PT763531E - Preparacao de tiazois substituidos - Google Patents
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Description
84 021 ΕΡ 0 763 531/ΡΤ
DESCRICÀO “Preparação de tiazóis substituídos” O presente invento concerne a preparação de tiazóis que estão substituídos na posição 5, nomeadamente aqueles que têm um grupo haloalquilo nessa posição. O invento é particularmente dirigido à preparação de 2-halo-5-(haloalquil)tiazóis. Ele pode ser exemplificado por referência à preparação de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol.
Este último composto é um importante intermediário no fabrico de produtos agro-químicos e farmacêuticos, mas não existe nenhum método disponível para a sua preparação que conduza ao fabrico do produto numa escala comercial. Estes métodos tal como estão disponíveis implicam desvantagens que os tomariam impraticáveis ou não económicos se fossem feitas tentativas para os adoptar comercialmente.
Como exemplo, o fascículo da Patente Alemã n.° DE 3631538 descreve um método de preparação de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol por cloração de isotiocianato de alilo. A reacção requer, contudo, o uso de elevadas temperaturas e de um grande excesso de cloro ou outro agente de cloração. Além disso, o produto desejado é produzido com um grande número de outras substâncias, das quais o desejado tiazol substituído só é separável com dificuldade.
Um método alternativo para a preparação de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol é descrito no fascículo da Patente Europeia n.° 0 446 913. De acordo com esse método, o isotiocianato de 2-cloroalilo é clorado usando cloro ou outro agente de cloração e produz o desejado tiazol substituído com um rendimento mais elevado do que aquele que é obtenível pelo processo anterior descrito acima, sem necessidade de um grande excesso de agente de cloração e as elevadas temperaturas que são, ambos, características desse processo. Contudo, o isotiocianato de alilo que é o material de partida para o processo melhorado é preparado a partir de 2,3-dicloropropeno, não estando este último composto facilmente disponível. Assim, este método alternativo, embora apresentando algumas vantagens práticas relativamente ao método mencionado em primeiro lugar, não é adequado para o fabrico de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol numa escala significativa. É portanto um objecto do presente invento proporcionar um processo para o fabrico de 2-cloro-5-(haloalquil)tiazóis, em particular 2-cloro-5-(clorometil)tiazol, com o qual pelo menos algumas das desvantagens dos processos conhecidos para este fim sejam reduzidas ou evitadas.
84 021 ΕΡ 0 763 531/ΡΤ 2 Ο processo de acordo com o presente invento compreende a reacção de um composto de isotiocianato de fórmula geral
Hal.CH(R,).CH=C(R2).NCS na qual o símbolo Hal representa um átomo de cloro ou bromo e os símbolos R, e R, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, em solução com um agente de cloração ou bromação. O produto obtido pelo processo de acordo com o presente invento é um tiazol que tem um grupo haloalquilo na posição 5 e tem a fórmula geral
Hal.CH()
S 2 \* N R_-C C. Hal na qual os símbolos Hal representam, cada um, um átomo de cloro ou de bromo, que podem ser iguais ou diferentes, e os símbolos R, e R2 têm o significado dado acima. Assim, quando cada um dos símbolos Hal representa um átomo de cloro e cada um dos símbolos R, e R2 representa um átomo de hidrogénio, o produto obtido é o 2-cloro-5-(clorometil)tiazol. O isotiocianato que é um material de partida para o processo de acordo com o presente invento pode ser preparado pelo método descrito por K. Schulze et al., in Journal fuer Praktische Chemie, 1980, Vol. 322, páginas 629 a 637, no qual um composto de fórmula geral
Hal.CH(R,).CH=C(R2).Hal na qual os símbolos Hal, R, e R2 têm o significado dado acima, é feito reagir com um tiocianato de metal alcalino ou com tiocianato de amónio. Por exemplo, o material de partida pode ser isotiocianato de 3-cloroprop-l-enilo e pode ser preparado por reacção de 1,3-dicloropropeno com tiocianato de potássio por esta via. O 1,3-dicloropropeno é um composto que é produzido em grandes quantidades como produto fumigante e é um material de partida facilmente disponível e muito mais barato do que o 2,3-dicloropropeno.
