PT694305E

PT694305E - Formulacoes farmaceuticas ou cosmeticas que contem cumarinas e proantocianidinas

Info

Publication number: PT694305E
Application number: PT95111054T
Authority: PT
Inventors: Ezio Bombardelli; Paolo Morazzoni; Aldo Cristoni
Original assignee: Indena Spa
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1995-07-14
Publication date: 2001-07-31
Also published as: KR100400963B1; US5665365A; CA2154601C; EP0694305A1; JPH0859463A; ITMI941590A1; AU2718095A; CA2154601A1; KR960003740A; IT1270999B; DK0694305T3; GR3035637T3; JP4611460B2; ES2154308T3; HK1012569A1; DE69520173D1; KR100414310B1; ITMI941590A0; AU684963B2; ATE199320T1

Description

Descrição “Formulações farmacêuticas ou cosméticas que contêm cumarinas e proantocianidinas” A presente invenção refere-se à utilização de novas formulações para uso tópico que contêm combinações de cumarinas, tais como esculosido, esculetina, extractos que os contêm ou as suas misturas, com proantocianidinas diméricas e oligoméricas para o tratamento de vasculopatias periféricas relacionadas com uma microcirculação periférica diminuída; além disso, a invenção refere-se ao uso dos referidos derivados de cumarina em combinação com proantocianidinas em processos de cicatrização e nas complicações da estase venosa crónica (peso das pernas, ulcus cruris - “úlceras crurais”) e no tratamento de hemorroidas internas e externas. Num campo estritamente cosmético, utilizam-se as combinações no tratamento da falta de estética relacionada com capilaridades superficiais (couperose), rosácea, telangiectasias e similares. Descobriu-se, com surpresa, que existe um sinergismo forte entre esses derivados de cumarina e as proantocianidinas.

Avaliou-se a actividade microvasculocinética de esculosido, responsável por muitas das propriedades das combinações (cicatrizantes e anti-hemorróidas) por técnicas não invasivas tais como fotopulsopletismografía de infravermelhos, Laser--Doppler e videocapilaroscopia que permite verificar a microangiotectónica distrital e as modificações morfológicas capilares antes e após o tratamento com as substâncias em estudo. O esculosido induz modificações favoráveis na densidade capilar, até 300% superiores às dos valores básicos.

Nas combinações de acordo com a presente invenção, a razão em peso de derivados de cumarina para proantocianidinas varia, de preferência, entre 4:1 e 1:4.

Por exemplo, as combinações de três partes de esculosido e uma parte de proantocianidinas (escolhidas de entre proantocianidina A2 e os oligómeros de procianidol de uma origem diferente, de preferência os que são extraídos de Vitis vinifera ou Camellia sinensis) exercem actividades sinergísticas as quais sâo qualitativamente diferentes das dos componentes individuais; uma interpretação não limitativa deste facto é que o esculosido aumenta a absorção de proantocianidina para o nível tópico como uma consequência do aumento do fluxo sanguíneo distrital, e por consequência, da água. Particularmente sinergística é a actividade moduladora sobre o processo de cicatrização, em que se observa uma estimulação da restauração do tecido e uma orientação regular ao longo do eixo cicatricial, prevenindo assim a formação de quelóides.

Analogamente, essas combinações são utilizadas favoravelmente na perda de estética e sobre a redução da couperose. Neste último caso, trataram-se 20 indivíduos de ambos os sexos num lado da face da área temporal-zigomátiea com uma formulação de 1,5% de esculosido e 0,5% de proantocianidina A2 e no outro com placebo. Prosseguiu-se o tratamento durante 60 dias duas vezes ao dia; realizou-se a avaliação da intensidade da falta de estética por meio de uma escala de valores e com avaliações objectivas que medem a intensidade da cor da área tratada com a combinação de acordo com a presente invenção comparada com a tratada com placebo. Após o tratamento, observou-se uma redução de 41% na falta de estética, utilizando o paciente propriamente dito como controlo.

