＬ ２１０白血病を接種したＤＢＡ２マウス及びＬｅｗｉｓ腫瘍を接種したＣ５７／ Ｂ１６マウスについて行った。研究は、心臓穿刺により血液試料を採取し、ヘパ リン、血液カウント（赤血球及び白血球）、ヘマトクリット、血小板カウント、 デイフてレンシャル血液カウントの・１宵報を得ることより成る。大腿骨Ｉ起源 の骨髄塗沫漂本及び牌・、後プリント（ｐｒｉｎｔ）より造莫中心に関する簡単 な研究を行った。

動物を屠殺した時に採取した肝械、牌穢、腎臓、副腎、肺の試料につき組織学的 研究も行った。

血液カウント、ディファレンシャル血液カウントいずれにも重要な障害は何等親 察されなかった。骨髄無形成症（ま見られず、観察された骨髄はあらゆる種類の 細胞について豊富である。肺臓は実質的に正常のようである。

Ｚ　一般的結論 本発明による生成物を用いて行った動物英噛では、選択したモデルがメラノーマ Ｂ１６の揚台興味深い結果が選択したモデルが１６ｗ１ｓ　腫瘍及びＬｌ　２１ ０　Ｉ　ＧＲ帥ｍ並びにＬ１２１０ＩＧＲよりも抵抗力が強いＬ１２１０ＵＳＡ 腫瘍である場合は優れた結果が得られた。

従って本発明による化合物は種々のヒトｓ、格別には化学的本発明の化合物はま た、１次及び２次脳腫瘍、気管支り市腫瘍（ｂｒｏｎｃｈｏ−ｐｕｌｍｏｎａｒ ｙ　ｔｕｍｏｒｓ）、ＯＲＬ球腫瘍（ｔｕｍｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＯＲＬ　５ ｐｈｅｒｅ　）、消化性腫瘍（臥膵臓、結腸及び直腸）、女性の胸部・生殖器官 の凍傷、骨傾瘍（骨肉腫、細網肉腫）、メラノーマ、血液肉腫（ホジキン及び非 ホジキンリンパ腫）及び多発性骨髄腫の治療にも至適である。

本発明はまた、前記の新規な化合物を選択された投与形態に般的な担体と共に含 む薬別却組成物にも係る。

本発明は特に、注射可能な、あるいは静脈内注射あるいは潅注による投与に至適 な注射可能溶液の調製で特に処方箋に応じての調合による調製に適した殺菌ある いは殺菌可能溶液に係る。

それ等は特に、生理学的に許容できる水性アルコール溶液に関する。

本発明に依る生成物は、例えば凍結乾燥粉末であり得、投与に際しては、殺菌ア ルコール溶媒により溶解化して処方箋に応じて調製される。得られた溶液を非発 熱性殺菌水で希釈し、その後静脈潅注による投与の前に溶液を９％等張塩血清あ るいは５％等張グルコース血清で再希釈する。

１日当りの投与量は、化学的療法による治療が可能あるいは可能となり得る癌の 種々の形態の一つあるいは他のものを発症している患者の少くとも比較的大部分 においてその作用を示すことができるのに充分な看であるが、化合物が過ｆに有 毒となる量を超えないものでなければならない。

格別には、投与すべき量はこの分野で耐用的に１ｚ用されているモデル、例えば 下記の２つの論文に記載されているものに依り決定される。

−Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、３７．１　９３４−１　９３７．Ｊｕｎｅ １９７７、Ｐ、Ｓ、５ｃｈｅｉｎ　”。

−Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｉｍｉｏｔｎｅｒａｐｙ　Ｒｅｐｏｒｔｓ、ｖｏｌ、５０ ゜ｎ’４．Ｍａｙ　１９６６、Ｅ、Ｊ、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ。