84 021 ΕΡ 0 763 531/ΡΤ 3 Ο agente de halogenação usado no processo de acordo com o presente invento pode ser qualquer agente de cloração ou bromação adequado. Como agente de cloração é particularmente preferido o uso do próprio cloro ou de cloreto de sulfurilo. A reacção é preferivelmente realizada a uma temperatura na gama de -40°C a +50°C, mais preferivelmente na gama de -25°C a 0°C. A reacção é realizada em solução num solvente adequado. O solvente deverá ser preferivelmente um solvente que não reaja com o agente de ha logenação. Por exemplo, quando o agente de halogenação é um agente de cloração, solventes adequados incluem hidrocarbonetos alifáticos ou cicloalifáticos, tais como hexano ou ciclo-hexano, e hidrocarbonetos clorados, por exemplo diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,2,3-tricloropropano, 1,1,2,2-tetracloroetano e clorobenzeno.
Quando o composto de isotiocianato que é usado como material de partida no processo de acordo com o presente invento é preparado pelo método de K. Schulze et al., a partir de um composto di-halo como descrito acima, o solvente usado nesse método pode ser o mesmo que é usado na conversão subsequente do composto de isotiocianato em tiazol, caso em que não é necessário separar o composto de isotiocianato antes de se realizar o processo do invento. O tempo necessário para o processo do presente invento depende da temperatura à qual é escolhido realizar a reacção. Em geral, prefere-se um tempo de reacção de 1 a 24 horas. O tiazol substituído preparado de acordo com o invento pode ser separado da mistura reaccional por qualquer método desejado, por exemplo por destilação ou cristalização. Como alternativa, o tiazol pode ser convertido para a forma de um sal, por exemplo cloridrato, e cristalizado a partir da mistura reaccional nessa forma e com elevada pureza. O sal obtido desta maneira pode ser usado como tal em qualquer outra reacção ou pode ser convertido na base livre, por exemplo por neutralização com uma base, ou por destilação sob vácuo. O tiazol substituído obtido pelo presente processo pode ainda ser purificado, se desejado, por exemplo, por recristalização ou por destilação. O invento será agora ainda descrito com referência aos Exemplos seguintes, que ilustram, como exemplo, a preparação de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol ou o sal cloridrato correspondente pelo processo de acordo com o presente invento. 4 84 021 ΕΡ 0 763 531/ΡΤ
Exemplo 1.
Dissolveram-se 10 g de isotiocianato de 3-cloroprop-l-enilo, preparado pelo método de K. Schulze et al. descrito acima, em 70 ml de diclorometano e fez-se borbulhar na solução um total de 15 g de cloro gasoso durante um período de 2 horas, enquanto a temperatura da solução era mantida entre 10° e 20°C. No final deste período, a análise por CG mostrou que o isotiocianato tinha sido consumido. A remoção do solvente da mistura reaccional resultante, seguida por destilação sob vácuo a 80°C sob 2 mm Hg, originou 6g de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol, sob a forma de um óleo amarelo claro que solidificou ao arrefecer.
Exemplo 2 A uma solução de 45g de isotiocianato de 3-cloroprop-l-enilo em 90ml de 1,2-dicloroetano, adicionaram-se 50,5g de cloreto de sulfurilo durante um período de 10 horas a uma temperatura de -10°C. A mistura reaccional foi deixada aquecer até 25°C durante a noite. A solução foi arrefecida a -15°C e o sólido amarelo claro foi isolado por filtração e em seguida lavado com hexano. O produto eram 38,2g de cloridrato de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol, com um ponto de fusão de 59-61°C, sendo o rendimento de 61,6%.
