PT749424E - Derivados de naftaleno como agonistas da prostaglandina i2 - Google Patents

Derivados de naftaleno como agonistas da prostaglandina i2 Download PDF

Info

Publication number
PT749424E
PT749424E PT95910763T PT95910763T PT749424E PT 749424 E PT749424 E PT 749424E PT 95910763 T PT95910763 T PT 95910763T PT 95910763 T PT95910763 T PT 95910763T PT 749424 E PT749424 E PT 749424E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
salt
compound
tetrahydro
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
PT95910763T
Other languages
English (en)
Inventor
Kiyoshi Taniguchi
Masanobu Nagano
Kouji Hattori
Kazunori Tsubaki
Osamu Okitsu
Seiichiro Tabuchi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9404734A external-priority patent/GB9404734D0/en
Priority claimed from GB9407036A external-priority patent/GB9407036D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of PT749424E publication Critical patent/PT749424E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE NAFTALENO COMO AGONISTAS DA PROSTAGLANDINA I2”
CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a novos derivados de naftaleno e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são úteis como medicamentos .
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Alguns derivados do naftaleno já são conhecidos, conforme descrito, por exemplo, no documento EP 0542203A2.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a novos derivados de naftaleno. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a novos derivados de naftaleno e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que possuem actividades farmacológicas, tais como actividade inibidora da agregação de plaquetas, actividade vasodilatadora, actividade anti-hipertensiva ou similares, e que são antagonistas da prostaglandina I2, a procedimentos para a sua produção, a uma composição farmacêutica que contém os mesmos e à sua utilização para a preparação de medicamentos.
Assim, um objectivo da presente invenção consiste em proporcionar novos e úteis derivados de naftaleno e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar processos para a produção de derivados de naftaleno e seus sais.
Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar uma composição farmacêutica que contém, como ingredientes activos, os referidos derivados de naftaleno ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 1
Outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar a utilização dos derivados de naftaleno e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico da obstrução arterial, doenças cerebro-vasculares, cirrose hepática, arteriosclerose, doença isquémica cardíaca, restenose devido a angioplastia coronária transluminal percutânea, hipertensão ou similares.
Os derivados de naftaleno da presente invenção podem ser representados pela seguinte fórmula (I):
em que R1 é carboxi ou carboxi protegido, R2 é hidrogénio ou hidroxi, R3 é hidrogénio ou hidroxi, alquilo inferior ou halogénio, R4 é hidrogénio ou halogénio, A1 é alquileno inferior, A2 é uma ligação ou alquileno inferior, 0
-R5 é (em que RD é mono (ou di ou tri)-fenil- -alquilo inferior e Z é N ou CH) , ou JS? fi -A3-q^ O J -N-C-O- [em que -A3- é —0-^1“, ~0—C—NH— ou R® (em que R9 é hidrogénio ou alquilo inferior) , Q é N ou CH, R7 é fenilo e R8 é fenilo, com a condição de o substituinte -A3- ser -NR9-C (=0) -0-no caso de o substituinte Q ser CH], e 2 0 0.0 -<ι Λ ou
De acordo com a presente invenção, os novos derivados de naftaleno (I) podem ser preparados pelos processos ilustrados nos esquemas seguintes.
Processo 1
ou um dos seus sais (II) (III) ou um dos seus sais
3
Processo 2
ou um dos seus sais reacção de eliminação do grupo protector de carboxi
Processo 3
(V) (IV) ou um dos seus sais ou um dos seus sais
ou um dos seus sais 4
Processo 4
a2-o-c-x3 V-o^, (VII) ou um dos seus sais
(Id) ou um dos seus sais
Processo 5
+
O-Q
Nl8 (IX) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais *
ou um dos seus sais 5
Processo 6
x4-r| (X) ou um dos seus sais
em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, A1, A2, Q e /-αΛ possuem as significações definidas antes, X1 é um resíduo ácido, R1a é carboxi protegido, X2 é halogénio, X3 é halogénio, X4 é halogénio, e R9a é alquilo inferior.
Alguns dos compostos de partida são novos e podem ser preparados através dos processos a seguir apresentados. 6
Processo A
(XIII) ou um dos seus sais
Processo B
Redução
7
12 Processo C
Desidratação
12
Processo D
12
ou um dos seus sais (XIX) 8
Processo E
Halogenaçao
Processo F
(XXII) ou um dos seus sais 9
Processo G
0 is 11 X5-C-Q. ,8 (XXIV) ou um dos seus sais
Processo H
(XXXXIV) ou um dos seus sais
(II) ou um dos seus sais 10
Processo I
OH
-Rl2
ou um dos seus sais
Processo J
11
Processo K
Redução
(XXXI) ou um dos seus sais
Processo L
(XXIII) ou um dos seus sais x7-so2-r14 (XXXII) ou um dos seus sais
12
Processo Μ
(XXXIV) ou um dos seus sai i!2 S 15 -CH2-P(OR15)2 (XXXV) ou um dos seus sai
Processo N
^ Halogenaçâo
13
Processo 0
Halogenação
(XXXVIII) ou um dos seus sai
Processo P
ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais
x*7 14
Processo Q
X1-A1-R1 (III) ou um dos seus sai
Processo R
(IV) ou um dos seus sai
ou um dos seus sai (IV)
I 3^3x3-c-x3 (XXXXII)
(VI) ou um dos seus sai 15
Processo S
Reacção de eliminação do grupo protector de amino
(VIII) ou um dos seus sai em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A1, A2, Z, Q, X1, X3 e
R12 é carboxi ou carboxi protegido, A4 é uma ligação ou alquileno(C1-C5) , R13a é halogénio, R13 é hidrogénio ou halogénio, X5 é halogénio, R10a é um grupo protector de hidroxi, X6 é um resíduo ácido, X7 é halogénio, vários R14 é alquilo inferior ou arilo que pode possui um ou 16 substituintes adequados, R15 é alquilo inferior, X8 é halogénio, R4a é halogénio e R10 é um grupo protector de amino.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (I) desejado são sais convencionais não tóxicos e incluem sais metálicos, tais como sais de um metal alcalino (por exemplo, um sal de sódio, um sal de potássio, etc.), um sal de um metal alcalino-terroso (por exemplo, um sal de cálcio, um sal de magnésio, etc.), um sal de amónio, um sal com uma base orgânica (por exemplo, sal de tri-metilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,N’-dibenzil-etileno-diamina, etc.), uma sal de um ácido orgânico (por exemplo, acetato, maleato, tartarato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, formato, tolueno--sulfonato, trifluoroacetato, etc.), um sal de um ácido inorgânico (por exemplo, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.), um sal de um aminoácido (por exemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.).
Para esclarecer o texto anterior e subsequente da presente memória descritiva, apresenta-se a seguir, de forma minuciosa, exemplos e ilustrações adequadas das diferentes definições utilizados no âmbito da presente invenção. 0 termo “inferior” designa 1 a 6 átomos de carbono, salvo quando especificado de outro modo. “Aril-” e “resíduo aril-” adequado no termo “mono (ou di ou tri)--aril-alquilo inferior” é fenil-. “Alquileno inferior” adequado pode ser qualquer alquileno linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno ou hexametileno, de preferência um com 1 a 3 átomos de carbono. 17 “Alquileno (C1-C5)” adequado pode ser qualquer alquileno linear ou ramificado com 1 a 5 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno. “Alquilo inferior” e “resíduo alquilo inferior” adequados, no termo “mono (ou di ou tri)-aril-alquilo inferior”, podem ser qualquer alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo ou hexilo, de preferência um com 1 a 4 átomos de carbono. “Carboxi protegido” adequado pode ser carboxi esterifiçado.
Os exemplos adequados do resíduo éster de um carboxi esterificado podem ser ésteres, tais como um éster de alquilo inferior (por exemplo, éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster iso- propílico, éster butílico, éster isobutílico, éster terc-butílico, éster pentílico, éster hexílico, etc.) que podem ter pelo menos um substituinte adequado, por exemplo, éster de alcanoílo inferior- oxi-alquilo inferior (por exemplo, éster acetoxi-metílico, éster propionil-oximetílico, éster butiril-oximetílico, éster valeril- -oximetílico, éster pivaloíl-oximetílico, éster hexanoíl-oximetílico, éster 1 (ou 2)-acetoxi-etílico, éster 1 (ou 2 ou 3)-acetoxi-propílico, éster 1 (ou 2 ou 3 ou 4)-acetoxi-butílico, éster 1 (ou 2)-propionil- -oxietílico, éster 1 (ou 2 ou 3)-propionil-oxipropílico, éster 1 (ou 2) -butiril-oxietílico, éster 1 (ou 2)-isobutiril-oxietílico, éster 1 (ou 2)-pivaloiloxi-etílico, éster 1 (ou 2)-hexanoíl-oxietílico, éster isobutiril-oximetílico, éster 2-etilbutiril-oxi-metílico, éster 3,3- -dimetil-butiril-oximetílico, éster 1 (ou 2)-pentanoíl-oxietílico, etc.), éster de alquilo inferior-sulfonil-alquilo inferior (por exemplo, éster 2-mesiletílico, etc.), éster de mono (ou di ou tri)- -halo-alquilo inferior (por exemplo, éster 2-iodoetílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, etc.), éster de alcoxi inferior-carboniloxi- -alquilo inferior (por exemplo, éster metoxi-carbonil-oximetílico, éster etoxicarbonil-oximetílico, éster 2-metoxicarbonil-oxietílico, éster 1-etoxicarbonil-oxietílico, éster 1-isopropoxi-carboniloxi- -etílico, etc.), éster de ftalidilideno-alquilo inferior, ou éster 18 de (5-alquilo inferior-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-alquilo inferior [por exemplo, éster (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il]-metílico, éster (5-etil--2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) -metilico, éster (5-propil-2-oxo-l, 3-dioxol-—4 — i1)-etílico, etc.]; éster de alcenilo inferior (por exemplo, éster vinílico, éster alílico, etc.); éster de alquinilo inferior (por exemplo, éster etinílico, éster propionílico, etc.)/ éster de ar--alquilo inferior que pode ter pelo menos um substituinte adequado, tal como éster de mono (ou di ou tri)-fenil-alquilo inferior que pode ter pelo menos um substituinte adequado (por exemplo, éster benzílico, éster 4-metoxibenzílico, éster 4-nitrobenzílico, éster fenetílico, éster tritílico, éster benzidrilico, éster bis-(metoxi-fenil)-metilico, éster 3,4-dimetoxi-benzílico, éster 4-hidroxi-3, 5--di-terc-butil-benzílico,etc.); éster arílico que pode ter pelo menos um substituinte adequado (por exemplo, éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster tolílico, éster terc-butil-fenílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico, etc.); éster ftalidílico.
Os “resíduos ácidos” adequados podem ser halogénio (por exemplo, cloro, bromo, iodo, etc.) e sulfoniloxi (por exemplo, metil--sulfoniloxi, tolilsulfoniloxi, etc.)
Os “halogénios” adequados podem ser cloro, bromo, iodo e flúor.
Os “grupos lábeis” adequados podem ser alcoxi inferior (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, etc.) 0 “substituinte” adequado na expressão “arilo que pode ter um substituinte ou substituintes adequados” pode ser alquilo inferior, tal como exemplificado anteriormente.
Um “grupo protector de amino” adequado pode ser acilo, tal como exemplificado anteriormente, e mono (ou di ou tri)-aril-alquilo inferior.
Um “grupo protector de hidroxi” adequado pode ser alquilo inferior, tal como exemplificado anteriormente, e sililo que pode ter entre um e três substituintes adequados.
Um “substituinte” adequado na expressão “sililo que pode ter 19 entre um e três substituintes adequados” pode ser alquilo inferior, tal como exemplificado anteriormente, e arilo, tal como exemplificado anteriormente.
As realizações preferidas do composto (I) desejado são aquelas em que: R1 é carboxi, carboxi protegido (mais preferencialmente carboxi esterificado e muito mais preferencialmente alcoxi inferior--carbonilo), R2 é hidrogénio ou hidroxi, R3 é hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior ou halogénio, R4 é hidrogénio ou halogénio, A1 é aiquileno inferior (mais preferencialmente alquileno (C1-C3) e muito mais preferencialmente metileno),
A2 é uma ligação ou alquileno inferior (mais preferencialmente alquileno (C1-C3) e muito mais preferencialmente metileno ou etileno), O -R5 é N ou CH), ou
(em que R6 é difenil-alquilo inferior e Z é -a3 O, II-N-C-0- [em que -A3- é -O—, -O—C—NH— ou (em que R9 é hidrogénio ou alquilo inferior) , Q é N ou CH, R7 é fenilo e R8 é fenilo, com a condição de o substituinte -A3- ser -NR9-C (=0)-0- no caso de o substituinte Q ser CH], e
AJ-Q 0*0.0. /<1 ou
Explica-se a seguir, de forma minuciosa, os processos para a preparação do composto desejado e dos compostos de partida da presente invenção. 20
Processo 1 0 composto (I), ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (II), ou um dos seus sais, com o composto (III), ou um dos seus sais. A reacção é realizada normalmente num solvente convencional seleccionado enlre dcetoiiilrilo, benzeno, N,N-dimetilformam±da, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, éter dietilico ou qualquer outro solvente que não afecte negativamente a reacção. A temperatura da reacção não é crítica e é realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento. A reacção é realizada normalmente em presença de uma base.
As bases adequadas podem ser bases inorgânicas, tais como um hidróxido de um metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), um hidróxido de um metal alcalino terroso (por exemplo, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.), um carbonato de um metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), um bicarbonato de um metal alcalino (por exemplo, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.), um carbonato de um metal alcalino terroso (por exemplo, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.), ou similares, e bases orgânicas, tais como tri-alquil- (inferior) -amina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropil-etilamina, etc.), di-(alquil inferior)-anilina (por exemplo, dimetilanilina, etc.), piridina ou similares.
Processo 2 0 composto (Ib) , ou um dos seus sais, pode ser preparado submetendo o composto (Ia), ou um dos seus sais, a uma reacção de eliminação do grupo protector do carboxi. O método adequado desta reacção pode ser uma redução convencional tal como a hidrólise e similares. (i) Caso da hidrólise A hidrólise é realizada preferencialmente em presença de uma base ou de um ácido, incluindo os ácidos de Lewis. 21
As bases adequadas podem ser bases inorgânicas e bases orgânicas, tais como um metal alcalino [por exemplo, sódio, potássio, etc.], um hidróxido ou carbonato ou bicarbonato desse metal alcalino, uma trialquilamina [por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano, 1, 8-diazabiciclo- [5.3.0] -undeca-7-eno ou similares.
Os ácidos adequados podem ser um ácido orgânico [por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloro-acético, ácido trifluoroacético, etc.] e um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, etc.). A eliminação, utilizando um ácido de Lewis, tal como um ácido tri-haloacético [por exemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.] ou similares, realiza-se preferencialmente em presença de agentes captadores de catiões [por exemplo, anisol, fenol, etc.]. A reacção tem lugar normalmente num solvente convencional seleccionado entre água, um álcool [por exemplo, metanol, etanol, etc.], cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, uma mistura destes solventes, ou qualquer outro solvente que não afecte negativamente a reacção. Também se pode utilizar como solvente uma base ou um ácido no estado líquido. A temperatura da reacção não é crítica, sendo esta realizada normalmente em condições de arrefecimento e/ou a uma temperatura moderada. (i) Caso da redução A redução realiza-se de um modo convencional, incluindo a redução química e a redução catalítica.
Os agentes redutores adequados para utilização em redução química são uma combinação de um metal (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.) ou de um composto metálico (por exemplo, cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.) e de um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido 22 trifluoroacético, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc.)
Os catalisadores adequados para utilização em redução catalítica são os convencionais, tais como os catalisadores de platina (por exemplo, placa de platina, esponja de platina, negro-de-platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc. ) , os catalisadores de paládio (por exemplo, esponja de paládio, negro--de-paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.), catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), os catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), os catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney, etc.), os catalisadores de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre Ullman, etc.), e similares. A redução decorre normalmente num solvente convencional que não afecte negativamente a reacção, tal como água, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetil-formamida, tetra-hidrofurano ou uma mistura destes solventes. Além disso, podem ser utilizados como solventes, em redução química, os ácidos mencionados anteriormente no caso de estes serem líquidos. A temperatura da reacção não é crítica e realiza-se em condições de arrefecimento e/ou a uma temperatura moderada.
Processo 3 0 composto (Ic) , ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (IV) , ou um dos seus sais, com o composto (V) , ou um dos seus sais. A reacção é realizada normalmente num solvente convencional seleccionado entre acetonitrilo, benzeno, Ν,Ν-dimetilformamida, tetra--hidrofurano, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, éter dietílico ou qualquer outro solvente que não afecte negativamente a reacção. A temperatura da reacção não é crítica e é realizada normalmente 23 em condições de arrefecimento e/ou aquecimento. A reacção decorre normalmente em presença de uma base.
As bases adequadas podem ser as especificadas no processo 1. Também se pode ser utilizar como solvente uma base no estado líquido.
Processo 4 0 composto (Id), ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (VI), ou um dos seus sais, com o composto (VII), ou um dos seus sais. A reacção é realizada normalmente num solvente convencional seleccionado entre acetonitrilo, benzeno, Ν,Ν-dimetilformamida, tetra--hidrofurano, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, éter dietílico ou qualquer outro solvente que não afecte negativamente a reacção. A temperatura da reacção não é crítica, decorrendo normalmente em condições de arrefecimento e/ou aquecimento. A reacção realiza-se normalmente em presença de uma base.
As bases adequadas podem ser as especificadas no processo 1.
Processo 5 0 composto (Ie), ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (VIII), ou um dos seus sais, com o composto (IX), ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais.
Os derivados reactivos adequados no grupo carboxi do composto (IX), podem ser um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado e similares. Os exemplos adequados podem ser um cloreto de ácido; uma azida ácida; um anidrido de ácido misturado com iam ácido, tal como um ácido fosfórico substituído (por exemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenil-fosfórico, ácido dibenzilfosfórico, um ácido fosfórico halogenado, etc.), um ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tio--sulfúrico, um ácido alcano-sulfónico (por exemplo, ácido metano--culfónico, ácido etano sulfónico, etc.), ácido sulfúrico, um ácido 24 alquilcarbónico, um ácido carboxílico alifático (por exemplo, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2-etilbutírico ou ácido tricloroacético, etc.) ou um ácido carboxílico aromático (por exemplo, ácido benzóico, etc.); um anidrido de ácido simétrico; uma amida activada com imidazol, imidazol 4-substítuido, dimetil-plrazol, triazol ou tetrazol; ou um éster actlvado (por exemplo, éster cianometílico, éster metoximetílico, éster dimetil-imino-metílico [(CH3) 2N=CH-], éster vinílico, éster propargílico, éster p--nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster pentacloro-fenílico, éster mesilfenílico, éster fenil-azo-fenílico, tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico, tioéster p--cresílico, tioéster carboximetílico, éster piranilico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster 8-quinolílico, etc.), ou um éster com um composto N-hidroxi (por exemplo, N,N-dimetil--hidroxilamina, l-hidroxi-2-(1H) -piridona, N-hidroxi-succimida, N--hidroxi-benzotriazol, N-hidroxiftalimida, l-hidroxi-6-cloro-lH--benzotriazol, etc.) e similares. Estes derivados reactivos podem ser seleccionados opcionalmente de acordo com a classe do composto (IX) a ser utilizado. A reacção é realizada normalmente num solvente convencional seleccionado entre água, acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro solvente que não afecte negativamente a reacção. Estes solventes convencionais também podem ser utilizados misturados com água.
Quando o composto (IX) é utilizado na reacção sob a forma de ácido livre ou sob a forma de sal, a reacção tem lugar preferencialmente em presença de uma agente convencional de condensação, tal como N,N-dimetilformamida; N-ciclo-hexil-N'-morfolinoetil-carbodiimida; ou similares. A reacção pode ser realizada em presença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como um bicarbonato de um metal alcalino, tri- -alquil inferior-amina, piridina, N-alquil inferior-morfolina, N,N- -di-alquil inferior-benzilamina, ou similares. A temperatura da 25 reacçao não é crítica, decorrendo normalmente em condições de arrefecimento e/ou aquecimento.
Processo 6 0 composto (Ig), ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (If) , ou um dos seus sais, com o composto (X) , ou um dos seus sais.
Esta reacção pode ser realizada de acordo com o método exposto no exemplo 20 descrito mais adiante, ou de forma semelhante.
Processo A O composto (XIII), ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (XI), ou um dos seus sais, com o composto (XII), ou um dos seus sais.
Esta reacção pode ser realizada de acordo com o método exposto na preparação 31 descrita mais adiante, ou de forma semelhante.
