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Die
vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von
Tramadol gerichtet. Insbesondere bezeiht sich die Erfindung auf
ein Verfahren, bei dem das nicht gewünschte trans-Isomere selektiv
in das cis-Isomere umgewandelt wird.
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Das
Hydrochlorid von (RR,SS)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol
(1) ist als TRAMADOL bekannt. TRAMADOL ist ein Schmerzmittel. Es
wird eingesetzt zur Behandlung von mittleren bis heftigen Schmerzen.
Dieses Schmerzmittel macht nicht süchtig. TRAMADOL wurde von der
Firma „Grünenthal
GmbH" entwickelt.
Erstmalig berichteten K. FLICK, E. FRANKUS und E. FRIDERICHS in „Arzneimittel-Forschung „ 28(I),
Heft 1 a, 107, 114 (1978) über
die Herstellung, Isolierung und Reinigung von TRAMADOL.
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Das
Verfahren wurde in den Patentschriften
GB
997.399 und
US3.652.589 beschrieben.
Nach dem „Grünenthal"-Verfahren erhält man TRAMADOL
aus einer GRIGNARD-Reaktionsmischung, die immer zu einer Mischung
der cis- und trans-Hydrochlorid-Salzen
führt.
Das unerwünschte
trans-Isomere (nach den IUPAC-Nomenklaturregeln das (RS,SR)-Isomere)
wird aus dieser Mischung entfernt, indem man das isomere Salzgemisch
mit wasserhaltigem Dioxan (1% Wassergehalt) auskocht und heiß filtriert.
Der Filterrückstand
der Heißfiltration
ist vorgereinigtes (RR,SS)-Isomeres, nach der IUPAC-Nomenklatur
das cis-Isomere.
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Nach
der
US5.877.351 wird
die (RR,SS)-TRAMADOL-Base (1) selektiv mit wässriger Bromwasserstoffsäure (48%ig)
als Hydrobromid gefällt.
Nach dieser Patentschrift soll das unerwünschte (RS,SR)-Isomere (2)
in der Lösung
verbleiben. Diese Verfahrensweise von K. E. ANDERSON hat einige
Nachteile. Beim Einsatz von 48%iger wässriger HBr verbleibt nach
der Fällung
Wasser zurück,
das sich im Fall des dort aufgeführten Beispieles
5 mit dem verwendeten Lösungsmittel
Methanol mischt. In dieser wässrig-methanolischen
Mutterlauge verbleiben weit mehr als 50% der eingesetzten cis-TRAMADOL-Base
(32 g) und die gesamte trans-TRAMADOL-Base (8 g), denn die Ausbeute an cis-TRAMADOL-HBr
beträgt
nur 17 g.
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Gemäß
US5.414.129 werden die cis-trans-Isomeren
aus der rohen GRIGNARD-Reaktionsmischung durch Zugabe von wässriger
Salzsäure
oder von trockenem Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel
als Hydrochloride abgetrennt. In Anspruch genommen wird eine Trennmethode
nach der die selektive Fällung
des (RR,SS)-Isomeren aus der Reaktionsmischung aufgrund der schnelleren
Kristallisationsgeschwindigkeit gegenüber dem (RS,SR)-trans-Isomeren erfolgt.
Nach diesem Patent wird nach zwei Kristallisationen eine Reinheit
von 97,8% erreicht. Erst nach der 4. Kristallisation erhält man reines
cis-Isomeres (2), das < 0,05%
trans-TRAMADOL-HCl enthält
und damit ausreichend rein ist. Weiterhin besitzt – wie es
in der später veröffentlichten
europäischen
Patentanmeldung
EP 0778 .262
berichtet wird – der
in der
US5.414.129 beschriebene
Prozess den Nachteil, dass die Zeit zwischen dem Ende der Fällung des
(RR,SS)-Isomeren (1) und dem Beginn der (RS,SR)-Kristallisation
(2) variabel und stark abhängig
von der Zusammensetzung der Rohmischung zu sein scheint. Daraus
folgt, dass der Trennungsprozess keine reproduzierbaren Ergebnisse
liefert.