所与の化合物の至適投与量を決定するモデルは、動物に許容される投与量で、〜 ／ｍ′体表面積で表現された致死量の約］、／１０（ＬＤＩＯ）に一致する投与 量を決定することより成る。ＬＤ１０投与量の１７３〜１／１０に対応するヒト に使用し得る投与量は上記に述べられている（　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃ ｈ、３７，１９３５゜ｃｏｌｕｍｎ　１．Ｊｕｎｅ　１９７７参照）。

例えば一般的なルートによる投与、特に潅注による投与で、ｗ／ｋｔｉで表わし た１日当りの投与量は約１〜約５０〜／Ｉｃｙの範囲で変化し得、例えば約３ｍ ９／に、、ｙである。

不発明はまた他の投与形態、特に経口ルート（固体あるいは成体組成物）あるい は直腸ルート（後者にはグリセリン組成物が至適）のためのものにも係る。

このタイプあるいは治療の中で、投与量は患者の状態や薬剤に対する患者の反応 性を考朦に入れてそれぞれの場合において医師により決定されなければならない 、：ｈ＋ｉｌが１ブ右本発明による生成物の楽利垂他組成物の例は少くとも１種 の本発明化合物を１００■含み、殺菌凍結乾燥粉末の形態を有し、生理学的に許 容可能な溶媒、特にエタノールのようなアルコールを１本当り約５ｍＡの用量で 含むアンプルを伴う。