Processo B O composto (XV) , ou um dos seus sais, pode ser preparado submetendo o composto (XIV), ou um dos seus sais, a uma reacção de redução.
Esta reacção pode ser realizada de acordo com o método exposto na preparação 32 descrita mais adiante, ou de forma semelhante.
Processo C O composto (XVII), ou um dos seus sais, pode ser preparado submetendo o composto (XVI), ou um dos seus sais, a uma reacção de desidratação.
Esta reacção pode ser realizada de acordo com o método exposto na preparação 33 descrita mais adiante, ou de forma semelhante.
Processo D O composto (XIX), ou um dos seus sais, pode ser preparado submetendo o composto (XVIII), ou um dos seus sais, a uma reacção de oxidação. 26
Esta reacção pode ser realizada de acordo com os métodos expostos nas preparações 34 e 35 descritas mais adiante, ou de forma semelhante.
Processo E O composto (XX), ou um dos seus sais, pode ser preparado submetendo o composto (XV), ou um dos seus sais, a uma reacção de halogenação.
Esta reacção pode ser realizada de acordo com o método exposto na preparação 40-(1) descrita mais adiante, ou de forma semelhante.
Processo F O composto (XXII), ou um dos seus sais, pode ser preparado submetendo o composto (XXI), ou um dos seus sais, a uma reacção de redução.
Esta reacção pode ser realizada de acordo com os métodos expostos nas preparações 1, 11, 13 e 40-(2) descritas mais adiante, ou de forma semelhante.
Processo G O composto (XXV), ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (XXIII), ou um dos seus sais, com o composto (XXIV), ou um dos seus sais.
Esta reacção pode ser realizada de acordo com os métodos expostos nas preparações 2 e 46 descritas mais adiante, ou de forma semelhante.
Processo H O composto (II), ou um dos seus sais, pode ser preparado submetendo o composto (XXXXIV), ou um dos seus sais, a uma reacção de eliminação do grupo protector de hidroxi. O reagente a ser utilizado nesta reacção pode ser um halo--trialquil-silano (por exemplo, iodo-trimetil-silano, etc.), um tio-alcóxido de um metal alcalino (por exemplo, tioetóxido de sódio, 27 etc.), um sulfureto de um metal alcalino (por exemplo, sulfureto de sódio, etc.); um difenil-fosforeto de um metal alcalino (por exemplo, difenil-fosforeto de lítio, etc.), um halogeneto de alumínio (por exemplo, cloreto de alumínio, brometo de alumínio, etc.), um tri-halogeneto de boro (por exemplo, tricloreto de boro, tribrometo de boro, etc.), cloridrato de pirldlna, um halogeneto de alqull--magnésio (por exemplo, iodeto de metil-magnésio, etc.), um halogeneto de lítio (por exemplo, cloreto de lítio, etc.), um halogeneto de tetra-alquilamónio (por exemplo, fluoreto de tetrabutil-amónio, etc.), uma combinação de metionina e de um ácido sulfónico (por exemplo, ácido metano-sulfónico, etc.), e similares. A reacção realiza-se normalmente num solvente convencional seleccionado entre água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, dicloro-metano, dicloreto de etileno, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, ou qualquer outro solvente orgânico que não afecte negativamente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica, decorrendo normalmente em condições de arrefecimento e/ou aquecimento.
Processo I 0 composto (XXVIII) , ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (XXVI) , ou um dos seus sais, com o composto (XXVII), ou um dos seus sais.
Esta reacção pode ser realizada de acordo com o método exposto nas preparações 8, 17 e 19 descritas mais adiante, ou de forma semelhante. 0 compostos (XXVII) , ou um dos seus sais, pode ser preparado de acordo com o método exposto na preparação 7 descrita mais adiante, ou de forma semelhante a esta.
Processo J 0 composto (XXX) ou um dos seus sais, pode ser preparado a partir do composto (XXIX) , ou um dos seus sais, de acordo com o 28 método exposto na preparação 54 descrita mais adiante, ou de forma semelhante.
Processo K 0 composto (XXXI), ou um dos seus sais, pode ser preparado submetendo o composto (XV) , ou um dos seus sais, a uma reacção de redução.
Esta redução pode ser realizada de forma semelhante ao processo 2 descrito antes, pelo que os derivados reactivos utilizáveis e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) podem ser os indicados no processo 2.
Processo L 0 composto (XXXIII), ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (XXIII), ou um dos seus sais, com o composto (XXXII) , ou um dos seus sais.
Esta reacção pode ser realizada de acordo com o método exposto na preparação 7 descrita mais adiante, ou de forma semelhante. A reacção tem lugar normalmente num solvente convencional seleccionado entre acetonitrilo, benzeno, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, cloreto de etileno, piridina, clorofórmio, éter dietilico ou qualquer outro solvente que não afecte negativamente a reacção. A temperatura da reacção não é critica, decorrendo normalmente em condições de arrefecimento e/ou temperatura moderada. A reacção tem lugar normalmente em presença de uma base.
As bases adequadas podem ser as especificadas no processo 1.
Processo M 0 composto (XXXVI), ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (XXXIV), ou um dos seus sais, com o composto (XXXV), ou um dos seus sais.
Esta reacção pode ser realizada de acordo com o método exposto na preparação 38 descrita mais adiante, ou de forma semelhante. 29
Processo N 0 composto (XXXXV), ou um dos seus sais, pode ser preparado submetendo o composto (XXIII), ou um dos seus sais, a uma reacção de halogenação.
Esta reacção pode ser realizada de acordo com os métodos expostos nas preparações 14 e 15 descritas mais adiante, ou de forma semelhante.
Processo 0 0 composto (XXXVIII), ou um dos seus sais, pode ser preparado submetendo o composto (XXXVII) , ou um dos seus sais, a uma reacção de halogenação.
Esta reacção pode ser realizada de acordo com o método exposto na preparação 21 descrita mais adiante, ou de forma semelhante.
Processo P 0 composto (XXXX), ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (XXXIX), ou um dos seus sais, com o composto (IX) ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais.
Esta reacção pode ser realizada de forma semelhante à do processo 5 anteriormente descrito, pelo que os derivados reactivos utilizáveis e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) podem ser os indicados no processo 5.
Processo Q 0 composto (IV), ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (XXXXI), ou um dos seus sais, com o composto (III), ou um dos seus sais.
Esta reacção pode ser realizada de forma semelhante à do processo 1 anteriormente descrito, pelo que os derivados reactivos utilizáveis e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) podem ser os indicados no processo 1. 30
Processo R 0 composto (VI), ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (IV) , ou um dos seus sais, com o composto (XXXXII) , ou um dos seus sais. A reacçâo é realizada normalmente num solvente convencional seleccionado entre acetonitrilo, benzeno, Ν,Ν-diitietilformamida, tetra--hidrofurano, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, éter dietilico ou qualquer outro solvente que não afecte negativamente a reacção. A temperatura da reacção não é critica, decorrendo normalmente em condições de arrefecimento e/ou aquecimento. A reacçâo realiza-se normalmente em presença de uma base.
As bases adequadas podem ser as especificadas no processo 1.
Processo S 0 composto (VIII) , ou um dos seus sais, pode ser preparado submetendo o composto (XXXXIII), ou um dos seus sais, a uma reacção de eliminação do grupo protector de amino.
Esta reacção pode ser realizada de forma semelhante à do processo 2 anteriormente descrito, pelo que os derivados reactivos utilizáveis e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) podem ser os indicados no processo 2. 0 composto (I) da presente invenção e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis possuem actividades farmacológicas tais como uma actividade inibidora da agregação de plaquetas, actividade vasodilatadora, actividade anti-hipertensiva ou similares e são antagonistas da prostaglandina I2, pelo que podem ser utilizados para o tratamento e/ou prevenção da obstrução arterial (por exemplo, obstrução arterial crónica, etc.), doenças cerebrovasculares, úlcera gástrica, hepatite, insuficiência hepática, cirrose hepática, arteriosclerose, doença isquémica cardíaca, restenose devido a angio-plastia coronária transluminal percutânea, hipertensão, inflamação, insuficiência cardíaca, doença renal (por exemplo, insuficiência renal, nefrite, otc.) , complicaçõco diabéticas (por exemplo, ncuro- 31 patia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, etc.)/ perturbações da circulação periférica, e similares, e também podem ser utilizados para proteger os órgãos depois de um transplante.
Para demonstrar a utilidade do composto (I) em questão, apresenta-se seguidamente os dados farmacológicos dos compostos representativos do mesmo.
(i) Inibição da agregação plaquetária humana induzida por ADP (I) Composto de ensaio: (1) sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de [5-(carboximetoxi)--2-hidroxi-l,2, 3,4-tetra-hidro-2-naftil]-metilo (2) 2-[ (1,2,3,4-tetra-hidro-5-carboximetoxi-2-naftil) -metil]--6-difenil-metil-3-(2H)-piridazinona (II) Método de ensaio
Recolheu-se sangue humano de voluntários sãos e misturou-se com 1/10 de volume de citrato de sódio a 3,8%, pH=7,4. Centrifugou-se o sangue com citrato a 150xg durante 10 minutos e separou-se o plasma rico em plaquetas (PRP). Centrifugou-se o sangue restante durante mais 10 minutos a 1500xg para preparar plasma pobre em plaquetas (PPP) , que foi utilizado como referência para a agregação plaquetária. Os estudos de agregação foram feitos utilizando um aparelho ‘HEMATRACER 801’ (NBS, JAPÃO) , que é um agregómetro de 8 canais. Foram misturados 25 μΙ, de solução de amostra e 225 μΙ, de PRP e agitou-se a 1000 rpm durante 2 minutos a 37 °C. A agregação foi induzida por meio de uma solução de ADP com uma concentração final igual a 2,5 μΜ. (III) Resultado do ensaio
Composto de ensaio Inibição (%) (Tj (1,0xl0_/M) 97+ 1,2 (2) (l,0xl0'bM) 100+0,4 média + D.P. 32 ii) Efeito sobre a pressão sanguínea arterial média em murganhos conscientes (I) Composto de ensaio: sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de [5-(carboximetoxi) --1,2,3, 4-tetra-hidro-2-naftil]-metilo (II) Método de ensaio
Foram utilizados murganhos (machos) Sprague-Dawley de 8-9 semanas de idade que foram anestesiados com éter. Inseriu-se na artéria femural dos ratos uma cânula de polietileno cheia de solução de heparina para medir a pressão arterial média. Mediu-se a pressão arterial média com um transdutor de pressão e registou-se num polígrafo. Através de uma cânula de polietileno inserida na veia femural, administrou-se o composto de ensaio dissolvido em etanol, polietileno-glicol e água destilada (1:1:1), à razão de 1 mL/kg. Considerou-se o efeito intravenoso hipotensivo do composto de ensaio como sendo a redução máxima (Rmáx) . Dito de forma abreviada, considerou-se Rmáx como sendo a % máxima de variação comparativamente com a pressão arterial média anterior à administração do composto de ensaio. (III)Resultado do ensaio:
Composto de ensaio Rmáx.(%) 10 mg/Kg 27,5 iii) Ensaio de ligação ao receptor (I) Composto de ensaio: sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de (2R)-[5-(carboximetoxi) --2-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-2-naftil]-metilo (II) Método de ensaio
Clonou-se o ADNc do receptor IP humano e fez-se a sua expressão em C0S7, utilizando o vector pCDM8 de forma semelhante à descrita 33
nas obras seguintes: [J. Biol. Chem., Vol. 269, No. 16, pp 12173-12178 (1994); Circulation, Vol. 90, No. 4, pp 1643-1647 (1994), FEBS
Letters 344 (1994) 74-78].
Após a transfecção efectuou-se a colheita das células que expressam o receptor IP humano, utilizando para tal um raspador de células a 4°C, tendo sido guardadas a -80°C. A composição da solução tampão de ensaio era a seguinte: MES 20 mM (pH=6,0), MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM e FPMS 0,1 mM. Descongelou--se as células congeladas e manteve-se a incubar aliquotas (4,5xl05 células) durante 60 minutos com agitação a 30°C em tubos de plástico, em 100 μ!_, de solução tampão de ensaio com 10 nM de ‘[3H]-iloprost’, na presença ou na ausência do composto de ensaio (1x10_6M) .
Para se determinar a ligação não especifica, adicionou-se ‘iloprost’ a 10 μΜ. Cada ensaio foi realizado duas vezes. Filtrou-se a mistura de reacção através de um filtro de vidro Whatman GF/C para parar a reacção. Após a lavagem do filtro com solução tampão de ensaio, arrefecido com gelo, contou-se a radioactividade do filtro. Subtraiu-se a ligação não especifica à ligação total para se obter a ligação específica. Considerou-se o efeito do composto de ensaio como sendo a % de inibição da ligação específica de ‘[3H]-iloprost’. (III)Resultado do ensaio
Inibição(%): 96,5 A composição farmacêutica da presente invenção pode ser utilizada sob a forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, no estado sólido, semi-sólido ou líquido (por exemplo, comprimidos, grânulos, comprimidos para chupar, cápsulas, supositórios, cremes, pomadas, aerossóis, pós, soluções, emulsões, suspensões, etc.) que contém como ingrediente activo o composto (I) em questão ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequada para administração rectal, pulmonar (inalação nasal ou bucal), nasal, ocular, externa (tópica), oral ou parentérica (que pode ser subcutânea, intravenosa ou intramuscular) ou por insuflação. 34 A composição farmacêutica da presente invenção pode conter diferentes materiais veiculares orgânicos ou inorgânicos utilizados convencionalmente com fins farmacêuticos, tais como excipientes (por exemplo, sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, etc.), agentes aglutinantes (por exemplo, celulose, metil-celulose, hidroxi--propil-celulose, polipropil-pirrolidona, gelatina, goma arábica, polietileno-glicol, sacarose, amido, etc.), desintegrantes (por exemplo, amido, carboximetil-celulose, sal cálcico de carboximetil--celulose, hidroxipropilamido, glicol-amido de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, etc.), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, lauril-sulfato de sódio, etc.), agentes aromatizantes (por exemplo, ácido cítrico, mentol, glicina, pó de laranja, etc.), conservantes (por exemplo, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno, propilparabeno, etc.), estabilizantes (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, etc.), agentes de suspensão (por exemplo, metil--celulose, polivinil-pirrolidona, estearato de alumínio, etc.), agentes dispersantes, agente de diluição aquosa (por exemplo água), bases de cera (por exemplo, manteiga de cacau, polietileno-glicol, vaselina branca, etc.). 0 ingrediente eficaz pode ser administrado normalmente segundo uma dose unitária compreendida entre 0,01 mg/Kg e 50 mg/Kg, 1 a 4 vezes por dia. Não obstante, a dose anterior pode ser aumentada ou diminuída de acordo com a idade, peso, estado de saúde do paciente ou o método de administração.
As preparações e exemplos seguintes são apresentados unicamente com o fim de ilustrar minuciosamente a presente invenção.
Preparação 1
Durante 2,5 horas agitou-se, a 0°C, uma suspensão de 1,02 g de (5-metoxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-l-naftil)-acetato de etilo e 0,20 g de hidreto de alumínio e lítio em 15 mL de tetra-hidrofurano. 35
Verteu-se a solução sobre ácido clorídrico 1 N frio, filtrou-se a mistura resultante através de Celite e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 0,85 g de 2-(5-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftil)-etanol com o aspecto de um óleo incolor. RMN (CDC13, δ): 1, 66-2,07 (7H, m) , 2,49-2,76 (2H, m) , 2,92-2,99 (1H, m) , 3,77 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,81 (3H, s) , 6,67 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,11 (1H, dd, J=8,0, 7,7 Hz). ( + ) EM-IQPA m/z: 207 (M++l).
Preparação 2
Durante 2 horas agitou-se, a 100°C, uma mistura de 192 mg de (1,2, 3,4-tetra-hidro-5-metoxi-2-naftil)-metanol e 348 mg de cloreto de N,N-difenilcarbamoílo em 180 mg de piridina, deixou-se arrefecer à temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico IN. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com salmoura, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Triturou-se 0 resíduo com éter dietílico para se obter 218 mg de Ν,Ν-difenilcarbamato de (1,2,3,4-tetra-hidro-5-metoxi-2-naftil) -metilo com o aspecto de um pó de cor púrpura pálido.
Ponto de fusão: 143,5°C-146°C IV (Nujol) : 1710, 1260 cm'1 RMN (CDCI3, δ): 1,22-1 ,43 d H, m) , 1,8-2,05 (2H, m) , 2,35-2,6 (2H, m) , 2,65- 2,9 (2H, m) , 3,80 (3H, s), 4,06- •4,23 (2H, m) , 6,65 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,65 (1H, d, J= =7,9 Hz), 7,11 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,16-7,38 (10H, m) . ( + ) EM-IQPA m/z: 388 (M++l) .
Preparação 3 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da preparação 2: Ν,Ν-difenilcarbamato de 2-(5-metoxi-l, 2,3,4-tetra--hidro-l-naftil) -etilo 36
Ponto de fusão: 97°C IV(Nujol): 1710 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 1,68-2,01 (6H, m) , 2,46-2,74 (3H, m), 3,79 (3H, s), 4,26 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,64 (1H, d, J=8,0
Hz), 7,05 (1H, dd, J=8,0, 7,7 Hz), 7,16-7,38 (10H, m) . (+) APCI MS m/z: 442 (M++l).
Preparação 4
Durante 22 horas agitou-se, à temperatura ambiente, uma suspensão de 1,93 g de Ν,Ν-difenilcarbamato de (1,2,3,4-tetra-hidro-5-metoxi--2-naftil)-metilo e 7,43 g de DL-metionina em 47,9 mL de ácido metano-sulfónico e depois verteu-se sobre gelo fundente. Extraiu--se a mistura resultante com acetato de etilo. Lavou-se o extracto sucessivamente com salmoura (2 vezes), uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter 82 mg de Ν,Ν-difenilcarbamato de (1,2,3, 4-tetra-hidro-5-hidroxi-2-naftil) --metilo com o aspecto de um sólido amarelo.
Ponto de fusão: 96°C-98°C IV(Nujol): 3330, 1675, 1585cm_1 RMN (CDCI3, δ): 1,25-1,47 (1H, m) , 1,85-2,05 (2H, m), 2,42-2,59 (2H, m), 2,66-2,84 (2H, m) , 4,07-4,23 (2H, m), 5,05 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,62 (1H, d, 3=1,1 Hz), 6,96 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,15-7,68 (10H, m). (+) EM-IQPA m/z: 374 (M++l).
Análise elementar, calculado para C24H23NO3 = C 77,19, H 6,21, N 3,75
Encontrado: C 77,31, H 6,29, N 3,67
Preparação 5
Durante 16 horas agitou-se, à temperatura ambiente, uma suspensão de 0,93 g de Ν,Ν-difenilcarbamato de 2- (5-metoxi-l,2, 3, 4-tetra-hidro- 37 -1-naftil) -etilo e 3,50 g de DL-metionina em 15 mL de ácido metano--sulfónico e depois verteu-se sobre gelo fundente. Extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo. Lavou-se o extracto sucessivamente com ácido cloridrico a 5% e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 0,77 g de Ν,Ν-difenilcarbamato de 2- (5-hidroxi-l, 2, 3,4-tetra-hidro-l-naftil) --etilo.
Exemplo 1
Durante 5,5 horas agitou-se, à temperatura ambiente, uma suspensão de 67 mg de N,N-difenilcarbamato de (1,2,3,4-tetra-hidro--5-hidroxi-2-naftil)-metilo, 33 mg de bromoacetato de etilo e 37 mg de carbonato de potássio em 1,0 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura (2 vezes), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou--se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (tolueno--acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter 61 mg de N,N--difenilcarbamato de [5- (etoxi-carbonilmetoxi) -1,2,3, 4-tetra-hidro--2-naftil]-metilo sob a forma de um óleo. IV (película) : 1755, 1710, 1585, 1200 cm'1 ( + ) EM-IQPA m/z: 460(M++1).
Exemplo 2 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do exemplo 1. N, N-difenilcarbamato de 2-[5- (etoxi-carbonilmetoxi) -1,2,3, 4-tetra- -hidro-l-naftil]-etilo IV(película) : 1760-1710 (largo) cm'1 RMN (CDC13, δ): 1,29 (3H, t, J-7,1 Hz), 1,57-2,00 (6H, m) , 2,48-2,76 (3H, m), 4,18-4,31 (4H, m), 4,60 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,61 (1 H, d, J=7,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J=8,0, 7,7 Hz), 7,05-7,38 (10H, m). 38 ( + ) EM-IQPA m/z: 474 (M++l) . Exemplo 3
Durante 1 hora agitou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 59 mg de Ν,Ν-difenilcarbamato de [5- (etoxi-carbonilmetoxi)-1,2,3, 4--tetra-hidro-2-naftil]-metilo e 0,15 mL de solução de hidróxido de sódio IN em 1,5 mL de etanol, neutralizou-se com 0,15 mL de ácido clorídrico 1 N e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Pulverizou-se o resíduo em n-hexano para se obter 47 mg de Ν,Ν-difenilcarbamato de [5-(carboximetoxi)-1,2,3, 4--tetra-hidro-2-naftil]-metilo com o aspecto de um pó incolor.
