PT85722B

PT85722B - Processo para a separacao de diastereomeros

Info

Publication number: PT85722B
Application number: PT85722A
Authority: PT
Inventors: James Stanley Kaltenbroun; Michael Andrew Stier
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1986-09-16
Filing date: 1987-09-15
Publication date: 1992-10-30
Also published as: EP0260668B1; NO873855D0; DK461987A; DK461987D0; NO166484B; EP0260668A2; US4681972A; ES2026877T3; KR880003897A; FI873988A; AU7772287A; AU594190B2; PH22883A; FI873988A0; ZA876370B; ATE68170T1; DE3773601D1; JPS6383056A; EP0260668A3; NO873855L

Description

Memória descritiva

Antecedentes

A estatina, isto Ó, o ácido 4-amino-3-hi~ droxi-6-metileptanóico, é um aminoácido presente na pepestatina, que se sabe ser um fragmento importante de certos inibidores da renina· Com a estatina estão intimamente relaccionados alguns ácidos 4-amino-3-hidroxi-pentanóicos substituídos o Estes ácidos têm geralmente interesse para a preparação de inibidores da renina. duas publicações relativas a estes análogos de Ócido pentanóico são: D.H. Rich e E.T.O. Sun, J.Med.Chemo 23,27 (1980) e J.A. Boger e D.F. Veber, Patente E.U. 4.485.099 (1984), cujas descrições são incorporadas na presente por referência_o

Os compostos, ácido N-(tert.-butoxicarbonil)-.4(s)-amino-3(s)-hidroxi-5-fenilpentanóico (daqui em diante designado por S,S-Boc-benzetina) e ácido N-Tert.-butoxicaa· bonil)-4(s)-amino-3(s)-hidroxi-5-cicloexanopentanóico (daqui em diante designado por S,B-Boc-ciclotina) são componentes de inLbidores da renina. A separação dos S,S-isómeros a partir de misturas de diastereómeros que os contêm pode ser efectuada por

- 1 i

melo de cromatograf ia em coluna dos seus ésteres, em pequena escala· No entanto, é desejável uma técnica utilizável na recuperação em grande escala destes compostos.

Este pedido de patente está relacionado com o Niímero de Série E.U. 735*933» apresentado em 20 de Maio de 1985, que trata da separação de alguns isómeros da Boc-estatina.

A Invenção

Verificou-se que os S,S-isómeros de Boc— -benzetina podem ser separados a partir de misturas diastereo*· méricas que os contém e outros isómeros por meio de cristalização fraccionada do sal R-(+)«*alfa*»metilbenzilamina. Subsequentemente, a S, S-Boc-benzetina pode ser hidrogenada catalitica·· mente para o S,S-isómero da Boc-ciclotina·

Alem disso, o S,S-isómero da Boc-ciclotins pode ser separado a partir de misturas apropriadas de diastereémeros por meio de cristalização fraccionada de um ou mais sais amina apropriados.

Vantagens

A invenção tem como vantagem principal o facto desse poder fazer de maneira eficiente a produção em gran de escala de Boc-benzetina e/ou Boc-ciclotina.

Outros aspectos e vantagens da invenção se rão evidentes da leitura da descrição que se segue.

Descrição da Invenção

A invenção refere-se a um processo para a separação de alguns ácidos 4-amino-3-hidroxi-pentanóicos

titufdos.

**

tíspecificamente, a invenção diz respeito â recuperação do que os requerentes denominam Boc-benzetina (ou ácido N-terciário-butoxicarbonilo)-4(s)-amino-3-(S)-hidroxi-5-fenilpentanóico) que tem a fórmula I

OH lf t ( CH^) ^C-O-C-NH-CH-CH-CH^COOII i

CH„ i * j6 (I) (em que 0 é fenilo) e o composto que os requerentes denominam Boc-ciclotina (ou ácido N-tert.-butoxicarbonil)~4-(s)-amino-3-(s)-hidroxi-5-cicloexanopentanóico), que tem a fórmula II