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In
dem Prozess, der in der europäischen
Patentanmeldung
EP0778.262 beschrieben
ist, wird eine starke Säure
in einem organischen oder wässrigen
Medium verwendet, um selektiv das (RS,SR)-Isomere zu dehydratisieren
(und so aus dem Isomerengemisch zu entfernen), während das (RR,SS)-Isomere intakt
bleibt.
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O.
LERMAN, J. KASPI und D. BRENNER beschreiben in der
US5.874.620 eine Verfahrensweisen
zur selektiven Umsetzung der Hydroxyl-Gruppe des (RS,SR)-Isomeren
mit elektrophilen Reagenzien, wobei das (RR,SS)-Isomere nahezu intakt
bleiben soll, so dass man schließlich nach der Entfernung bzw.
Umsetzung des (RS,SR)-Isomeren das unberührt zurückbleibende (RR,SS)-Isomere
aus der eingesetzten Mischung in reiner Form isolieren kann.
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Nach
dem in dieser US-Patentschrift beschriebenen Beispiel 1 wird eine
Mischung aus 77% (RR,SS)-TRAMADOL-HCl (1) und 23% (RS,SR)-TRAMADOL-HCl
(2) in DMF gelöst
und mit Essigsäureanhydrid
umgesetzt. Nach der üblichen
Aufarbeitung erhält
man lediglich 46,8 des ursprünglich
enthaltenen (RR,SS)-Isomeren als Kristallisat aus Isopropanol. Die
23% (RS,SR)-Isomeres werden unter diesen Bedingungen zum großen Teil
dehydratisiert (zum 1,6-Cyclohexen-Derivat,
das wesentlich besser löslich
ist). Bei dieser Verfahrensweise kann das gesamte eingesetzte (RS,SR)-Isomerengemisch
entfernt werden. Nachteilig ist, dass nur ca. 50% des ursprünglich eingesetzten
(RR,SS)-Isomeren
in reiner Form isoliert werden.
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In
der
US5.672.755 wird
ein Isomerisierungsverfahren angesprochen, welches ausgehend von
einem (RR,SS)/(RS,SR)-Tramadolgemisch
in wässriger
Lösung
unter saurer Katalyse ein an (RR,SS)-Tramadol angereicherteres Gemisch
aus (RS,SR)-Tramadol und den beiden durch Eliminierungsreaktion
gebildeten ungesättigten
Derivaten gewonnen werden kann.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist die Angabe eines weiteren Verfahrens
zur Isomerisierung von (RS,SR)-Tramadol zu (RR,SS)-Tramadol. Das
Ziel der Erfindung besteht in der Entwicklung eines Prozesses, der
die beschriebenen Nachteile der Verfahren gemäß Stand der Technik überwindet
und es erlaubt, das unerwünschte
(RS,SR)-Isomere (2) technologisch einfach und in hohen Ausbeuten
in das (RR,SS)-Isomere (1) umzuwandeln bzw. das unerwünschte (RS,SR)-Isomere
möglichst
nicht durch Dehydratisierung in das als Hydrochlorid viel besser
lösliche
1,6-Cyclohexen-Derivat
zu überführen.
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Diese
Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.
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Dadurch,
dass man in einem Verfahren zur Isomerisierung von wasserlöslichen
Salzen der (RS,SR)-TRAMADOL-Base in die Salze der gewünschten
(RR,SS)-TRAMADOL-Base, die Isomerisierung in wässriger Lösung in der Wärme säurekatalysiert
mit Wasser als nucleophilem Reaktionspartner durchführt, gelangt
man ohne weiteres in sehr einfacher aber dafür nicht minder überraschender
Art und Weise zur Lösung der
gestellten Aufgabe.