Ponto de fusão: 137°C-141,5°C IV(Nujol): 1740, 1705, 1580, 1250 cm'1 RMN (DMSO-de, δ): 1,2-1,35 (1H, m) , 1,75-2,0 (2H, m) , 2,27-2,83 (4H, m), 4,06 (2H, d lr, J=5,8 Hz), 4,64 (2H, s) , 6,59 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,01 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,23-7,43 (10H, m), 12,95 (1H, s lr). ( + ) EM-IQPA m/z: 432 (M++l) .
Exemplo 4
Durante 30 minutos agitou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 0,83 g de Ν,Ν-difenilcarbamato de 2-[5-(etoxi-carbonilmetoxi) --1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftil]-etilo e 2,1 mL de uma solução de hidróxido de sódio IN em 5 mL de dioxano e depois lavou-se com éter. Acidificou-se a camada aquosa resultante com ácido clorídrico a 10% e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Pulverizou-se o resíduo em 2-propanol para se obter 0,46 g de N,N--difenilcarbamato de 2-[5- (carboximetoxi) -1,2,3,4-tetra-hidro-l--naftil]-etilo com o aspecto de um pó incolor.
Ponto de fusão: 145°C 39 IV(Nujol): 1730, 1695 cm'1 RMN (DMSO-de, δ): 1,60-1,91 (6H, m) , 2,42-2,60 (3H, m) , 3,57 (1H, largo), 4,15 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,61 (2H, s), 6,54 (1H, d, 3=1,1 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,1 Hz) , 6,99 (1H, dd, J=8,l, 7,7 Hz), 7,20-7,41 (10H, m) . ( + ) EM-IQPA m/z: 446 (M++l) .
Exemplo 5
Evaporou-se in vacuo uma solução de 0,12 g de N,N-difenil-carbamato de 2-[5- (carboximetoxi) -1,2,3, 4-tetra-hidro-l-naftil]-etilo e 0,2 65 mL de uma solução de hidróxido de sódio IN em etanol. Pulverizou-se o resíduo em etanol para se obter 0,46 g de sal sódico de N, N-difenilcarbamato de 2—[5— (carboximetoxi) -1,2,3, 4-tetra--hidro-l-naftil]-etilo com o aspecto de um pó incolor.
Ponto de fusão: 200°C-215°C IV(Nujol): 1700, 1610 cm-1 RMN (CD30D, δ): 1,67-2,01 (6H, m) , 2,57-2,85 (3H, m) , 4,18-4,26 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,49 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,56 (1H, d, J=8,l Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,l, 7,7 Hz), 7,20-7,40 (10H, m). EM-BAR m/z: 4 68 (M+) .
Exemplo 6 A uma solução de 570 mg de N,N-difenilcarbamato de [5-(etoxi--carbonilmetoxi) -2-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-2-naftil]-metilo em 20 mL de etanol adicionou-se 1,2 mL de uma solução de hidróxido de sódio. Depois de se ter agitado durante 4 horas à temperatura ambiente, separou-se o solvente in vacuo para se obter 500 mg do sal sódico de N,N-difenilcarbamato de [5-(carboximetoxi)-2-hidroxi--1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil]-metilo. IV(Nujol): 3300-3400, 1700, 1580 cm"1 RMN (DaO, δ): 1,2-1,6 (2H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 3,72 (1 H, d, J=11,0 Hz), 3,85 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,13 (2H, s), 6,29 (2H, m), 6,4-7,0 (12H, m) 40 EM-BAR m/z: 4 70 (M+) .
Preparação 6 A uma solução de 1,00 g de (5-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-2--naftil)-metanol em 10 mL de piridina anidra adicionou-se 1,15 g de cloreto de p-tolueno-sulfonilo, com arrefecimento em banho de gelo. Agitou-se a mistura durante 1 dia à temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (2 vezes), ácido clorídrico 1 N e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia esm coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etilo=10:l) para se obter 2,70 g de p-tolueno--sulfonato de (5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-2-naftil)-metilo com o aspecto de um pó branco.
Ponto de fusão: 81-82°C IV(Nujol): 1590, 1370, 1260, 1180, 790, 770,720 cm'1 RMN (CDC13, δ): 1,10-1,50 (1H, m), 1,8-2,20 (2H, m) , 2,20-2,60 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,60-2,95 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,99 (2H, d, J=6,6 Hz), 6,64 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,64 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J=7,9 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,2 Hz).
Preparação 7
Durante 3 dias manteve-se ao refluxo uma solução de 25 g de 1,1-difenilacetona e 41,6 g de mono-hidrato de ácido glioxílico em 75 mL de 1,2-dimetoxi-etano, durante 3 dias. Repartiu-se a solução entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com água (2 vezes) e evaporou-se in vacuo. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e 200 mL de uma solução de amoníaco e separou-se a camada aquosa. Adicionou-se à camada aquosa 22,6 g de hidrato de hidrazina e agitou-se a mistura durante 2 horas a 100°C. Depois de ter arrefecido, extraiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Deixou-se o resíduo recristalizar em acetato de etilo para se obter 6,26 g de 6-difenilmetil-3(2H)-piridazinona com o aspecto de um pó branco. 41
Ponto de fusão: 161-162°C IV (Nujol): 3300-2800, 1660, 1600, 760, 740, 700 cm"1 RMN (CDC13, δ): 5,44 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,10-7,40 (11H, m), 11,29(1H, slr). EM (+ IQPA): 263 (M++l)
Análise elementar, calculado para C17H14N2O = C 77,84, H 5,38, N 10,68
Encontrado: C 77,76, H 5,39, N 10,66
Preparação 8
Durante 30 minutos agitou-se, a 0°C, uma suspensão de 0,58 g de 6-difenilmetil-3 (2H) -piridazinona e 110 mg de hidreto de sódio (60%) em 7 mL de N, N-dimetilformamida anidra. Adicionou-se à suspensão, gota a gota e à temperatura ambiente, uma solução de 0,77 g de p-tolueno-sulfonato de (5-metoxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-2--naftil) -metilo em 5 mL de N,N-dimetilformamida anidra. Agitou-se a mistura durante 6 horas, verteu-se sobre ácido clorídrico 1 N em gelo e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se o extracto, lavou-se com água (2 vezes) e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por croma-tografia em coluna de gel de sílica (m-hexano:acetato de etilo = 5:1-3:1) para se obter 0,61 g de 2-[(l,2,3,4-tetra-hidro-5-metoxi--2-naftil)-metil]-6-difenilmetil-3 (2H)-piridazinona com o aspecto de um óleo amarelo pálido. IV(película) : 1660, 1590, 770, 700 cm"1 RMN (CDCI3, 8): 1,35-1,55 (1H, m), 1,80-2,00 (1H, m), 2,25-3,00 (5H, m), 3,80 (3H, s), 4,05-4,25 (2H, m), 5,45 (1H, s), 6,61 (1H, d, J=6,9 Hz), 6,64 (1H, d, J=6,9 Hz), 6,87 (1H, d, J-9,5 Hz), 7,00-7,35 (12H, m) . EM (+ IQPA): 437 (M++l).
Preparação 9 A uma solução de 0,60 g de 2-[ (1,2,3,4-tetra-hidro-5-metoxi-2--nafLil) -meLil]-6-direxiilmeLil-3 (2H) -piridazinona em 5 mL de dicloro- 42 metano anidro adicionou-se, gota a gota, tribrometo de boro 1 N em 1,5 mL de diclorometano, com arrefecimento em banho de gelo. Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 2,5 horas. Verteu-se a mistura sobre ácido clorídrico 1 N e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se o extracto, lavou-se com salmoura, secou-se sobre suilaLo de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etilo=l:l) para se obter 0,44 g de 2-[ (1,2,3,4-tetra-hidro-5--hidroxi-2-naftil) -metil]-6-difenilmetil-3 (2H) -piridazinona com o aspecto de um óleo amarelo pálido. IV(película): 3000-3500, 1650, 770, 700 cm-1 RMN (CDC13, δ): 1,35-1,66 (1 H, m), 1,80-2,00 (1 H, m) , 2,25-2,90 (5H, m), 4,00-4,30 (2H, m), 5,47 (1H, s), 6,55-6,65 (2H, m) , 6,90- -7,35 (14H, m). EM (+ IQPA): 423 (M++l).
Exemplo 7
Durante 6 horas manteve-se ao refluxo uma suspensão de 425 mg de 2[ (1,2,3,4-tetra-hidro-5-hidroxi-2-naftil) -metil]-6-difenilmetil--3 (2H)-piridazinona, 184 mg de bromoacetato de etilo e 152,9 mg de carbonato de potássio em 15 mL de acetonitrilo. Depois de ter arrefecido, separou-se por filtração o sólido precipitado e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etilo=l:l) para se obter 0,43 g de 2-[ (1,2,3,4-tetra-hidro-5-etoxi-carbonilmetoxi-2--naftil)-metil]-6-difenilmetil-3 (2H)-piridazinona com o aspecto de um óleo amarelo pálido. IV(película): 1750, 1660, 1580, 760, 720, 700 cm'1 RMN (CDCI3, δ): 1,35-1,60 (1H, m) , 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 1,80-2,00 (1H, m), 2,20-3,20 (5H, m), 4,15-4,20 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,61 (2H, s), 5,45 (1H, s), 6,51 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,86 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J=7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,10-7,35 (11H, m). 43 EM (+ IQPA): 509 (M++l). Exemplo 8
Durante 5 horas agitou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 0,43 g de 2-[ (1,2,3, 4-tetra-hidro-5-etoxi-carbonilmetoxi-2-naftil)--metil]-6-difenilmetil-3 (2H)-piridazinona em 9,0 mL de 1,2-dimetoxi-etano e 0,85 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 N. Evaporou-se a solução in vacuo e extraiu-se com acetato de etilo e ácido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Deixou-se o residuo cristalizar em n-hexano, acetato de etilo e éter para se obter 330 mg de 2-[ (1,2,3,4-tetra-hidro-5--carboxi-metoxi-2-naftil) -metil]-6-difenilmetil-3 (2H) -piridazinona com o aspecto de um pó branco.
Ponto de fusão: 176-178°C IV(Nujol): 2600-2200, 1740, 1640, 770, 700 cm'1 RMN (DMSO-dê, δ): 1,20-1,45 (1H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 2,10-2,90 (5H, m), 3,90-4,10 (2H, m), 4,65 (2H, s), 5,57 (1H, s), 6,55-6,65 (2H, m) , 6,90-7,05 (2H, m) , 7,20-7,35 (11H, m), 12,96 (1H, s lr) EM (+ IQPA): 481 (M++l)
Preparação 10
Agitou-se em atmosfera de hidrogénio (2-3 atm) à temperatura ambiente, durante 22 horas, uma mistura de 2,22 g de (1R,2S)-[1--hidroxi-5-metoxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro-2-naftil]-formato de metilo e paládio a 10% sobre carvão em 50 mL de etanol. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado in vacuo. Purificou--se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (n--hexano:acetato de etilo=4:l) para se obter 1,66 g de (S)-(5-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-formato de metilo com o aspecto de um óleo incolor. RMN (CDCI3, δ): 1,70-1,90 (1H, m) , 2,15-2,30 (1H, m) , 2,50-3,00 (5H, m), 3,74 (3H, s), 3,81 (3H, s) , 6, 60-6,75 (2H, m), 7,05-7,15 (1H, m) . 44 EM (+ IQPA) : 221 (M++l) .
Preparação 11 A uma mistura de 0,28 g de hidreto de alumínio e lítio em 5 mL de tetra-hidrofurano (THF) anidro adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,65 g de (S) - (5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-2-naftil) --tormato de metilo em 7 mL de THF a -bO°c, em atmosfera de azoto. Decorrida 1 hora, adicionou-se à mistura de reacção a -60°C, gota a gota, uma mistura de uma solução de 5 mL de ácido clorídrico 1 N e 5 mL de THF. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução de ácido clorídrico 1 N, com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou--se in vacuo para se obter 1,23 g de (5-metoxí-l, 2,3,4-tetra-hidro--2-naftil)-metanol com o aspecto de um pó branco.
[cx]30d = -71,98° (0=1,26, CH2C12) . RMN (CDC13, δ): 1,25-2,20 (4H, m), 2,40-2,65 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,62 (2H, d, J=6,3 Hz), 3,81 (3H, s), 6,66 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,72 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,08 (1H, d, J=7,9 Hz, 7,9 Hz)
Preparação 12 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da preparação 6.
Metano-sulfonato de (S) - (5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-2-naftil) --metilo [<x]25d = -45,70° (01,00, CH2C12) . IV (película): 1580, 1340, 1170 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,30-1,60 (1H, m), 1,90-2,30 (2H, m), 2,45-2,70 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,81 (3H, s) , 4,20 (2H, d, J=6,5 Hz), 6,60-6,75 (2H, m), 7,00-7,25 (1H, m) EM (+ IQPA) : 271 (M++l)
Preparação 13 A uma solução de 0,75 g de (5-metoxi-3,4-di-hidro-2-naftil) --formato de metilo em 10 mL de tolueno adicionou-se, gota a gota, 45 uma solução de hidreto de diisobutil-alumínio [1,02 N em tolueno (6,7 mL)] a 4°C-6°C em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura de reacção nas mesmas condições durante 2,5 horas. Verteu-se a mistura sobre uma solução saturada de cloreto de amónio, separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 0,66 g de (5-metoxi-3,4-di-hidro-2-naftil)-metanol impuro com o aspecto de um óleo incolor. IV(película) : 3700-3100, 1600, 1580 cm'1 RMN (CDC13, δ): 2,28 (2H, t, J=8,5 Hz), 2,85 (2H, t, J=8,5 Hz), 3,83 (3H, s), 4,22 (2H, d, J=4,7 Hz), 6,42 (1H, t, J=l,5 Hz), 6,60-6,80 (2H, m), 7,05-7,15 (1H, m) . EM (+ IQPA) : 173 (M++l -H20) .
Preparação 14
Adicionou-se tetrabrometo de carbono (1,00 g x4), em porções, a uma solução de 2,00 g de (3,4-di-hidro-5-metoxi-2-naftil)-metanol e 4,14 g de trifenilfosfina em 40 mL de diclorometano à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante 2 dias e evaporou--se in vacuo. Adicionou-se ao resíduo hexano e éter dietilico, separou-se o pó branco por filtração e evaporou-se 0 filtrado in vacuo para se obter 3-bromometil-l, 2-di-hidro-8-metoxinaftaleno impuro com o aspecto de um óleo amarelo pálido.
Preparação 15 A uma solução de 0,20 g de 2-(5-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l--naftil) -etanol e 0,42 g de trifenilfosfina em 10 mL de diclorometano adicionou-se 0,90 g de tetra-bromometano a 5°C. Agitou-se a solução a 5°C durante 1,5 horas e evaporou-se in vacuo. Adicionou-se ao resíduo acetato de etilo e separou se o material insolúvel por filtração. Evaporou-se a solução de acetato de etilo in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (n-hexano) sobre gel de sílica para se obter brometo de 2-(5-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro--1-naftil)-etilo com o aspecto de um óleo incolor. 46 RMN (CDC13, δ): 1, 64-1,85 (4H, m), 2,03-2,29 (2H, m), 2,57-2,76 (2H, m), 2,98-3, 02 (1H, m) , 3,45-3,60 (2H, m), 3,81 (3H, s), 6,68 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz). EM (IQPA) m/z: 261, 271 (M++l) .
Preparação 16
Preparou-se o composto (S) —2—[ (1,2,3,4-tetra-hidro-5-metoxi-2--naftil) -metil]-6-difenilmetil-3 (2H) -piridazinona) -metilo a partir de metano-sulfonato de (S) - (5-metoxi-l, 2, 3,4-tetra-hidro-2-naftil) --metilo de um modo semelhante ao da preparação 8.
[oc]30d = -29,76° (00,86, CH2C12) . RMN (CDCI3, δ): 1,35-1,55 (1H, m) , 1,80-2,00 (1H, m) , 2,25-3,00 (5H, m) , 3,80 (3H, s) , 4,05-4,25 (2H, m) , 5,45 (1H, s) , 6,61 (1H, d, J= 6.9 Hz), 6,64 (1H, d, J=6,9 Hz), 6,87 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,00-7,35 (12H, m). EM (+ IQPA): 437 (M++l).
Preparação 17 A uma solução de 0,39 g de terc-butóxido de potássio e 0,08 g de 18-éter coroa-6 em 4 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidra adicionou-se 6-difenilmetil-3 (2H)-piridazinona à temperatura ambiente. Passados 10 minutos adicionou-se à solução, 0,80 g de 3-bromometil--1,2-di-hidro-8-metoxinaftaleno e agitou-se à mesma temperatura, de um dia para o outro. Verteu-se a mistura de reacção sobre acetato de etilo e ácido clorídrico 1 N, separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, com uma solução aquosa de hidrogeno--carbonato de sódio e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etilo=l:l) para se obter 0,55 g de 2—[(3,4-di-hidro-5-metoxi-2-naftil) -metil]-6-difenil-metil-3(2H)-piridazinona. IV (CH2C12) : 1670, 1600 cm-1 47 RMN (CDC13, δ): 2,22 (2H, t, J=8,0 Hz), 2,77 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,82 (3H, s), OO (2H, s), 5,44 (1H, s) , 6,26 (1H, s), 6,22 (1H, d, J= 8,3 Hz), 6,73 (1H, d, J=7,5 Hz), 6, 86 (1H, d, J=9, 6 Hz), , 7,00-7,33 (12H, m) EM (+ IQPA): 435 (M++l)
Preparação 18
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da preparação 17. (1) 1- [ (3, 4-Di-hidro-5-metoxi-2-naftil) -metil] -5-difenilmetil-2 (1H) - -piridona IV (CH2CI2) : 1670, 1600 cm'1 RMN (CDCI3, δ): 2,16 (2H, t, J=8,2 Hz), 2,75 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,83 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,23 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,55-6,60 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,35 (12H, m) EM (+ IQPA): 434 (M++l) 2) 1- [ (3,4-Di-hidro-5-metoxi-2-naftil) -metil] -3-difenilmetil-2 (1H) - -piridona IV (CH2C12: 1650, 1600 cm"1 RMN (CDCI3, δ): 2,18 (2H, t, J=8,2 Hz), 2,79 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,81 (3H, s), 4,71 (2H, s) , 5,82 (1H, s), 6,11 (1H, t, 6,8 Hz), 6,24 (1H, s), 6,60-6,90 (3H, m) , 7,05-7,35 (12H, m) . EM (+ IQPA): 434 (M++l).
Preparação 19 A uma solução de 0,22 g de 6-dif enilmetil-3 (2H)-piridazinona e 0,10 g de terc-butóxido de potássio em 2 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se uma solução de 0,18 g de brometo de 2-(5-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftil)-etilo em 3 mL de N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas à mesma temperatura e repartiu-se entre água e acetato de eLilu. Lavou-se a camada orgânica com água (3 vezes) e salmoura, 48 secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (n-hexano-acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter 0,25 g de 2-[2-(5-metoxi-l,2,3,4-tetra--hidro-l-naftil)-etil]-6-difenilmetil-3 (2H)-piridazinona com o aspecto de um óleo. RMN (CDC13, δ): 1,65-2,05 (4H, m) , 2,10-2,28 (1H, m) , 2,50-2,85 (3H, m), 3,80 (3H, s), 4,07-4,33 (3H, m), 5,46 (1H, s) , 6,64 (1H, d, J« 8,5 Hz), 6,69 (1H, d, J=9,4 Hz), 6,84 (1H, d, J=9,4Hz), 7,02-7,36 (12H, m) . EM (IQPA) m/z: 451 (M++l) .