その特に重要な活性により本発明の化合物はまた、薬学的研究における対照生成 物として、特に対照生成物に対しての生成物の抗腫瘍性の比較を行なうために有 用である。

国際調査報告

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式（Ｉｌ −’Ｒは水素原子、あるいは１個又は数個特に３個までのハロゲン原子、ＮＯ２ 基、ＮＨ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基で任意に置 換された、７〜１２１固好ましくは７〜９個の炭素原子を持つアラルキル基又は １〜３０個、好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基を表わす。 （ここでＲ１及び／又はＲ′１はそれぞれ水素原子あるいは好ましくはｃｌＪで あり、Ｒ２及び／又はπ２はそれぞれ水素原子、１〜６個の炭素原子を持つアル キル基、７〜１２洞好ましくは７〜９１面の炭素原子を持つアラルキル基、３〜 ６個の炭素原子を待つシクロアルキル基、４〜１０個の炭素原子を持つアリール 基であってアリール及びアラルキル基ｑ１個又は数個、特に３個までのハロゲン 原子、ＮＯ２基、ＮＨ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ 基で置換されていてもよい。） −Ｋ及びＲ″は水素、ＯＨ，ＯＭを表わし、Ｍは１〜３０１固好ましくは１〜１ ２個の炭素原子を持つアルキル基、４〜１０個の炭素原子を持つアリール基、７ 〜１２個好ましくは７〜９飼の炭素原子を持つアラルキル基を表わし、アリール 及びアラルキル基は１個又は数個時ｌこ３個下でのハロゲン原子、ＮＯ２基、Ｎ Ｈ２，５、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基により置換され ていてもよく、あるいはＭは１個又は数個、特に３個までのＮＯ２基、ＮＨ２基 、ＣＦ３基、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基により置換され た又は非置換の５〜１２個好ましくは５〜９個の炭素原子を持つアロイル基ある いは２〜８個奸才しくは２〜３個の炭素原子を持つアシル基をｙが水素を表わす か、Ｒ”が水素を表わすかのどちらかであり、Ｒ′及びＲ”は同時に水素であり 得ない。〕に対応するニトロソ尿素誘導体。 ２、下記式（旬 −Ｒは水素原子、あるいは１個又は数個特に３個までのハロゲン原子、ＮＯ２基 、ＮＲ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基で任意に置換 された、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭＊１東予を持つアラルキル基又は１ 〜３０１［ｉ！ｉｔ、好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基を表わ す。 −Ｘはヒドロキシ基あるいはＮＲ１Ｒ２基を表わす。 （ここでＲ１及び／又はＲ′１はそれぞれ水素原子あるいは−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２Ｃ Ｈ２Ｈａｌ−ｉＥ：ｆ表わし、Ｈａ　ｌｆｆハロゲン、好１１ 　ＮＯ ましくはＣ１であり、Ｒ２及び／又はＲ／２はそｔｉ、ぞれ水素原子、１〜６閏 の炭素原子を持つアルコキシ基、７〜１２１固好ましくは７〜９個の炭素原子を 持つアラルキル基、　３〜６個の炭素頁子を持つシクロアルキル基、４〜１０例 の炭素原子を持つアリール基であってアリール及びアラルギル基は、１個又は数 個、特に３個までのハロゲン原子、ＮＯ２基、ＮＲ２基、ＣＦ３基又は１〜４個 の炭素原子を持つアルコキシ基でｔｊｌ　＝Ａされていてもよい。） Ｒ／／は好ましくはＯＨを表わすが、ＯＭに置き換えられてもよく、Ｍは１〜３ ０個好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、４〜１０個の炭素原子 を持つアリール基、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を持つアラルキル 基を表わし、アリール及びアラルキル基は、１個又は数個特に３閏までのハロゲ ン原子、ＮＯ２基、ＮＲ２基、ＣＦ３基又は１〜４１固の炭素Ｉ２東子を持つア ルコキシ基により宜洟されていてもよく、あるいはＭは１個又は数個、特に３個 までのＮＯ２基、ＮＲ２基、ＣＦ５基、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を持つア ルコキシ基により置換された又は非置換の５〜１２個好ましくは５〜９個の炭素 原子を持つアロイル基あるいは２〜８個好ましくは２〜３個の炭素原子を持つア シル基に対応する請求の範聞耳１項に記載のニトロソ尿素誘導体。 ３、下記式（至） Ｈ２Ｙ −Ｒは水素１京子、あるいは１個又は数個峙に３個までの／）０７７１京子、Ｎ Ｏ２基、ＮＲ２基、ＣＦ、基又は１〜４個の炭素Ｆ東予を待つアルコキシ基で１ 干塚（こ・置喚された、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を持つアラル キル基又は１〜３０個、好ましくは１〜１２個のｔ欠素原子をう寺つアルキル基 を表わす。 −Ｘ！−１ヒドロキシ基あるいはＮＲ，Ｒ２基を表わす。 （ここでＲ１及び／又はＲ（（まそれぞれ水素原子あるいは−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２Ｃ Ｈ２Ｈａｌ基を表わし、Ｈａｌｌはハロゲン、好１１ ０　Ｎ。 ましくはＣ４であり、Ｒ２及び／又はＲ’２！；ｆそれぞれ水素原子、１〜６個 の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を持つ アラルキル基、３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル基、４〜１０個の炭素 原子を持つアリール基であってアリール及びアラルキル基は、１個又は数個、特 に３個までの／’１０ゲン原子、ＮＯ２基、ＮＲ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の 炭素原子を持つアルコキシ基で任意に１換されていてもよい。） Ｒ′は好ましくはＯＨを表わすが、ＯＭに噴き換えられてもよく、Ｍは１〜３０ 個好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、４〜１０個の炭素原子を 持つアリール基、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を持つアラルキル基 を表わし、アリール及びアラルキル基は１個又は数個特に３個までのハロゲン原 子、ＮＯ２基、ＮＨ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基 により置換されていてもよく、あるいはＭは１個又は数個、特に３個までのＮＯ ２基、ＮＨ２基、ＣＦ、基、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基 により置換された又は非置換の５〜１２個好ましくは５〜９個の炭素原子を持つ アロイル基あるいは２〜８個好ましくは２〜３個の炭素原子を持つアシル基を表 わＲ／。 Ｃ’Ｈ２ＣＩ（２Ｈａｌ　であるか、又はＹが−Ｎく□、２である場合はＲ′１ は−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ３Ｍｇ　１３　である。〕１１； ＯＮ。 に対応する請求の範囲第１項に記載のニトロソ尿素誘導体。 〔式中、Ｒ，Ｒ’、Ｘ及びＹは請求の範囲第３項に示した意味を待つ。〕 に対応する請求の範囲第３項に記載のニトロソ尿素誘導体。 ５、下記式（■） 〔式中、Ｒ，Ｒ’、Ｘ及びＹは請求の・範囲第３項に示した意味を持つ。〕 に対応する請求の範囲第３項に記載のニトロソ尿素誘導体。 ６、−Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２１固の炭素原子を 持つアラルキル基を表わし、ｍｌあるいはＲ”は０Ｍ基を表わし、Ｍは１〜１２ 個の炭素原子より成るアルキル基、４〜ｌＯ個の炭素原子より成る了り−ル基で あり、 −Ｙは水素原子あるいはヒドロキシ基を表わす請求の範囲第１〜５項のいずれか ζこ記載のニトロソ尿素誘導体。 ７、−Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、２〜１〕個の炭素原子を持 つハロゲン化アラルキル基を表わし、−Ｒ／あるいはＲ”は０Ｍ基を表わし、Ｍ は２〜８個の炭素原子より成るアシル基、５〜１２個の炭素原子よりｈ￥、るρ アロイル基であり、 を表わし、Ｈａｌはハロゲンであり特にｃｌｊであり、−Ｙは水素原子あるいは ヒト９０キシ基を表わす、請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載のニトロソ尿 素誘導体。 ８、−Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を持 つアラルキル基を表わし、−Ｒ／あるいはＲ”はＯＨを表わし、 を表わし、Ｈａｌはハロゲンであり特にｃｌであり、−Ｙは水素原子を表わす、 請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載のニトロソ尿素誘導体。 ９、−Ｒは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を持 つアラルキル基を表わし、ｎｌあるいはＲ”はＯＨを表わし、 −Ｘはアルキ、ル基が１〜６個の炭素原子を詩つｂのであるアルキルアミノ基、 あるいはアリール基が４〜１０個の炭素原子を持つものであるアリールアミノ基 −１−Ｊわし、表わし、Ｈａ７はハロゲンであり特にｃｌである、請求の範囲第 １〜５項のいずれかに記載のニトロソ尿素性導体。 ｔｏ、−Ｒ４ｉｔ〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子 を持つアラルキル基を表わし、−Ｒ／あるｊ、）はＲ”はＯＨを表わし、−Ｘ（ ・工ヒ）・９０キシ基を失わし、を表わし、Ｈａｌはハロゲンであり特にＣ１で ある、請求の”頭囲第１〜５項の１１す旧、かに記でどのニトロソ尿素１オ導体 。 １１、式、 ＣＨ３ である請求の厄囲ｚ１項に記載の化合物。 ν、鷹１段階で２−ハロゲン化エチルイソシアナート代り下記の一般式■ｂｉｓ の配糖体玄ｉｋクバ、−Ｒ’、Ｒ’、及びＲ”は請求の範囲第１〜１１項に示し た意味を有するわ ｘｌはヒドロキシ基あるいは−ＮＨＲ２基を表わす。 Ｙ／は水素原子、ヒドロキシ基あるいは−ＮＨＲ２’　を表わす。 −Ｒ２及びＲ２′は同一であるか又は異り、１〜１２個の炭素原子を持つアルキ ル基、７〜１２個の炭素原子を待つアラルキル基、３〜６個の炭素原子を持つシ クロアルキルであって、アリール及びアラルキル基は、１個あるいは数個、特に ３個までのハロゲン原子、ＮＯ２基、ＮＲ２基、ＣＦ３基、１〜４個の炭素原子 を持つアルコキシ基で任意に置換されていてもよく、基Ｘ′あるいはＹ′の少く とも１つＩ′ｉＮ　ＨＲ２あるいはＮＨＲ’２を衣わす。〕式Ｉ　ｂｉｓの化合 物の基−ＮＨＲ２あるいはＮＨＲ’２をそれぞれＮＲ２ＣＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｈａ ＩＪ　ｑるいはＮ　Ｒ’２　ＣＭＨ２ＣＲ２Ｈａ　ｌｊ］１１１ ０　０ （Ｈａｄはハロゲン原子、特に塩素である。）に変換し、第２トλ階で、第１段 階の最後に得ら才′した化合物そアルノＪり金属の亜硝酸塩、好ましくは能硝岐 ナトリウム（こよりニトロソ化し、　ＮＲ２ＣＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｈａ　ｌあるＬ ）は−ＮＲ２’　ＣＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｈａｌ；１１１ ０　０ ０　Ｎ。 Ｈ２Ｙ の化合物の製造方法であって、２−ノへロゲン化エチｌレイソシアナート、てｐ 式■ｂｉｓの化合物て反ぬでへイ′ −Ｒ及びＲ′（・工前記の意味を有する〇−Ｘ′は−ＮＨＲ２塞ある１１（よヒ ドロキシ基を表わす。 −Ｙ’は水素原子、ヒドロキシ基あるいは−Ｎ　ＨＲ’２を表イつし、Ｙ′がヒ ドロキシ基を表わす場合／”１０ゲン嘱子を表わし得る。 −Ｒ２及びＲ′２は同一であるか又は異り、それぞね７独立して水素原子、１〜 ３０個の炭系原子を付つアルキル１２個の炭素原子を持つアラルキルＷ、４〜１ ０個の炭素原子を待つアリール、３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキルを表 わし、アリール及びアラルキル基は、１個あるいは数個、特に３個までのハロゲ ン原子、ＮＯ２基、ＮＲ２基、ＣＦ３基、１〜４個の炭素原子を持つアフレコキ シ堪で任意にＲ１されていてもよく、基Ｘ’．７ｈるい（゛まＹ′の少くとも１ つはＮＨＲ２あるいｉｉ　Ｎ　Ｈ　Ｒ’２を表わす。〕式９１ｂｉｓの化合物の 基−ＮＨＲ２あるいは一ＮＨＲ’２をそ事１。 （Ｈａβはハロゲン原子、特に塩素である。）に変換し、前の段階の最後で得ら れた化合物をアルカリ金属の亜硝酸塩、好ましくは餓硝酸ナトリウムにより、ニ トロソイヒして−の範囲第１２項に記載の製造方法。 １４、式（■） の化合物の製造方法であって、２−ハロゲン化エチルイソシアナートＩ＝、１式 ■ｂｉｓの化合物イ液にす仏、−Ｒ及びＲ′はｉσ記の意味を有する。 ｘｌ　は−ＮＨＲ２基あるいはヒドロキシ基を表わす。 Ｙ／は水素原子、ヒドロキシ基あるいは−Ｎ　ｒ−ｒ　Ｒ４を奴わし、Ｘ′がヒ ドロキシ基を表わす場合ハロゲン頓子を表わし得る。。 −Ｒ２及びＲ′２は同一であるか又は異り、それぞれ独立して水素原子、１〜３ ０個の炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を苺つアラルキル基、 ４〜１０個の炭素原子を持つアリール、３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキ ルを表わし、アリール及びアラルキル基は、１個あるいは数個、特に３個までの ハロゲン原子、ＮＯ２基、ＮＨ２基、ＣＦ３基、１〜４個の炭素原子を持つアル コキシ基で任意に置換されていてもよく、基Ｘ′あるいはＹ′の少くとも１つは −ＮＨＲ２あるいは−ＮＨＲ’２を表わす。〕 弐Ｗｂｊｓの化合物の基−ＮＨＫ２あるイ）はＮ　ＨＲ’　２をそれぞれ（Ｈａ ｌはハロゲン原子、特に塩素である。）に変換し、前の段階の最後で得られた化 合物をアルカリ金属の亜硝酸塩、好ましくは亜硝酸ナトリウムにより、ニトロソ 化して÷岳９、−゛、−。 に変換することからなる、請求の範囲第１２項に記載の製造方法。 １５、薬物上の担体と與峰、請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の化合物 ｆら々グる医薬組成物。 １６、請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の生成物の少くアンプルを伴な う殺菌凍結乾燥粉末の形状を有する請求の範囲第１５項に記載の医薬組生物。 １７、下記式（Ｉ） −Ｒは水素原子、あるいは１個又は数個特に３個までのハロゲン原子、ＮＯ２基 、ＮＨ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基で任意に置換 された、７“〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を持つアラルキル基又は１ 〜３０間、好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基を表わす。 −Ｘはヒドロキシ基あるいはＮＲＬＲ２を表わす。 （ここでＲ１及び／又はＲ′１はそれぞれ水素原子あるいはましくはＣ６であり 、Ｒ２及び／又はＲ１２はそれぞれ水素原子、１〜６個の炭素原子を持つアルキ ル基、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を待つアラルキル基、３〜６１ 固の炭素原子を待つシクロアルキル基、４〜１０個の炭素原子を持つアリール基 であってアリール及びアラルキル基は１個又は数個、荷に３個までのハロゲン原 子、ＮＯ２基、ＮＲ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基 で置換されていてもよい。 −Ｒ１及びＲ”は水素、ＯＨ１０Ｍを表わし、Ｍは１〜３０個好ましくは１〜１ ２個の炭素原子を泣つアルキル基、４〜１０個の炭素原子を持つアリール基、７ 〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を持つアラルキル基を表わし、アリール 及びアラルキル基は１個又は数個特に３個までのハロゲン原子、ＮＯ２基、ＮＲ ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基により置換されてい てもよく、あるいはＭは１個又は数個、特に３個までのＮＯ２基、ＮＲ２基、Ｃ Ｆ３基、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基により置換された又 は非置換の５〜１２個好ましくは５〜９個の炭素原子を持つアロイル基あるいは ２〜８個好ましくは２〜３個の炭素原子を持つアシル基を表わし、但し少くとも 、Ｘがり、Ｒ′あるいはＲ／Ｌのどちらがか水素を表わし、Ｒ′及びＲ”は同時 に水素であり得ない。〕のニトロソ尿素誘導体の製造方法であって、第１段階で ２−エチルハロゲン化インシアナーｔａＸφ下記Ｉ　ｂｉｓ式の１ＹＦ−Ｒ，Ｒ ’及びＲ”は前記に示した意味を有する。 −Ｘ　７はヒドロキシ基あるいは−ＮＨＲ２基を表わす。 −ｙ　／は水素原子、ヒト９０キシ基あるいは−Ｎ　ＨＲ’２を表わす。 −Ｒ２及びＲ’２は同一であるか又は異り、１〜１２個の炭素原子を待つアルキ ル基、７〜１２個の炭素原子を狩つアラルキル基、３〜６個の炭素原子を持つシ クロアルキルであって、アリール及びアラルキル基は、１個あるいは数個、′待 に３個までのハロゲン原子、Ｎ　Ｑ　２某、Ｎ　Ｈ２基、ＣＦ＝基、１〜４個の 炭素原子：５：持つアルコキシ基で任意に置換されていてもよく、基Ｘ′δるｌ ）はＹ′の少くとも１つはＮＨＲ２あるいはＮＨＲ’２を表わす。