PT768896E - Comprimidos de esteroides de baixa dosagem que contem como antioxidante esteres de acido galico processo para a sua preparacao e sua utilizacao - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO “COMPRIMIDOS DE ESTERÓIDES DE BAIXA DOSAGEM, QUE CONTÊM COMO ANTIOXIDANTE ÉSTERES DE ÁCIDO GÁLICO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO” A presente invenção refere-se a medicamentos que contêm como antioxidante ésteres de ácido gálico, em combinação com uma substância activa de tipo esteróide, à sua preparação e à sua utilização. A presente invenção abrange a preparação de formulações farmacêuticas que contêm como substância activa hormonas esteróides em baixa doagsem e que são estabilizadas contra reacções de degradação por oxidação através da adição de ésteres de ácido gálico. As concentrações de substância activa em cada uma das formas farmacêuticas, por exemplo, um comprimido ou uma drageia, ascendem habitualmente a 0,1 até 200 ug.
As hormonas em doses fracas são degradadas por oxidação nas composições farmacêuticas, de acordo com um mecanismo de reacção verdadeiramente de radical (por exemplo, aos correspondentes compostos em 6-hidroxi, 6-ceto e delta-6 ou delta-9). Para impedir ou para tomar mais lento o processo de oxidação nas composições farmacêuticas e para se poder garantir continuamente, ao longo do tempo de armazenagem, a quantidade de substância activa declarada, são com frequência adicionados antioxidantes. A elevada estabilidade das composições farmacêuticas que contêm esteróides, conseguida deste modo, oferece a vantagem de um tempo de actividade mais longo sem terem que se utilizar meios de embalagem primária especiais, como por exemplo, bolsas de barreira à oxidação.
Os antioxidantes são substâncias auxiliares que, utilizadas em baixas concentrações, são capazes de proteger as substâncias sensíveis à oxidação nas composições farmacêuticas durante um período de tempo mais longo, ou retardar a sua oxidação. Muito genericamente trata-se de estabilizadores ou de inibidores de oxidação que são utilizados não só em farmácia, mas também nos sectores dos produtos alimentares, plásticos e borrachas (H. 2 t & L w/j
Sucker, P. Fuchs, P. Speiser in Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Estugarda, 1991; Patente WO 93/17567). O mecanismo da acção é conhecido em composições aquosas. A forma de acção dos antioxidantes em sistemas não aquosos está associada com mecanismos de cadeias de radicais em várias fases, nos quais os antioxidantes, consoante o tipo, tomam parte em determinadas fases e deste modo interrompem ou inibem o mecanismo das cadeias (K.H. Bauer, K.H. Frõmming, C. Fúhrer in Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Estugarda, 1986). Em sistemas não aquosos os antioxidantes são utilizados predominantemente em composições pastosas, como pomadas, emulsões e suspensões (Rote Liste 1994, Editio Cantor Aulendorf). Assim, por exemplo, através da adição de butilhidroxitolueno e/ou de butil-hidroxianisol a uma composição que contém corticóides, o fosfatídeo obtido é protegido da alteração de cor. Deste modo, a duração da estabilidade pôde ser consideravelmente prolongada (Patente US 4 427 670). A utilização de antioxidantes em diversas combinações aumenta a estabilidade química e física de uma pomada oftálmica que contém antibiótico e das gotas oftálmicas correspondentes (Drug Dev. and Industrial Pharmacy 19 (1993) págs. 2595-2609)
Pelo contrário, existe apenas um reduzido número de composições orais sólidas de medicamentos que contêm antioxidantes (Stoffliste, 8. Auflage, Werbe- u. Vertriebsgesellschaft, Eschbom). Por exemplo, é utilizado, entre outros, DLa-tocoferol como substância auxiliar em composições de comprimidos que contêm linestrenol e desogestrel (Rote Liste 1994, Editio Cantor Aulendorf).
Em sistemas dispersos desta natureza, além da escolha do anti-oxidante apropriado, o tipo e a forma de incorporação do antioxidante na composição farmacêutica são no entanto de importância decisiva para a desejada melhoria de estabilidade (Walter Lund in The Pharmaceutical Codex, 12Λ edition, The Pharmaceutical Press, 1994, págs. 289-292)
Subsistia o problema de, através da utilização de antioxidantes, se reduzir ou tornar mais lenta a degradação maciça por via oxidante da substância activa esteróide nas formas medicamentosas orais sólidas, mediante a 3
I
I ikM 'LS j&\ δ i utilização de concentrações do antioxidante o mais reduzidas possível, de modo que sejam possíveis de ser atingidos tempos de armazenagem até 5 anos.
