PT778262E

PT778262E - Processo para a purificacao de (rr-ss)-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e seus sais

Info

Publication number: PT778262E
Application number: PT96308347T
Authority: PT
Inventors: Joseph Kaspi; Ori Lerman; Michael Tennenbaum; Erez Gal
Original assignee: Chemagis Ltd
Priority date: 1995-12-07
Filing date: 1996-11-19
Publication date: 2001-05-31
Also published as: US5672755A; AU7181896A; GR3035602T3; DE69611663D1; EP0778262A3; ES2154792T3; CA2192155A1; SK150396A3; EP0778262B1; IL116281A; EP0778262A2; IL116281A0; ATE198879T1; AU713304B2; CA2192155C; SK282179B6; DE69611663T2; DK0778262T3

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PURIFICAÇÃO DE (RR-SS)-2-DIMETIL-AMINOMETIL-l-(3-METOXIFENIL)CICLO-HEXANOL E SEUS SAIS" A presente invenção relaciona-se com um processo para a purificação de cloridrato de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, também conhecido como tramadol, a partir de cloridrato de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e de outros produtos indesejáveis. Em particular, a presente invenção baseia-se na observação recentemente realizada segundo a qual o (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol sofre desidratação em condições às quais o (RR,SS)-2-dimetilamino-metil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol permanece praticamente intacto. O tramadol é um analgésico amplamente comprovado, inventado pela Gruenenthal GmbH, Alemanha, utilizado como um analgésico que não cria habituação e vendido sob várias denominações comerciais tais como Tramai, Crispin ou Tramundin. A síntese do tramadol está descrita na Patente dos Estados Unidos N° 3652589 e na Patente Britânica N° 992399. A síntese comercial do tramadol consta de uma reacção de Grignard entre a 2-dimetilaminometilciclo-hexanona e o brometo de 3-metoxifenilmagné-sio (Equação 1).

Da natureza da reacção, toma-se óbvia a obtenção de (RR,SS)-2- dimelilaniiiioiuelil-l-(3-meloxifeiiil)ciclo-liexanol (Estrutura 1) e (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol (Estrutura 2) em proporções variáveis, dependendo das condições reaccionais.

As patentes originais atribuídas a Gruenenthal GmbH descrevem a separação do (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol puro da seguinte forma: A mistura complexa de produtos contendo o (RR,SS)- e o (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifeml)ciclo-hexanol obtida na reacção de Grignard é destilada sob alto vácuo. Ambos os isómeros destilam a 138o-140°C, (0,8 mbar [0,6 mm Hg]). O destilado é dissolvido em éter e a solução é tratada com HC1 gasoso. A mistura Tesultante de cloridrato de (RR,SS)- e (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é precipitada e filtrada, geralmente esta mistura contém cerca de 20% de cloridrato de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-1 -(3 -metoxifenil)ciclo-hexanol. -3- /τ * t £ Μ » s A mistura dc isómcros é em seguida aquecida duas vezes a refluxo com cinco volumes de dioxano húmido e filtrada. O bolo obtido é constituído por cloridrato de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol puro, enquanto que a solução residual contém “uma mistura de cerca de 20% a 30% de isómcro cis (i.e. RS,SR) e de cerca de 70% a 80% de isómero trans (i.e. RR,SS), cuja separação não pode ser melhorada utilizando dioxano à ebulição” (Patente dos Estados Unidos N° 3652589 - Exemplo 2). O dioxano, utilizado em grandes quantidades neste processo, possui muitas propriedades indesejáveis. Este composto foi recentemente catalogado pela OSHA como um carcinogéneo da Categoria 1. (Kirk & Othmer, 3a edição, vol. 9, página 386) c sabe-se que provoca a depressão do SNC e a necrose do fígado (ibid. Vol. 13, página 267). Além disso, este composto tem tendência para produzir peróxidos perigosos (ibid. Vol.17, página 48).

Em consequência, a concentração de dioxano no produto final tem sido rigidamente limitada a alguns ppbs e o DAC (1991) restringiu o teor de dioxano no tramadol a 50 ppb.