〕式Ｉ　ｂｉ ｓの化合物の基−ＮＨＲ２あるいはＮ　ＨＲ’２をそれ也Ｎ　Ｒ２ＣＮＨＣＲ２ ＣＲ２Ｈａ　ｌあるいはＮ　、Ｒ’２　ＣＮ　ＨＣＨ２ＣＲ２Ｈａ　１１１１ ０　０ （Ｈａ　ａ　はハロゲン原子、特に塩素である。）に変換し、第２段階で、イ１ →段階の最後に得られた化合物をアルカリ金属の唾硝酸塩、好ましくは亜硝酸ナ トリウムにより、ニトロソ化し、を自ノー　Ｎ　Ｒ２Ｃ鹸Ｈ２ＣＲ２Ｈａ　ｉあ るいは１ ＮＲ’２ＣＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｈａｅ　基をそ・れぞれ１ ０　Ｎｏ　ＯＮ。 に変換することから成る、前記製造方法。 １８、下記式（ｎ） −Ｒは水素原子、あるいは１個又は数個！侍に３個までのハロゲン原子、ＮＯ２ 基、ＮＲ２基、ＣＦ３基又は１〜４間の炭素原子を持つアルコキシ基で任意に置 換さイ１．た、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を持つアラルキル基又 は１〜３０個、好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基を表わす。 −Ｘはヒドロキシ基あるいはＮＲ１Ｒ２基を表わす。 基を表わす。 （ここでＲ１及び／又はＲ／、はそれぞれ水素原子あるいは−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２Ｃ Ｈ２Ｈａｌ基を表わし、Ｈａｌはハ０ゲン、好１１ ０　Ｎ。 ましくはｃｌであり、Ｒ２及び／又はＲ′２はそれぞれ水素原子、１〜６個の炭 素原子を瞥つアルキ１し基、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を詩つア ラルキル基、３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル基であってアリール及び アラルキル基は、１個又は数個、特に３個までのハロゲン原子、ＮＯ２基、ＮＨ ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基で置換されていても よい。）Ｒ”は好ましくはＯＩ（を表わすが、ＯＭに噸き換えられてもよく、Ｍ は１〜３０個好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基、４〜１０個の 炭素原子を持つアリール基、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を持つア ラルキル基を表わし、アリール及びアラルキル基は、１個又は数個特に３個まで のハロゲン原子、ＮＯ２基、ＮＨ２基、ＣＦ５基又は１〜４個の炭素原子を持つ アルコキシ基に、より置換されていてもよく、あるいはＭは１個又は数個、特に ３個までのＮＯ２基、ＮＨ２基、ＣＦ３基、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を持 つアルコキシ基により置換された又は非置換の５〜１２個好ましくは５〜９個の 炭素原子を持つアロイル基あるいは２〜８個好ましくは２〜３個の炭素原子を持 つアシル基のニトロン尿素誘導体製造のための、請求の範囲第１７項に記載の方 法。 １９、下記式（Ｖ） −Ｒは水素原子、あるいは１個又は数個特に３個までのハロゲン原子、ＮＯ２基 、ＮＨ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ基で任意に置換 された、７〜１２個好才しくは７〜９個の炭素原子を持つアラルキル基又は１〜 ３０個、好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つアルキル基を表わす。 −Ｘはヒト９０キシ基あるいはＮ　ＲＩ　Ｒ２基を表わす。 基を表わす。 （ここでＲ１及び／又はＲ′１ばそれぞれ水素原子あるいは子、１〜６個の炭素 原子を持つアルキル基、７〜１２＠好ましくは７〜９個の炭素原子を持つアラル キル基、３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル基、４〜１０個の炭素原子を 持つアリール基であってアリール及びアラルキル基は、１１固又は数個、特に３ 個までのハロゲン原子、Ｎ　Ｏ２基、ＮＨ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原 子を持つアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。） Ｒ′は好ましくはＯＨを表わすが、ＯＭに置き換えられてもよく、Ｍは１〜３０ 個好ましくは１〜１２団の炭素原子を持つアルキル基、４〜１０閏の炭素原子を 持つアリール基、７〜１２個好ましくは７〜９個の炭素原子を持つアラルキル基 