OH

W t (CH^C-O-C-NH-CH-CH-CH^COOH (II)

processo de separação preferido da invenção compreende (1) a produção do sal R-(+)-alfa-metilbenzilamina da Boc-benzetina ou Boc-ciclotina, (2) uma ou mais cristalizações fraccionadas do sal a partir de solução para produzir cristais sólidos nos quais predominam S, S-isórneros e (3) a regeneração do ácido.

material inicial a partir do qual são produzidos os sais amina pode ser Boc-benzetina ou Boc-cicloti na ou análogos funcionalmente equivalentes dos mesmos.

reagente que contêm Boc e posto em contacto em condições de reacção apropriadas com pelo menos uma espécie amina que funciona para contribuir para a produção de cristais que contêm uma quantidade predominante do S,S-isómero do(s) sal(is) amina - isto é, a concentração de S,S-isómero é maior que a de outro(s) isómero(s) presentes). Um grupo de aminas preferido inclui R-(+)-alfa-metilbenzilamina e equivalentes funcionais desta. Outras aminas que podem ser utilizadas na invenção incluem R-(+)-l-(l-naftil)-etilamina e análogos.

Quando a formação de sal amina está substancialmente completa, ocorre a cristalização. Esta efectua-se a partir de uma solução com utilização de acetato de etilo/ /metanol, acetato de etilo/etanol, acetato de etilo/isopropanol e/ou outro(s) dissolvente(s) ou diluente(s) apropriadofs). Os dissolventes ou outros diluentes utilizados durante a(s) fase(s) da cristalização podem também ser utilizados durante a formaçãc de sal anterior e na regeneração subsequente do ácido e/ou noutra(s) operação(ões) de recuperação.

A solução inicial de cristalização 4 seguida por uma ou mais recristalizações para optimizar a concentração de S,S-isómero nas partículas sólidas precipitadas ou cristalizadas. Em geral, empregam-se desde cerca de uma até cerca de quatro recristalizaçães adicionais, sendo preferido um total de cerca de duas cristalizações.

Durante as fases de cristalização, a temperatura e a pressão variam de acordo com parâmetros como materiais de partida, dissolventes, humidade relativa, quantidade de dissolvente, instrumentação, etc.

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Salvo indicação em contrário, todas as temperaturas mencionadas na presente descrição estão em graus centígrados.

processo de recuperação pode ser suspen·· so com a recristalização e isolamento do(s) sal(is) amina. No entanto, 4 geralmente preferido que o sal amina seja transformado no ácido livre de Boc-benzetina ou Boc-ciclotina antes de se fazer a recuperação do ácido.

A regeneração do ácido livre a partir do sal amina efectua-se em condições conhecidas pelos técnicos da especialidade. Geralmente, o sal amina em suspensão num dissolvente orgânico, é posto em contacto com um ácido apropriado a baixa temperatura, isto ó, a temperatura ambiente ou inferior preferivelmente 1° até cerca de 10°. Segue-se uma lavagem com solução de cloreto de sódio. 0 produto e depois seco, sobre MgSO^ e o dissolvente/diluente é separado com o emprego opcional de pressão reduzida.

Quando o produto ácido é Boc-benzetina, pode ser transformado em Boc-ciclotina por meio de hidrogenação convencional. Em geral, prefere-se hidrogenação catalítica com utilização, por exemplo, de um catalisador ródio sobre carvão e um ou mais dissolventes.

Quando se efectuou a hidrogenação necessária, a reacção fica concluída e o líquido de reacção é filtrado para separar o catalizador.

A Boc-ciclotina pode ser depois recuperada por meio da separação de qualquer dissolvente ou outro diluente. Essa separação pode ser efectuada por meio de evaporação nu remoção de dissolvente/diluente sob pressão reduzida. 0 material branco resultante, que é espumoso, contém uma quantidade predominante de Boc-ciclotina.

Exemplo exemplo que se segue descreve a invençã de maneira mais pormenorizada:

ácido N-(tert.-butoxicarbonil)-4(a)-amino-3(R,S)-hidroxi-5

-fenilpentanóico, jSster Etílico.

