PT711560E - Composicao farmaceutica para a administracao oral de flavonoides - Google Patents

Description

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Descrição “Composição farmacêutica para a administração oral de flavonóides” A presente invenção tem por objecto uma nova composição farmacêutica destinada a uma administração oral de flavonóides extraídos de rutáceas e, mais particularmente, de diosmina. A diosmina é uma molécula utilizada no tratamento da doença venosa, como veinotónico e vasculo-protector. A esse título, ela é administrada em doses compreendidas entre 150 e 1000 mg por toma e, isto, em 2 a 4 administrações diárias a fim de tratar as manifestações da insuficiência venosa crónica dos membros inferiores, funcional e orgânica, assim como para o tratamento dos sinais funcionais ligados à crise de hemorroidal. A diosmina é administrada habitualmente sob a forma de comprimidos doseados entre 150 e 450 mg. Existe igualmente no mercado uma forma de saquinho doseada a 300 mg. A diosmina é um flavonóide extraído de rutáceas que é difícil de separar de outros flavonóides. As fracções flavonóides purificadas utilizadas na invenção contêm 90% de diosmina pura e 10% de outros flavonóides.

Trabalhos recentes mostraram o interesse de administrar doses elevadas de diosmina. Esse número de doses e de tomas diárias é relativamente elevado devido a uma forte metabolização do princípio activo no tracto gastro-intestinal. Daí resulta uma das principais dificuldades de emprego da diosmina, a saber uma dose elevada de princípio activo a administrar. É, pois, necessário administrar quantidades importantes de diosmina por via oral, e isso sob uma forma fácil de ingerir, sendo os tratamentos com a diosmina frequentemente tratamentos de longa duração. Ora, o tamanho dos comprimidos ou das gélulas a engolir não pode ser aumentado para além de um certo limite. É por essa razão que os granulados efervescentes de diosmina, objecto da presente invenção, apresentados sob a forma de comprimidos efervescentes ou de saquinhos de granulado efervescente constituem uma alternativa absolutamente interessante. E fácil, por esse meio, administrar quantidades de pó relativamente importantes, podendo esses pós ser facilmente dispersos num copo de água. O estado anterior da técnica é, em especial, ilustrado pelo pedido de patente de invenção EP 541874 que descreve uma preparação pulverulenta de diosmina, a repor em suspensão em água no momento da sua utilização. Esta preparação contém, mais particularmente, diosmina com uma granulometna compreendida entre 100 e 400 micrómetros e um agente molhante tensioactivo não iómco. E importante, com efeito, que a diosmina possa ser molhada facilmente a fim de poder dispersar-se correctamente em água. Quanto mais fina for a dispersão, mais fácil será a administração, e melhor se efectuará a absorção do princípio activo. Com efeito, a diosmina é um composto muito pouco solúvel em água, e um dos meios para aumentar a sua solubilidade, é aumentar a superfície de contacto entre a água e a diosmina. Entre os meios para aumentar essa superfície, podem citar-se a moagem e a micromzação. Por micronização, entende-se habitualmente uma operação de redução do tamanho das partículas, por exemplo por meio de um micromzador de jacto de ar, até que a granulometria média dos pós se encontre compreendida entre 0,1 e 10 micrómetros. O principio retido no presente pedido da presente invenção é uma micromzação da diosmina e a apresentação dessa diosmina num granulado efervescente. A diosmina finamente micronizada encontra-se associada a uma fórmula de granulado efervescente. Verificou-se, com efeito, de maneira surpreendente, que graças à dispersão criada brutalmente pela efervescência, a colocação em suspensão da diosmina era muito fácil, mesmo se a granulometria dessa mesma diosmina fosse muito reduzida, o que constitui, em geral, um obstáculo a uma dispersão em água de produtos pouco ou nada solúveis nesse dissolvente.

Este processo original evita igualmente o recurso a um agente tensioactivo, produto nem sempre bem tolerado pelo organismo, e que proporciona, de uma maneira geral, um gosto desagradável às preparações. A fórmula da invenção descrita associa à diosmina um ácido carboxílico e um ou mais carbonatos para criar a efervescência, um agente edulcorante e um aromatizante. Encontram-se igualmente incluídos na fórmula excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como um corante, de maneira a proporcionar um aspecto agradável à suspensão reconstituída (a diosmina possui uma cor natural pouco agradável à vista), como por exemplo o amarelo alaranjado S, um edulcorante de síntese, de maneira a diminuir a quantidade de açúcar utilizada, como por exemplo o sacarmato de sódio, o aspartame ou a neo-hesperidina di-hidrocalcona, um composto destinado a limitar a espuma formada pelo par efervescente, como por exemplo a polividona ou uma maltodextnna, lubrificantes, como por exemplo o estearato de magnésio ou o benzoato de sódio, agentes de escoamento, como por exemplo a sílica coloidal anidra.