Outro método de separação patenteado por Chemagis Ltd (IL 103096) tira partido do facto do cloridrato de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol precipitar mais rapidamente da sua solução em alcoóis de cadeia média (C4-C8) do que o cloridrato de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol o qual tem tendência a separar-se mais tarde. A desvantagem principal deste método reside na incerteza associada ao intervalo de tempo entre o final da separação do cloridrato de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e o início da separação do cloridrato de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexa- -4- ç πυΐ, υ qual parece depender vincadamente da composição da mistura bruta. Em consequência, ocorrem frequentemente variações no rendimento e qualidade do produto. Além disso, cerca de 40% do cloridrato de (RR,SS)-2-dimetilaminome-til-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol não se separa e permanece em solução juntamente com o cloridrato de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. Esta mistura não pode ser adicionalmente purificada por este método.

Após terem sido realizadas uma série de experiências para investigar as propriedades químicas do (RS,SR)- e do (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, foi agora surpreendentemente descoberto que os isómeros apresentam diferenças consideráveis relativamente ao seu comportamento químico, nomeadamente, verificou-se que o (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é consideravelmente mais reactivo relativamente à desidratação que o (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. Em termos práticos, quando a mistura de (RR,SS)- e (RS,SR)-2-dimetilamino-metil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é aquecida com um ácido forte num meio orgânico ou aquoso, o (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexa-nol sofre desidratação selectiva, enquanto que o (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol permanece intacto. O produto principal de desidratação é o l-(3-metoxifenil)-2-dimetilaminometil-ciclo-hex-6-eno (3), embora suqam quantidades menores de l-(3-metoxifenil)-2-dimetilaminometil-ciclo-hex-1-eno.

3 4 -5- -5-

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Uma vez convertida a maior parte do (RS,SR)-2-dimetilamino-metil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol nos respectivos compostos de desidratação, o (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol resultante pode ser facilmente separado dos outros compostos através de uma simples recris-talização.

Num exame retrospectivo, olhando para a estrutura do (RS,SR)- e do (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol toma-se evidente a razão da maior susceptibilidade do (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol à desidratação. O protão ligado ao azoto do (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol protonado consegue estabelecer uma ligação de hidrogénio estável com o átomo de oxigénio do grupo hidroxilo (veja-se Fig. 2). No (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol não há qualquer possibilidade de se formar uma ligação de hidrogénio intramolecular estável (veja-se Fig. 1).

Além disso, quando a reacção é levada a cabo em meio aquoso, uma certa quantidade de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo- hexanol, alé 50%, c convertida a (RR,SS)-2-dimetilaminomel.il-l-(3-meloxiíe-nil)ciclo-hexanol. Isto poderá, evidentemente, aumentar a eficiência do processo.

Assim, segundo a presente invenção é agora proporcionado um processo para a purificação e separação de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol a partir de misturas contendo também (RS,SR)-2-dimctilaminometil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexanol compreendendo: a. a rcacção da mistura acima com um ácido forte num meio orgânico ou aquoso a uma temperatura elevada, através da qual o (RS,SR)-2-dimetil-aminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é selectivamente convertido em 1 -(3-metoxifenil)-2-dimetilaminometilciclo-hex-6-eno, l-(3-metoxife-nil)-2-dimetilaminometilciclo-hex-l-eno ou numa mistura destes; ou, quando a reacção é realizada em meio aquoso, em l-(3-metoxifenil)-2-dimetilaminometilciclo-hex-6-eno, l-(3-metoxifenil)-2-dimetilaminome-tilciclo-hex-1 -eno, (RR,SS)-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexanol ou numa mistura destes; b. a precipitação selectiva do (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxife-nil)ciclo-hexanol desejado como um sal de ácido de amina; e c. a recristalização do produto purificado. O tratamento com uma solução ácida aquosa pode ser utilizado para purificar misturas de cloridratos de (RS,SR)- e (RR,SS)-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, como é o caso dos resíduos obtidos no processo de purificação utilizando dioxano descrito na Patente dos Estados Unidos N° 36535S9, ou no processo de purificação em que são utilizados alcoóis de cadeia média, como descrito na Patente Israelita 103096. Além disso, o (RS,SR)-2- dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol puro pode ser parcialmente convertido ao (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol desejado quando tratado sob as condições supramencionadas. O procedimento geral de purificação consiste em aquecer a mistura de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, obtida na reacção de Grignard entre a 2-dimetilaminometilciclo-hexanona e o brometo de 3-metoxifenil-magnésio, com um ácido forte em meio aquoso. A mistura resultante é ajustada a pH 13, extraída com tolueno e a fase orgânica é evaporada sob pressão reduzida. O óleo resultante é tratado com uma solução de HC1 em 2-propanol e arrefecida a 5°C. O (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol separa-se exclusivamente, enquanto que a maior parte dos outros sais de amónio [incluindo o cloridrato de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e os cloridratos dos derivados desidratados de 2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol] permanecem em solução. O cloridrato de (RR,SS)-2-dimetilami-nometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol bruto pode ser purificado por recris-talização.