Exemplo 3 A uma solução de 57g de isotiocianato de 3-cloroprop-l-enilo em lOOml de diclorometano, adicionaram-se 75,Og de cloreto de sulfurilo durante um período de 10 horas a uma temperatura entre -10 e 0°C. A mistura reaccional foi deixada aquecer até 25°C durante a noite e a análise por CG mostrou que o isotiocianato tinha sido consumido. A remoção do solvente da mistura reaccional, seguida por destilação sob vácuo a uma temperatura entre 81 e 83°C e 2 mm Hg, originou 30,8g de uma fracção que continha 2-cloro-5-(clorometil)tiazol, com uma pureza de 75%. Uma porção desta fracção, que estava sob a forma de um óleo, foi recristalizada em 2 volumes de hexano a -25°C e originou o tiazol puro sob a forma de um sólido branco, de ponto de fusão de 28-31°C. 84 021 ΕΡ 0 763 531/ΡΤ 5
Exemplo 4 A uma solução de 50g de isotiocianato de 3-cloroprop-l-enilo em lOOml de diclorometano, adicionaram-se 54g de cloreto de sulfurilo durante 5 horas a uma temperatura entre 0o e -10°C. A mistura reaccional foi deixada aquecer até 25°C durante a noite. Adicionaram-se mais 6g de cloreto de sulfurilo durante 1,5 horas a uma temperatura entre 0o e -10°C e em seguida a mistura reaccional foi deixada repousar durante a noite, para completar a reacção. A solução foi arrefecida a -20°C e o sólido amarelo claro resultante foi isolado por filtração. O produto separado eram 42,4g de cloridrato de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol, formado a partir do próprio tiazol e subproduto cloreto de hidrogénio formado na reacção. O sal tinha um ponto de fusão de 58-62°C, e uma pureza, determinada por CG, de 94%.
Os licores-mãe foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em 30ml de diclorometano. Por adição de cloreto de hidrogénio gasoso a -10°C à solução, precipitaram mais 2g de sal cloridrato de tiazol. O sal precipitado foi separado por filtração e tinha um ponto de fusão de 61-63°C.
Exemplo 5
Uma solução de 277,7g de tiocianato de 3-cloroprop-2-enilo em 1,1,2,2-tetracloroetano (1600ml) foi preparada a partir de 1,3-dicloropropeno pelo método acima descrito de K. Schulze et al. A solução foi aquecida a 120°C e mantida a esta temperatura durante 5 horas. A análise por CG mostrou a conversão completa deste tiocianato em isotiocianato de 3-cloroprop-l-enilo. A solução foi filtrada para remover subprodutos insolúveis e em seguida arrefecida a uma temperatura entre 0o e -10°C. Foi adicionado cloreto de sulfurilo (283g) à solução a esta temperatura durante um período de 10 a 12 horas e em seguida a mistura reaccional foi mantida a esta temperatura durante mais 1 hora, tempo após o qual a reacção estava completa. A mistura reaccional foi destilada ffaccionadamente e originou uma fracção principal de 235g, contendo 57% de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol e 36% de 1,1,2,2-tetracloroetano residual. O produto destilado em bruto foi dissolvido em 470ml de hexano e arrefecido a -25°C para cristalizar o tiazol. Obtiveram-se 93g de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol
84 021
EPO 763 531/PT 6 com uma pureza de 98% e ponto de fusão de 27-30°C. O rendimento global com base em 3-cloroprop-2-enilo foi de 33%.
Exemplo 6 A uma solução de 45g de isotiocianato de 3-cloroprop-l-enilo em 90ml de 1,2-dicloroetano, adicionaram-se 50,5g de cloreto de sulfurilo durante 10 horas a -10°C. A mistura reaccional foi deixada aquecer até 25°C durante a noite, para completar a reacção. A solução foi arrefecida a -15°C e o produto, um sólido amarelo claro, foi isolado por filtração e em seguida lavado com hexano. Foram assim obtidos 38,2g de cloridrato de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol, possuindo um ponto de fusão de 59-61°C e sendo o rendimento de 61,6%.
Exemplo 7
Uma solução de 240g de tiocianato de 3-cloroprop-2-enilo em 1400g de 1,1,2-tricloroetano foi mantida a 110°C durante 18 horas. A análise por CG mostrou a conversão completa em isotiocianato. A solução foi filtrada para remover subprodutos insolúveis e em seguida arrefecida a 0°C. Foram adicionados 223g de cloreto de sulfurilo a esta temperatura durante um período de 10 horas e a mistura reaccional foi mantida a esta temperatura durante mais uma hora. A mistura reaccional foi destilada ffaccionadamente e originou uma fracção principal contendo 96,2g de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol, sendo o rendimento de 32% com base no tiocianato original.
Exemplo 8 A reacção foi realizada como no Exemplo 7, com excepção de se ter substituído o solvente 1,1,2-tricloroetano pelo mesmo peso de clorobenzeno. Após cloração com cloreto de sulfurilo, o clorobenzeno foi removido por evaporação sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e saturado com cloreto de hidrogénio gasoso. Foi isolado cloridrato de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol, rendimento de 23%, sob a forma de um sólido amarelo claro.