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Vorzugsweise
führt man
das Verfahren so durch, dass die Isomerisierung der (RS,SR)-Form
zur isomeren (RR,SS)-Form im sauren pH-Bereich, vorzugsweise bei
pH 1–4,
mehr vorzugsweise bei pH 1,7–1,9
erfolgt.
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Die
Erwärmung
der Rektionsmischung kann auf nach dem Fachmann für diesen
Zweck in Frage kommende Werte eingestellt werden. Dabei ist zu beachten,
dass einerseits die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend schnell
ist, auf der anderen Seite die Reaktion zu den Nebenprodukten möglichst
vermieden wird. Vorzugsweise wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
die Isomerisierung in der Wärme,
vorzugsweise bei 85–90°C durchgeführt.
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Die
vorliegende Reaktion läuft
sauer katalysierte ab. Als Säuren
kann der Fachmann für
diesen Zweck alle ihm in Frage kommende anorganische und organische
Säuren
einsetzen, mit denen man den eben angegebenen pH-Bereich einstellen
kann und die wasserlösliche
Salze der TRAMADOL-Base bilden. Vorzugsweise verwendet man als Säuren vorzugsweise
konzentrierte Salzsäure
und/oder Oxalsäure.
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Die
Konzentration, in der die zu isomerisierenden (RS,SR)-Isomeren als Salzlösung eingesetzt
werden, kann vom Fachmann beliebig gewählt werden. Vorzugsweise wird
einerseits Lösung
eingesetzt, die bei 75–90°C eine klare
wässrige
Lösung
ergibt.
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Der
Fachmann ist frei in der Wahl der Reinheit, mit der das zu isomerisierende
Tramadol in das erfindungsgemäße Verfahren
eingesetzt wird. Man kann sowohl reines (RS,SR)-Isomeres als auch Gemische aus (RS,SR)-
und (RR,SS)-Isomerem
in das Isomerisierungsverfahren einsetzen, wobei im Fall der Isomeren-Gemische
das zu isomerisierende (RS,SR)-Isomere überwiegen sollte.
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In
einer besonders vorteilhaften Ausführungsformen geht man bei dem
erfinderischen verfahren so vor, dass man die Reaktion an einer
geeigneten Stelle abbricht, indem man die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur abkühlt
und die Wasserstoffionenkonzentration in der Mischung durch Zugabe
einer Base erniedrigt.
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Erfindungsgemäß wird (RS,SR)-TRAMADOL-Base
(2) in Form ihres Salzes entweder in reiner Form oder im Gemisch
mit dem Salz der (RR,SS)-TRAMADOL-Base (1) in Wasser gelöst. Die
wässrige
Lösung
des (RS,SR)-TRAMADOL-Salzes oder einer Isomerenmischung der (RS,SR)-
und (RR,SS)-TRAMADOL-Salze wird auf 85–90°C erwärmt. Diese warme Lösung wird
mit einer Säure
in den sauren pH-Bereich 1–4
eingestellt, vorzugsweise in den Bereich pH 1,7–1,9.
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Die
85–90°C warme Lösung wird
im angegebenen pH-Bereich z.B. in einer großen Rührmaschine gerührt oder
in einem beheizbaren Tank umgepumpt bis ein Gehalt von 70–75% an
(RR,SS)-Isomerem erreicht ist. Der Gehalt an (RS,SR)- Isomerem liegt dann
bei 25–30%,
wenn man nur das Verhältnis
der beiden Isomeren auswertet (z.B. mittels GC). Als Nebenprodukte
bilden sich bei dieser säurekatalysierten
Isomerisierung immer die beiden Cyclohexen-Derivate (1,6- und 1,2-Olefin,
wobei das 1,6-Cyclohexen-Derivat
aus stereochemischen Gründen
deutlich überwiegt).
Die Cyclohexen-Derivate bilden sich unter den Reaktionsbedingungen des
erfindungsgemäßen Verfahrens
lediglich in einer Größenordnung
von 6–8%
(Flächen
laut GC), wenn man beispielsweise ein Gemisch aus 90–95% (RS,SR)-
und 5–10%
(RR,SS)-isomerem TRPMADOL-Salz einsetzt.