Particularmente importante é o efeito de cura das combinações de acordo com a presente invenção, efeito esse que pode ser utilizado em cirurgia plástica tanto em decúbito como nas úlceras de estase venosa. Para avaliar o efeito de cicatrização, escolheram-se pacientes que tinham sofrido cirurgia superficial, tendo feridas com tamanho apropriado para o tratamento simultâneo com a combinação de acordo com a presente invenção e com placebo. Por exemplo: feridas cauterizadas maiores do que 2 cm, de modo a permitirem, após suturação, o tratamento de 1 cm com uma formulação de placebo e de 1 cm com uma formulação que contém 1,5% de esculosido e 1,5% de oligómeros de procianidol a partir de Vitis vinifera. Imediatamente após o tratamento, verificaram-se os bordos de adesão e as áreas adjacentes da ferida com um videocapilaroscópico (Seopeman-Moritez Video Imaging System, Alpha Strumenti, Milão), equipado com uma sonda óptica de luz de halogéneo com ampliações de 50 a 400 x, que mede a densidade capilar (número de capilares perfusionados com sangue por unidade de área) e avaliou-se a orientação no espaço dos capilares e a sua morfologia. 15 minutos após o tratamento, a densidade dos capilares aumentou de 100% em comparação com a básica e com o controlo tratado com placebo. Suipreendentemente, descobriu-se, e isto constitui uma parte da presente invenção, que seguindo a circulação distrital melhorada (a área cicatricial normalmente fracamente vascularizada, contrariamente ao se julgava até agora) e tem lugar a estimulação da proliferação de fibroblastos, uma indução notável de capilarogénese. A cura da ferida com os produtos de acordo com a presente invenção verificou-se que era acelerada e, ao mesmo tempo modulada. Em assaduras e úlceras dormentes, a quantidade maior de fluxo sanguíneo para a área necrótica conduziu a uma restauração das propriedades de cura do tecido e a uma redução e desaparecimento da úlcera. Obtêm-se resultados análogos na patologia hemorroidal, em que o efeito simultâneo sobre as artérias e as veias permite uma regressão rápida da estase venosa. O tratamento descrito anteriormente refere-se ao tratamento de feridas cauterizadas e ou feridas curadas, ou de úlceras cutâneas ou de condições de estase venosa. Além disso, descobriu-se com supresa que a administração de uma formulação que contém 1% de esculetina e 0,3% de oligómeros de procianidanol a partir de Camellia sinensis em cicatrizes recentemente formadas conduz a um desaparecimento mais rápido do resultado cieatricial, com uma redução notável da área hiperémica em comparação com os controlos. O resultado de um tal tratamento é particularmente importante nas áreas expostas do corpo, em que se realiza cirurgia estética facial, remoção de naevi (nevos) e similares.

Contudo, descobriu-se que as cumarinas citadas anteriormente, sozinhas ou em combinação com proantocianidinas, são acentuadamente eficazes no tratamento de dermatites e hematomas atópicos de qualquer origem. Por consequência, as administrações tópicas de uma formulação que contém 2% de esculetina numa dermatite atópica induzem uma redução da dermatite dentro de uma semana ou mesmo em tempos mais curtos, dependendo da gravidade e do grau da patologia. A mesma formulação, aplicada a hematomas, fá-los desaparecer dentro de alguns dias, provavelmente graças à actividade microvasculocinética do produto.

Particularmente úteis como excipientes para as formulações da invenção são os fosfolípidos, puros ou sob a forma das suas misturas naturais, que permitem a absorção rápida das substâncias propriamente ditas, mesmo apesar de outros excipientes poderem vantajosamente transportar os produtos da invenção, melhorando as suas funcionalidades terapêutica ou dermocosmética.

As formulações de acordo com a presente invenção contêm, além dos princípios activos definidos anteriormente, veículos, aditivos, conservantes e

similares conhecidos na técnica farmacêutica, tais como os indicados nos exemplos que se referem a seguir.

Exemplo I - Gel que contém esculosido e oligómeros de procianidol a partir

Vitis vinifera. 100 g de gel contêm: 1.50 g 1.50 g 1.00 g 1.50 g 0,10 g 3.00 g q.b. para 100 g

Esculosido 96% de Oligómeros de Procianidol Óleo de rícino hidrogenado 40 (OE) (Cremophor REMO - BASF)

Propileno-glicol

Conservantes

Hidroxietil-celulose (Natrosol 250 HHX - Aqualon) Água purificada

Exemplo II - Gel fluido alcoólico que contém esculosido e proantocianidina A2. 100 g de gel contêm: 1,50 g 0,50 g 5.00 g 3.00 g 1.00 g 45.00 g 1,60 g 15.00 g 0,40 g 0,45 g 0,20 g 0,30 g 2.00 a 5.00 g q.b. para 100 g

Esculosido

Proantocianidina A2 Óleo de rícino hidrogenado 40 (OE) (Cremophor RH40 - BASF)

Propileno-glicol

Carbómero 940 (Carbopol 980 - Goodrich) Etanol 95°

Fosfatidilcolina (Phospholipon 90 - Natterman) Caprilato/Caprinato de Glicerilo 6(OE) (Softigen 767)

Conservantes

Butil -hidroxitolueno a-Tocoferol Ácido Ascórbico

Dimeticona-copoliol (SF 1188 - General Electric) 10% de Trietanolamina Água purificada