Exemplo 9
Uma solução de 50g de tiocianato de 3-cloroprop-2-enilo em 300g de 1,2,3-tricloropropano foi mantida a 150°C durante 4 horas, após as quais a análise por CG mostrou a conversão completa do tiocianato em isotiocianato. A solução foi filtrada para remover subprodutos insolúveis e em seguida arrefecida a -20°C. A esta temperatura, foi adicionada 7 84 021 ΕΡ 0 763 531/ΡΤ uma solução de 60g de cloreto de sulfurilo em 180g de diclorometano durante um período de 8 horas e a mistura reaccional foi então aquecida para 25°C. A destilação fraccionada da mistura reaccional originou uma ffacção principal contendo 18,6g de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol com uma pureza de 85%, sendo o restante 1,2,3-tricloropropano.
Exemnlo 10
Uma solução de lOOg de tiocianato de 3-cloroprop-2-enilo em 600ml de 1,2-dicloroetano foi aquecida a 110°C numa autoclave e mantida a esta temperatura durante 12 horas. A pressão em excesso foi de 1,0 bar. A solução foi filtrada para remover subprodutos insolúveis e o solvente foi evaporado, originando um volume final de 300ml. A esta solução foram adicionados 153g de cloreto d sulfurilo a -20°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi deixada aquecer a 20°C e em seguida arrefecida a -20°C para cristalizar o produto cloridrato. O cloridrato de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol foi retirado por filtração sob a forma de um sólido amarelo claro e lavado com hexano. O peso do cloridrato assim obtido foi de 102,lg, sendo o rendimento de 66,6%.
Como será evidente dos Exemplos anteriores, no caso de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol, o processo toma possível a produção do tiazol substituído com bons rendimentos por meio de uma reacção a temperaturas aceitáveis partindo de 1,3-dicloropropeno, o qual, como já mencionado, é um composto que é produzido em grandes quantidades como produto fumigante e está portanto facilmente disponível.
Lisboa, «1®· 2000
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- 84 021 ΕΡ 0 763 531/ΡΤ 1/2REIVINDICAÇÕES 1 - Processo para a preparação de um tiazol substituído de fórmula geral Hal. CH (Rj) - C-SC. Hal N na qual os símbolos Hal representam, cada um, um átomo de cloro ou bromo, que podem ser iguais ou diferentes, e os símbolos R, e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, caracterizado por compreender a reacção de um composto de isotiocianato de fórmula geral Hal.CH(R1).CH=C(R2).NCS em solução com um agente de cloração ou bromação.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ambos os símbolos R, e R2 representarem um átomo de hidrogénio.
- 3 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o símbolo Hal representar um átomo de cloro.
- 4 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o composto de isotiocianato ter sido preparado por reacção de um composto de fórmula geral Hal.CH(R,).CH=C(R2).Hal na qual os símbolos Hal, R, e R2 têm os significados anteriores, com um tiocianato de metal alcalino ou com tiocianato de amónio.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a referida preparação do composto de isotiocianato ser conduzida no mesmo solvente que é usado para a reacção do composto de isotiocianato resultante com um agente de cloração ou bromação. %r 84 021 ΕΡ 0 763 531/ΡΤ 2/2
- 6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o agente de cloração ser cloro ou cloreto de sulfurilo.
- 7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o solvente ser um hidrocarboneto alifático ou cicloalifático ou um hidrocarboneto clorado.
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o solvente ser hexano ou ciclo-hexano.
- 9 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o solvente ser diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,2,3-tricloropropano, 1,1,2,2-tetracloroetano ou clorobenzeno.
- 10 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o solvente ser 1,2-dicloroetano e o agente de cloração ser cloreto de sulfurilo.
- 11- Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por a reacção ser realizada a uma temperatura na gama de -40°C a + 50°C.
- 12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a temperatura estar na gama de -25°C a 0°C.
- 13 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o tiazol substituído assim preparado ser separado da mistura reaccional por destilação ou cristalização.
- 14 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado por o tiazol substituído assim produzido ser convertido num sal e separado sob esta forma por cristalização. Lisboa, ‘7. JUN. 2000 Por FINE ORGANICS LTD. e AGRO-KANESHO COMPANY LIMITED - O AGENTE OFICIAL -O ADJUNTOANTÓNIO JOÂO cunha nm\u Of' Pr Rm és& 74 - 4/ ieoo
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