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D.
h., dass nach dieser Verfahrensweise aus 100 g isomeren Salzen am
Ende 6–8%
Cyclohexen-Derivate (die sich aufgrund ihrer hervorragenden Löslichkeit
sehr leicht entfernen lassen) und 92–94% isomere Salze vorliegen,
wobei letztere nach der Isomerisierung zu 70–75% das gewünschte (RR,SS)-Isomere
enthalten (vor der Reaktion lag der Gehalt bei lediglich 5–10%).
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Der
Verlauf der Isomerisierung wird mittels GC alle 10–16 Stunden
kontrolliert. Normalerweise werden innerhalb von 24 Stunden 20–25% (RS,SR)-Isomeres
zum (RR,SS)-Isomeren umgelagert. Der pH-Wert wird ebenfalls regelmäßig kontrolliert.
Erforderlichenfalls wird der pH-Wert in den optimalen Bereich nachgestellt durch
Zugabe einer geringen Säuremenge.
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Als
Säuren
sind alle starken anorganischen und organischen Säuren geeignet,
die in der Lage sind, den angegebenen pH-Bereich einzustellen und deren Salze
bei 85–90°C in Wasser
sehr gut löslich
sind. Die Isomerisierung verläuft
bei pH-Werten > 2
langsamer bzw. im schwach sauren Bereich oberhalb von pH 3,5 sehr
langsam. Im stark sauren Bereich findet eine zu starke Zersetzung
infolge Dehydratisierung zu den 1,2- und 1,6-Cyclohexen-Derivaten
statt.
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Der
Temperaturbereich spielt ebenfalls eine sehr große Rolle. Die Isomerisierung
läuft erst
im angegebenen Temperaturbereich mit einer für die industrielle Nutzung
hinreichenden Geschwindigkeit ab. Bei Temperaturen zwischen 60 und
75°C läuft die
Reaktion zu langsam ab. Bei Temperaturen oberhalb von 90°C – und vor
allem oberhalb von 100°C – bilden
sich zu viele Nebenprodukte (vor allem die bereits mehrfach erwähnten Cyclohexen-Derivate).
Zu hohe Temperaturen und zu stark saure Reaktionsbedingungen verursachen
aufgrund verstärkter
Dehydratisierung eine deutliche Minderausbeute.
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Vorzugsweise
werden als Säuren
technische Oxalsäure
und/oder konzentrierte Salzsäure
verwendet. Beide Säuren
sind billig und ihre TRAMADOL-Salze sind sehr gut wasserlöslich.
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Nach
unserer Erkenntnis läuft
die Reaktion wie folgt ab. Die angulare OH-Gruppe des (RS,SR)-Isomeren
(2) wird protonisiert. Wasser als energiearmes Abspaltprodukt ist
somit vorgebildet. Synchron zum Abgang der protonisierten C-1-OH-Gruppe
als Wasser lagert sich von der entgegengesetzten Molekülseite ein
aus dem Reaktionsmedium stammendes Wassermolekül am intermediär vorgebildeten
C-1-Kation an. Unter
Abspaltung eines Protons stabilisiert sich dieser „Zwischenzustand" zum (RR,SS)-Isomeren
(1).
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Die
Isomerisierungsreaktion verläuft
folglich säurekatalysiert.
Das Lösungsmittel
Wasser fungiert in dieser Reaktion als nucleophiles Reagenz (im
Gegensatz zu den elektrophilen Reagenzien, siehe oben) gegenüber dem
intermediären
C-1-Kation bzw. als „Base" (Neutralbase aufgrund
der freien Elektronenpaare am Sauerstoff).