Tal como na incorporação da substância activa na preparação de comprimidos de dosagem reduzida, na gama de dosagem de 0,1 pg até 200 μg, na incorporação do antioxidante podem também ser realizados passos de diluição na relação 1:1000 até 1:100 000. Para se garantir a exactidão de dosagem exigida por cada forma de medicamento doseada individualmente, são apenas empregues substâncias activas farmacêuticas com uma determinada distribuição granulométrica (Pharm. Res. 7 (1990) págs. 962-966) e/ou são utilizadas substâncias auxiliares com determinadas propriedades (EP 0 503 521 Al: Low dose pharmaceutical preparations).
Os problemas de se impedir ou tomar mais lenta a degradação da substância activa esteróide e de se incorporar o antioxidante o mais homogeneamente possível nas formas medicamentosas orais sólidas, são solucionados de acordo com o conteúdo das reivindicações de patente.
Descobriu-se que pode ser alcançada a distribuição homogénea do antioxidante na forma medicamentosa doseada individualmente se o antioxidante for dissolvido na solução aquosa do aglutinante e, deste modo, for incorporado através da pulverização em dispositivos apropriados, por exemplo, num granulador de camada turbulenta. A vantagem da utilização da via de trabalho de acordo com a invenção reside na distribuição homogénea assim obtida do antioxidante na forma medicamentosa (quadro 1). Pode ser omitida uma onerosa redução da granulometria do antioxidante por meio de micronização. Além disso, não é necessária a utilização de dissolventes orgânicos, o que é importante dos pontos de vista de segurança e ambiental.
Foi descoberto, em especial, que a incorporação do antioxidante na forma de medicamento por intermédio do líquido de granulação oferece a vantagem de uma estabilização mais eficiente, isto é, de se alcançar uma melhoria de estabilidade comparável se for necessária uma concentração 4 mais reduzida do antioxidante do que quando o antioxidante é incorporado na forma de uma substância sólida. São apropriados como antioxidante ésteres de alquilo de ácido gálico, por exemplo, gaiato de n-propilo (3,4,5-trihidroxibenzoato de n-propilo) ou gaiato de isopropilo (3,4,5-trihidroxibenzoato de isopropilo) ou gaiato de metilo (3,4,5-trihidroxibenzoato de metilo) ou gaiato de etilo (3,4,5-trihidroxibenzoato de etilo) ou gaiato de butilo (3,4,5-trihidroxibenzoato de n-butilo). A hormonas esteróides que podem ser utilizadas para a preparação das composições farmacêuticas de acordo com a invenção são, por exemplo, hormonas esteróides eficazes como estrogéneos, como 1,3,5( 10)-estratrieno-3,173-diol (estradiol), l,9-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trieno-20ino-3,17p-diol (etinilestradiol), 14a, 17a-etano-1,3,5( 10)-estratrieno-3,17p-diol (ciclodiol), ou 14a, 17a-etano-1,3,5( 10)-estratrieno-3,16a, 17β-ίΓΐο1 (ciclotriol); hormonas esteróides eficazes como gestagéneos, como 13-εΙΐηϊ1-17β-1πΰΓθχί-18,19-dinor-17a-pregna-4,15-dieno-20ino-3-ona (gestodeno) e os seus ésteres ou 17β-hidroxi-lα-metil-5α-andΓosteno-3-ona (mesterolona), acetato de ciproterona, undeciclato de estradiol, benzoato de estradiol, valerato de estradiol, caprato de gestonorona, caproato de hidroxiprogesterona, levo-norgestrel, acetato de metenolona, noretisterona ou acetato de noretis-terona, norgestrel, enantato de prasterona, testo sterona ou propionato de testosterona ou enantato de testosterona. O processo para a preparação do medicamento é caracterizado pelo facto de ser obtida a distribuição homogénea do antioxidante na forma medicamentosa por dissolução do antioxidante numa solução aquosa de aglutinante e em seguida a pulverização num granulador de camada turbulenta. É fácil de compreender que as composições de acordo com a invenção também podem conter misturas destas substâncias activas. A concentração habitual da quantidade de antioxidante adicionada está situada entre 0,001% em peso e 0,1% em peso, referida ao peso total da formulação final. Esta concentração pode ser elevada até 5% em peso; no 5
entanto uma gama mais comum situa-se nos 0,05% em peso de antioxidante.
Os exemplos que se seguem permitem elucidar a invenção com mais pormenor.
Exemplo 1: (10 Mg de etinilestradiol/comprimido: 0,01% de gaiato de propilo) 0,5455 g de etinilestradiol, 1919,12 g de lactose, 540 g de amido de milho e 360 g de amido modificado são misturados homogeneamente num granulador de camada turbulenta. Com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona 25000, que consiste em 0,3 g de gaiato de propilo, 150 g de polivinilpirrolidona 25000 e 850 g de água, a mistura em pó é trabalhada no granulador de camada turbulenta até à forma de um granulado. Depois da mistura neste de 30 g de estearato de magnésio a massa de prensar obtida é prensada na forma de núcleos de comprimidos com um peso de 55 mg e com um diâmetro de 5 mm.