Embora a invenção seja descrita nos exemplos que se seguem com respeito a determinadas formas de realização preferidas, para que alguns aspectos daquela sejam melhor entendidos e compreendidos, não se pretende limitar a invenção a estas formas de realização particulares. Antes pelo contrário, pretende-se abranger todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos no âmbito da invenção como definido pelas reivindicações apensas. Assim, os exemplos abaixo que incluem formas de realização preferidas servirão para ilustrar a prática da presente invenção, devendo ser entendido que os aspectos particulares são apresentados apenas a título de exemplo e para o propósito de uma discussão ilustrada de formas de realização preferidas da presente invenção c são apresentados para se proporcionar o que se pensa ser a descrição mais proveitosa e facilmente compreensível dos procedimentos de formulação, bem como dos princípios e aspectos conceptuais da invenção. EXEMPLO 1 923 g da solução obtida a partir da reacção de Grignard entre a 2-dimetilaminometilciclo-hexanona e o brometo de 3-metoxifenilmagnésio é evaporada sob pressão reduzida até se deixar de observar a destilação de solvente. Obtêm-se 212 g de um óleo espesso contendo 43,5% de (RR,SS)-2-dimetil-aminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e 8% de (RS,SR)-2-dimetilaminome-til-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. A razão isomérica é de cerca de 1:5,5. Adiciona-se 530 g de água e 180 g de mono-hidrato do ácido 4-toluenossulfónico e aquece-se a mistura a 100°C durante 2 horas. Arrefece-se a mistura, ajusta-se a pH 8, adiciona-se 100 g de carbonato de potássio sólido e 250 ml de tolueno, e separam-se as fases. A fase orgânica é evaporada obtendo-se 173 g de um óleo escuro contendo 48,7% de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e 2,5% de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. A proporção de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol para (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 1:20 e o rendimento em (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 92% com base na quantidade inicial de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. EXEMPLO 2

Dissolveu-se 172 g do produto bruto obtido no Exemplo 1 em -9- 150 ml de 2-propanol, e adicioaa-se giadualmeute 110 ml de uma solução a 23% de HC1 em 2-propanol enquanto se mantém a temperatura abaixo dos 25°C. A mistura é em seguida agitada e arrefecida a 5°C durante 10 horas. O (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol separa-se praticamente na forma pura. O produto bruto é recristalizado de 2-propanol. EXEMPLO 3

Evapora-se, sob pressão reduzida, 1000 g da solução obtida a partir da reacção de Grignard entre a 2-dimetilaminometilciclo-hexanona e o brometo de 3-metoxifenilmagnésio até se deixar de observar a destilação de solvente. Obtêm-se 225 g de um óleo escuro contendo 43,5% de (RR,SS)-2-dimetilamino-metil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e 8% de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. A proporção de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol para (RR,SS)-2-dimetilamino-metil-1 -(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol é de 1:5,5. Adiciona-se 60 ml de tolueno e 18 g de mono-hidrato do ácido 4-toluenossulfónico e aquece-se a mistura a 90°C durante 2 horas. A reacção é processada da mesma forma que a descrita no Exemplo 1. A proporção de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxi-fenil)ciclo-hexanol para (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 1:8 e o rendimento em (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 95% com base na quantidade inicial de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. EXEMPLO 4 A solução obtida após a reacção de Grignard é tratada com ácido 4-toluenossulfónico da mesma forma que a descrita no Exemplo 1, mas a mistura reaccional é aquecida a 90°C durante 2-1/2 horas. No final da reacção, a

-10- /«3Λ V-M * C proporção de (RS,SR)-2-diiiietilaiiiinoinelil-l-(3-rnetoxi-feiul)cielo-hexanul para (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 1:18 e o rendimento em (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 102% com base na quantidade inicial de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifcnil)ciclo-hexanol. O produto é processado da forma descrita no Exemplo 2 para proporcionar o produto final. EXEMPLO 5 Λ solução obtida após a reacção de Grignard é tratada com ácido 4-toluenossulfónico da mesma forma que a descrita no Exemplo 1, mas a mistura reaccional é aquecida a 75°C e a reacção é terminada após 4 horas. No final da reacção, a proporção de (RS,SR)-2-dimetilammometil-l-(3-metoxi-fenil)ciclo-hexanol para (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 1:8 e o rendimento em (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 99% com base na quantidade inicial de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. EXEMPLO 6