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In
die Isomerisierungsreaktion können
sowohl das reine (RS,SR)-Isomere als auch Gemische aus (RS,SR)- und (RR,SS)-Isomerem
eingesetzt werden, wobei der Gehalt an (RS,SR)-Isomerem über 50 %
liegen sollte. Gemische mit mehr als 50 % an (RR,SS)-Isomerem trennt
man besser nach einem anderen Verfahren, indem man das (RS,SR)-Isomere
in geeigneter Weise entfernt und danach das letztere Isomere, das dann
einen Gehalt von ca. 90–97%
besitzt, dem Isomerisierungsverfahren zuführt. Das nach diesem Trennverfahren
erhaltene vorgereinigte (RR,SS)-Isomere, das einen Gehalt von über 95%
besitzt, wird in üblicher Weise
gereinigt. Das aus der Mutterlauge dieser Verfahrensweise gewonnene
(RS,SR)-Isomere (ca. 5% der eingesetzten Menge) wird gesammelt und
wieder dem Isomerisierungsverfahren zugeführt.
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Durch
sinnvolle Verschachtelung dieser Verfahrensweisen bzw. Trennmethoden
gelingt es, dass bei der Synthese erhaltene cis-trans-Gemisch aufzutrennen.
Die Verluste sind gering, denn diese treten nur bei der Anwendung
des Isomerisierungsverfahrens auf infolge der nicht vollständig auszuschließenden Dehydratisierung
zu den Cyclohexen-Derivaten.
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Der
beschriebene Prozess liefert beispielsweise aus 100 g Isomerengemisch
(RS,SR):(RR,SS) = 60%:40% mindestens 80–85 g an gewünschtem
(RR,SS)-Isomerem.
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Das
nach unserem Verfahrensprinzip isolierte (RR,SS)-Isomere enthält höchstens noch 0,01 % (RS,SR)-Isomeres
und ansonsten keine weiteren Verunreinigungen. Außerdem erhält man aus
einem sehr ungünstigen
Isomerenverhältnis
(siehe die oben diskutierten Beispiele) nach unserem Verfahren ca.
viermal soviel Endprodukt.
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Beispiel 1:
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In
einem Reaktor werden 3160 ml Wasser vorgelegt. Unter Rühren werden
920g (1,5 mol) (RS,SR)-TRAMADOL-Oxalat (mit ca. 90% (RS,SR)-Isomerem
und ca. 10% (RR,SS)-Isomerem) eingetragen.
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Die
Suspension wird auf 85–90°C angeheizt,
vorzugsweise auf 87–90°C. Diese
Temperatur ist während
der gesamten Isomerisierungszeit zu halten. Beim Anheizen geht das
eingetragene Salz in Lösung.
Sobald die Lösung
eingetreten ist, wird durch langsamen Zulauf von konzentrierter
Salzsäure
der pH-Wert auf ca. 1,8–1,9
eingestellt. Die pH-Messeinrichtung (Glaselektrode) wird bei einer
Temperatur von 85°C
geeicht. Außerdem
wird der mit der Glaselektrode gemessene pH-Wert unabhängig davon
durch die Verwendung von dreifarbigen Indikatorstäbchen (Firma
MERCK) überprüft. Der
Beginn der Reaktionszeit wird gerechnet ab der Einstellung des vorgegebenen
pH-Wertes und des optimalen Temperaturbereiches. Nach 16 Stunden
wird die erste Bestimmung des cis-trans-Verhältnisses durchgeführt. Dieser
Wert zeigt an, ob die Isomerisierung mit der richtigen Geschwindigkeit
abläuft.
Der cis-Gehalt = (RR,SS)-Gehalt sollte in dieser Zeit um 15% zugenommen
haben. Nimmt der (RR,SS)-Gehalt zu langsam zu, wird korrigierend
eingegriffen, indem man den pH-Wert kontrolliert und u. U. noch
etwas Salzsäure
zugibt und/oder die Temperatur auf Tmax 90°C erhöht.