Uma solução de 92,4 ml (θ,7θό moles) de diisopropilamina em 600 ml de tetrahidrofurano foi arrefecida até -35° e adicionaram-se lentamente 271,1 ml (0,706 moles) de uma solução 2,6 M de n-butil litio em heptano. Em seguida arrefeceu-se para -85 num banho de etanol/azoto liquido e adicionaram-se lentamente 68,9 g (0,706 moles) de acetato de etilo, mantendo a temperatura de reação abaixo de -80°. Depois de agitar durante 15 minutos, adicionou-se gota a gota uma solução de 125,5 g (0,504 moles) de Boc-fenilalaninal /João Fehrentz e B. Castro, Synthesis, 676 (1983)j>_7 ^em 1 litro de tetrahidrofurano, pi^eviamente arrefecida até -78°, e manteve-se a temperatura abaixo de -80°. Depois de agitar a -80 durante 15 minutos, deixou-se a solução aquecer até 5° e adicionaram-se 400 ml de ácido clorídrico a 12%. Ajustou-se o pH para 2,0 e extraiu-se a solução duas vezes com éter. Lavou-se a solução éter combinada com ácido clorídrico IN, água, solução saturada de bicarbonato de sódio, e , em seguida, com solução saturada de cloreto cb sódio. Depois de secagem sobre sulfato de magnésio, separou-se o éter sob pressão reduzida para dar 154 g (rendimento 90,6 %) do produto impuro, na forma de solido branco suficientemente puro para ser utilizado na fa. se seguinte.

produto foi descrito anteriormente, cf.

D.H. Rich e E.T.O. Sun, J. Med. Chem., 23, 27 (1980).

Ácido N-(tert.-butoxicarbonil)-4(d)~amino~3(R,S)-hidroxi-5~ -fenilpentanóico. Separação Parcial de Diastereómeros.

Levou-se uma suspensão de 154 g (0,456 moles) de ácido N-tert.-butoxicarbonil)-4(S)-amino-3(P,S)-hidroxi-5-fenilpentanóico, éster etílico em 1 litro de uma mistura 1:1 de dioxano/agua até pH 12, com o emprego de uma solução a 50% de hidróxido de sódio, e manteve-se neste pH com adiçães de hidróxido de sódio, observando-se a reação com um medidor de pH padronizado com uma mistura líl de tampão/dioxano com pH 10. 0 sólido em suspensão dissolveu-se rapidamente, e a solução foi mantida em pH 12 durante duas horas. Levou-se em seguida o pH para 7;0 com HC1 diluído e lavou-se a solução com éter. Seguidamente levou-se o pH para 1,8 e colheu-se o produto precipitado. Obtiveram-se 68 g do ácido impuro.

Análise por CLAP mostrou que a mistura era constituída por 36% de S,S-isómero e 64% do S,R-isómero.

sólido foi posto em suspensão em 2,8 litros de éter e manteve-se agitação até.ao dia seguinte. Colheu-se o sólido não dissolvido para obter 42,5 g de materiaLo Análise por CALP mostrou que a mistura era constituída por 5,2% de S,S-isómero e 94,8% de S,R-isómero. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para obter 24,3 S de uni sólido branco.

Análise por CALP mostrou que havia 87,9% do S,S-isómero e 12,1% do R,S-isómero.

filtrado proveniente da precipitação do ácido original foi extraído três vezes com éter, secaram-se os extractos éter combinados sobre sulfato de magnésio, e separou-se o dissolvente sob pressão reduzida para obter

31,5 g de um sólido branco. Análise por CALP deste material mostrou a existência de 75,8% de S,S-isómero e 24,2% de S,R-isómero. Este material foi posto em suspensão em 1,26 litros de éter e mantido em agitação até ao dia seguinte₀ Colheu f*·

-se o sólido não dissolvido para obter 12,3 g de material. Análise por CLAP mostrou 51,5% de S,S-isómero e 48,5% de S,R-isómero. 0 filtrado foi concentrado para dar 18,8 g de um sólido. Análise por CL^P deste material mostrou 90,1% de S,S-isómero e 9,9% de S,R-isómero.

Depois de voltar a suspender os 12,3 g de material anterior (51,5% de S,S-isómero) em 490 ml de éter, manter em agitação até ao dia seguinte, separar por filtração o meterial insolúvel e concentrar o filtrado sob pressão reduzida, obtiveram-se mais 6,0 g de material com uma proporção isómera de 87,2% de S,S-isómero e 12,8% de S,R-isómero.