Adicionam-se 25 ml de água e 10 g de mono-hidrato do ácido 4-toluenossulfónico a 8,8 g de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol puro. Aquece-se a mistura a 95°C durante 2 horas. A reacção é terminada e processada da mesma forma da descrita no Exemplo 1. Obtêm-se 8 g de óleo consistindo de 52,8% de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxife-nil)ciclo-hexanol, 5% de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e 37,8% de 2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hex-6-eno. EXEMPLO 7

Evapora-se, até cerca de metade do seu volume, 3600 ml de filtrado contendo 7% de cloridrato de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol e 1,7% de cloridrato de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxi-fenil)ciclo-hexanol dissolvidos numa mistura de alcoóis primários obtida como águas-mãe do processo de purificação do Tramadol descrito na Patente Israelita 103096, e extrai-se a solução viscosa obtida com 2 x 1500 ml de água.

Ajusta-se a fase aquosa a pH 7 com uma solução de NaOH a 40% e adiciona-se 500 g de carbonato de potássio sólido e 1500 ml de tolueno. A mistura é agitada, as fases separadas e a fase orgânica evaporada à secura.

Adicionam-se 230 g de mono-hidrato do ácido 4-toluenossulfónico e 456 ml de água ao resíduo e aquece-se a mistura a 90°C durante 2 lA horas. A reacção é terminada e processada da mesma forma da descrita no Exemplo 1. A proporção de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxi-fenil)ciclo-hexanol para (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 1:20 e o rendimento até este ponto é de 76% com base na quantidade inicial de cloridrato de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. O cloridrato de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol foi separado do óleo escuro como se descreve no Exemplo 2. EXEMPLO 8 71 g de uma mistura de isómeros contendo 51 g de cloridrato de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e 20 g de cloridrato -12- -12-

Ls t/l· /«fv 05*·^ dc (RS,SR)-2-dimctilaminometil-l-(3-metoxifeml)ciclo-hexaiiol, obtida na sequência do processo de purificação descrito na Patente dos Estados Unidos N° 3652589, foi convertida à correspondente mistura básica por tratamento com uma mistura de K2CO3 a 30%. Obtêm-se 62 g de mistura.

Esta mistura é aquecida a 90°C com 90 g de ácido 4-toluenos-sulfónico e 250 ml de água durante 2 lA horas, e a mistura é seguidamente processada como se descreve no Exemplo 2. A proporção de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol para (RR,SS)-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 1:20 e o rendimento em (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxife-nil)ciclo-hexanol é de 111% com base na quantidade inicial de cloridrato de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. EXEMPLO 9

Uma mistura preparada a partir de 5 g de (RR,SS)-2-dimetilamino-metil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e de 5 g de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é aquecida durante 3 horas a 90°C com 50 ml de água e 15 g de mono-hidrato do ácido 4-toluenossulfónico durante 2 horas. A reacção é terminada e processada da forma descrita no Exemplo 1. A proporção de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxi-fenil)ci-clo-hexanol para (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 1:18 e o rendimento de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifeml)ciclo-hexanol é de 122% com base na quantidade inicial de (RR,SS)-2-dimetil-aminometil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. EXEMPLO 10 923 g da solução obtida a partir da reacção de Grignard entre a 2-dimetilaminometilciclo-hexanona e o brometo de 3-metoxifenilmagnésio é evaporada sob pressão reduzida até se deixar de observar a destilação de solvente. Obtcm-sc 215 g de um óleo espesso. Adiciona-se 250 ml de uma solução aquosa de ácido sulfúrico a 25% e aquece-se a mistura a 90°C durante 2 horas. Ajusta-se a mistura a pHll com carbonato de potássio sólido e extrai-se com tolueno. A proporção de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol para (RR,SS)-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 1:18 e o rendimento de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 120% com base na quantidade inicial de (RR,SS)-2-dimetilami-nometil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. EXEMPLO 11