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In
der Regel benötigt
man 60–72
Stunden für
die Umlagerung von hochprozentigem (RS,SR)-TRAMADOL(80–100%ig)
zum gewünschten
(RR,SS)-TRAMADOL. Die Zeitdauer der Isomerisierung hängt vom
Ausgangswert ab. Der Verlauf der Isomerisierung wird durch mehrere
Probenahmen analytisch verfolgt und beendet, wenn der (RS,SR)-Gehalt
auf 25–30%
abgenommen hat und der (RR,SS)-Gehalt auf die gewünschten 70–75% angestiegen
ist. Die Reaktion wird abgebrochen, indem man die Reaktionsmischung
auf ca. 40°C
abkühlt
und indem man den pH-Wert durch Zugabe von Lauge auf ca. 3,5–4,5 einstellt.
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Der
Abbruch der Isomerisierungsreaktion erfolgt an dieser Stelle, weil
die Reaktion bei niedrigerem (RS,SR)-Gehalt langsamer verläuft und
mit jeder unnötigen
weiteren Verlängerung
der Reaktionsdauer der Anteil an 1,6-Cyclohexen-Derivat zunimmt.
Nach dem Abbruch der Isomerisierung gibt man 2300 ml Toluol als Extraktionsmittel
hinzu. Anschließend
lässt man
unter Rühren
konzentrierte Kalilauge bis zum pH-Wert 13 zulaufen. Die Temperatur
der Reaktionsmischung steigt aufgrund der Neutralisationswärme auf
50–60°C an. Das Gemisch
der cis-trans-isomeren
Tramadolbasen wird (zusammen mit den Cyclohexen-aminen) in Toluol
aufgenommen. Man stellt den Rührer
zur Phasentrennung ab. Die untere alkalisch-wässrige Phase wird abgetrennt
und entsorgt. Die organische Oberphase wird zweimal bei 50–60°C mit jeweils
200 ml Wasser ausgerührt
(Entfernung der restlichen Salze und von überschüssiger Kalilauge). Das Waschwasser
wird ebenfalls entsorgt. Die gewaschene toluolische Lösung der
cis-trans-Tramadolbase
(mit 6–8%
Cyclohexen-amin-Derivaten) wird zuerst unter Normaldruck azeotrop
wasserfrei destilliert. Anschließend wird das restliche Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand
wird in der 2,5-fachen Menge Aceton gelöst. In diese Lösung leitet
man unter Kühlung
(bei max. 20°C)
trockenen Chlorwasserstoff ein bis zum pH-Wert 3,5–4,5. Man lässt 30 Minuten nachrühren, kontrolliert
den pH-Wert und filtriert anschließend das Kristallisat ab.
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Das
Kristallisat besteht aus einem Gemisch von 70–75% (RR,SS)-TRAMADOL-HCl und
25–30% (RS,SR)-TRAMADOL-HCl (das
1,6-Cyclohexen-amin-HCl ist nur in äußerst geringer Menge vorhanden,
dieses Nebenprodukt ist nach der abschließenden Umkristallisation von
(RR,SS)-TRAMADOL-HCl
nicht mehr nachweisbar).
Ausbeute: 750–810 g cis-trans-TRAMADOL-HCl,
das sind 83–90%
der Theorie.
(Aufarbeitung der Mutterlauge siehe unten)
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In
bekannter Weise isoliert man aus diesem Isomerengemisch das (RR,SS)-Isomere
mit einem Reinheitsgrad von 95–97,5
(neben 2,5–5%
(RR,SS)-Isomerem). Das unumgesetzte (RS,SR)-Isomere wird nach diesem
Trennungsprozess wieder mit einem Gehalt von 90–95% als Salz ausgefällt und
isoliert (mit 5–10% (RR,SS)-Anteil),
so dass das trans-Isomere wieder in einer Qualität anfällt, die für den beschriebenen Isomerisierungsprozess
geeignet ist. D. h. die im ersten Prozess nicht umgewandelten 25–30% an
(RS,SR)-Isomerem werden in auf konzentrierter Form erneut in das
Isomerisierungsverfahren eingesetzt. Daraus folgt, dass das (RS,SR)-Isomere
immer in angereicherter Form in diesen Kreislauf zurückgeführt wird.