A combinação de todas as fracções enriquecidas no S,S-isímero deu 49»1 g de produto com uma proporção isómera de 88,6% de S,S-isómero e 11,4% de S,R-isómero.

Formação de Sal e Cristalização Fraccionada

Tratou-se uma solução de 22,45 g (0,0726 moles) de ácido N-(tert.-butoxicarbonil)-4(s)-amino-3-(R,s)-hidroxi-5-í^>enilpentanóico (88,6% de S,S-isómero) em 100 ml de metanol com 9,6 ml (0,0726 moles) de R-(+)-alfa-metilbenzilamina e diluiu-se com 65O ml de acetato de etilo. a cristalização sobreveio rapidamente e a mistura foi mantida a 5° até ao dia seguinte. Colheu-se o sal precipitado e lavou-se com acetato de etilo. Obtiveram-se 21,0 g de um sólido branco p.f. 169-175°; /0 7^-.24,5° (c, 0,6, metanol).

Utilizou-se uma pequena amostra para regenerar o ácido livre. Análise por CLaP mostrou 92,2% de S,S-isómero e 7,θ% de S,R-isómero.

Segunda Recristalização

Dissolveu-se uma solução de 21,0 g do sal

indicado acima em 100 ml de metanol quente e diluiu-se com 5θθ ml de acetato de etilo. A cristalização sobreveio rapidamente e a mistura foi mantida a 5 ate ao dia seguinte. Colheu-se o sal precipitado e lavou-se com acetato de etilo. Obtiveram-se 13,9 g de um sólido, p.f. 176-178°, /07^^-27,9 c, 0,56, metanol).

Utilizou-se uma pequena amostra para regenerar o ácido livre. Análise por CLAP mostrou 97>8$ de S,S-isómero e 2,2% de S,R-isómero.

Regeneração do ácido Livre a Partir do sal para proporcionar o ácido N-(tert.-butoxicarbonil)-4(s)-amino-3(s)-hidroxi~5fenilpentanóico.

Lavou-se uma suspensão de 14,7 g do sal indicado acima em 5θθ ml de acetato de etilo com duas porções de 100 ml de HC1 LN frio, e em seguida com solução saturada de cloreto de sodio. Depois de secagem sobre sulfato de magne sio e separação do dissolvente sob pressão reduzida, obtiveram··

Q “ 2 Q

-se 10,16 g de um sólido branco, p.f. 146-148 , /0/ -34,1 (c, 1,05, metanol).

Análise por CLAP mostrou 98»3% de S,S-isómero e 1,7$ de S,R-isómero.

ácido N-(tert.-butoxicarbonil)-4(S)-amino-3(3)-hidroxi-5-cicloexanopentanóico.

Uma solução de 16,49 g de ácido N-(tert.-butoxica rbonil) -4(S ) -an_tino~3( b ) -hidroxi-5-f enilpentanóico em

150 ml de álcool isopropílico foi reduzida a 24°, 3>51 kg/cm (50 p.s.i.), utilizando 1,5 g de ródio a 10$ sobre carbono como catalisador. Quando ficou retomada a quantidade de hidrogénio necessário, suspendeu-se a reacção e filtrou-se a mistura para separar o catalisador. « separação do dissol-

vente sob pressão reduzida deu 16,9 g do produto na forma de uma espuma branca ’²3„29,1° (c, 1,06, metanol)

Claims

Processo para a separação de S, S-isónieros de Boc-benzetina ou Boc-ciclotina a partir de misturas diastereoméricas, caracterizado por compreender as fases de:

(1) contacto da mistura com pelo menos uma amina apropriada para produzir um sal,
(2) cristalização fraccionada uma ou mais vezes para se obterem cristais em cjue o S,S-isómero predomina, e
(3) regeneração do ácido,

- 2& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a mistura de partida conter diastereómeros de Boc-benzetina.

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por incluir a fase adicional de:
(4) hidrogenação do produto da fase (3) para se obter Boc-ciclotina.

a requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos tistados Unidos da América em 16 de Setembro de 1986, sob o número de série 908,438.