Exemplo III - Creme que contém esculosido e proantocianidina A2. 100 g de creme contêm: 6

Esculosido 2,50 g

Proantocianidina A2 Óleo de rícino hídrogenado 40 (OE) 1,00 g (Cremophor RH40 - BASF) 2,00 g

Propileno-glicol 2,00 g

Carbómero 934 (Carbopol 934 P - Goodrich) 0,50 g

Acrilato de Alquilo C10-30 (Carbopol 1382 - Goodrich) 0,50 g

Etauoí 95° 15,00 g

Conservantes 0,40 g

Palmitato de Cetilo (Cutina CP - Henkel) 8,00 g

Poliisopreno (Syntesqual - Vevy) 5,00 g

Polisorbato 80 (Tween 80 - ICI Americans) 2,00 g a-Tocoferoí 0,20 g

Palmitato de Ascorbilo 0,10 g

Lanolina Hidrogenada (Lanocerina - Esperis) 5,00 g

Dimeticona 350 cps (Tegiloxan 350-Tego) 0,50 g

Fosfatídilcolina (Phospholipon 90 - Natterman) 2,50 g 10% deNaOFl sol. 2,40 g Água purificada q.b. para 100 g

Exemplo IV - Emulsão gelificada que contém esculetina e oligómeros de procianidanol a partir de Camellia sinensis. 100 g de emulsão contêm:

Esculetina 1,00 g

Oligómeros de Procianidol 96% 0,30 g

Miristato de Isopropilo 5,00 g

Conservantes 0,40 g

Perfume 0,10 g

Poliacrilamida, Ci3-i4-isoparafina e álcool laúrico 7 (OE) (Sepigel 305-Seppíc) 3,00 g Água purificada q.b. para 100 g

Exemplo V (comparativo) - Emulsão gelificada contém esculetina. 100 g de emulsão gelificada que contêm:

Esculetina 2,00 g

Miristato de Isopropilo 5,00 g

Conservantes 0,40 g

Perfume 0,10 g

Poliacrilamida, Cn-H-rsoparafina e álcool laúrico 7 (OE) (Sepigel 305 - Seppic) 3,00 g Água purificada q.b. para 100 g

Lisboa, 3 de Maio de 2001 fÉ SAMPAIO -.,Ο,ΓΛ.

Claims

Reivindicações 1. Formulações farmacêuticas e/ou cosméticas para uso tópico, que contêm, como princípios activos: a) cumarinas escolhidas de entre esculosido, esculetina, extractos que os contêm e as suas misturas, combinados com b) proantocianidinas diméricas e oligoméricas.
2. Formulações farmacêuticas e/ou cosméticas de acordo com a reivindicação 1, earacterizadas pelo facto de se escolherem as proantocianidinas contidas de entre o grupo que consiste em proantocianidina A2, oligómeros de procianidol extraídos de Vitis vinifera e Camellia sinensis. e as suas misturas.
3. Formulações farmacêuticas e/ou cosméticas de acordo com a reivindicação 2, earacterizadas pelo facto de a proantocianidina contida ser a proantocianidina A2.
4. Formulações farmacêuticas e/ou cosméticas de acordo com as reivindicações 1-3 para o tratamento de vasculopatias periféricas associadas com deficiências dos ciclos arteriais ou venosos e de aspectos inestéticos ligados a permeabilidade e fragilidade capilar diminuída, particularmente para o tratamento de cicatrizes superficiais ou profundas; hemorroidas internas e externas; estados relacionados com estase venosa crónica, tais como úlceras de estase e telangiectasias; couperose e capílaropatias periféricas.
5. Formulações farmacêuticas e/ou cosméticas de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, earacterizadas pelo facto de conterem fosfolípidos puros ou as suas misturas como excipientes.
6. Utilização de cumarinas escolhidas de entre esculosido, esculetina, 2 extractos que os contêm e as suas misturas, combinadas com proantociamdínas dimérieas e oligoméricas, para a preparação de um medicamento para uso tópico para o tratamento de vasculopatias periféricas associadas com deficiências dos círculos arteriais ou venosos e de deficiências de estética relacionadas com permeabilidade e fragilidade capilar diminuídas; cicatrizes superficiais ou profundas; hemorroidas internas e externas; condições relacionadas com a estase venosa crónica, úlceras de estase e telangiectasias; couperose e capilaropatias periféricas; dermatite atópica e hematomas de qualquer origem.
7. Utilização de cumarinas escolhidas de entre esculosido, esculetina, extractos que as contêm e as suas misturas, para a preparação de um medicamento para uso tópico para o tratamento de dermatite atópica e hematomas de qualquer origem. Lisboa, 8 de Maio de 2001