Composição de um comprimido: 0,0100 mg 0,0055 mg 35,1845 mg 9,9000 mg 6,6000 mg etinilestradiol gaiato de propilo lactose amido de milho amido modificado polivinilpirrolidona 25000 2,7500 mg estearato de magnésio 0,5500 mg 55,0000 mg
Exemplo 2: (20 Mg de etinilestradiol/comprimido: 0,05% de gaiato de propilo) 6 g de etinilestradiol, 10,542 kg de lactose, 2,97 kg de amido de milho e 1,98 g de amido de milho modificado são distribuídos homogeneamente 6 L ÍÍMmâ^s num misturador e transferidos para um granulador de camada turbulenta. A mistura em pó é trabalhada no granulador de camada turbulenta com uma solução aquosa que consiste em 8,25 g de gaiato de propilo, 825 g de polivinilpirrolidona 25000 e 4341 g de água, assim como 4 g de ácido cítrico, até à forma de um granulado. Depois da mistura neste de 165 g de estearato de magnésio a massa de prensar obtida é prensada na forma de comprimidos com um peso de 55 mg e com um diâmetro de 5 mm.
Exemplo 3: (30 μg de etinilestradiol/comprimido: 0,1% de gaiato de metilo) 1,6364 g de etinilestradiol, 1916 g de lactose, 540 g de amido de milho e 360 g de amido modificado sâo misturados de forma homogénea num granulador de camada turbulenta. Com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona 25000, que consiste em 3 g de gaiato de metilo, 150 g de polivinilpirrolidona 25000 e 847 g de água, a mistura em pó é trabalhada no granulador de camada turbulenta até à forma de um granulado. Depois da mistura neste de 30 g de estearato de magnésio a massa de prensar obtida é prensada na forma de comprimidos com um peso de 55 mg e com um diâmetro de 5 mm.
Exemplo 4 (25 Mg de gestodeno/comprimido: 0,01% de gaiato de propilo) 3198 g de lactose, 900 g de amido de milho e 600 g de Starch 1500® são trabalhados, conjuntamente com 1,5625 g de gestodeno, na forma de uma mistura em pó homogénea. Num misturador a porção de pó é trabalhada até à forma de um granulado com 1666,5 g de uma solução que consiste em 0,5 g de gaiato de n-propilo, 250 g de polivinilpirrolidona 25000 e 1416 g de água. Depois da homogeneização são misturados ao granulado 50 g de estearato de magnésio. A massa de prensar pronta é colocada numa prensa e é prensada na forma de comprimidos com um peso de 80 mg e com um diâmetro de 6 mm.
Quadro 1 Uniformidade do teor de 0,1% de gaiato de propilo em comprimidos com um peso de 80 mg gaiato de propilo incorporado como sólido gaiato de propilo incorporado através da solução de aglutinante média 93,2% 100,4% desvio padrão 20,8% 2,8% coeficiente de variação 22,3% 2,8% número de comprimidos ensaiados 10 10 1.^ 3 0 OUT. 2000
ír^ ( - C
Dr. Américo da 53rc Carvalho
Agenle Ofícl;:; ·λ: :A: í-icíusfrrcl R- CasSic, 25»·? Z · W~0~C5: US80A Teiefs. 213851339 - 213854613
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de ésteres de ácido gálico incorporados homogeneamente numa concentração de 0,001 até 5% em peso, calculados para a massa total, como antioxidantes para a preparação de medicamentos na forma de comprimidos ou drageias, contendo uma substância activa esteróide numa concentração de substância activa de 0,1 até 200 Mg.
- 2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, em que a substância activa esteróide é ciclodiol, ciclotriol, ' acetato de ciproterona, undeciclato de estradiol, benzoato de estradiol, valerato de estradiol, etinilestradiol, caprato de gestonorona, gestodeno, caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, mesterolona, acetato de metenolona, noretisterona ou acetato de noretisterona, norgestrel, enantato de prasterona, testosterona ou propionato de testosterona ou enantato de testosterona, ou uma mistura dos mesmos.
- 3. Processo para a preparação do medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a distribuição homogénea do antioxidante na forma medicamentosa ser obtida por dissolução do antioxidante numa solução aquosa de aglutinante e em seguida a pulverização num granulador de camada turbulenta. tu.* 3 0 OUL 2000j\_L__ A kDr. Américo da Silvo Carvalho Agente Οίίώίΰ: Industrial R. CasEto, 2C· -1070-051 L.'S30A Telefs. 213 851 339-213 854 613
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