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Das
95–97,5%ige
(RR,SS)-Isomere (mit 2,5–5%
(RS,SR)-Isomerem)
ergibt nach einer zweimaligen Umlösung bzw. Umkristallisation
100%ig reines (RR,SS)-TRAMADOL-HCl. Das aus den Umkristallisationsmutterlaugen
zurückgewonnene
cis-trans-Isomerengemisch
geht in den Kreislauf des Trenn- und Isomerisierungsprozesses zurück.
Ausbeute:
440–510
g reines (RR,SS)-TRAMADOL-HCl
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Durch
den wiederholten Einsatz des zurückgewonnenen
(RS,SR)-Isomeren erhält
man letzten Endes aus den anfänglich
eingesetzten 920 g trans-TRAMADOL-oxalat ca. 750–810 g (RR,SS)-TRAMADOL-HCl.
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Die
acetonische Fällungsmutterlauge
des Isomerisierungsverfahrens kann durch Destillation auf 25–30% des
ursprünglichen
Volumens eingeengt und zur Kristallisation gebracht werden. Man
erhält
weitere 50 g cis-trans-TRAMADOL-HCl mit ca. 2–5% 1,6-Cyclohexen-amin-HCl. Aus diesem Mutterlaugenprodukt kann
man das 1,6- Cyclohexen-Derivat
aufgrund der sehr guten Löslichkeit
mit Aceton entfernen. Die eingeengte Fällungsmutterlauge enthält hauptsächlich die
Cyclohexen-Derivate. Diese Mutterlauge wird entsorgt.
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Beispiel 2
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Nach
Beispiel 1 werden in einem Reaktor 3160 ml Wasser vorgelegt. Unter
Rühren
werden 928,4 g (3,1 mol) cis-trans-TRAMADOL-HCl-Isomerengemisch eingetragen,
das aus 60% (RS,SR)-Isomerem und 40% (RR,SS)-Isomerem besteht. Die
Mischung wird auf 85–90°C angeheizt,
vorzugsweise auf 87–90°C. Diese Temperatur
wird während
der gesamten Reaktionszeit gehalten. Die klare Lösung wird durch langsamen Zulauf
von konzentrierter Salzsäure
auf ca. pH 1,7–1,9
eingestellt.
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Es
wird nach Beispiel 1 weiter verfahren.
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Wenn
der (RS,SR)-Gehalt auf ca. 25–30%
abgenommen hat und der (RR,SS)-Gehalt entsprechend angestiegen ist,
wird die Isomerisierungsreaktion abgebrochen, indem man die Reaktionsmischung
wie in Beispiel 1 beschrieben ankühlt und den pH-Wert durch Zugabe
von Lauge in Richtung neutral stellt. Anschließend wird wie in Beispiel 1
aufgearbeitet. Der nach der Extraktion und der folgenden Vakuumdestillation
zurückbleibende
Rückstand
wird gewogen und in der 2,5-fachen Menge Aceton gelöst.
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In
die acetonische Lösung
der cis-trans-TRAMADOL-Basemischung
leitet man unter Kühlung
trockenen Chlorwasserstoff ein. Die weitere Aufarbeitung erfolgt
wie üblich.
Ausbeute:
835 g cis-trans-TRAMADOL-HCl, das sind 90% der Theorie.
Gehalt
ca. 75% (RR,SS)-Isomeres und ca. 25% (RS,SR)-Isomeres sowie ca. 0,1–0,2% Cyclohexen-Derivate.
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In
bekannter Weise erhält
man aus diesem cis-trans-isomeren Hydrochlorid-Gemisch 500–550 g reines
(RR,SS)-TRAMADOL-HCl.
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Nach
der Isomerentrennung und der Reinigung des ca. 97%igen (RR,SS)-Isomeren
durch zweifache Umlösung
bzw. Umkristallisation verbleiben in den betreffenden Mutterlaugen
285–335
g cis-trans-TRAMADOL-HCl, die ca. 208–209 g (RS,SR)=trans-TRAMADOL-HCl
enthalten. Daraus folgt, das dieses Isomerengemisch erneut in den
Isomerisierungsprozess eingesetzt werden kann.
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Beispiel 3
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Nach
Beispiel 2 werden 928,4 g (3,1 mol) cis-trans-TRAMADOL-HCl, das zu 80% aus
dem trans-Isomeren und zu 20% aus dem cis-Isomeren besteht, in 3160
ml Wasser eingetragen. Unter Rühren
wird diese Mischung auf ca. 85–90°C angewärmt. Durch
Zugabe von Oxalsäure
(oder Schwefelsäure,
oder konzentrierter Bromwasserstoffsäure, oder Trifluoressigsäure, oder
p-Toluolsulfonsäure,
oder Trichloressigsäure)
wird der pH-Wert auf 1,7–2
eingestellt.
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Wenn
der (RS,SR)-Gehalt auf ca. 25–30%
abgenommen hat, wird die Isomerisierungsreaktion abgebrochen. Man
verfährt
weiter wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Wenn Oxalsäure in der
Isomerisierungsreaktion verwendet wird, empfiehlt es sich, die cis-trans-Basen
mit Kalilauge freizusetzen (wegen der besseren Löslichkeit von Kalium-oxalat).
Ausbeute:
780–835
g cis-trans-TRAMADOL-HCl, das sind 84–90% der Theorie.
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In
bekannter Weise erhält
man aus diesem cis-trans-TRAMADOL-HCl
ungefähr
500–550
g reines (RR,SS)-TRAMADOL-HCl
(1).
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Das
Mutterlaugenprodukt aus der Isomerentrennung und Reinigung geht
im Kreislauf in den Isomerisierungsprozess zurück.
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Die
Cyclohexen-Derivate, die als Nebenprodukte entstehen, werden über die
eingeengte Mutterlauge aufgrund ihrer hervorragenden Löslichkeit
aus dem Prozess entfernt (6–10%
Verlust in bezug auf die eingesetzte Menge).
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Beispiel 4
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Nach
Beispiel 2 werden 937 g (1,5 mol) cis-trans-TRAMADOL-sulfat, das zu 75%
aus dem (RS,SR)-Isomeren und zu 25% aus dem (RR,SS)-Isomeren besteht,
in 3160 ml Wasser eingetragen. Unter Rühren wird diese Mischung auf
88–90°C erwärmt. Mit
konzentrierter Salzsäure
wird der pH-Wert 1,7–1,9
eingestellt.
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Wenn
der (RS,SR)-Gehalt auf 25–30%
abgenommen hat, wird die Isomerisierungsreaktion abgebrochen. Man
verfährt
weiter wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben.
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Das
nach der Vakuumdestillation vorliegende Gemisch der cis-trans-isomeren
TRAMADOL-Basen (mit mindestens 70% cis-Isomerem = (RR,SS)-Form) wird in der
2,5-fachen Menge Aceton gelöst.
Unter Kühlung
leitet man in diese Lösung
trockenen Chlorwasserstoff ein. Das auskristallisierte Gemisch der cis-trans-TRAMADOL-Hydrochloride
wird wie üblich
isoliert.
Ausbeute: 780–830
g cis-trans-TRAMADOL-HCl, das sind 86–92% der Theorie.
Gehalt
an (RR,SS)-Isomerem: mindestens 70%.
Aus diesem Isomerengemisch
gewinnt man 500–550
g reines (RR,SS)-TRAMADOL-HCl.
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Die
Aufarbeitung der Mutterlaugen erfolgt nach dem gleichen Prinzip
(siehe Beispiele 1 bis 3).