Preparação 20 49 -piridona
Ponto de fusão: 178°C-180°C IV (Nujol) : 3150, 1650 cm-1 RMN (CDC13, δ): 2,15 (2H, t, J=8,2 Hz), 2,70 (2H, t, J=8,2 Hz), 4,62 (2H, s), 5,26 (1H, s), 6,11 (1H, s),6,54 (1H, d, 7,3 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,85 (1H, d, 2,5 Hz), 6,95-7,33 (13H, m) . EM (+ IQPA): 420 (M++l). (4) 1- [ (3, 4-Di-hidro-5-hidroxi-2-naftil) -metil] -3-difenilmetil-2 (1H) - -piridona
Ponto de fusão: 196°C-197°C IV (Nujol) : 3250, 1640 cm'1 RMN (DMS0-d6, Ô): 2,10 (2H, t, J=8,3 Hz), 2,64 (2H, t, J=8,3 Hz), 4,63 (2H, s), 5,65 (1H, s) , 5,96 (1H, s), 6,24 (1H, t, 6,8Hz), 6,42 (1H, d, 7,2 Hz), 6,64 (1H, d, 7,5 Hz), 6,85-7,35 (12H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 9,24 (1H, s) . EM (+ IQPA): 420 (M++l).
Preparação 21
Durante 5 horas agitou-se, a 100°C, uma mistura de 100 mg de N, N-difenilcarbamato de (1,2,3, 4-tetra-hidro-5-hidroxi-2-naftil) --metilo e 35,8 mg de N-cloro-succinimida em 1,50 mL de 1,4-dioxano, deixou-se arrefecer à temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e salmoura. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter 62 mg de N, N-difenilcarbamato de (6- ou 8-cloro-l, 2,3,4-tetra-hidro-5-hidroxi-2-naftil)-metilo sob a forma de sólidos incolores.
Ponto de fusão: 138°C-144°C IV (Nujol): 3220, 1675, 1575, 1220 cm'1 RMN (CDCI3, δ): 1,20-1,41 (1H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 2,18-2,32 (1H, m), 50 2,42-2,56 (1Η, m) , 2,74-2,94 (2H, m), 4,07-4,28 (2H, m) , 4,91 (1H, s), 6,54 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,16-7,39 (10H, m) . ( + ) IQPA m/z: 408 (M++l) .
Preparação 22
Adicionou-se lentamente uma solução de 871 mg de azodicarboxilato de dietilo em 4 mL de tetra-hidrofurano a uma outra solução agitada de 961 mg de (1,2,3,4-tetra-hidro-5-metoxi-2-naftil)-metanol, 736 mg de ftalimida e 1,31 g de trifenilfosf ina em 10 mL de tetra--hidrofurano à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura resultante à mesma temperatura durante 24 horas. Evaporou-se a mistura de reacção in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia (tolueno) sobre gel de sílica. Evaporou-se o eluído in vacuo e triturou-se o resíduo com n-hexano para se obter 888 mg de N--[(1,2, 3, 4-tetra-hidro-5-metoxi-2-naftil)-metilj-ftalimida com o aspecto de um pó incolor.
Ponto de fusão: 143-144°C IV(Nujol): 1770, 1705, 1580, 1260 cm"1 RMN (CDC13, δ): 1,33-1,55 (1H, m), 1,93-2,03 (1H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,35-2,63 (2H, m), 2,75-2,97 (2H, m), 3,71 (2H, d, J=7,l Hz), 3,79 (3H, s), 6,62-6,69 (2H, m), 7,06 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,68-7,77 (2H, m), 7,82-7,90 (2H, m) . ( + ) IQPA m/z: 322 (M++l) .
Preparação 23 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da preparação 4. N-[ (1,2,3,4-tetra-hidro-5-hidroxi-2-naftil) -metil]-ftalimida IV(Nujol): 3310, 1765, 1690, 1585 cm"1 RMN (DMSO-de, δ): 1,38 (1H, m), 1,91 (1H, m) , 2,05 (1H, m) , 2,34-2,5 (2H, m), 2,69-2,77 (2H, m), 3,58 (2H, d, 7,0 Hz), 6,47 (1H, d, 7,4Hz), 6,56 (1H, d, 7,4Hz), 6,86 (1H, d, 7,4 Hz), 7,81-7,93 (4H, m), 9,15 (1H, s). 51 ( + ) EM IQPA m/z: 308 (M++l) . Preparação 24
Durante 3 horas manteve-se ao refluxo uma solução de 634 mg de N-[ (1, 2, 3, 4-tetra-hidro-5-hidroxi-2-naftil) -metil]-£talimida e 309 mg de mono-hidrato de hidrazina em 14 mL de etanol, deixou-se arrefecer à temperatura ambiente e evaporou-se in vacuo. Purificou--se o resíduo por cromatografia (cloreto de metileno-metanol) sobre alumina básica para se obter 281 mg de 6- (aminometil) -5,6,7,8--tetra-hidro-l-naftol com o aspecto de um pó incolor.
Ponto de fusão: 183-192°C IV(Nujol): 3350-3100, 2750-2300, 1580 cm'1 RMN (DMSO-de, δ): 1,11-1,32 (1H, m) , 1,58 (1H, m) , 1,91-1,97 (1H, m) , 2,23-2,45 (2H, m), 2, 68-2,80 (2H, m) , 3,1 (3H, lr) , 6,49 (1H, d, J= 7,6 Hz), 6,55 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,85 (1 H, t, J=7,7 Hz). (+) IQPA m/z; 178 (M++l) .
Preparação 25
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2,02 g de cloro-formato de 4-nitrofenilo em 15 mL de diclorometano a uma solução agitada de 1,84 g de difenilmetanol e 1,19 g de piridina em 18 mL de diclorometano, com arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura resultante à mesma temperatura durante algum tempo e deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante 3 dias. Lavou-se a mistura de reacção sucessivamente com gelo fundente, gelo-ácido clorídrico IN, e gelo-salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter 3,32 g de carbonato de (4-nitrofenil) -benzidrilo sob a forma de cristais incolores.
Ponto de fusão: 53°C-59°C IV (película): 1770, 1520, 1345, 1260-1180 cm-1 RMN (CDC13, δ): 6,81 (1H, s), 7,30-7,47 (12H, m) , 8,25 (2H, d, J=9,2Hz). (+) EM-IQPA m/s: 167. 52
Preparação 26
Durante 2 horas agitou-se, a 50°C, uma solução de 23 mg de 6-- (aminometil) -5, 6, 7,8-tetra-hidro-l-naftol e 45 mg de carbonato de (4-nitrofenil)-benzidrilo em 0,5 mL de N,N-dimetilformamida, deixou-se arrefecer à temperatura ambiente e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto sucessivamente com água, com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (3 vezes) e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia (tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter 40 mg de N-[(l,2, 3, 4-tetra-hidro-5-hidroxi-2--naftil)-metil]-carbamato de benzidrilo com o aspecto de um óleo. IV (película) : 3350, 1695 cm-1 RMN (CDC13, δ): 1,35-1,45 (1H, m), 1,94 (2H, m) , 2,45-2,6 (2H, m) , 2,76-2, 86 (2H, m), 3,22 (2H, t, J=6,3 Hz), 5,04 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,64 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,81 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,15-7,35 (11H, m) . (+) EM IQPA m/z: 167.
Preparação 27
Preparou-se (6RS) -5,6,7,8-tetra-hidro-6-[( (IS) -1-feniletil) --amino]-l-naftol a partir de cloridrato de (2RS)-1,2,3,4-tetra-hidro--5-metoxi-N- ( (IS)-1-feniletil) -2-naftilamina de um modo semelhante ao da preparação 9. IV (película) : 3350, 1585 cm'1 RMN (CDC13/ δ): 1,38 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,5-2,2 (3H, m), 2,45-2,65 (2H, m), 2,75-2,85 (2H, m) , 4,05 (1H, q, J-6,6 Hz), 6,4-7,35 (9H, m) . (+) EM-IQPA m/z: 268 (M++l).
Preparação 28
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 267 mg de (6RS)--5, 6,7,8-tetra-hidro-6-[ ((IS)-1-feniletil)-amino]-l-naftol em 3 mL de 53 dimetilsulfóxido a uma suspensão agitada de hidreto de sódio a 60% (44 mg, lavado com n-hexano) em 0,5 mL de dimetilsulfóxido à temperatura ambiente em atmosfera de azoto, durante 15 minutos e depois agitou-se a mistura a 50°C durante 10 minutos e deixou-se arrefecer à temperatura ambiente. Adicionou-se à solução 167 mg de bromoacetato de etllo em 1 mL de dimetilsulfóxido e agitou-se a mistura resultante à mesma temperatura durante 2 horas. Verteu-se a mistura de reacção sobre gelo fundente e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (diclorometano-etanol) sobre gel de sílica para se obter 243 mg de [(6RS)-5, 6, 7,8-tetra-hidro-6-[( (IS)-1-feniletil) --amino]-l-naftiloxi]-acetato de etilo com o aspecto de um óleo castanho. IV (película): 3320, 1755, 1730 (ponto de inflexão), 1585, 1195 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7,l Hz), 1,37 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,48 (3H, m lr), 2,09 (1H, m Ir), 2,48-3,02 (4H, m), 4,04 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,58 (2H, s), 6,49 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,01 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,20-7,33 (5H, m) . ( + ) EM-IQPA: 354 (M++l) .
Preparação 29
Converteu-se em cloridrato 185 mg de [(6RS)-5,6,7,8-tetra-hidro—6-[( (IS)-1-feniletil)-amino]-l-naftiloxi]-acetato de etilo utilizando cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo, de um modo usual. Durante 30 minutos manteve-se ao refluxo uma mistura do cloridrato, paládio a 10% sobre carvão (humidade a 50%, 100 mg) e 330 mg de formato de amónio em 40 mL de etanol e depois filtrou-se a mistura de reacção quente. Evaporou-se o filtrado in vacuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Secou-se a camada de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo até se obter 95 mg de [(6RS)-6-amino- -5, 6, 7,8-tetra~hidro-l-naftiloxi]-acetato de etilo 54 com o aspecto de um óleo. IV (película): 3600-3150, 1750, 1730 (ponto de inflexão), 1580, 1195 cm'1 RMN (CDC13, δ): 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 1,46-1,66 (3H, m) , 2,01 (1H, m), 2,48-2,78 (2H, m) , 2,92-3,16 (3H, m) , 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,62 (2H, s), 6,53 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,74 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,05 (1H, t, J=7,8 Hz) .
Preparação 30
Durante 2,5 horas manteve-se ao refluxo uma suspensão de 0,20 g de (5-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-l-naftil) -metanol, 0,15 mL de bromo--acetato de etilo, iodeto de potássio (quantidade catalítica) e 0,20 g de carbonato de potássio em 10 mL de acetonitrilo. Separou--se o solvente e repartiu-se o resíduo entre éter e ácido clorídrico 1 N. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (n-hexano-acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter 0,29 g de (5-etoxi-carbonilmetoxi-l,2,3,4--tetra-hidro-l-naftil)-metanol com o aspecto de um óleo. IV (película): 3400, 1730 cm'1 RMN (CDCI3, δ): 1,44 (3H, t, J=5,4 Hz), 1,80-1,95 (4H, m), 2,63-2,98 (3H, m), 3,80 (2H, dd, J=5,4, 5,4 Hz), 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,62 (2H, s), 6,56 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J=7,9 Hz). EM (IQPA) m/z: 265 (M++l) , 247 (M++1-H20) .
Preparação 31 A uma solução de 10,3 mL de carbonato de dietilo e 4,2 g de hidreto de sódio (a 60% em óleo) em 300 mL de tolueno adicionou-se 17 g de 5-t-butil-difenil-sililoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno a 100°C. Agitou-se a mistura durante 4 horas à mesma temperatura e depois de a solução ter arrefecida, lavou-se com uma solução saturada de NaHC03 e salmoura. Evaporou-se o solvente anidro in 55 vacuo e purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 20 g de 5-t-butil-difenil-sililoxi-2-etoxicarbonil-l-oxo--1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno. IV (puro) : 1730, 1680 cm"1. RMN (CDC13, δ): 1,11 (9H, s), 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,3-2,7 (2H, m) , 2,8-3,4 (2H, m), 3,60 (1H, dd, J=5,2, 10,4 Hz), 4,28 (2H, q, J=7 Hz), 6.4- 6,8 (2H, m), 7,2-7,8 (11H, m) . EM m/z: 473 (M++l).
Preparação 32 A uma solução de 17 g de 5-t-butil-difenil-sililoxi-2-etoxi-carbonil-l-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno, numa mistura de 100 mL de etanol e 100 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se 1,4 g de NaBH4 a 0°C. Depois de se ter agitado a mistura durante 6 horas à temperatura ambiente separou-se o solvente in vacuo. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo e água e lavou-se a solução orgânica com uma solução de HC1 1 N, com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura. Evaporou-se o solvente anidro in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatograf ia sobre gel de sílica para se obter 7,9 g de l-hidroxi-2-etoxicarbonil-5-t-butil-difenil--sililoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno. IV (puro) : 3450, 1730 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 1,10 (9H, s), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 2,2-2,5 (2H, m) , 2.5- 3,4 (4H, m), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 5,02 (1 H, m) , 6,2-6,4 (1H, m) , 6,7-7,0 (2H, m) , 7,2-7,8 (10H, m).
Preparação 33 A uma solução de 5,9 g de l-hidroxi-2-etoxicarbonil-5-t-butil--difenil-sililoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno em 100 mL de tolueno adicionou-se 2,0 g de KHSO4. Manteve-se a mistura durante 1 hora ao refluxo, deixou-se a solução arrefecer e lavou-se com uma solução saturada de NaHCCh e com salmoura. Evaporou-se o solvente anidro in vacuo e purificou-se por cromatograf ia sobre gel de sílica para se obter 7,4 g de 2-etoxicarbonil-5-t-bulil-Uirenil-sililoxi-3,4-di- 56 -hidro-naftaleno. IV (puro) : 1700 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,11 (9H, s), 1,35 (3H, t, J=7 Hz), 2,5-2,7 (2H, m), 3,03 (2H, q, J=8,8 Hz), 4,27 (2H, q, J=7 Hz), 6,3-6,5 (1H, m) , 6.7--6,8 (2H, m), 7,1-7,8 (11H, m). EM m/z: 457 (M++l) .
Preparação 34
Durante 1 hora agitou-se uma solução de 9,2 g de AD-mix-α (nome comercial, Aldrich) numa mistura de 30 mL de álcool t-butílico e 30 mL de água. Adicionou-se à solução, à temperatura ambiente, 0,62 g de metano-sulfonamida e 3,0 g de 2-etoxicarbonil-5-t-butil--difenil-sililoxi-3,4-di-hidro-naftaleno. Depois de se ter agitado a mistura durante 20 horas à mesma temperatura, adicionou-se 9,0 g de sulfito de sódio e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de HC1 1 N, com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se sobre MgSC>4 e evaporou--se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 3,1 g de (IS, 2R) -1,2-di-hidroxi-2-etoxicarbonil--5-t-butil-difenil-sililoxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro-naftaleno. IV (puro): 3450, 1705 cm'1. RMN (CDCI3, Ô): 1,09 (9H, s) , 1,25 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,1-2,3 (2H, m) , 2,50 (1H, d, J=10,8 Hz), 2,9-3,2 (2H, m) , 3,58 (1H, s) , 4,35 (2H, q, 7,0 Hz), 5,03 (1H, d, J=10,8 Hz), 6,32 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,3-7,8 (10H, m) . EM m/z: 470 (M+-17) . CT.ER: ‘ohiralcel AD’, isopropanol a 5 %/hexano, 12,9 mL/min. Preparação 35 0 composto seguinte foi obtido utilizando AD-mix-α de um modo semelhante an Ha preparação 34. 57 CLER: ‘chiralcel AD’, isopropanol a 5 %/hexano, 11,0 mL/min. Preparação 36 A uma solução de 3,9 g de 2-metoxicarbonil-5-metoxi-l-oxo--1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno em 50 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 0,73 g de NaH (60% em óleo) e depois 3 mL de iodeto de metilo a 0°C, sob uma atmosfera de azoto. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, verteu-se a solução sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de HC1 1 N, com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se sobre MgSOí e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 4,0 g de 2-metil-2-metoxicarbonil-5-metoxi-l-oxo-l, 2, 3, 4-tetra-hidro--naftaleno. IV (puro) : 1720, 1680 cm"1 RMN (CDC13, δ): 1,49 (3H, s), 1,9-2,1 (1H, m), 2,4-3,0 (3H, m) , 3,66 (3H, m) , 3,88 (3H, m), 7,01 (1H, d, J=8 Hz), 7,26 (1H, d, J=8 Hz), 7,68 (1H, d, J=8 Hz) . EM m/z: 24 9 (M++l) .
Preparação 37 A uma solução de 2,0 g de 2-metil-2-metoxicarbonil-5-metoxi--1-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidro-naftaleno em 20 mL de ácido trifluoro-acético adicionou-se 2,0 mL de trietilsilano à temperatura ambiente. Depois de se ter agitado durante 6 horas à temperatura ambiente, verteu-se a solução sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de HC1 1 N, com uma solução saturada NaHCCh e com salmoura, secou-se sobre MgSOí e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de silica para se obter 4,0 g de 2-metil-2-metoxicarbonil-5-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno. IV (puro) : 1720 cm"1 RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, s) , 1,6-2,3 (2H, m), 2,5-2,8 (3H, m) , 3,20 (1H, d, J=16 Hz), 3,66 (3H, m) , 3,80 (3H, m), 6,64 (1H, d, J=8 Hz), 6,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,08 (1H, t, J=8 Hz). 58 EM m/z: 235 (M++l) . Preparação 38 A uma solução de 19 g de éster etílico do ácido dietilfosfórico em 200 mL de dimetoxietano adicionou-se 3,4 g de NaH (a 60% em óleo) a 0°C, sob uma atmosfera de azoto. Depois de se ter agitado durante 30 minutos, adicionou-se à mistura 20 g de 5-L-buLil-difenil--sililoxi-l-oxo-1,2, 3, 4-tetra-hidro-naftaleno. Após agitação durante 12 horas a 80°C, verteu-se a solução sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de HC1 1 N, com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de 100 mL de tolueno e 17 mL de 1, 8-diaza-biciclo-[5, 4,0]--7-undeceno e agitou-se a mistura durante 3 dias a 100°C. Lavou-se esta solução com uma solução de HC1 1 N, com uma solução saturada de NaHCCb e com salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 20,3 g de 5-t-butil-difenil-sililoxi-l-etoxicarbonil-metil--3,4-tetra-hidro-naftaleno. IV (puro) : 1740 cm'1 RMN (CDC13, δ): 1,10 (9H, m) , 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,40 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 6,00 (1H, m), 6,3-6,5 (1H, m), 6,6-6,8 (2H, m), 7,3-7,8 (10H, m) . EM m/z: 471 (M++l).
Preparação 39 A uma solução de 17 mL de diisopropilamina em 210 mL de THF (tetra-hidrofurano) adicionou-se 67 mL de n-butil-lítio (1,6 N em hexano) a -78°C, sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a solução durante 30 minutos a 0°C e arrefeceu-se a -78°C. Adicionou-se à solução 12 g de acetato de etilo e agitou-se a mistura durante 30 minutos à mesma temperatura para se obter uma solução de enolato de Li. Arrefeceu-se a -78°C uma solução de 10 g de 5-t-butil-—difenil—sililuxi—1—uxu—1,2,3, 4 — Letra—liidru—naftaleno, adicionou-se 59 a 35 mL da solução anterior de enolato de Li e agitou-se durante 1 hora à mesma temperatura. Verteu-se a solução sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de HC1 1 N, com uma solução saturada de NaHC03 e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 8,0 g de 1--hidroxi-l-etoxicarbonil-metil-5-t-butil-difenil-sililoxi-l, 2, 3,4--tetra-hidro-naf taleno. IV (puro) : 3400, 1705 cm-1 RMN (CDC13, δ): 1,10 (9H, s) , 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-2,2 (4H, m) , 2,7-3,0 {4H, m) , 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 6,30 (1H, d, J=8 Hz), 6,77 (1H, t, J=8 Hz), 7,10 (1H, t, J=8 Hz), 7,2-7,8 (10H, m). EM m/z: 471 (M+-17) .
Preparação 40 (1) A uma solução de 1,8 g de (IS,2R)-1,2-di-hidroxi-2-etoxi-carbonil-5-t-butil-difenil-sililoxi-l,2,3, 4-tetra-hidro-naftaleno em 20 mL de CH2CI2 adicionou-se 2,9 g de trifenilfosfina e 4,9 g de CBr4 à temperatura ambiente. Depois de se ter agitado durante 1 hora, adicionou-se à solução 200 mL de acetato de etilo. Filtrou--se a solução, lavou-se as águas-mãe com água, com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura. Evaporou-se o solvente anidro in vacuo para se obter um resíduo. (2) O resíduo obtido no passo 1 foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica. Dissolveu-se o óleo obtido em 30 mL de tetra-hidrofurano e adicionou-se 420 mg de LiAlH4 a 0°C. Agitou-se a mistura durante 2 horas à mesma temperatura , extinguiu-se com HC1 1 N e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com água, com uma solução saturada de NaHCCh e com salmoura. Evaporou-se o solvente anidro in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 1,8 g de (2R)-2--hidroxi-2-hidroximetil-5-t-butil-difenil-sililoxi-l, 2, 3,4-tetra--hidro-naftaleno. 60 IV (puro) : 3500, 1600 cm'1 RMN (CDCI3, δ): 1,10 (9H, s), 1,8-2,0 (4H, m) , 2,85 (2H, s), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,59 (2H, m), 6,29 (1H, d, J-8,0 Hz), 6,6-6,8 (2H, m), 7,3-7,8 (10H, m). EM m/z: 397 (M+-35)
Preparação 41 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da preparação 40. (2S) -2-Hidroxi-2-hidroximetil-5-t-butil-difenil-sililoxi-l, 2, 3, 4--tetra-hidro-naftaleno
Preparação 42 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da preparação 1. 5-t-Butil-difenil-sililoxi-l-(2-hidroxietil) -3, 4-di-hidro-naftaleno IV (puro) : 3400, 3300 cm"1 RMN (CDCI3, δ): 1,06 (9H, s) , 2,2-2,4 (2H, m) , 2,6-3,0 (4H, m) , 3,76 (2H, t, J=6,4 Hz), 5,96 (1 H, m), 6,36 (1 H, d, J=8 Hz), 6,7-6,9 (2H, m), 7,2-7,8 (10H, m). EM m/z; 429 (M++l).
Preparação 43 A uma solução de 1,0 g de 5-t-butil-difenil-sililoxi-2-hidroxi-metil)-3,4-di-hidro-naftaleno em 10 mL de benzeno adicionou-se 7,2 mL de dietil-zinco (solução 1 M em hexano) e 1,2 mL de iodometano a 0°C, sob uma atmosfera de azoto. Depois de se ter agitado durante 4 horas à temperatura ambiente, verteu-se a solução sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de HC1 1 N, com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura, secou--se sobre MgSCU e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 5-t-butil-difenil- 61 -sililoxi-1, 2-metileno-2-hidroximetil-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-naftaleno. Preparação 44 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da preparação 43. 1.2- Metileno-l- (2-hidroxietil) -5-t-butil-difenil-sililoxi-l, 2,3, 4--tetra-hidro-naftaleno IV (puro) : 3400-3300, 1700 cm-1 RMN (CDC13, δ): 0,7-0,9 (2H, m) , 1,08 (9H, s) , 1,2-1,5 (2H, m) , 1,7- -2,5 (3H, m) , 2,6-2,9 (1H, m) , 3,1-3,3 (1H, m) , 3,7-3,9 (2H, m) , 6,27 (1H, d, J=8 Hz), 6,72 (1H, d, J=8 Hz), 6,99 (1H, d, J=8 Hz), 7.2- 7,8 (10H, m) . EM m/z: 443 (Mf+1).
Preparação 45 A uma solução de 1,0 g de 5-t-butil-difenil-sililoxi-l-(2--hidroxietil) -3,4-tetra-hidro-naftaleno em 30 mL de CH2CI2 adicionou--se 290 mg de Na2CC>3 e 750 mg de ácido m-cloroperbenzóico a 0°C. Depois de se ter agitado durante 2 horas, separou-se o solvente in vacuo. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de HC1 1 N, com uma solução saturada NaHCCb e com salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se in vacuo.
Dissolveu-se o resíduo obtido em 20 mL de tetra-hidrofurano e adicionou-se 200 mg de LiAlH4 a 0°C. Agitou-se a mistura durante 2 horas e extinguiu-se a reacção com uma solução saturada de tartarato de sódio e potássio. Filtrou-se a solução, separou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 1,1 g de (cis)-5-t-butil-difenil-sililoxi-l-(2-hidroxietil)--2-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-naftaleno. IV (puro) : 3300 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 1,10 (9H, s), 1,8-2,3 (4H, m) , 2,8-3,2 (3H, m) , 3,6-4,2 (3H, m) , 6,2-6,4 (1H, m), 6,6-6,8 (2H, m) , 7,0-7,8 (10H, m) . EM m/z: 429 (M+-17). 62
Preparação 46
Durante 12 horas agitou-se, a 100°C, uma mistura de 1,4 g de (2R) -2-hidroxi-2-hidroximetil-5-t-butil-difenil-sililoxi-l, 2,3,4--tetra-hidro-naftaleno e 3 g de cloreto de N,N-difenil-carbamoílo em 15 mL de piridina e depois arrefeceu-se a solução e repartiu-se entre acetato de etilo e HC1 1 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de HC1 IN, com uma solução saturada de NaHCC>3 e com salmoura. Evaporou-se o solvente anidro in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de silica para se obter 1,3 g de (2R) -2-hidroxi-2- (Ν,Ν-difenilcarbamoíl-oximetil) -5-t-butil-difenil--sililoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno. IV (puro): 3400, 1700 cm”1 2 3 RMN (CDC13, Ô): 1,10 (9H, s) , 1,8-2,0 (3H, m) , 2,6-3,1 (4H, m), 4,16 (2H, s), 6,25 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,53 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,68 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,2-7,8 (20H, m). EM m/z: 628 (M++l). CLER: ‘chiralcel OD’, isopropanol a 10%/hexano, 12,0 m/min.
Preparação 47 63 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da preparação 46. 2 (2S) -2-Hidroxi-2- (Ν,Ν-difenilcarbamoiloximetil) -5-t-butildífenil-sililoxi-1,2,3, 4-tetra-hidronaftaleno CLER: ‘chiralcel OD’, isopropanol a 10%/hexano, 10,1 mL/min. 3 (cis) -l-Hidroxi-2- (N, N-difenilcarbamoiloximetil) -5-t-butildifenil-sililoxi-1 ,2,3,4-tetra-hidronaftaleno RMN (CDCI3, δ): 1,08 (9H, s), 1,6-2,1 (3H, m), 2,5-3,2 (2H, m) , 4,0-4,2 (1H, m), 4,4-4,8 (2H, m), 6,32 (1H, d, J=8Hz), 6,6-6,9 (2H, m), 7,1--7,8 (20H, m). EM m/z: 610 (M++l). (3) (trans) -l-Hidroxi-2- (Ν,Ν-difenilcarbamoiloximetil) -5-t-butil-difenilsililoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno RMN (CDCI3, δ): 1,08 (9H, s) , 1,4-2,1 (3H, m) , 2,6-3,1 (2H, m), 4,13 (1H, dd, J= 11,2, 5,2Hz) , 4,48 (1 H, d, J= 8 Hz), 4,62 (1H, dd, J= 11,2, 4,4 Hz), 6,30 (1H, d, J= 8 Hz), 6,77 (1H, t, J= 8 Hz), 7,08 (1H, d, J= 8 Hz), 7,1-7,8 (20H, m) . EM m/z: 610 (M++l). (4) 5-t-Butildifenilsililoxi-l, 2-metileno-2- (Ν,Ν-difenilcarbamoiloximetil) -1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno IV (puro) : 1700 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 0,8-1,2 (2H, m), 1,6-1,9 (2H, m), 2,0-2,3 (1H, m), 3,1-3,4 (1H, m) , 4,20 (1H, d, J=ll,2 Hz), 4,30 (1H, d, J= 11,2 Hz), 6,25 (1H, d, J= 8 Hz), 6,6-7,0 (2H, m), 7,1-7,8 (20H, m) . (5) 5-t-Butildifenilsililoxi-l, 2-metileno-l- [2- (N,N-difenilcarba-moiloxi) -etil] -1,2,3, 4-tetra-hidronaftaleno IV (puro) : 1700 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 0,6-0,9 (2H, m), 1,08 (9H, s), 1,2-2,5 (5H, m) 2,6-3,1 (2H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 6,24 (1H, d, J= 8 Hz) , 6,65 (1H d, J= 8 Hz), 6,96 (1H, d, J= 8 Hz) , 7,1- > OO (20H, m) . (6) 1- [2- (Ν,Ν-Difenilcarbamoiloxi) -etil] -5-t-butildifenilsililoxi--3,4-di-hidronaftaleno IV (puro) : 1705 cm'1 RMN (CDCI3, δ): 1,10 (9H, s), 2,1-2,3 (2H, m), 2,72 (2H, t, J= 6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J= 8,0 Hz), 4,30 (2H, t, J= 7,0 Hz), 5,78 (1H, t, J= 4,4 Hz), 6,33 (1H, d, J= 8,0 Hz), 6,6-6,9 (2H, m), 7,1-7,8 (20H, m) . EM m/z: 624 (M++l) . (7) (cis) -5-t-Butildifenilsililoxi-l- [2- (N,N-difenilcarbamoiloxi)--etil] -2-hidroxi-l, 2,3, 4-tetra-hidronaftaleno IV (puro) : 1700 cm'1 64 RMN (CDC13, δ): 1,10 (9H, s), 1,6-2,3 (4H, m), 2,7-3,2 (3H, m) , 4,0-4,4 (3H, m), 6,25 (1H, d, J= 8 Hz), 6,49 (1H, d, J= 8 Hz), 6,66 (1H, t, J= 8 Hz), 7,1-7,8 (20H, m)
Preparação 48
Preparou-se 2- (Ν,Ν-difenilcarbamoil-oximetil) -5-t-butil-difenil--sililoxi-3,4-tetra-hidro-naftaleno a partir de 2-etoxicarbonil-5--t-butil-difenil-sililoxi-3,4-tetra-hidro-naftaleno de um modo semelhante ao das preparações 13 e 46. IV (puro) : 1710 cm'1 RMN (CDCI3, δ): 1,10 (9H, m), 2,23 (2H, t, J= 8,4 Hz), 2,97 (2H, t, J= 8,4 Hz), 4,77 (2H, s), 6,23 (1 H, s), 6,31 (1 H, d, J= 8 Hz), 6,50 (1 H, d, J= 6,8 Hz), 6,68 (1 H, t, J- 6,8 Hz), 7,2-7,8 (20H, m) .
Preparação 49
Preparou-se 2- (N, N-difenilcarbamoíl-oximetil) -2-metil-5-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno a partir de 2-metoxicarbonil-2-metil--5-metoxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-naftaleno de um modo semelhante ao das preparações 1 e 46. IV (puro) : 1700 cm'1 RMN (CDCI3, δ): 0,83 (3H, s), 1,4 (2H, m), 2,2-2,8 (4H, m) , 3,80 (3H, m), 3,90 1H, d, J= 10,4 Hz), 4.00 (1H, d, J= 10,4 Hz), 6,59 (1H, d, J= 8 Hz), 6,63 (1H, d, J= 8 H z), 7,08 (1H, t, J= 8 Hz), 7,1-7,5 (10H, m) . EM m/z: 402 (M++l) .
Preparação 50
Preparou-se l-[2- (Ν,Ν-difenilcarbamoíl-oxi) -etil]-l-hidroxi-5--t-butil-difenil-silioxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno a partir de l-etoxicarbonil-metil-l-hidroxi-5-t-butil-difenil-sililoxi-l, 2,3,4--tetra-hidro-naftaleno de um modo semelhante ao das preparações 1 e 46. IV (puro) : 1710 cm'1 RMN (CDCI3, δ): 1,09 (9H, s) , 1,6-2,2 (6H, m) , 2,7-3,0 (2H, m) , 4,33 65 (2Η, t, J=6,6 Hz), 6,26 (1H, t, J=8 Hz), 6,96 (1H, d, J=8 Hz), 7,1-7,8 (20H, m). EM m/z: 626 (M+-17) .
Preparação 51
Preparou-se 5-t-butil-difenil-silioxi-l, 2-di-hidroxi-l-[2- (N,N--difenilcarbamoíl-oxi) -etil]-l, 2,3, 4-tetra-hidro-naftaleno a partir de 5-t-butil-difenil-sililoxi-[2- (Ν,Ν-difenilcarbamoíl-oxi) -etil]--3,4-tetra-hidro-naftaleno de um modo semelhante ao exemplo 21. IV (puro): 3500-3400, 1700 cm-1 RMN (CDC13, δ): 1,09 (9H, m), 1,7-2,2 (4H, m), 2,6-3,1 (2H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 6,32 (1H, d, J= 8 Hz), 6,77 (1H, t, J= 8 Hz), 7,01 (1H, d, J= 8 Hz), 7,1-7,8 (20H, m)
Preparação 52
Durante 30 minutos manteve-se sob agitação ao refluxo uma solução de 2,0 g de 5-t-butil-difenil-silioxi-l, 2-di-hidroxi-l-[2-- (Ν,Ν-difenilcarbamoíl-oxi)-etil]-l, 2,3,4-tetra-hidro-naftaleno e 20 mg de ácido p-tolueno-sulfónico em 40 mL de tolueno. Lavou-se a mistura com solução de HC1 1 N, NaHCC>3 saturado e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se in vacuo. Puríficou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 1,0 g de 5-t-butil-difenil-silioxi-—1—[2— (Ν,Ν-difenilcarbamoíl-oxi) -etil]-l,2, 3, 4-tetra-hidro-naftaleno. IV (puro) : 1800, 1705 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 1,12 (9H, s) , 2,0-2,6 (4H, m), 2,7-3,0 (1 H, m), 3,1-3,4 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 6,40 (1H, d, J=8 Hz), 6,48 (1H, d, J=8 Hz), 6,76 (1H, t, J=8 Hz), 7,1- 7,8 (20H, m). FIM m/z: 638 (M++l) .
Preparação 53 A uma solução de 0,9 g de 5-t-butil-difenil-silioxi-l-[2-(N,N--difenilcarbamoíl-oxi) -etill-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-naftaleno em 66 20 mL de THF (tetra-hidrofurano) adicionou-se 2,0 mL de brometo de metil-magnésio (solução 1 M em THF) a 0°C, sob uma atmosfera de azoto. Depois de agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, verteu-se a solução sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de HC1 IN, com uma solução saturada NaHUd3 e com salmoura, secou-se sobre MgSOí e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 0,6 g de 5-t-butil-difenil-silioxi-l-[2-(N,N--difenilcarbamoíl-oxi) -etil]-2-hidroxi-2-metil-l, 2,3,4-tetra-hidro--naftaleno. IV (puro) : 3400, 1705 cm’1 RMN (CDC13, δ): 1,11 (9H, s), 1,22 (3H, s), 1,6-2,6 (5H, m), 2,6-3,2 (2H, m), 5 4,0-4,4 (2H, m), 6,27 (1H, d, J=8 Hz), 6,39 (1H, d, J=8 Hz), 6,65 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,8 (20H, m) . EM m/z: 638 (M+-18) .
Preparação 54 A uma solução de 2,0 g de 1—[2— (Ν,Ν-difenilcarbamoíl-oxi) -etil]--5-t-butil-difenil-silioxi-3,4-di-hidro-naftaleno em 20 mL de tetra--hidrofurano adicionou-se 4,8 mL de BH3 (solução 1 M em THF) a 0°C, sob uma atmosfera de azoto. Depois de se ter agitado durante 12 horas à temperatura ambiente adicionou-se a essa solução uma outra solução de NaOH 2N (1,5 mL) e H2O2 (1,0 mL, solução a 35%) e agitou--se durante 4 horas. Verteu-se esta mistura sobre uma outra mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de HC1 IN, com uma solução saturada de NaHCC>3 e com salmoura, secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 1,1 g de (trans)-—1—[2— (Ν,Ν-difenilcarbamoíl-oxi) -etil]-2-hidroxi-5-t-butil~difenil--silioxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno. IV (puro): 3400, 1700 cm’1 RMN (CDCI3, δ): 1,10 (9H, s), 1,7-2,1 (4H, m), 2,7-3,0 (3H, m), 3,9-4,0 67 (1Η, m), 4,1-4,3 (2H, m) , 6,24 (1H, d, J=8 Hz), 6,49 (1H, d, J=8 Hz), 6,67 (1H, t, J=8 Hz), 7,1- 7,8 (20H, m) . EM m/z: 642 (M++l) .
Preparação 55
Durante 40 horas agitou-se uma solução de 2,50 g de [5-metoxi--l-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil]-formato de metilo, 124 mg de ácido D-10-canforsulfónico, 90 mg de [RuCl2 (S) -binap]2Net3 [ver Tetrahedron Letters, Vol.35, No.26, pp 4559-4562, 1994], 23,8 mL de acetato de etilo e 1,25 mL de metanol, sob uma atmosfera de hidrogénio (90 atm) a 50 °C. Evaporou-se a mistura de reacção in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etilo=4:l) para se obter 2,47 g de (1R,2S)-[1--hidroxi-5-metoxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-2-naftil]-formato de metilo com o aspecto de um pó branco.
Ponto de fusão: 87-88°C
Exemplo 9
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do exemplo 7. (S) -2- [(1,2, 3,4-Tetra-hidro-5-etoxicarbonílmetoxi-2-naftil) -metil] -6--difenilmetil-3 (2H) -piridazinona [a]26D = -20, 63° (C=0, 95, CH2C12) . IV (película): 1750, 1660, 1580, 760, 720, 700 cm"1 RMN (CDC13, δ): 1,35-1, 60 (1H, m) , 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 1,80-2,00 (1H, m), 2,20-3,20 (5H, m) . 4,15-4,20 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,61 (2H, s), 5,45 (1H, s) , 6,51 (1H, d. J=7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,86 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J=7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,10--7,35 (11H, m). (2) 2-[ (3,4-Di-hidro-5-etoxicarbonilmetoxi-2-naftil)-metil]-6- difenílmetíl-3 (2H) -piridinona IV (película) : 1740, 1660, 1600 cm”1 68 RMN (CDC13, δ): 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 2,23 (2H, t, J=8,3 Hz), 2,86 (2H, t, J=8,3 Hz), 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,62 (2H, s), 4,84 (2H, s) , 5,44 (1H, s), 6,26 (1H, s), 6,50-6,70 (2H, m), 6,85-6,90 (1H, m), 7,00-7,35 (12H, m). EM (+ IQPA) : 507 (M++l) . (3) 1- [ (3,4-Di-hidro-5-etoxicarbonilmetoxi-2-naftil)-metil]-5-difenil-metil-2(l H)-piridona IV (película) : 1750, 1660, 1600 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 2,17 (2H, t, J=8,l Hz), 2,85 (2H, t, J=8,l Hz), 4,27 (2H, q. J=7,1 Hz), 4,62 (2H, s) , 5,23 (1H, s), 6,14 (1H, s), 6,50-6,70 (3H, m), 6,80-6,85 (1 H, m), 7,05-7,35 (12H, m) . EM (+ IQPA) : 506 (M++l) (4) 1- [ (3,4-Di-hidro-5-etoxicarbonilmetoxi-2-naftil) -metil] -3-difenil-metil-2(l H)-piridona IV (película) : 1750, 1660, 1600 cm”1 2 RMN (CDCI3, δ): 1,29 (3H, t, J=7, 1 Hz), 2.20 (2H, t, J=8,6 Hz), 2,89 (2H, t, J=8,6 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,61 (2H, s), 4,71 (2H, s), 5,30 (1 H, s), 5,82 (1 H, s), z), 6,60-6,70 (3H, m), 7,00-7,35 (12H, xn) . EM (+ IQPA) : 506 (M++l) .
Exemplo 10 69 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do exemplo 1. 2 Ν,Ν-Difenilcarbamato de [1,2,3,4-tetra-hidro-5- (metoxicarbonil-metoxi)-2-naftil]- metilo Ponto de fusão: 89,5°C-91°C IV (Nujol): 1765, 1710, 1590, 1205 cm"2 RMN (CDCI3, δ): 1,23-1,44 (1 H, m) , 1,86-2,01 (2H, xn), 2,35-2,75 (3H, m), 2,90-2,99 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,07-4,23 (2H, m), 4,62 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,69 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,03 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,16-7,38 (10H, m) . ( + ) EM IQPA m/z: 44G (M++l) . (2) Ν,Ν-Difenilcarbamato de [6- ou 8-cloro-l, 213,4-tetra-hidro-5-- (metoxicarbonilmetoxi) -2-naftil] -metilo IV (película): 1755, 1705 cm"1 RMN (CDC13, δ): 1,25-1,36 (1 H, m) , 1,8-2,05 (2H, m), 2,18-2,33 (1 H, m), 214- 2165 (1 H, m), 2,82-3,02 (2H, m) , 3,79 (3H, S), 4,07-4,27 (2H, m), 4,61 (2H, s), 6,48 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,16-7,39 (10H, m). (+) EM IQPA m/z: 480 (M++l) . (3) N- [ [1,2,3,4-Tetra-hidro-5- (metoxicarbonilmetoxi) -2-naftil] -metil] --carbamato de benzidrilo
Ponto de fusão: 101°C-102°C IV (Nujol): 3350,3320, 1765,1680,1250,1215 cm"1 RMN (CDCI3, δ): 1,35-1,43 (1H, m), 1,94 (2H, m), 2,36-2,59 (2H, m), 2,78-3,03 (2H, m), 3,22 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,79 (3H, s),4,63 (2H, s), 4,99 (1H, m), 6,51 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,71 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,81 (1H, s), 7,03 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,15-7,35 (10H, m) . (+) EM IQPA m/z: 167.
Exemplo 11 A uma solução de 1,9 g de (2R)-2-hidroxi-2-(N,N-difenil-carbamoíl-oximetil) -5-t-butil-difenil-sililoxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro--naftaleno em 20 mL de THF (tetra-hidrofurano) adicionou-se 5 mL de fluoreto de tetra-hidronaftaleno (solução 1 M em THF) . Depois de se ter agitado durante 1 hora à temperatura ambiente, extraiu-se a solução com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com água e salmoura. Evaporou-se o solvente anidro in vacuo. Dissolveu-se o óleo obtido em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e adicionou-se 1,0 g de K2C03 e 0,6 mL de bromoacetato de etilo à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 2 horas à mesma temperatura e repartiu--se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com água, com uma solução saturada de NaHCCb e com salmoura. Evaporou-se o solvente anidro in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia 70 sobre gel de sílica para se obter 1,1 g de (2R) -2-hidroxi-2- (N, N--dif enilcarbamoíl-oximetil) -5-etoxi-carbonilmetoxi-l, 2,3, 4-tetra--hidro-naftaleno. IV (puro) : 3400, 1720, 1700 cm'1 RMN (CDC13, Ô): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m), 4,10 (2H, s), 4,14 (2H, q, J=7 Hz), 4,60 (2H, s), 6,52 (1 H, d, J=8 Hz), 6,66 (1 H, d, J=8 Hz), 7,10 (1H, t, J=8 Hz), 7,2-7,5 (10H, m) . EM m/z: 47 6 (M++l) . CLER: ‘chiralcel AD’, etanol a 50 %/hexano, 12,8 mL/min.
Exemplo 12
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do exemplo 11. (1) (2S) -2-Hidroxi-2- (Ν,Ν-difenilcarbamoiloximetil) -5-etoxicarbonil-metoxi-1,2,3, 4-tetra-hidronaftaleno CLER: ‘chiralcel AD’, etanol a 50 %/hexano, 11,7 mL/min. (2) 2- (N, N-Difenilcarbamoiloximetil)-5-etoxicarbonilmetiloxi-3,4-di--hidronaftaleno IV (puro) : 1740, 1705 cm'1 RMN (CDCI3, Ô): 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 2,18 (2H, t, J=8,4 Hz), 2,87 (2H, t, J=8,4 Hz), 4,25 (2H, q, J=7 Hz), 4,61 (2H, s) , 4,75 (2H, s), 6,25 (1 H, s) , 6,5-6,7 (2H, m) , 7,06 (1H, t, J=8 Hz), 7,2-7,5 (10H, m). (3) (cis) -2- (Ν,Ν-Difenilcarbamoiloximetil) -5-etoxicarbonilmetiloxi--1-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidronaftaleno IV (puro) : 3400, 1740, 1700 cm’1 RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,4-2,1 (3H, m), 2,4-3,2 (3H, m) , 4,25 (2H, q, J=7 Hz), 4,4-4,7 (5H, m) , 6,63 (1H, t, J=8 Hz), 6,99 (1H, t, J=0 IIz) , 7,15 (III, t, J=9 IIz) , 7,2-7,5 (1011, m) EM m/z: 458 (M+-17) (4) (trans) -2- (Ν,Ν-Difenilcarbamoiloximetil) -5-etoxicarbonilmetiloxi--1-hidroxi-l, 2, 3, 4-tetra-hidronaftaleno IV (puro) : 3400, 1740, 1695 cm”1 71 RMN (CDC13, δ): 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,4-2,1 (3H, m) , 2,5-3,1 (2H, m), 4,16 (1H, m), 4,25 (2H, q, J=7 Hz), 4,47 (1 H, d, J=8,4 Hz), 4,61 (2H, s), 4,63 (1 H, m), 6,59 (1H, d, J=8 Hz), 7,1-7,5 (12H, m) . EM m/z: 458 (M+-17) (5) 1,2—Metileno—2— (Ν,Ν-difenilcarbamoiloximetil) -5-etoxicarbonil-raetiloxi-1,2,3, 4-tetra-hidronaftaleno IV (puro) : 1700, 1740 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 0,8-1,1 (2H, m), 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-2,2 (3H, m), 3,1-3,3 10 (1H, m), 4,1-4,4 (4H, m), 4,69 (2H, s)J 6,54 (1H, d, J=8 Hz), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,05 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,5 (10H, m) . (6) 1,2-Metileno-l- [2- (Ν,Ν-difenilcarbamoiloxi) -etil] -5-etoxicarbonil-metiloxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno IV (puro): 1700, 1740 cm"1 RMN (CDCI3, δ): 1,6-1,9 (2H, m), 1,25 (3H, t, J=8 Hz), 1,2-2J2 (5H, m), 2,6-3,1 (2H, m), 4,0-4,4 (4H, m), 4,60 (2H, 5),6,50 (1 H, d, J=8 Hz), 7.0- 7,5 (12H, m). EM m/z: 486 (M++l). (7) 1- [2- (N, N-Difenilcarbamoiloxi) -etil]-2-hidroxi-2-metil-5-etoxi-carbonilmetilo-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno IV (puro): 3400, 1740, 1690 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 1,23 (3H, s),1,4-2,0 (4H, m) , 2,2-2,8 (3H, m), 2,9--3,1 (1H, m), 4,0-4,4 (4H, m) , 4,59 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,04 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,4 (10H, m) . EM m/z: 486 (M+-17). (8) (cis) -1- [2- (N,N-Difenilcarbamoiloxi) -etil] -2-hidroxi-5-etoxi-carbonil-metilo ,2,3,4- tetra-hidronaftaleno IV (puro): 3400, 1730, 1680 cm"1 RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-2,3 (5H, m), 2,6-3,0 (3H, m), 4.0- 4,5 (5H, m), 4,61 (2H, s) , 6,52 (1H, d, J=8 Hz), 6,61 (1H, d, J= 8 Hz), 7,03 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,4 (10H, m) . EM m/z: 490 (M++l). (9) (trans)-1- [2- (N,N-Difenilcarbamoiloxi) -etil] -2-hidroxi-5-etoxi- carbonilmetiloxi- 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno 72 IV (puro) : 3400, 1700-1720 cm'1 RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,7-2,0 (4H, m) , 2,6-3,0 (3H, m), 3,8-4,0 (1H, m) , 4,1-4,4 (4H, m), 4,60 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=8 Hz), 6,61 (1H, d, J=8 Hz), 7,04 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,4 (10H, m) EM m/z: 490 (M++l). (10) 1- [2- (Ν,Ν-Difenilcarbamoiloxi) -etil] -l-hidroxi-5-etoxicarbonil-metiloxi-1 ,2,3,4-tetra-hidronaftaleno IV (puro) : 3450, 1720, 1705 cm"1 RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-2,2 (6H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,7-3,9 (2H, m) , 4,1-4,4 (2H, m) , 4,60 (2H, s), 6,5-6,9 (2H, m) , 6,96 (1H, d, J=8 Hz), 7,1-7,4 (10H, m) EM m/z: 472 (M+-17). (11) 1- [2- (N, N-Difenilcarbamoiloxi) -etil] -5-etoxicarbonilmetiloxi--3,4-di-hidronaftaleno IV (puro) : 1740, 1705 cm"1 RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,1 (2H, m) , 2,7-2,9 (4H, m), 4,2-4,4 (4H, m) , 4,61 (2H, s), 5,79 (1H, t, J=4,4 Hz), 6,59 (1H, d, J=8 Hz), 6,94 (1H, d, J=8 Hz), 7,01 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,4 (10H, m) .
Exemplo 13 A uma solução de 0,25 g de 2—[2— (5-metoxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro- -1-naftil) -etil]-6-difenil-metil-3 (2H) -piridazinona em 10 mL de cloreto de metileno adicionou-se uma solução de tribrometo de boro (1 N, 0,78 mL) em cloreto de metileno a -5°C e agitou-se a solução à mesma temperatura durante 4 horas. Lavou-se a mistura de reacção com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se in vacuo. Obteve-se como resíduo 0,34 g de 2-[2-(5-hidroxi-l, 2,3, 4- -tetra-hidro-l-naftil) -etil]-6-difenil-metil-3 (2H) -piridazinona impura.
Durante 24 horas agitou-se uma solução de 0,34 g de 2—[2— (5— -hidroxi-1,2,3, 4-tetra-hidro-l-naftil) -etil]-6-difenil-metil-3 (2H) - -piridazinona, 0,16 g de carbonato de potássio e 0,2 mL de bromo- acetato de etilo em 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida à temperatura 73 ambiente. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de HC1 1 N, com uma solução saturada de NaHCC>3 e com salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (n-hexano-acetato de etilo=3:2) sobre gel de sílica para se obter 0,17 g de 2-[2-(5-etoxi-carbonilmetoxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro-l-naftil) --etil]-6-difenil-metil-3 (2H)-piridazinona com o aspecto de um óleo amarelo pálido. IV (solução em CH2CI2) : 1750, 1660, 1585 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 1,50-2,02 (6H, m) , 2,04-2,58 (1 H, m) , 2,80-2,95 (2H, m) , 4,10-4,31 (4H, m), 4,60 (2H, s), 5,45 (1H, 5), 6,50 (1H, d, J= 7,9 Hz), 6,72 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,84 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,97-7,54 (12H, m).
Em (IQPA) m/z: 523 (M++l) .
Exemplo 14 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do exemplo 13. IV (puro) : 1740, 1700 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 0,83 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,52 (2H, m), 2,2--2,9 (4H, m), 3,92 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,00 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,24 (2H, q, J= 7 Hz), 4,60 (2H, s) , 6,50 (1H, d, J=8 Hz), 6,64 (1H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, d, J=8 Hz), 7,2-7,5 (10H, m) . EM m/z: 474 (M++l) .
Exemplo 15 A uma solução de 1,3 g de 2-(N, N-difenilcarbamoíl-oximetil) --5-t-butil-difenil-sililoxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro-naftaleno em 30 mL de CH2C12 adicionou-se 290 mg de NaC03 e 550 mg de ácido m-cloro-perbenzóico a 0°C. Depois de se ter agitado durante 2 horas, separou--se o solvente in vacuo. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com uma solução de HC1 IN, com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se sobre Mgsc>4 e evaporou- 74 -se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 1,2-epoxi-2-(Ν,Ν-difenilcarbamoíl-oximetil) --5-t-butil-difenil-sililoxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-naftaleno. Tratou-se o composto anterior de um modo semelhante ao do exemplo 11 para se obter 370 mg de 1,2-epoxi-2- (Ν,Ν-difenilcarbamoíl-oximetil) -5-etoxi-carbonil-metiloxi-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-naftaleno. IV (puro) : 1720 cm"1 RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-1,9 (1H, m), 2,1-2,5 (2H, m), 3.0- 3,2 (1H, m) , 3,59 (1H, m) , 4,23 (2H, q, J=7 Hz), 4,58 (2H, s) , 6,73 (1H, d, J=8 Hz), 6,93 (1H, d, J=8 Hz), 7,08 (1H, t, J=8 Hz), 7.1- 7,7 (10H, m). EM m/z: 474 (M++l).
Exemplo 16 A uma solução de 800 mg de 5-t-butil-difenil-sililoxil-l-[2-- (N, N-difenilcarbamoí 1-oxi) -etil]-2-hidroxi-2-metil-l, 2,3,4-tetra--hidro-naftaleno em 20 mL de tolueno adicionou-se 100 mg de KHSO4. Agitou-se a mistura durante 1 hora ao refluxo e depois lavou-se a solução, previamente arrefecida, com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura. Evaporou-se o solvente anidro in vacuo e dissolveu-se o resíduo em 20 mL de THF (tetra-hidrofurano). Adicionou-se à solução 2 mL de fluoreto de tetrabutil-amónio (solução 1 N em THF) . Depois de se ter agitado durante 1 hora à temperatura ambiente, extraiu--se a solução com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com água e salmoura. Evaporou-se o solvente anidro in vacuo. Dissolveu-se o óleo obtido em 5 mL de N,N-dimetilformamida e adicionou-se 0,2 mL de bromoacetato de etilo à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 2 horas à mesma temperatura e repartiu-se entre acetato dc etilo c água. Lavou-sc a camada orgânica com água, com uma solução saturada de NaHCC>3 e com salmoura. Evaporou-se o solvente seco in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 310 mg de l-[2-(N,N-difenilcarbamoíl-oxi)--etil]-2-metil-5-etoxicarbonil-metiloxi-3, 4-tetra-hidro—naf taleno. 75 IV (puro): 1740, 1700 cm1 RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J-8 Hz), 1,89 (3H, s) , 1,9-2,2 (1H, m), 2,8-3,3 (3H, m), 3,42 (1H, m), 3,8-4,1 (1H, m), 4,1-4,4 (4H, m), 4,62 (2H, s), 6,54 (1H, d, J=8 Hz), 6,62 (1H, d, J=8 Hz), 7,07 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,5 (10H, m). EM m/z: 486 (M"+l).
Exemplo 17
Durante 1 hora e 40 minutos agitou-se, a 100°C, uma mistura de 50 mg de [5, 6, 7,8-tetra-hidro-6- (2-hidroxietil) -l-naftiloxi]-acetato de etilo, 50 mg de cloreto de Ν,Ν-difenil-carbamoílo e 32 mg de piridina, depois deixou-se arrefecer à temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico 1 N. Lavou-se a camada dc acetato de etilo sucessivamente com água, com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter 31 mg de Ν,Ν-difenil-carbamato de 2-[5-(etoxi-carbonilmetoxi)-1,2,3, 4-tetra-hidro-2-naftil]-etilo com o aspecto de xarope. IV (película): 1755, 1705, 1195 cm”1 RMN (CDC3, δ): 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 1,25-1,42 (1H, m) , 1,61-1,70 (3H, m), 1,86-1 ,93 (1H, m) , 2,29-2,64 (2H, m) , 2,71-2,97 (2H, m), 4,20-4,32 (4H, m), 4,61 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,03 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,13-7,36 (10H, m) . (+) EM-IQPA m/z: 474 (M++l), 261.
Exemplo 18 A uma solução de 0,027 mL de dímero de fosgénio em 1 mL de cloreto de metileno adicionou-se uma solução de 0,12 g de 5-(etoxi--carbonilmetoxi)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilD-metanol e 0,1 mL de piridina em 2 mL de cloreto de metileno a -5°C e agitou-se a solução à LeiiiperaLura ambiente duranLe 2 horas. À mis Lura de reacção 76 adicionou-se uma solução de 0,10 g de cloridrato de 1,1-difenil-hidrazina e 0,05 mL de piridina em 2 mL de cloreto de metileno. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas, lavou-se com ácido clorídrico a 5%, com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se in vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia (n-hexano-acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter 0,13 g de 2-[(5-etoxi-carbonilmetoxi-l,2,3,4-tetra--hidro-l-naftil) -metoxi-carbonil]-l, 1-difenil-hidrazina com o aspecto de um sólido incolor. RMN (CDC13, δ): 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 1,65-2,00 (3H, m), 2,44-3,32 (4H, m), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,15-4,44 (2H, m), 4,62 (2H, s), 6,56 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,65-7,20 (8H, m), 7,20-7,40 (5H, m) . EM (IQPA) m/z: 475 (M++l).
Exemplo 19
Durante 1 hora e 30 minutos agitou-se, a 50°C, uma solução de 83 mg de (6-amino)-5, 6, 7,8-tetra-hidro-l-naftiloxi)-acetato de etilo e 116 mg de carbonato de 4-nitrofenil-benzidrilo em 2 mL de N,N--dimetilformamida e depois deixou-se arrefecer à temperatura ambiente e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto cinco vezes com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter 110 mg de [1,2,3,4-tetra-hidro-5-(etoxi--carbonilmetoxi)-2-naftil]-carbamato de benzidrilo com o aspecto de um óleo. IV (película): 1750, 1720, 1705, 1210 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 1,71 (1H, m) , 2,04 (1H, m), 2,65 (1H, dd, J=16,4, 8,0 Hz), 2,79-2,89 (2H, m) , 3,11 (1H, dd, J= 16,3, 4,5 Hz), 4,04 (1H, m) , 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,62 (2H, s) , 4,91 (1H, d lr) , 6,54 (1H, d, J=8,l Hz), 6,71 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,81 (1H, s), 7,06 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,15-7,35 (10H, m). (+) EM-iUFA m/z: 167. 77
Exemplo 20
Adicionou-se 10,2 mg de hidreto de sódio (a 60%) a uma solução agitada de 117 mg de N-[ [1,2,3,4-tetra-hidro-5-(metoxi-carbonil-metoxi)-2-naftil]-metil]-carbamato de benzidrilo e 36 mg de iodeto de metilo em 1,2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, depois deixou-se arrefecer a mistura em gelo, agitou-se â mesma temperatura durante 7 horas e a seguir adicionou-se-lhe 10,2 mg de hidreto de sódio (a 60%) e 36 mg de iodeto de metilo. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 dias e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto duas vezes com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (tolueno-acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter 71 mg de N-metil-N- [ [1,2,3, 4-tetra-hidro-5- (metoxi--carbonilmetoxi)-2-naftil]-metil]-carbamato de benzidrilo com o aspecto de um óleo. IV (película): 1755, 1730 (ponto de inflexão), 1690, 1200 cm'1 RMN (CDC13, δ): 1,25-1,45 (1H, m), 1,85-2,15 (2H, m), 2,35-2,8 (3H, m) , 2,96 e 3,08 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,3-3,5 (2H), 3,79 (3H, s), 4,63 (2H), 6,51 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,66 (1H, m), 6,82 (1H, s), 7,03 (1H, m) , 7,18-7,33 (10H, m). (+) EM-IQPA m/z: 167.
Exemplo 21 A uma solução de 270 mg de 2-(N, N-difenilcarbamoíl-oximetil) --5-etoxi-carbonilmetiloxi-3,4-di-hidro-naftaleno numa mistura de 10 mL de acetonitrilo e 5 mL de água adicionou-se 0,34 mL de N--óxido de 4-metilmorfolina e 1 mL de OSO4 (a 25% em álcool t-butílico) a 0°C. Após agitação durante 4 horas, diluiu-se a solução com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com HC1 IN, com uma solução saturada de NaHCC>3 e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter l,2-di-hidroxi-2- (N,N-difenil--carbamoíl-oximetil) -5-etoxi-carbonilmetiloxi-l, 2,3,4-tetra-hidro--naftaleno. 78 IV (puro) : 3400, 1720 cm'1 RMN (CDC13, δ): 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-2,2 (2H, m), 2,6-3,2 (4H, m), 4,25 (2H, q, J=7 Hz), 4,4-4,6 (3H, m) , 4,61 (2H, 5),6,61 (1H, m) , 7,1--7,6 (12H, m). EM m/z: 474 (M++l).
Exemplo 22 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do exemplo 21. (1- [2- (Ν,Ν-Difenilcarbamoiloxi) -etil] -1,2-di-hidroxi-5-etoxicarbonil-metiloxi-1,2,3,4- tetra-hidronaftaleno IV (puro) : 3450, 1740, 1705 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,7-2,2 (4H, m), 2,6-3,0 (2H, m), 3,82 (1H, m), 4,2-4,4 (4H, m), 4,59 (2H, s), 6,50 (1H, m), 7,1-7,4 (12H, m) . EM m/z: 488 (M+-17).
Exemplo 23 A uma solução de 0,2 g de 1,2-epoxi-2- (N,N-difenil-carbamoíl--oximetil) -5-etoxi-carbonilmetiloxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-naftaleno em 30 mL de CH2C12 adicionou-se 0,5 mL de HF-piridina a 0°C. Após agitação durante 2 horas, separou-se o solvente ín vacuo. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com HC1 IN, com uma solução saturada de NaHCC>3 e com salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 70 mg de l-flúor-2-hidroxi-2-- (Ν,Ν-difenil-carbamoíl-oximetil) -5-etoxi-carbonilmetiloxi-l, 2,3,4--tetra-hidro-naftaleno. IV (puro) : 1700 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 1,26 (3H, t, J-7 Hz), 1,5-2,1 (4H, m), 2,6-3,0 (2H, m), 4.0- 4,5 (4H, m), 4,62 (2H, m) , 5,20 (1H, q, J=52 Hz), 6,69 (1H, m) , 7.0- 7,5 (12H, m). EM m/z: 494 (M++l) . 79
Exemplo 24 A uma solução de 100 mL de 2-hidroxi-2- (N,N-difenil-carbamoíl--oximetil) -5-etoxi-carbonilmetiloxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro-naftaleno em 10 mL de CH2C12 adicionou-se 0,5 mL de trifluoreto de dietilamino--enxofre a -78°C. Após agitação durante 30 minutos, lavou-se a mistura com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por croma-tografia sobre gel de sílica para se obter 40 mg de 2-flúor-2-- (N, N-difenil-carbamoíl-oximetil) -5-etoxi-carbonilmetiloxi-l, 2,3, 4--tet ra-hidro-naf taleno. RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, d, J=7 Hz), 1,6-2,0 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 4,26 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (2H, d, J=22 Hz), 4,76 (2H, s), 6,54 (1H, d, J=8 Hz), 6,64 (1H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,5 (10H, m) . EM m/z: 478 (M++l) .
Exemplo 25 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do exemplo 24. 1- [2- (N, N-Difenilcarbamoiloxi) -etil] -2-flúor-5-etoxicarbonilmetiloxi--1,2, 3,4-tetra-hidronaftaleno RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,7-2,1 (4H, m), 2,6-2,9 (2H, m), 4,1-4,4 (4H, m), 4,60 (2H, s), 6,5-6,7 (2H, m), 7,0-7,4 (11H, m) . EM m/z: 492 (M+-17) .
Exemplo 26
Colocou-se num refrigerador (aproximadamente a -15°C) , de um dia para o outro, uma solução de 0,20 g de 2-[ (3,4-di-hidro-5-etoxi- -carbonilmetoxi-2-naftil) -metil] -6-difenilmetil-3 (2H) -piridazinona e 94 mg de ácido 3-eloro-peroxibenzóico em 5 mL de di clorometann.
Evaporou-se a mistura de reacção in vacuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Agitou- -se em atmosfera de hidrogénio (1 atm) uma mistura do resíduo obtido 80 anteriormente e paládio a 10% sobre carvão em 5 mL de acetato de etilo e 1 gota de ácido acético, à temperatura ambiente durante 4 horas. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano-acetato de etilo=2:1-1:1) para se obter 0,08 g de 2-[ (1,2,3, 4-tetra-hidro-5-etoxi-carbonilmetoxi--2-hidroxi-2-naftil) -metil] -6-difenilmetil-3 (2H) -piridazinona com o aspecto de um óleo amarelo pálido. IV (CH2C12) : 3600-3100, 1750, 1660 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 1,60-2,00 (2H, m) , 2,75-3,00 (4H, m) , 4,20-4,35 (4H, m) , 4,61 (2H, s) , 5,43 (1H, s) , 6,53 (1H, d, J=8 Hz), 6,61 (1 H, d, J=8 Hz), 6,90-7,35 (13H, m) . EM (+ IQPA): 525 (M++l).
Exemplo 27
Durante 30 minutos agitou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 0,17 g de 2- [5-etoxi-carbonilmetoxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-l-naftil) --metoxi-carbonil]-1,1-difenil-hidrazina e 1 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N em 1,5 mL de dioxano e depois repartiu-se entre ácido clorídrico a 5% e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se in vacuo. Lavou-se o resíduo com isopropanol para se obter 0,08 g de 2- [ (5-carboxi-metoxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro-l-naftil) -metoxi-carbonil]-1,1-difenil-hidrazina com o aspecto de um pó incolor. IV (Nujol): 3230, 1730, 1700 cm'1 2 RMN (CD3OD, δ): 1,49-2,01 (4H, m) , 2,70-3,13 (3H, m), 4,10-4,47 (2H, m), 4,48 (2H, s), 6,62-7,30 (14H, m) . EM (+ IQPA): 447 (M++l).
Exemplo 28 81 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao dos exemplos 3,4 e 8. 2 (S) -2- [(1,2,3, 4-Tetra-hidro-5-carboximetoxi-2-naftil) -metil] -6- -difenilmetil-3(2H)-piridazona [α] 25d = -21,6° (C=0, 75, CH2C12)
Ponto de fusão: 144°C-145°C IV (Nujol) : 2600-2200, 1740, 1640, 770, 700 cm"1 RMN (DMSO-de, δ): 1,20-1,45 (1H, m) , 1,70-1, 90 (1H, m) , 2,10-2,90 (5H, m) , 3,90-4.10 (2H, m) , 4,65 (2H, s) , 5,57 (1H, s), 6,55-6,65 (2h, m) , 6, 90-7,05 (2H, m), 7,20-7,35 (11H, m), 12,96 (1H, s lr). EM (+IQPA) : 481 (M++l) . (2) 2- [ (3,4-Di-hidro-5-carboximetoxi-2-naftil) -metil]-6-difenilmetil--3(2H) -piridazina
Ponto de fusão: 156°C-158°C IV (Nujol) : 1710, 1630 cm'1 RMN (DMSO-d6, δ): 2,12 (2H, t, J=8,9 Hz), 2,67 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,66 (2H, s), 4,74 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,63 (1H, s), 6,62 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,71 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,95 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,05 (1H, d, J=7,9 Hz). 7,15-7,40 (11 H, m) , 13,0 (1 H, s lr) . EM (+IQPA) : 479 (M++l) . (3) 2- [ (1,2,3, 4-Tetra-hidro-5-carboximetoxi-2-hidroxi-2-naftil)--metil] -6-difenilmetil-3 (2H) -piridazinona
Ponto de fusão: 122°C-123°C IV (Nujol) : 3600-3200, 1730, 1650 cm"1 RMN (CDC13, δ): 1,50-1,90 (2H, m), 2,50-3,00 (4H, m) , 3,82 (2H, s lr), 4,23 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,37 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,63 (2H, s), 5,44 (1H, s) , 6,50-6,65 (2H, m) , 6,95-7,40 (13H, m) . EM (+IQPA) : 497 (M++l) . (4) 1- [ (3, 4-Di-hidro-5-carboximetoxi-2-naftil) -metil] -5-difenilmetil--2 (1H)-piridona
Ponto de fusão: 181°C-182°C IV (Nujol) : 1730, 1650 cm"1 RMN (DMSO-de, δ): 2,11 (2H, t, J=8,3 Hz), 2,72 (2H, t, J=8,3 Hz), 4,61 (2H, s), 4,69 (2H, s), 5,41 (1H, s), 6,03 (1H, s), 6,43 (1H, d, J=10,2 Hz), 6,60 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,72 (1 H, d, J=8,0 Hz), 7,00--7,35 (13H, m) , 12,98 (1 H, s lr). EM (+IQPA) : 478 (M++l) . 82 (5) 1- [ (3,4-Di-hidro-5-carboximetoxi-2-naftil) -metil] -3-difenilmetil--2 (1H)-piridona
Ponto de fusão: 186°C-188°C IV (Nujol) : 1750, 1640 cm'1 RMN (DMSO-de, δ): 2,13 (2H, t, J=8,2 Hz), 2,74 (2H, t, J=8,2 Hz), 4,66 (2H, s), 5,65 (1H, s), 5,99 (1H, s) , 6,25 (1H, d, J=6,8 Hz), 6,59 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,71 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,00-7,35 (11H, m), 7,59 (1H, d, J=6,7 Hz) (6) 2- [2- (5-Carboximetoxi-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-l-naftil) -etil] -6-di-fenilmetil-3(2H)-piridazinona RMN (CD3OD, 8): 1,60-2,25 (6H, m) , 2,55-2,90 (3H, m) , 4,11-4,29 (2H, m), 4,47 (2H, s) , 5,55 (1H, s), 6,54-6,61 (2H, m) , 6,88-6,90 (2H, m), 7,17-7,35 (11H, m). EM (IQPA) m/z: 495 (M++l) . (7) N,N-Difenilcarbamato de 2- [5- (carboximetoxi) -1,2, 3,4-tetra-hidro-2-naftil]-etilo
Ponto de fusão: 175°C-177,5°C IV (Nujol): 2750-2250, 1765, 1675 cm'1 RMN (DMSO-dg, Ô) : 1,24 (1H, m) , 1,57 (3H, m) , 1,79 (1H, m) , 2,2-2,5 (2H, m), 2,65-2,85 (2H, m) , 4,19 (2H, m) , 4,65 (2H, s) , 6,56-6,64 (2H, m), 7,00 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,18-7,39 (10H, m) . ( + ) EM-IQPA m/z: 446 (M++l), 233. (8) N, N-Dif enilcarbamato de [5- (carboximetoxi) -2-metil-l, 2, 3, 4--tetra-hidro-2-naftil]-metilo IV (Nujol) : 1700 cm'1 RMN (CDCI3, δ): 0,83 (3H, s), 1,44 (2H, m) , 2,2-2,9 (4H, m), 3,92 (1H, t, J=10,6 Hz), 4,08 (1H, t, J=10,6 Hz), 4,65 (2H, s), 6,53 (1H, d, J=8 Hz), 6,66 (1H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, d, J=8 Hz), 7,2-7,5 (10H, m) . EM-tíAK m/z: 446 (M++l).
Exemplo 29
Durante 30 minutos agitou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 60 mg de N- [ [1,2,3, 4-tetra—hidro—5- (metoxi—carbonilmetoxi) -2- 83 -naftil] -metil] -carbamato de benzidrilo numa mistura de 0,20 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, 1 mL de metanol e 1 mL de 1,2-dimetoxi-etano e depois neutralizou-se com ácido clorídrico 1 N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. O residuo oleoso assim obtido foi pulverizado em éter diisopropilico para se obter 51 mg de N- [ [1,2, 3, 4-tetra-hidro-5- (carboximetoxi) --2-naftil]-metil]-carbamato de benzidrilo com o aspecto de um pó incolor.
Ponto de fusão: 160°C-161°C. IV (Nujol): 3350, 2800-2300, 1755, 1685 cm"1 RMN (DMSO-dg, δ): 1,2-1,35 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,25-2,5 (2H, m) , 2,7-2,85 (2H, m) , 3,01 (2H, m), 4,64 (2H, s), 6,56-6,67 (3H, m), 7,00 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,30-7,38 (10H, m), 7,57 (1H, t), 12,9 (1H, lr) . (+) EM-IQPA m/z: 412.
Exemplo 30 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do exemplo 29. N, N-Dif enilcarbamato de [6- ou 8-cloro-5-(carboximetoxi)-1,2,3,4--tetra-hidro-2-naftil]-metilo Ponto de fusão: 138°C-144,5°C IV (Nujol) : 2700-2300, 1740, 1710 cm"1 RMN (DMSO-de, Ô) : 1,23 (1H, m lr) , 1,84 (2H, m lr) , 2,12-2,27 (1H, m), 2,35-2,6 (1H, m), 2,7-2,85 (2H, m) , 4,05-4,15 (2H, m) , 4,66 (2H, s), 6,69 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,15-7,42 (11H, m) . ( + ) EM-IQPA m/z: 466 (M++l) .
Exemplo 31 A uma solução de 0,9 g de (2R)-2-hidroxi-2-(N,N-difenil- -carbamoíl-oximetil) -5-etoxi-carbonílmetoxi-l, 2,3,4-tetra-hidro- -naftaleno em 20 mL de etanol adicionou-se 1,9 mL de uma solução de NaOH 1 N. Após agitação durante 4 horas à mesma temperatura, 84 separou-se o solvente in vacuo para se obter 0,9 g do sal sódico de N, N-difenil-carbamato de (2R) - [5-(carboximetoxi)-2-hidroxi-2--1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil]-metilo. IV (Nujol): 3400, 1700, 1580 cm"1 RMN (D20, δ): 1,2-1,6 (2H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 3,72 (1H, d, J=11,0 Hz), 3,85 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,13 (2H, s),6,29 (2H, m), 6,4-7,0 (11H, m) . EM-BAR m/z: 470 (M++l) . CLER: ‘chiralcel AGP’, acetonitrilo a 8 %/solução tampão de fosfato 0,02 N (pH=6,0), 5,3 mL/min.
Exemplo 32
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante aos dos exemplos 6 e 31. (1} Sal sódico de N- [5- (carboximetoxi) -1,2,3, 4-tetra-hidro-2-naftil] - -carbamato de benzidrilo
Ponto de fusão: 209-223 °C (descompone) IV (Nujol): 3340, 1695, 1615, 1250 cm"1
RMN (DMSO-de, δ): 1,57 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,51- -2,67 (2H, m) 2,83- -2,92 (2H, m) , 3,60 (1H, m), 4,10 (2H, s) , 6,48- -6,56 (2H, m) 6,69 (1H, s), 6,94 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,26- 7,38 (10H, m), 7,57 (1H d, J=7,2 Hz). EM-BAR m/z: 454 (M++l), 432. (2) Sal sódico de N,N-difenilcarbamato de (2S) - [5-(carboximetoxi)-2--hidroxi-1,2,3, 4-tetra-hidro-2-naftil] -metilo CLER: ‘chiralcel AGP’, acetonitrilo a 8 %/solução tampão de fosfato 0,02 N (pH =6,0), 7,4 mL/min. (3) Sal sódico de N, N-dif enilcarbamato de [5-(carboximetoxi)-3, 4-di--hidro-2-naftil]-metilo IV (NUjol) : 1710 cm"1 RMN (DMS0-d6, δ): 2,0-2,2 (2H, m), 2,6-2,8 (2H, m) , 4,08 (2H, s) , 4,68 (2H, s), 6,21 (1H, s), 6,50 (1H, d, J=8 Hz), 6,60 (1H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, d, .1=8 Hz), 7,2-7,5 (10H, m) . 85 EM-BAR m/z: 452 (M++l) . (4) Sal sódico de N,N-difenilcarbamato de [5-(carboximetoxi)-1,2-di--hidroxi-1,2,3, 4-tetra-hidro-2-naftil] -metilo IV (NUjol) : 3400, 1650-1600 cm"1 RMN (DMSO-d6, 8): 1,6-1,8 (2H, m), 2,5-2,8 (2H, m) , 4,0-4,9 (5H, s), 6,53 (1H, m) , 6,9-7,5 (12H, m) . EM-BAR m/z: 486 (M++l) . (5) Sal sódico de N,N-difenilcarbamato de [5-(carboximetoxi)-1,2--epoxi-1,2, 3, 4-tetra-hidro-2-naftil] -metilo IV (NUjol) : 1700, 1590 cm'1 RMN (DMSO-d6, δ): 1,4-1,7 (lH, m) , 1,9-2,2 (2H, m) , 2,8-3,1 (1H, m), 3,65 (1H, s), 4,08 (2H, s) , 4,20 (1H, d, J=12,0 Hz), 4,52 (1H, d, J=12,0 Hz), 6,71 (1H, d, J=8 Hz), 6,84 (1H, d, J=8 Hz), 7,05 (1H, t, J=8 Hz), 7,2-7,5 (10H, m) . EM-BAR m/z: 468 (M++l) . (6) Sal sódico de N,N-difenilcarbamato de (trans) -[5- (carboximetoxi)--1-hidroxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro-2-naftil] -metilo IV (NUjol) : 3400-3200, 1700, 1590 cm'1 RMN (DMSO-de, δ): 1,2-1,5 (1H, m), 1,6-1,9 (2H, m), 2,2-2,8 (2H, m), 4,06 (2H, s), 4,1-4,4 (3H, m) , 6,52 (1H, d, J=7 Hz), 6,8-7,1 (2H, m), 7.1- 7,5 (10H, m). EM-BAR m/z: 470 (M++l). (7) Sal sódico de N, N-difenilcarbamato de (cis) - [5- (carboximetoxi) --1-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-2-naftil] -metilo IV (Nujol) : 3400-3200, 1690, 1590 cm'1 RMN (DMSO-de, δ): 1,4-2,0 (3H, m) , 2,2-2,8 (2H, m) , 4,10 (2H, s), 4.1- 4,4 (3H, m), 6,58 (1H, d, J=8 Hz), 6,74 (1H, d, J=8 Hz), 7,00 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,5 (10H, m) . EM-BAR m/z: 470 (M++l) . (8) Sal sódico de N, N-difenilcarbamato de [5-(carboximetoxi)-1— flúor-2-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-2-naftil] -metilo IV (Nujol) : 3400-3200, 1710, 1600 cm'1 86 RMN (DMSO-de, δ): 1,4-2,2 (2H, m), 2,5-3,2 (2H, m) , 3,9-4,5 (4H, m) , 5,00 (1H, d, J=52 Hz), 6,7-7,5 (13H, m). EM-BAR m/z: 488 (M++l). (9) Sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de [5-(carboximetoxi)-1,2--metileno-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil] -metilo IV (Nujol) : 1700, 1600 cm"1 RMN (DMSO-d6, δ): 0,8-1,4 (2H, m), 1,7-2,1 (3H, m) , 3,0 (1H, m) , 4,06 (2H, s), 4,10 (1H, d, J=10,8 Hz), 4,20 (1H, d, J=10,8 Hz), 6,50 (1H, d, J=8 Hz), 6,71 (1H, d, J=8 Hz), 6,93 (1H, t, J=8 Hz), 7,2-7,6 (10H, m) . EM-BAR m/z: 466 (M++l). (10) Sal sódico de N,N-difenilcarbamato de [5-(carboximetoxi)-2--flúor-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil]-metilo IV (NUjol) : 1700, 1600 cm"1 RMN (DMSO-dg, δ): 1,6-2,0 (2H, m), 2,5-3,0 (4H, m) , 4,08 (2H, s) , 4,25 (2H, d, J=20 Hz), 6,47 (1H, d, J=8 Hz), 6,51 (1H, d, J=8 Hz), 6,97 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,5 (10H, m). EM-BAR m/z: 472 (M++l). (11) Sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de 2-[5-(carboximetoxi)-1,2--metileno-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftil]-etilo IV (Nujol) : 1705, 1600 cm'1 RMN (DMSO-dg, Ô): 0,5-0,8 (2H, m) , 1,0-2,0 (5H, m) , 2,5-3,0 (2H, m) 4,05 (2H, s), 4,0-4,3 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=8 Hz), 6,8-7,0 (2H, m) 7,1-7,5 (10H, m) . EM-BAR m/z: 480 (M++l) . (12) Sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de 2-[5-(carboximetoxi)-2--hidroxi-2-metil-l, 2,3,4-tetra-hidro-l-naftil]-etilo IV (Nujol): 3400, 1700, 1600 cm"1 RMN (DMSO-dg, 8): 1,05 (3H, s) , 1,1-2,0 (4H, m) , 2,0-2,4 (2H, m) , 2,75 (1H, m), 4,07 (2H, s) , 4,0-4,3 (2H, m) , 6,18 (1H, d, J=8 Hz), 6,46 (1H, d, J=8 Hz), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,1-7,5 (10H, m). EM-BAR m/z: 498 (M++l). 87 (13) Sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de 2-[5-(carboximetoxi)-2--metil-3,4-di-hidro-l-naftil]-etilo IV (Nujol) : 1700, 1600 cm'1 RMN (DMS0-d6/ δ): 1,68 (3H, s) , 2,0-3,2 (4H, m) , 3,2-4,2 (4H, m) , 4,12 (2H, s), 6,5-6,7 (2H, m), 7,0-7,8 (11H, m) . EM-BAR m/z: 480 (M++l) . (14) Sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de 2-[5-(carboximetoxi)-1,2--di-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil) -etilo IV (Nujol): 3300, 1700, 1590 cm'1 RMN (DMS0-d6, δ): 1,7-2,2 (4H, m) , 2,5-2,7 (1H, m) , 2,8-3,0 (1H, m) , 3,75 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,0-4,3 (2H, m) , 4,38 (2H, s) , 6,6-6,8 (1H, m) , 7,0-7,4 (12H, m) . EM-BAR m/z: 500 (M++l). (15) Sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de (cis)-2-[5-(carboximetoxi) -2-hidroxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro-l-naftil] -etilo IV (Nujol) : 1700, 1600 cm'1 RMN (DMSO-de, δ): 1,5-2,1 (4H, m) , 2,4-2,8 (3H, m), 3,83 (1H, m), 4.06 (2H, s), 4,0-4,3 (2H, m) , 6,29 (1H, d, J=8 Hz), 6,46 (1H, d, J= 8 Hz), 6,87 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,5 (10H, m) . EM-BAR m/z: 484 (M++l). (16) Sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de [trans) -2- [5- (carboximetoxi) -2-hidroxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro-l-naftil] -etilo IV (Nujol): 1700, 1600 cm"1 RMN (DMSO-de, δ): 1,5-1,9 (4H, m) , 2,5-2,7 (3H, m), 3,73 (1H, m), 4.06 (2H, s), 4,0-4,3 (2H, m) , 6,39 (1H, d, J=8 Hz), 6,45 (1H, d, J= 8 Hz), 6,87 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,5 (10H, m) . EM-BAR m/z: 484 (M++l). (17) Sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de 2-[5-(carboximetoxi)-2--flúor-1,2,3, 4-tetra-hidro-l-naftil] -etilo IV (Nujol) : 1700, 1600 cm'1 RMN (DMSO-de, δ): 1,5-2,0 (4H, m) , 2,5-2,9 (3H, m), 3,73 (1H, m), 4,08 (2H, s), 4,0-4,3 (2H, m) , 6,41 (1H, d, J=8 Hz), 6,49 (1H, d, J=8 Hz), 6,91 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,5 (10H, m) . 88 EM-BAR m/z: 486 (M++l) . (18) Sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de 2-[5-(carboximetoxi) -1--hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftil] -etilo IV (Nujol) : 3400, 1700, 1600 cm-1 RMN (DMSO-d6, δ): 1,4-2,0 (6H, m), 2,5-2,6 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m) , 4,37 (2H, s), 6,58 (1H, t, J=5 Hz), 7,02 (1H, d, J=5 Hz), 7,1-7,5 (10H, m) . EM-BAR m/z: 484 (M++l) . (19) Sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de 2-[5-(carboximetoxi)-3, 4--di-hidro-l-naftil] -etilo IV (Nujol) : 1700, 1600 cm-1 RMN (DMSO-de, δ): 2,0-2,2 (2H, m), 2,5-2,7 (4H, m), 4,0-4,3 (4H, m) , 5,75 (1H, m), 6,63 (1H, d, J=8 Hz), 6,80 (1H, d, J=8 Hz), 6,98 (1H, t, J=8 Hz), 7,0-7,4 (10H, m) . EM-BAR m/z: 466 (M++l) .
Exemplo 33
Agitou-se de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma solução de 60 mg de N-metil-N- [ [1,2,3,4-tetra-hidro-5- (metoxi--carbonilmetoxi) -2-naftil] -metil] -carbamato de benzidrilo em 1,27 mL de hidróxido de sódio IN e metanol e depois evaporou-se in vacuo. Pulverizou-se o resíduo em n-hexano para se obter 50 mg do sal sódico de N-metil-N- [ [1,2, 3,4-tetra-hidro-5- (carboximetoxi) -2-naftil] --metil]-carbamato de benzidrilo com o aspecto de um pó amarelo pálido. Ponto de fusão: 100°-105°C IV (Nujol) : 1695, 1605, 1200 cm'1 RMN (DMSO-de, δ): 1,2 (1H, m lr) , 1,75-2,05 (2H, m) , 2,25-3,1 (4H, m) , 2,87 e 3,08 (3H, s) , 3,2-3,4 (2H, m), 4,06 (2H, s), 6,48 (2H, d lr), 6,70 (1H, s), 6,94 (1H, t lr), 7,2-7,4 (10H, m). EM-BAR: 482 (M++l) .
Exemplo 34
Durante 40 minutos agitou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 600 mg de N,N-difenil-carbamato de [1,2,3,4-tetra—liidro- 89 -5- (metoxi-carbonilmetoxi) -2-naftil] -metilo em 2,0 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, 7 mL de metanol e 7 mL de 1,2--dimetoxietano e depois neutralizou-se a mistura com ácido clorídrico 1 N, evaporou-se in vacuo e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre suitato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Lavou-se o resíduo com n-hexano para se obter 500 mg de um pó incolor que foi dissolvido numa mistura de 20 mL de etanol, 30 mL de metanol e 10 mL de tetra--hidrofurano. Misturou-se a solução com 1,10 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e evaporou-se in vacuo. Lavou-se o resíduo com n-hexano para se obter 475 mg do sal sódico de N,N--difenil-carbamato de [5- (carboxi-metoxi) -1,2,3,4-tetra-hidro-2--naftil]-metilo com o aspecto de um pó incolor. IV (Nujol) : 1715, 1625, 1600 (ponto de inflexão) cm'1 RMN (DMS0-d6, δ): 1,24 (1H, m) , 1,83 (2H, m), 2,25-2,81 (4H, m), 4,03--4,08 (4H, m), 6,45-6, 52 (2H, m) , 6,92 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,20-7,43 (10H, m) . EM-BAR m/z: 454 (M++l).
Análise elementar, calculado para C26H24NNaOs = C 68,87, H 5,33, N 3,09
Encontrado: C 68,59, H 5,31, N 3,08
Exemplo 35
Durante 5 horas agitou-se, à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio gasoso, uma mistura de 100 mg de 1- [ (3,4-di-hidro-5--carboximetoxi-2-naftil) -metil] -5-difenil-metil-2 (1H) -piridona e uma quantidade catalítica de paládio a 10% sobre carvão (humidade a 50%). Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano:metanol=5:1) para se obter 94,5 mq de 1- [ (1,2,3,4-tetra-hidro-5-carboximetoxi-2-naftil) -metil] -5-fenil-metil-2 (1H)-piridona com o aspecto de um pó amarelo pálido.
Punto de fusão: 162-163°C IV (Nujol) : 1670, 1610 cm'1 90 RMN (DMSO-d6, δ): 1,10-1,40 (1H, m), 1,70-4,00 (8H, m), 4,28 (2H, s), 5,39 (1H, s), 6,35-6,55 (4H, m), 6,90-7,00 (1H, m), 7,10-7,50 (11H, m) . EM (+IQPA) : 480 (M++l) .
Exemplo 36 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do exemplo 35. 1- [ (1,2,3, 4-Tetra-hidro-5-carboximetoxi-2-naftil) -metil] -3-difenil-metil-2 (1H) -piridona Ponto de fusão: 185°C-187°C IV (Nujol) : 1730, 1640 cm-1 RMN (DMSO-de, δ): 1,20-4,00 (9H, m), 4,30 (2H, s), 5,64 (1H, s), 6,15--6,25 (1H, m), 6,45-6,60 (2H, m), 6,70-7,40 (12H, m), 7,55-7,70 (1H, m) .
Exemplo 37
Preparou-se o sal sódico de N, N-difenil-carbamato de 2— [5— - (carboximetoxi) -2-metil-l, 2,3, 4-tetra-hidro-l-naftil] -etilo a partir de N,N-difenil-carbamato de 2-[5-(etoxi-carbonilmetoxi)-2-metil--3,4-di-hidro-l-naftil]-etilo de um modo semelhante ao do exemplo 31. IV (Nujol) : 1700, 1600 cm'1 RMN (DMSO-de, δ): 0,86 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,3-2,9 (4H, m) , 4,0-4,2 (4H, m) , 6,33 (1H, d, J=8 Hz), 6,46 (1H, d, J=8 Hz), 6,87 (1H, t, J=8 Hz), 7,1-7,5 (10H, m). EM-BAR m/z: 482 (M++1) .
Exemplo 38
Prcparou-se uma solução de 0,2 g de N,N-difenil-carbamato de (2R) - [5- (carboxi-metoxi) -2-hidroxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro-2-naftil] --metilo numa mistura de água e acetato de etilo e lavou-se com uma solução de HC1 IN e com salmoura. Separou-se o solvente anidro in vacuo e deixou-se o resíduo recristalizar em éter dietílico para 91
Lisboa,
se obter 150 mg de Ν,Ν-difenil-carbamato de (2R)-[5 -2-hidroxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro-2-naftil] -metilo. RMN (CDC13, δ): 1,6-2,0 (2H, m) , 2,6-3,0 (4H, m) , 4 (2H, s) , 6,54 (1H, d, J=8 Hz), 6,69 (1H, d, J=8 Hz) 8 Hz), 7,1-7,5 (10H, m) . 11 de Dezembro de 2001
- i>\ pROPRJEDA.DE INDUSTRIAL ~7
‘Y (carboximetoxi)- 15 (2H, s), 4,64 , 7,07 (1H, t, J= 92

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula
    em que R1 é carboxi ou carboxi protegido, R2 é hidrogénio ou hidroxi, R3 é hidrogénio, hidroxi, alquilo (Ci-C6) ou halogénio, R4 é hidrogénio ou halogénio, A1 é alquileno (Ci-C6), A2 é uma ligação ou alquileno (Ci-Cô) , ò· -R é (em que R é mono- -alquilo (Ci-C6) e Z é N ou CH) (ou di- ou tri-)-fenil- ou f\ -N-C-O- -A3-Q^ [em que -A3- é —NS» ou R" (em que R9 é hidrogénio ou alquilo (Ci—C6)), Q é N ou CH, R7 é fenilo e R8 é fenilo, com a condição de o substituinte -A3- ser -NR9-C (=0) -0-no caso de o substituinte Q ser CH], e oo.o. ^ /<5 ou e um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é carboxi ou carboxi esterifiçado, 1 A1 é alquileno (C1-C3), A2 é uma ligação ou alquileno(C1-C3),
    difcnil-alquilo (Οχ—C6) c Z c N o7 II -Α3-(Τ 0 Π -N-C-O- [em que -A3- é -O-i-, -O-C-NH- ou R® (em que R9 é hidrogénio ou alquilo (Ci-Cô) ) , Q é N ou CH, R7 é fenilo e R8 é fenilo, com a condição de o substituinte -A3- ser -NR9-C (=0) -0-no caso de o substituinte Q ser CH].
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é carboxi ou alcoxi (Ci-Cê) -carbonilo, R2 é hidrogénio ou hidroxi, R3 é hidrogénio, hidroxi, alquilo (Ci~C6) ou halogénio, R4 é hidrogénio ou halogénio, A1 é metileno, A2 é uma ligação, metileno ou etileno, e
    em que R6 é difenilmetilo e Z é N ou CH) , ou 0 O Q -N-c-o- -A3- é -o-fl- -O-C-N"---- e9 -0-C-NH- ou R·" (em que K9 é hidrogénio ou alquilo (Ci-C6)) , Q é N ou CH, R7 é fenilo e R8 é fenilo, com a condição de o substituinte -A3- ser -NR9-C (=0) -0-no caso de o substituinte Q ser CH]. 2
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, o qual é um composto de fórmula:
    em que R1 é carboxi ou alcoxi (Ci~C6)-carbonilo, R2 é hidrogénio ou hidroxi, R3 é hidrogénio, hidroxi, alquilo (Ci-C6) ou halogénio, R4 é hidrogénio ou halogénio, A1 é metileno, A2 é metileno ou etileno, e
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por (1) sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de (2R)-[5-(carboxi-metoxi) -2-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-l-naftil]-etilo, (2) sal sódico de Ν,Ν-difenilcarbamato de (trans) -2-[5- (carboxi-metoxi) -2-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-l-naftil]-etilo e (3) (S) -2-[ (1,2,3,4-tetra-hidro-5-carboximetoxi-2-naftil]-metil--6-difenilmetil-3 (2H) -piridazinona. 3
  6. 6. Processo para a preparação de um composto de fórmula
    em que R1 é carboxi ou carboxi protegido, R2 é hidrogénio, hidroxi ou hidroxi protegido, R3 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, alquilo (Ci-Cê) ou halogénio, R4 é hidrogénio ou halogénio, A1 é alquileno (Ci~C6), A2 é uma ligação ou alquileno (Ci-C6),
    -R5 é (em que R6 é mono- (ou di- ou tri-)-fenil- -alquilo(Ci-Cõ) e Z é N ou CH), ou O , II AJ-Q Νιβ 0 0 -N-C-O- [em que -A3- é -0-*^“, -0-ϋ-ΝΗ- ou (em que R9 é hidrogénio ou alquilo (Ci-Cô) ) , Q é N ou CH, R7 é fenilo e R8 é fenilo, com a condição de o substituinte -A3- ser -NR9-C (=0)-0-no caso de o substituinte Q ser CH], e 0*0.0. ou Λ ou um dos seus sais, o qual consiste em 4 (1) fazer reagir um composto de fórmula >2
    definidas antes, ou um dos seus sais, com um composto de fórmula: X^A^R1 em que R' e A: possuem as significações definidas antes, e X1 é um resíduo ácido, ou um dos seus sais, para se obter um composto de fórmula:
    ou um dos seus sais, ou (2) submeter um composto de fórmula:
    definidas antes, e R1a é carboxi protegido, 5 ou um dos seus sais, a uma reacção de eliminação do grupo protector de carboxi para se obter um composto de fórmula:
    definidas antes, ou um dos seus sais, ou (3) fazer reagir um composto de fórmula:
    possuem as significações definidas antes, ou um dos seus sais, com um composto de fórmula: >8 X^-C-Q em que R7, R8 e Q possuem as significações definidas antes, e X2 é halogénio, ou um dos seus sais, para se obter um composto de fórmula:
  7. 7. Composição farmacêutica que incorpora, como ingrediente activo, um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
    /*7 em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, A1, A2, Q e O possuem as 6 * significações definidas antes, ou um dos seus sais, ou (4) fazer reagir um composto de fórmula:
    X3 é halogénio, ou um dos seus sais, com um composto de fórmula: 7 A R h2n-q em que R7, R8 e Q possuem as significações definidas antes, ou um dos seus sais, para se obter um composto de fórmula:
    em que R1, R2, R3, R4, R7, R8, A1, A2, significações definidas antes, ou um dos seus sais, ou 7 (5) fazer reagir um composto de fórmula:
    A2 e O em que R1, R2, R3, R4, R9, A1, significações definidas antes, ou um dos seus sais, com um composto de fórmula: possuem as H0-
    em que R7, R8 e Q possuem as significações definidas antes, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais, para se obter um composto de fórmula:
    em que R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, A1, A2, significações definidas antes, ou um dos seus sais, ou (6) fazer reagir um composto de fórmula:
    em que R1, R2, R3, R4 R' R8, A1
    oignificaçõco dcfinidao antco, 8 i ou um dos seus sais, com um composto de fórmula: x4-r| em que R1a é alquilo (Ci-C6) e X4 é halogénio, ou um dos seus sais, para se obter um composto de fórmula:
    em que R1, R2, R3, R4, R7, R8, R1a, A1, A2, Q e possuem as significações definidas antes, ou um dos seus sais.
  8. 8. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como agonista da prostaglandina I2.
  9. 9 1 Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de obstrução nasal, restenose resultante de angioplastia coronária transluminal percutânea, arteriosclerose, doenças cerebrovasculares, doença isquémica cardíaca, úlcera gástrica, hepatite, insuficiência hepática, cirrose hepática, hipertensão, inflamação, insuficiência cardíaca, doença renal, complicações diabéticas ou perturbações da circulação periférica. J *·
  10. 10. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, o qual consiste em misturar um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um dos seus sais farmaceuticamervte aceitáveis, com um veículo farmaceuticamente aceitável. J *· Lisboa, 11 de Dezembro de 2001
    10
PT95910763T 1994-03-10 1995-03-08 Derivados de naftaleno como agonistas da prostaglandina i2 PT749424E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9404734A GB9404734D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Heterocyclic compounds
GB9407036A GB9407036D0 (en) 1994-04-08 1994-04-08 Naphthalene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT749424E true PT749424E (pt) 2002-03-28

Family

ID=26304472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT95910763T PT749424E (pt) 1994-03-10 1995-03-08 Derivados de naftaleno como agonistas da prostaglandina i2

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5763489A (pt)
EP (1) EP0749424B1 (pt)
JP (1) JP3245864B2 (pt)
KR (1) KR100383305B1 (pt)
CN (1) CN1057522C (pt)
AT (1) ATE205479T1 (pt)
AU (1) AU688871B2 (pt)
CA (1) CA2185104A1 (pt)
DE (1) DE69522676T2 (pt)
DK (1) DK0749424T3 (pt)
ES (1) ES2160156T3 (pt)
GR (1) GR3037080T3 (pt)
HK (1) HK1013289A1 (pt)
HU (1) HU224822B1 (pt)
PT (1) PT749424E (pt)
RU (1) RU2155188C2 (pt)
TW (1) TW282456B (pt)
WO (1) WO1995024393A1 (pt)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2176640C2 (ru) * 1993-12-20 2001-12-10 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетероциклические соединения или их фармацевтически приемлемая соль, промежуточные соединения
TW401408B (en) 1995-07-21 2000-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds having prostaglandin I2 agonism
DE19537548A1 (de) * 1995-10-09 1997-04-10 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19604191A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
AUPO713297A0 (en) * 1997-06-02 1997-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compound
GB9720270D0 (en) 1997-09-25 1997-11-26 Pharmagene Lab Limited Medicaments for the treatment of migraine
AUPP003297A0 (en) 1997-10-27 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4,5-diaryloxazole compounds
AUPP029197A0 (en) * 1997-11-10 1997-12-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzocycloheptene derivatives
AUPP109097A0 (en) 1997-12-22 1998-01-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Napthalene derivatives
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
AU5249200A (en) * 1999-06-21 2001-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for skin ulcer
US20040127529A1 (en) * 1999-06-21 2004-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for skin ulcer
AU2002224032A1 (en) * 2000-11-21 2002-06-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Processes for preparation of tetrahydronaphthalene derivatives
WO2002085412A1 (fr) * 2001-04-18 2002-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la fibrose des tissus
EP1627638B1 (en) 2003-05-09 2017-07-12 Toray Industries, Inc. Beraprost and a renin-angiotensin system inhibitor for use in the treatment of renal diseases
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200848036A (en) 2006-12-14 2008-12-16 Astellas Pharma Inc Novel oxycarbonyl compound
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
UA100126C2 (en) 2007-09-14 2012-11-26 Аддекс Фарма С.А. 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1, 4'] bipyridinyl-2'-ones
ES2875944T3 (es) 2008-03-18 2021-11-11 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor de prostaciclina (PG12) útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
BRPI0921333A2 (pt) 2008-11-28 2015-12-29 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
KR101753826B1 (ko) 2009-05-12 2017-07-04 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1,２,４―트리아졸로［４,３―ａ］피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
MX2016009471A (es) 2014-01-21 2016-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso.
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
CN110582271B (zh) 2017-03-01 2022-06-14 阿瑞那制药公司 包含pgi2受体激动剂的组合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
US5344836A (en) * 1991-11-11 1994-09-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused benzeneoxyacetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT75226A (en) 1997-04-28
EP0749424B1 (en) 2001-09-12
DE69522676D1 (de) 2001-10-18
HK1013289A1 (en) 1999-08-20
RU2155188C2 (ru) 2000-08-27
TW282456B (pt) 1996-08-01
JP3245864B2 (ja) 2002-01-15
CN1147250A (zh) 1997-04-09
ES2160156T3 (es) 2001-11-01
DK0749424T3 (da) 2001-11-26
WO1995024393A1 (en) 1995-09-14
CA2185104A1 (en) 1995-09-14
JPH09509958A (ja) 1997-10-07
AU1861895A (en) 1995-09-25
AU688871B2 (en) 1998-03-19
ATE205479T1 (de) 2001-09-15
KR970701698A (ko) 1997-04-12
GR3037080T3 (en) 2002-01-31
CN1057522C (zh) 2000-10-18
DE69522676T2 (de) 2002-04-18
US5763489A (en) 1998-06-09
HU9602466D0 (en) 1996-11-28
EP0749424A1 (en) 1996-12-27
HU224822B1 (en) 2006-02-28
US5863918A (en) 1999-01-26
KR100383305B1 (ko) 2003-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT749424E (pt) Derivados de naftaleno como agonistas da prostaglandina i2
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
US7432392B2 (en) Ester derivatives and medical use thereof
ES2308562T3 (es) Compuestos de n-sulfonilaminobencil-2-fenoxiacetamida sustituidos.
JPH10504035A (ja) 血脂減少化合物１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド
JP2008266333A (ja) Ｌｔｂ４−アンタゴニスト活性を有するベンズアミジン誘導体及びその医薬としての使用
HU227280B1 (en) Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and antithrombotic acitivities
JP2008532994A (ja) 置換ｎ−スルホニルアミノフェニルエチル−２−フェノキシアセトアミド化合物
AU593039B2 (en) Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
WO1992015558A1 (en) Indian derivative and thromboxane antagonist containing the same
PT91783B (pt) Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
US6436922B1 (en) 5,11-dihydrobenzo[b,e][1,4]oxazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US4663334A (en) Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents
NZ197649A (en) 1-(2-phenoxy ethylamino)-3-phenoxypropan-2-ol derivatives
JP3660395B2 (ja) フェニルスルホン誘導体及びその製造方法
EP1201664B1 (en) Benzimidazole compounds and drugs containing the same
JP2002212177A (ja) 脂質代謝改善剤
JP2559596B2 (ja) オキサゾリン誘導体
JP2535528B2 (ja) 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体
CS344191A3 (en) Novel isoquinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them
JP2588193B2 (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体
KR20020022728A (ko) 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약
JPH11500754A (ja) 新規化合物および多発性硬化症の処置法
JPH05262736A (ja) フェノキシ酢酸誘導体