を表わし、了り−ル及びアラルキル基は１１固又は数詞特に３個までのハロゲン 原子、ＮＯ２基、ＮＨ２基、ＣＦ３基又は１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ 基により置換されていてもよく、あるいはＭは１個又は数個、唇に３回までのＮ Ｏ２基、ＮＨ２基、ＣＦ３基、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ 基により置換された又は非１換の５〜１２個好ましくは５〜９個の炭素原子を゛ 持つアロイル基あるいは２〜８個好ましくは２〜３個の炭素原子を持つアシル基 のニトロソ尿素誘導体製造のための請求の範囲第１７項に記載の方法。 〔式中、Ｒ，Ｒ’、Ｘ及びＹは請求の範囲第１９項に示した意味を持つ。〕 の化合物を特徴する請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１、下記式（■） 〔式中、Ｒ，Ｒ’、Ｘ及びＹは請求の範囲第１９項に示した意味を持つ。〕 の化合物を特徴する請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２２　式ｒ、ｎ、ｖ、ｖｒ及びＶＩＩにおいて−Ｒは１〜１２個の炭素原子を持 つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を持つアラルキル基を表わし、Ｒ／あるい はＲ”ば０Ｍ基を表イっし、Ｍば１〜１２個の炭素原子より成るアルキル基、４ 〜１０個の炭素原子より成るアリール基であり、 −ＸはＮ　ＲＩ　Ｒ２基を表わし、Ｒ１は−Ｃ−Ｎ−ＣＩ（？ＣＨ２Ｈａ　１１ １ 　ＮＯ を表わし、Ｈａｌはハロゲンであり好ましくはＣ１であり、−Ｙは水素原子ある いはヒドロキシ基を表わす、化合物を特徴する請求の範囲第１７〜２１項のいず れかに記載の方法。 ２３、式Ｉ　、［、Ｖ、Ｖｌあるいは■において−Ｒは１〜１２個の炭素原子を 持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を荷つハロゲン化アラルキル基を表わし 、−Ｒ１１，るいはＲ”はＯＭ基を表わし、Ｍは２〜８１副の炭素原子より成る アシル基、５〜１２個の炭素原子より成るアロイル基であり、 −ＸはＮＲ＋Ｒ２基を表わし、Ｒ１ば−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｈａｄ１１］ ＯＮ。 を表わし、Ｈａｌはハロゲンであり、特にＣ１であり、−Ｙは水素原子あるいは ヒドロキシ基を表わす、化合物を特徴する請求の範囲第１７〜２１項のいずれか に記載の方法。 ２４、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、Ｖｌあるいは■において−Ｒは１〜１２個の炭素原子を 持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を持つアラールキル基を表わし、−Ｒ１ あるいはＲ”はＯＨを表わし、 −ＸはＮＲ１Ｒ２基を表わし、Ｒ１ば −Ｃ−Ｎ　−ＣＲ２ＣＲ２Ｈａ　ｌ　を表わし、Ｈａｌはハロゲンで漱ノＩ　１ ０　Ｎ。 特にＣＺであり、 −Ｙは水素原子を表わす、 化合物を韓造する、？ｉ了求の範囲第１７〜２１項のいずれかに記載の方法。 δ９式ｒ　、　ｎ　、　ｖ　、　■あるい（・ま■において−Ｒは１〜１２個の 炭素原子を持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を持つアラルキル基を表わし 、Ｒ／あるいはＲ”はＯＨを表わし、 −Ｘはアルキル基か１〜６個の１・対素１ヴ子；３待つものであるアルキルアミ ノ基、ある昌はアリール基が４〜１０刈の炭素原子を持つものであるアリールア ミノ基を表わし、を表わし、Ｈａｌはハロゲンであり特（こｃｌである、化合物 を製造する、請求の範囲第１７〜２１項の０ずれかに記載の方法。 ２６、式１．ＩＩ、Ｖ、Ｖｌあるいは■において−Ｒは１〜］２個の炭素原子を 持つアルキル基、７〜１２個の炭素原子を待つアラルキル基を表わし、−Ｒ′あ るいはＲ”はＯＲを表わし、 −Ｘはヒト９０キシ基を表わし、 を表わし、Ｈａｌはハロゲンであり特にＣ１である、化合物を特徴する請求の範 囲第１７〜２１項のいずれかに記載の方法。 ２７、式 の化合物の、請求のＩ頭囲傷１７項に記載の製造方法。 公、医薬組成物の製造方法であって、８−′：ｊ水の順回、第１７〜２７項のい ずれかにより得られる化合物のどれかが、前記医薬組成物を得ることを可能にす る条件下で薬剤上許容可能な担体と組み合わせられ母りることを特徴とする前記 製造方法。