Por outro lado, o processo de preparação desses granulados efervescentes, objecto igualmente da invenção, apresenta uma característica absolutamente surpreendente. Com efeito, a diosmina é um produto higroscópico que contém, em Μ geral, entre 4 e 6% de água. Essa água constitui um problema ao nivel da estabilidade do granulado efervescente na medida em que ela pode provocar a efervescência espontânea do granulado. A utilização simultânea de bicarbonato e de carbonato de sódio permite fixar uma parte da humidade interna do granulado, mas não é suficiente para conduzir a uma boa estabilidade.

Umas das possibilidades habitualmente utilizada para evitar esse inconveniente, consiste em recorrer a uma dupla granulação, a saber uma separação do ácido carboxílico e do bicarbonato de sódio em dois granulados diferentes, reunidos no final no saquinho. Isto constitui um grande inconveniente ao nivel da produção industrial de tais saquinhos. O processo de fabricação de acordo com a presente invenção é um processo monofásico original. Consiste em utilizar a água interna da diosmina para iniciar a granulação, provocando essa água interna um início de efervescência que é controlada durante a fase de granulação. A adição de uma quantidade mínima de álcool etílico permite terminar a granulação. Após secagem, a humidade final do granulado é inferior a 0,5%. Nessas condições, o granulado efervescente é estável.

Esse granulado pode em seguida ser repartido num saquinho ou pode ser comprimido.

Assim, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção constitui um granulado efervescente que se apresenta sob a forma de comprimidos ou de saquinhos que permitem uma reposição em suspensão fina de diosmina micromzada, cujo diâmetro médio se encontra compreendido entre 0,1 e 10 micrómetros.

Essa composição farmacêutica não contém agente tensioactivo nem agente 5

espessante. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contem um agente edulcorante que pode ser sacarose ou um outro açúcar tal como o manitol ou a lactose. O processo de fabricação da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é um processo de granulação monofásico que utiliza a água interna da diosmina para iniciar a granulação.

Finalmente, as composições farmacêuticas assim realizadas contêm entre 0,1 e 5 g de diosmma micronizada por toma unitária.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem no entanto a limitar. EXEMPLO 1 : Fórmula de granulado efervescente com sacarose

Constituintes Quantidades (mg) Fracção flavonóica purificada micronizada que compreende. 1000 Diosmina 90% Flavonóides expressos em hesperidina 10% Acido cítrico anidro 570 Aroma de laranja 150 Carbonato de sódio anidro 50 Bicarbonato de sódio 450 Amarelo alaranjado S 3 Sacarinato de sódio 2 Sacarose 2715 Sílica coloidal hidrófoba 20 Para um saquinho terminado com 5000 mg

Ex. 2 6

EXEMPLO 2 : Fórmula de granulado efervescente com manitol

Constituintes Quantidades (m g}_ Fracção flavonóica purificada micronizada que compreende: Diosmina 90% Flavonóides expressos em hesperidina 10% 1000 Acido cítrico anidro 570 Aroma de laranja 150 Bicarbonato de sódio 450 Carbonato de sódio anidro 50 Amarelo alaranjado S 3 Manitol 2461 Polividona 250 Sacarinato de sódio 6 Sílica coloidal hidrófoba 20 Para um saquinho terminado com 5000 mg EXEMPLO 3 : Fórmula de granulado efervescente com lactose

Constituintes Quantidades (mg) Fracção flavonóica purificada micronizada que compreende: 1000 Diosmina 90% Flavonóides expressos em hesperidina 10% Acido cítrico anidro 570 Aroma de laranja 150 Bicarbonato de sódio 450 Carbonato de sódio anidro 50 Amarelo alaranjado S 3 Lactose 2332 Polividona 375 Sacarinato de sódio 10 Sílica coloidal hidrófoba 20 Para um saquinho terminado com 5000 mg

Ex. 4 7 EXEMPLO 4 : Fórmula de comprimido efervescente

Constituintes Quantidades (mg) Fracção flavonóica purificada micronizada que compreende. 1000 Diosmina 90% Flavonóides expressos em hesperidina 10% Ácido cítrico anidro 600 Aroma de laranja 60 Benzoato de sódio 15 Bicarbonato de sódio 450 Carbonato de sódio anidro 50 Amarelo alaranjado S 1 Polividona 100 Sacannato de sódio 1 Sorbitol 723 Para um saquinho terminado com 3000 mg

Lisboa, 29 de Junho de 2001 O Agente Oficial da Propriedade Industrial

JOSE DE SAMPAIO A.O.P.I. Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA

Claims (6)

1. Reivindicações 1. Composição farmacêutica para a administração oral de flavonóides extraídos de rutáceas e mais particularmente de diosmina, caracterizada pelo facto de essa composição ser um granulado efervescente que se apresenta sob a forma de comprimido ou de saquinho que contém diosmina micronizada.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a diosmina sob forma micronizada apresentar uma granulometria compreendida entre 0,1 e 10 micrómetros.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se tomar o granulado efervescente pela utilização de um ácido carboxílico e de um ou mais carbonatos.
4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o granulado efervescente conter um agente edulcorante, um aromatizante e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de conter entre 0,1 e 5 g de diosmina micronizada.
6. 6. Processo de preparação da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se tratar de um processo de granulação monofásico que utiliza os 4 a 6% de água contida na diosmina para iniciar a granulação.

   1269-C63 LíSDCri