Obtêm-se 115 g de um óleo espesso a partir da reacção de Grignard entre a 2-dimetilaminometilciclo-hexanona e o brometo de 3-metoxifenil-magné-sio, contendo (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol na proporção de 1:5,5. Aquece-se o óleo a 90°C com 250 ml de uma solução de ácido fosfórico a 50% durante 2,5 horas. O óleo escuro resultante contém (RS,SR)-2-dimetilamino-metil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e (RR,SS)-2-dimetilaminometil-1 -(3-meto-xifenil)ciclo-hexanol na proporção de 1:18. O rendimento de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 75% com base na quantidade inicial de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifeml)ciclo-hexanol. EXEMPLO 12

Obtêm-se 115 g de um óleo espesso a partir da reacção de Grignard entre a 2-dimetilaminometilciclo-hexanona e o brometo de 3-metoxifenil-magnésio, contendo (RR,SS)-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexa-nol e (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol na proporção de 1:5,5. Aquece-se o óleo a 90°C com 250 ml de uma solução de ácido fórmico a 75% durante 2,5 horas. O óleo escuro resultante contém (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e (RR,SS)-2-dimetilamino-metil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol na proporção de 1:9. O rendimento de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é de 66% com base na quantidade inicial de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol.

Será evidente aos peritos na arte que a invenção não se limita aos detalhes dos exemplos ilustrativos precedentes e que a presente invenção pode ser realizada através de outras formas específicas sem que se saia dos atributos essenciais daquela, pelo que é, consequentemente, desejado que as presentes formas de realização e exemplos sejam considerados em todos os aspectos ilustrativos e nunca limitativos, fazendo-se antes referência às reivindicações apensas do que à descrição precedente, e todas as alterações que caiam dentro do significado e equivalência das reivindicações estão, consequentemente, ali compreendidas.

Lisboa, 26 de Janeiro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Ind

Propriedade Industriai

RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a purificação e separação de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol a partir de misturas contendo também (RS,SR)-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexanol compreendendo: a. a reacção da mistura acima com um ácido forte num meio orgânico ou aquoso a uma temperatura elevada, através da qual o (RS,SR)-2-dimetil-aminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol é selectivamente convertido em 1 -(3-metoxifenil)-2-dimetilaminometilciclo-hex-6-eno, l-(3-meto-xifenil)-2-dimetilaminometilciclo-hex-l-eno ou numa mistura destes; ou, quando a reacção é realizada em meio aquoso, em l-(3-metoxifenil)-2-dimetilaminometilciclo-hex-6-eno, 1 -(3-metoxifenil)-2-dimetilaminome-tilciclo-hex-1 -eno, (RR,SS)-2-dimetilaminometil- l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol ou numa mistura destes; b. a precipitação selectiva do (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxife-nil)ciclo-hexanol desejado como um sal de ácido de amina; e c. a recristalização do produto purificado.
2. Um processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e o (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifeml)ciclo-hexanol são obtidos fazendo reagir 2-dimetilaminometilciclo-hexanona com brometo de 3-metoxifenilmagnésio.
3. Um processo de acordo com a Reivindicação 1 ou com a Λ . \ -2- Reivindicação 2, cm que a citada mistura de (RR,SS)-2-dimetilaininomelil-1 -(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e (RS,SR)-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol compreende de 20% a 30% de (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e de 70% a 80% de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol.
4. Um processo de acordo com a Reivindicação 1 ou com a Reivindicação 2, em que a citada mistura de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol e (RS,SR)-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol é obtida a partir de uma solução dos correspondentes cloridratos em alcoóis C4-C8 a partir da qual foi precipitado o cloridrato de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol.
5. Um processo de acordo com a Reivindicação 1, em que a substância reagente é o (RS,SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol puro.
6. Um processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, em que a reacção é realizada a uma temperatura entre 50°-120°C.
7. Um processo de acordo com qualquer uma das Reivin dicações 1 a 6, em que a reacção é levada a cabo no ponto de ebulição.
8. Um processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, em que a reacção é levada a cabo em meio aquoso.
9. Um processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, em que 0 citado ácido forte é o ácido sulfurico. -β ίο.
Uni processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, em que o citado ácido forte é o ácido 4-toluenossulfónico.
11. Um processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 10, cm que a precipitação da Etapa b é levada a cabo utilizando um álcool e cloreto de hidrogénio.
12. Um processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 11, cm que a precipitação final é levada a cabo por recristalização a partir de um álcool.
13. Um processo de acordo com a Reivindicação 11, em que o álcool é o 2-propanol. Lisboa, 26 de Janeiro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA