PT2609075E - Processo para a preparação de intermediários para o fabrico de inibidores da nep - Google Patents

Processo para a preparação de intermediários para o fabrico de inibidores da nep Download PDF

Info

Publication number
PT2609075E
PT2609075E PT117584219T PT11758421T PT2609075E PT 2609075 E PT2609075 E PT 2609075E PT 117584219 T PT117584219 T PT 117584219T PT 11758421 T PT11758421 T PT 11758421T PT 2609075 E PT2609075 E PT 2609075E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
formula
alkyl
salt
compound
Prior art date
Application number
PT117584219T
Other languages
English (en)
Inventor
Hook David
Zhou Jianguang
Li Yunzhong
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT2609075E publication Critical patent/PT2609075E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/12—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing organo-metallic compounds or metal hydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS PARA O FABRICO DE INIBIDORES DA NEP"
Processo Novo A invenção refere-se a um processo novo para a produção de intermediários úteis para o fabrico de inibidores da NEP ou seus pró-fármacos, em particular, inibidores da NEP compreendendo um ácido y-amino-ô-bifenil-a-me-tilalcanoico, ou éster de ácido, o esqueleto.
Os péptidos natriuréticos atriais (ANP) endógenos, também chamados fatores natriuréticos atriais (ANF), têm funções diuréticas, natriuréticas e vasorrelaxantes em mamíferos. Os péptidos ANF naturais são metabolicamente inativados, em particular por uma enzima de degradação que tem sido reconhecida como correspondendo à enzima endope-ptidase neutra (NEP, EC 3.4.24.11), também responsável, por exemplo, pela inativação metabólica de encefalinas.
Na técnica, são conhecidos derivados de ácido fosfónico substituído com arilo os quais são úteis como inibidores da endopeptidase neutra (NEP), por exemplo como inibidores da enzima de degradação de ANF em mamíferos, de modo a prolongar e potenciar as propriedades diuréticas, natriuréticas e vasodilatadoras de ANF em mamíferos através da inibição da sua degradação em metabolitos menos ativos. Os inibidores da NEP são por conseguinte particularmente úteis para o tratamento de condições e desordens que respondem à inibição da endopeptidase neutra (EC 3.4.24.11), particularmente em desordens cardiovasculares tais como hipertensão, insuficiência renal incluindo edema e retenção de sais, edema pulmonar e insuficiência cardíaca congestiva.
Os processos para a preparação de inibidores da NEP são conhecidos. A US 5 217 996 descreve derivados de amida do ácido 4-amino-butírico substituído por biarilo que são úteis como inibidores da endopeptidase neutra (NEP), por exemplo como inibidores da enzima de degradação de ANF em mamíferos. A US 5 217 996 revela a preparação de éster de etilo do ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-(p--fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico. Na preparação do referido composto o éster de etilo do ácido N-t-bu-toxicarbonil-(4R)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2-metil-2--butenoico é hidrogenado na presença de paládio sobre carvão vegetal. W02009/090251 refere-se a uma via reacional para a preparação do composto éster de etilo do ácido N-t--butoxicarbonil(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2-metilbu-tanoico, ou um seu sal, em que um passo de hidrogenação alternativo proporciona uma diastereosseletividade melhorada em comparação com a obtida na US 5 217 996. 0 intermediário-chave da via descrita em W02009/090251 é um composto de fórmula (1),
ou um seu sal, em que RI e R2 são, independentemente um do outro, hidro-g0i^3_o ou um grupo de proteção de azoto, e R3 representa um grupo carboxilo ou um grupo ester, preferivelmente um grupo carboxilo ou éster de alquilo.
De acordo com W02009/090251, um composto de fórmula (1) pode ser convertido num composto de fórmula (2), ou um seu sal,
em que RI e R2 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo de proteção de azoto, e R3 representa um grupo carboxilo ou um grupo éster, preferivelmente um grupo carboxilo ou éster de alquilo. Os compostos de fórmula (2) podem ser usados como intermediários na preparação de inibidores da NEP, ou seus pró-fármacos, em particular inibidores da NEP compreendendo um ácido y-amino-ô-bifenil--a-metilalcanoico, ou um seu éster de ácido, o esqueleto, preferivelmente éster de etilo do ácido N-(3-carboxi-l--oxopropil)-(4 S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbu-tanoico, por exemplo, conforme descrito no Journal of Medicinal Chemistry, 38 (1995) 1689. 0 objetivo da presente invenção é proporcionar um processo alternativo para a preparação do inibidor da NEP ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4 S)-(p-fenilfenilmetil) -4-amino- (2R) -metilbutanoico ou um seu sal ou o pró-fármaco inibidor da NEP éster de etilo do ácido N- (3- carboxi-l-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico ou um seu sal, partindo dum composto de fórmula (1), conforme aqui descrito. 0 desenvolvimento de vias alternativas para intermediários úteis na sintese de produtos farmacêuticos proporciona meios para encontrar métodos que são, por exemplo, vantajosos no sentido económico, do ponto de vista técnico, ou de outra forma, em particular para o fabrico em grande escala. 0 processo novo, de acordo com a presente invenção, para a produção de um composto de acordo com a fórmula (2) , ou um seu sal, conforme aqui definid°' e resumido no Esquema 1.
Conforme mostrado no Esquema 1, um composto de fórmula (1), conforme aqui descrito, é convertido num composto de fórmula (2), ou um seu sal, em que RI e R2 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo de proteção de azoto, e R3 é um grupo carboxilo ou um grupo éster, preferivelmente um grupo carboxilo ou éster de alquilo, de acordo com um método que compreende o passo novo descrito na Secção A. A invenção como um todo compreende as seguintes secções:
Secção A: Conversão de um composto de fórmula (1) num composto de fórmula (3)
Secção B: Exemplos
Note-se que no presente pedido, usualmente as explicações feitas numa secção são também aplicáveis para outras secções, a menos que indicado de outra forma. Quando em referência a compostos descritos na presente invenção, entende-se que também está a ser feita referência aos seus sais. Dependendo da escolha dos materiais e procedimentos de partida, os compostos podem estar presentes na forma de um dos isómeros possíveis ou como suas misturas, por exemplo, na forma de isómeros óticos puros, ou como misturas de isómeros, tais como racematos e misturas de diastereoisómeros, dependendo do número de átomos de carbono assimétrico.
Numa outra forma de realização, a presente invenção também se refere a um processo para a preparação de éster de etilo do ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)- (4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, ou um seu sal, compreendendo o fabrico do composto de fórmula (2), ou um seu sal, conforme definido acima, de acordo com o método aqui descrito. 0 passo do processo descrito na Secção A é também uma forma de realização da presente invenção.
Secção A: Conversão de um composto de fórmula (1) num composto de fórmula (3) A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (3) , ou um seu sal,
em que RI e R2 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo de proteção de azoto, tal como t-butoxi-carbonilo (BOC); e R3 é um grupo carboxilo ou um grupo éster, preferivelmente um grupo carboxilo, compreendendo o referido processo a reação de um composto de fórmula (1), ou um seu sal, em que
RI e R2 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo de proteção de azoto; e R3 é um grupo carboxilo ou um grupo éster, preferivelmente um grupo carboxilo; com um catalisador de metal de transição, opcionalmente na presença de uma base, para se obter o composto de fórmula (3), ou um seu sal.
As bases adequadas são, por exemplo, uma amina {por exemplo, difenilamina, di-isopropilamina, dimetilamina ou imidazole, trietilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU) , iPr2EtN ou 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano}, um carbonato de metal alcalino (por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio), um carbonato de metal alcalino-terroso (por exemplo carbonato de cálcio, carbonato de bário), um hidrogenocar-bonato de metal alcalino (por exemplo NaHCCb) , um hidróxido de metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de litio) , ou um hidróxido de metal alcalino (por exemplo hidróxido de cálcio).
Numa forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (3a), ou um seu sal,
em que RI e R2 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo de proteção de azoto, tal como um grupo BOC; e R3 é um grupo carboxilo ou um grupo éster, preferivelmente um grupo carboxilo, compreendendo o referido processo a reação de um composto de fórmula (la), ou um seu sal,
em que RI e R2 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo de proteção de azoto; e R3 é um grupo carboxilo ou um grupo éster; preferivelmente, um grupo carboxilo; com um catalisador de metal de transição para se obter o composto de fórmula (3a), ou um seu sal.
Os catalisadores de metais de transição adequados para a conversão de um composto de fórmula (1), preferivelmente de fórmula (la), conforme aqui descrito, num composto de fórmula (3) , preferivelmente de fórmula (3a) , conforme aqui descrito, incluem, por exemplo, os catalisadores em que o metal de transição é selecionado do grupo 8, 9 ou 10 da Tabela Periódica. O catalisador de metal de transição compreende, por exemplo, ruténio (Ru) , ródio (Rh), paládio (Pd) ou platina (Pt); preferivelmente, o catalisador de metal de transição é paládio, tal como Pd/C ou Pd(Ph3)4. Outros catalisadores de metal de transição adequados são, por exemplo, os descritas nas Secções B.3.3, C.2 ou D.4 em W02009/090251.
Termos gerais
As definições gerais usadas acima e abaixo, a menos que definido de modo diferente, têm os seguintes significados: O termo "grupo éster" compreende qualquer éster de um grupo carboxilo geralmente conhecidos na técnica; por exemplo grupos -COOR, em que R é selecionado a partir do grupo constituído por: alquilo C1-C6, tal como metilo, etilo ou t-butilo, (alcoxi C1-C6) alquilo C1-C6, heterociclilo tal como tetra-hidrofuranilo, (ariloxi C6-C10) alquilo Ci-Ce tal como benziloximetilo (BOM), sililo tal como trimetilsililo, t-butildimetilsililo e t-butildifenilsililo, cinamilo, alilo, alquilo Ci-C6 o qual é mono, di ou trissubstituído por halogéneo, sililo, ciano ou arilo Cõ-Cio, em que o anel arilo é não substituído ou substituído por um, dois ou três resíduos selecionados a partir do grupo constituído por alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halogéneo, nitro, ciano e CF3; ou alquilo C1-C2 substituído por 9-fluorenilo. Numa forma de realização preferida, o "grupo éster" é -COOR, em que R é um resíduo alquilo C1-C6. Em particular, R é metilo ou etilo. 0 termo "grupo de proteção de azoto" compreende qualquer grupo que seja capaz de proteger reversivelmente uma funcionalidade de azoto, preferivelmente uma funcionalidade amina e/ou amida. Preferivelmente o grupo de proteção de azoto é um grupo de proteção de amina e/ou um grupo de proteção de amida. Os grupos de proteção de azoto adequados são convencionalmente usados na química dos péptidos e são descritos por exemplo nos capítulos relevantes de obras de referência padrão, tais como J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres e Nova Iorque, 1973; em P. G. M. Wuts e T. W. Greene, Green 's Protective Groups in Organic Synthesis, quarta edição, Wiley, Nova Jérsei, 2007; em The Peptides, E. Gross e J. Meienhofer (editores), Academic Press, Londres e Nova Iorque, 1981, Volume 3; em Houben Weil, Metho-den der organischen Chemie (Métodos de Química Orgânica), 4aedição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 .
Os grupos de proteção de azoto preferidos geralmente compreendem: alquilo C1-C6, preferivelmente alquilo C1-C4, mais preferivelmente alquilo C1-C2, sendo o mais preferível alquilo Ci o qual é mono, di ou trissubstituído por trial-quilsilil-alcoxi C1-C7 (por exemplo, trimetilsilileto-xi) , arilo, preferivelmente fenilo, ou um grupo hetero-cíclico, preferivelmente pirrolidinilo, em que o anel arilo ou o grupo heterocí clico é não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo dois ou três, resíduos, por exemplo selecionados a partir do grupo constituído por alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, (alcanoil C2-C8)-oxi, halogéneo, nitro, ciano e CF3; aril-(alcoxi C1-C2)-carbonilo (preferivelmente fenil-(alcoxi C1-C2)-carbonilo por exemplo benziloxicarboni-lo) ; (alcenil C1-C10) -oxicarbonilo; (alquil C1-C7) -carbonilo (por exemplo acetilo ou pivaloílo) ; (aril Ce-Cio)--carbonilo; (alcoxi Ci-Cõ)-carbonilo (por exemplo, t-bu-toxicarbonilo) ; (aril C6-C10) (alcoxi Ci-Cô) -carbonilo; alilo ou cinamilo; sulfonilo ou sulfenilo; grupo succi-nimidilo, sililo, por exemplo triarilsililo ou trial-quilsililo (por exemplo trietilsililo).
Exemplos de grupos de proteção de azoto preferidos são acetilo, benzilo, cumilo, benzidrilo, tritilo, benziloxicarbonilo (Cbz) , 9-fluorenilmetiloxi- carbonilo (Fmoc), benziloximetilo (BOM), pivaloiloximetilo (POM), tricloroetoxicarbonilo (Troe), 1-adamantiloxicarbo-nilo (Adoc), alilo, aliloxicarbonilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, trietilsililo (TES), tri-isopropilsili-lo, trimetilsililetoximetilo (SEM), t-butoxicarbonilo (BOC), t-butilo, 1-metil-l,1-dimetilbenzilo, (fenil)metil-benzeno, piridinilo e pivaloílo. A maioria dos grupos de proteção de azoto preferidos são acetilo, benzilo, ben-ziloxicarbonilo (Cbz), trietilsililo (TES), trimetilsi-liletoximetilo (SEM), t-butoxicarbonilo (BOC) , pirrolidi-nilmetilo e pivaloilo.
Exemplos de grupos de proteção de azoto mais preferidos são os grupos pivaloilo, pirrolidinilmetilo, t-butoxicarbonilo, benzilo e sililo, particularmente grupos sililo de acordo com a fórmula SÍR11R12R13, em que Rll, R12 e R13 são, independentemente um do outro, alquilo ou arilo. Exemplos preferidos para Rll, R12 e R13 são metilo, etilo, isopropilo, t-butilo e fenilo.
Grupos de proteção de azoto particularmente preferidos são pivaloilo e t-butoxicarbonilo (BOC).
Sendo alquilo um radical ou parte de um radical que é uma cadeia de carbono linear ou ramificada (uma ou, se desejado e possivel, mais vezes), e é especialmente alquilo C1-C7, preferivelmente alquilo C1-C4. 0 termo "C1-C7" define uma porção com até e incluindo no máximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4, átomos de carbono, sendo a referida porção de cadeia ramificada (uma ou mais vezes) ou linear e ligada através de um átomo de carbono terminal ou não terminal.
Cicloalquilo é, por exemplo, cicloalquilo C3-C7 e é, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. Ciclopentilo e ciclo-hexilo são os preferidos.
Sendo alcoxi um radical ou parte de um radical é, por exemplo, alcoxi C1-C7 e é, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi e também inclui os radicais correspondentes pentiloxi, hexiloxi e heptiloxi. Alcoxi C1-C4 é preferido.
Alcanoilo é, por exemplo, alcanoilo C2-C8 e é, por exemplo, acetilo [-C(=0)Me], propionilo, butirilo, isobutirilo ou pivaloilo. Alcanoilo C2-C5 é preferido, especialmente acetilo.
Halo ou halogéneo é preferivelmente fluoro, cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente, cloro, bromo, ou iodo.
Halo-alquilo é, por exemplo, haloalquilo C1-C7 e é, em particular, haloalquilo C1-C4, tal como tri-fluorometilo, 1,1,2-trifluoro-2-cloroetilo ou clorometilo. 0 haloalquilo C1-C7 preferido é trifluorometilo.
Alcenilo pode ser alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo uma ligação dupla e compreendendo preferivelmente de 2 a 12 átomos de C, sendo especialmente preferido 2 a 10 átomos de C. É particularmente preferido um alcenilo C2-C4 linear. Alguns exemplos de grupos alquilo são etilo e os isómeros de propilo, butilo, pentilo, hexi-lo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octacilo e eicosilo, cada um dos quais contendo uma ligação dupla. Especialmente preferido é o alilo.
Alquileno é um radical bivalente derivado de alquilo C1-C7 e é especialmente alquileno C2-C7 ou alquileno C2-C7 e, opcionalmente, pode ser interrompido por um ou mais, por exemplo, até três, O, NR14 ou S, em que R14 é alquilo, cada um dos quais pode ser não substituído ou substituído, por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de, por exemplo, alquilo C1-C7, (alcoxi C1-C7)-alquilo C1-C7 ou alcoxi C1-C7.
Alcenileno é um radical bivalente derivado de alcenilo C2-C7 e pode ser interrompido por um ou mais, por exemplo, até três, O, NR14 ou S, em que R14 é alquilo, e é não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo até três, substituintes preferivelmente independentemente selecionados de entre os substituintes mencionados acima para alquileno.
Sendo arilo um radical ou parte de um radical é, por exemplo, arilo C6-C10, e é preferivelmente uma porção arilo mono ou policíclica, especialmente monociclica, bici-clica ou triciclica com 6 a 10 átomos de carbono, preferi-velmente fenilo, e a qual pode ser não substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de, por exemplo, alquilo C1-C7, (alcoxi C1-C7) -alquilo C1-C7 ou alcoxi C1-C7. 0 termo arilalquilo refere-se a aril-alquilo C1-C7, em que arilo é conforme aqui definido e é por exemplo benzilo. 0 termo carboxilo refere-se a -CO2H.
Ariloxi refere-se a um aril-O- em que arilo é conforme acima definido.
Heterociclilo não substituído ou substituído é um sistema em anel mono ou policíclico, preferivelmente um sistema em anel mono, bi ou tricíclico, mais preferivelmente mono, insaturado, parcialmente saturado ou aromático com preferivelmente de 3 a 14 (mais preferivelmente 5 a 14) átomos em anel e com um ou mais, preferivelmente um até quatro, heteroátomos independentemente selecionados a partir de azoto, oxigénio, enxofre, S(=0)- ou S-(=0)2, e é não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo até três, substituintes preferivelmente independentemente selecionados de entre o grupo constituído por halo, alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, tal como trifluorometoxi e (alcoxi C1-C7) -alcoxi C1-C7. Quando o heterociclilo é um sistema de anel aromático, ele é também referido como heteroarilo.
Acetilo é -C(=0)alquilo C1-C7, preferivelmente -C(=0)Me.
Sililo é -SiRR'R", em que R, R' e R" são independentemente um do outro alquilo C1-C7, arilo ou fenil-alquilo C1-C4.
Sulfonilo é (alquil C1-C7 não substituído ou substituído)-sulfonilo, tal como metilsulfonilo, (fenil ou naftil não substituído ou substituído)-(alquil C1-C7)sulfonilo, tal como fenilmetanossulfonilo, ou (fenil ou naftil não substituído ou substituído)-sulfonilo; em que, se mais do que um substituinte está presente, por exemplo um a três substituintes, os substituintes são selecionados independentemente de entre ciano, halo, halo alquilo C1-C7, halo-- (alquil Ci-C7)oxi e (alquil Ci-C7)-oxi. É especialmente preferido o (alquil C1-C7)sulfonilo, tal como metilsulfonilo, e (fenil ou naftil-alquil C1-C7)sulfonilo, tal como fenilmetanossulfonilo.
Sulfenilo é (aril C6-Cio-alquil C1-C7 não substituído ou substituído)sulfenilo ou (aril C6-C10 não substituído ou substituído) sulfenilo, em que se mais do que um substituinte está presente, por exemplo um a quatro substituintes, os substituintes são independentemente selecionados de entre nitro, halo, halo-alquilo C1-C7 e (alquil C1-C7) oxi. 0 termo "catalisador" significa qualquer substância que afeta a velocidade de uma reação química por diminuição da energia de ativação para a reação química. 0 termo "pó" significa um catalisador tendo um teor de água de 0 a 30% em massa. O termo "proporção de substrato para catalisador" (S/C) refere-se à razão molar dos compostos de partida ou seus sais pelo "catalisador de metal de transição". O termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não sobreponibilidade com a sua imagem no espelho, enquanto o termo "aquiral" se refere a moléculas que são sobreponíveis com a sua imagem no espelho. 0 termo "tautómero" refere-se a, por exemplo, tautómeros enol-ceto tais como um tautómero de aldeído em que tais compostos podem existir em qualquer das formas enol ou aldeído, ou suas misturas.
Nas fórmulas do presente pedido, o termo '
" ou "-" num C-sp3 representa uma ligação covalente em que a estereoquímica da ligação não está definida. Isto significa que o termo "
" ou num C-sp3 compreende uma configuração (S) bem como uma configuração (R) do respetivo centro quiral. Além disso, as misturas também são abrangidas, por exemplo misturas de enantiómeros, tais como racematos, estão abrangidas pela presente invenção.
Nas fórmulas do presente pedido, o termo "
" num C-sp2 representa uma ligação covalente, em que a estereoquimica ou a geometria da ligação não é definida. Isto significa que o termo "
" num C-sp2 compreende uma configuração cis (Z) , bem como uma configuração trans (E) da respetiva ligação dupla. Além disso, as misturas também estão abrangidas, por exemplo misturas de isómeros de ligação dupla estão abrangidas pela presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos. As configurações absolutas preferidas são conforme aqui indicado especificamente.
Nas fórmulas do presente pedido, o termo "
" num C-sp3 indica a estereoquimica absoluta, quer (R) quer (S).
Nas fórmulas do presente pedido, o termo
num C-sp3 indica a estereoquimica absoluta, quer (R) quer (S) .
Nas fórmulas do presente pedido, o termo "
" indica uma ligação Csp3-Csp3 ou uma ligação Csp2-Csp2.
Os sais são especialmente sais farmaceuti-camente aceitáveis ou geralmente sais de qualquer dos intermediários aqui mencionados, onde os sais não são excluídos por razões químicas o perito na técnica compreenderá prontamente. Eles podem ser formados onde os grupos que formam sal, tais como grupos básicos ou ácidos, estão presentes, eles podem existir em forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo, num intervalo de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem ser isolados especialmente na forma sólida, especialmente cristalina.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos ou de qualquer dos intermediários aqui mencionados com um átomo de azoto básico (por exemplo, imino ou amino), especialmente os sais farma-ceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogéneo, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico ou sulfâmico, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido lático, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glu-tâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metano ou etanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 1,5--naftalenodissulfónico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil, N-etil ou N-propilsulfâmico, ou outros ácidos protónicos orgânicos, tais como ácido ascórbico.
Na presença de radicais carregados negativamente, tais como carboxi ou sulfo, os sais também podem ser formados com bases, por exemplo sais metálicos ou de amónio, tais como sais de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterociclicas, por exemplo N-etilpiperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, qualquer um dos intermediários aqui mencionados, também podem formar sais internos.
Para fins de isolamento ou purificação de qualquer um dos intermediários aqui mencionados, é também possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos.
Tendo em vista a estreita relação entre os compostos e intermediários em forma livre e na forma dos seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos compostos ou dos seus sais, qualquer referência a "compostos", "materiais de partida" e "intermediários" aqui anteriormente e daqui em diante deve ser entendida como referindo-se também a um ou mais dos seus sais ou uma mistura de um composto livre, intermediário ou material de partida correspondente, e um ou mais dos seus sais, cada um dos quais se destina a incluir também qualquer solvato ou sal de qualquer um ou mais destes, conforme apropriado e conveniente e se não for expressamente mencionado de maneira diferente. Diferentes formas cristalinas podem ser obteníveis e então estão também incluídas. 0 termo "pró-fármaco", conforme aqui usado, representa em particular compostos que são transformados in vivo no composto progenitor, por exemplo, por hidrólise no sangue, por exemplo conforme descrito em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi e V. Stella, ACS Symposium Series, Vol. 14; Edward B. Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987; H Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; e Judkins et al., Synthetic Communications, 26(23), (1996) 4351-4367; e R. B. Silver-man, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2a Edição (particularmente o Capítulo 8, páginas 497-557), Elsevier Academic Press, 2004.
Os pró-fármacos incluem por conseguinte os fármacos que têm um grupo funcional que tenha sido transformado num seu derivado reversível. Tipicamente, tais pró-fármacos são transformados para o fármaco ativo por hidrólise. Como exemplos podem ser mencionados os seguintes:
Grupo Funcional Derivado reversível Ácido carboxilico Ésteres, incluindo por exemplo ésteres de alquilo Álcool Ésteres, incluindo por exemplo sulfatos e fos fatos bem como ésteres de ácido carboxilico Amina Amidas, carbamatos, iminas, enaminas
Carbonilo iminas, oximas, acetais/cetais, (aldeido, cetona) ésteres de enol, oxazolidinas e tiazoxolidinas
Os pró-fármacos também incluem compostos convertíveis ao pró-fármaco ativo por uma reação de oxidação ou de redução. Como exemplos podem mencionar-se:
Ativação oxidativa • N- e O-desalquilação • Desaminação oxidativa • N-oxidação • Epoxidação
Ativação redutora • Redução de azo • Redução de sulfóxido • Redução de dissulfureto • Alquilação biorredutora • Redução de nitro
Cada uma das reações e/ou passos de reação acima descritos podem ser usados individualmente ou em combinação num método para preparar um inibidor da NEP ou um seu pró-fármaco, tal como um inibidor da NEP ou seu pró-fármaco que compreende um ácido y-amino-5-bifenil-a-metilalcanoico, ou um seu éster de ácido, tal como éster de alquilo, o esqueleto. Em particular, o inibidor da NEP é ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico ou um seu sal ou o pró-fármaco inibidor da NEP é éster de etilo do ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil) -(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico ou um seu sal.
Secção C: Exemplos
Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção sem limitar o âmbito e alcance da mesma, enquanto por outro lado representam formas de realização preferidas dos passos de reação, intermediários e/ou processo da presente invenção.
Abreviaturas: δ desvio quimico yL microlitro
Ac acetilo
Bn benzilo
Boc terc-butoxicarbonilo ed excesso diastereomérico rd razão diastereomérica DMF=dmf N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ee excesso enantiomérico ES eletrospray ESI ionização por eletrospray
Et etilo
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol h hora(s) H-RMN ressonância magnética nuclear de protão HClag solução aquosa de cloreto de hidrogénio HPLC cromatografia liquida de alta eficiência iPr isopropilo IV infravermelhos L litro LC-MS cromatografia liquida-espetrometria de massa M molaridade
MgSCh sulfato de magnésio m/e razão massa-carga
Me metilo
MeOH metanol mg miligrama min minuto(s) mL mililitro mmol milimole(s) mol mole(s) MS espetrometria de massa N2 azoto nm nanómetro RMN ressonância magnética nuclear
Ph fenilo ppm partes por milhão TA=ta temperatura ambiente tBu terc-butilo TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina tR tempo de retenção
Quando se citam os dados de RMN, podem ser usadas as seguintes abreviaturas: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; quint, quinteto; m, multipleto. Ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilamino--2-metil-pent-(E)-2-enoico
Uma mistura de ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-terc--butoxicarbonilamino-2-metilenopentanoico (0,38 g, 1 mmol, Exemplo 32 no documento WO 2009/090251), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0,06 mmol), PPh3 (31,5 mg, 0,12 mmol) e bicarbonato de sódio (0,27 g, 3,2 mmol) em 10 mL de xileno é aquecida ao refluxo, e agitada durante a noite para se obter o ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilamino-2-metil--pent-(E)-2-enoico conforme determinado por análise de HPLC. Os dados espectroscópicos conforme relatado no Exemplo 1 no documento WO 2008/031567.
Método de HPLC
Coluna: Eclipse XDB-C18; 150x4,6 mm; 5 ym. Fase Móvel A (H3PO4 0,1%) em água; Fase Móvel B (Acetonitrilo) . Gradiente: 0 min (B 30%); 8 min (B 95%); 15 min (B 95%). Velocidade de fluxo: 1,00 mL-min-1. Comprimento de onda: 210 nm. Temperatura: 30 °C.
Tempo de retenção: 8,2 min

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um processo para a preparação de um composto de fórmula (3), ou um seu sal, em que
    RI e R2 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo de proteção de azoto; e R3 é um grupo carboxilo ou um grupo éster; compreendendo o referido processo a reação de um composto de fórmula (1), ou um seu sal,
    em que RI e R2 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo de proteção de azoto; e R3 é um grupo carboxilo ou um grupo éster; com um catalisador de metal de transição, opcionalmente na presença de uma base, para se obter o composto de fórmula (3), ou um seu sal.
  2. 2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o metal de transição é selecionado do grupo 8, 9 ou 10 da Tabela Periódica.
  3. 3. Um processo de acordo com a reivindicação 2, em que o catalisador de metal de transição compreende ruténio (Ru), ródio (Rh), paládio (Pd) ou platina (Pt) , preferivelmente paládio (Pd).
  4. 4. Um processo de acordo com a reivindicação 3, em que o catalisador de metal de transição é Pd(PPh3)4.
  5. 5. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R3 é um grupo carboxilo ou um grupo éster -COOR, em que R é selecionado a partir do grupo constituído por: alquilo C1-C6, (alcoxi Ci-Cõ) alquilo Ci-Cô, heterociclilo, (ariloxi Cô-Cio) alquilo Ci-Cô, sililo, cinamilo, alilo, alquilo C1-C6 o qual é mono, di ou trissubstituido por halogéneo, sililo, ciano ou arilo C6_Cio, em que o anel arilo é não substituído ou substituído por um, dois ou três resíduos selecionados a partir do grupo constituído por alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halogéneo, nitro, ciano e CF3; e alquilo C1-C2 substituído por 9-f luorenilo.
  6. 6. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o grupo de proteção de azoto é alquilo Ci-Ce o qual é opcionalmente mono, di ou trissubstituido por trialquilsilil-alcoxi C1-C7, arilo C6-C10, ou um grupo heterocíclico, em que o anel arilo ou o grupo heterocíclico é não substituído ou substituído por um, dois ou três resíduos, selecionados a partir do grupo constituído por alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, (alca-noil C2-Cs)-oxi, halogéneo, nitro, ciano e CF3; (aril Cg-Cio) (alcoxi C1-C2) -carbonilo; (alcenil C1-C10) -oxicarboni-lo; (aril Ce-Cio) -carbonilo; (alcoxi Ci-Ce) -carbonilo; (aril Ce-Cio) (alcoxi Ci-Ce) -carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; grupo succinimidilo, e sililo.
  7. 7. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que RI é hidrogénio; R2 é BOC; e R3 é um grupo carboxilo.
  8. 8. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o processo é realizado na presença de uma base a qual é selecionada a partir de uma amina, um carbonato de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino-terroso, um hidrogenocarbonato de metal alcalino, um hidróxido de metal alcalino e um hidróxido de metal alcalino.
  9. 9. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o composto de fórmula (3) é de fórmula (3a)
    e o composto de fórmula (1) é de fórmula (la)
  10. 10. Um processo para a preparação de éster de etilo do ácido N- (3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfe-nilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, ou um seu sal, que compreende o fabrico do composto de fórmula (3), ou um seu sal, de acordo com um processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
  11. 11. Um processo para a preparação de ácido N- (3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, ou um seu sal, compreendendo o fabrico do composto de fórmula (3), ou um seu sal, de acordo com um processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9. REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição > WO A Literatura que não é de patentes citada na Descrição > vSíísas ‘ De*twy Sj'SSfSrtiS Ϊ. HSOtiCHi; V. StÈU-A. A.C.S Sysí>;V>S«íss SíífiftS, Ari^rísSSft .* f F w «COWE-. PoiAfílS"» G,ívS;;'í ift Office Assíxssssft m-í > »Ô« Wu*S;T.W>6mBK 1 D8Sh^«f^«gfcBSs»8f. iSSS atOtífí® «ft SyPSSfSí.Ç Wiíçy, *· ei »s %;sh<>8fí * .Ί^ A ÍA ην Γν*ί J'V* > * 3 · . . . - »fw!" *· R » «tV£R»AN Tf» üí$kw >«K^ 3*w$ gSíSí CAsxiXAy}· SAx'-yi 'ϊ>·!5«μ?ϊ» vwíoíí 1874. *>$ OííSkjíi a®i TScg AssiKsf·, pistavfeí· Aíxxííjí^íc Pkisx ygy ' " 497'SS?
PT117584219T 2010-08-23 2011-08-22 Processo para a preparação de intermediários para o fabrico de inibidores da nep PT2609075E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010076245 2010-08-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2609075E true PT2609075E (pt) 2016-06-03

Family

ID=44658722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT117584219T PT2609075E (pt) 2010-08-23 2011-08-22 Processo para a preparação de intermediários para o fabrico de inibidores da nep

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8835668B2 (pt)
EP (1) EP2609075B1 (pt)
JP (1) JP5705984B2 (pt)
KR (1) KR101476937B1 (pt)
AU (1) AU2011295170B2 (pt)
BR (1) BR112013004164A2 (pt)
CA (1) CA2806780A1 (pt)
ES (1) ES2576179T3 (pt)
MX (1) MX2013002150A (pt)
PL (1) PL2609075T3 (pt)
PT (1) PT2609075E (pt)
RU (1) RU2588572C2 (pt)
SI (1) SI2609075T1 (pt)
WO (1) WO2012025501A1 (pt)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR070176A1 (es) 2008-01-17 2010-03-17 Novartis Ag Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis
PL3218351T3 (pl) 2014-11-14 2019-12-31 Zentiva K.S. Sposób wytwarzania, wyodrębniania i oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci AHU-377
TW201632493A (zh) 2015-02-13 2016-09-16 諾華公司 新穎方法
WO2016135751A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 Mylan Laboratories Limited Novel process for the preparation of sacubitril and its intermediates
WO2017051326A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Novartis Ag New processes and intermediates useful in synthesis of nep inhibitors
ES2830266T3 (es) 2015-12-10 2021-06-03 Novartis Ag Compuestos intermedios para la preparación de sacubitril y su preparación
EP3386945A1 (en) 2015-12-11 2018-10-17 Zentiva, K.S. Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method
JP6944473B2 (ja) 2016-07-05 2021-10-06 ノバルティス アーゲー 初期サクビトリル中間体のための新規な方法
JP6945619B2 (ja) 2016-08-17 2021-10-06 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤合成のための新規な方法および中間体
EP3558930B1 (en) 2016-12-23 2021-05-26 Novartis AG New process for early sacubitril intermediates
CN106946742A (zh) * 2017-03-28 2017-07-14 常州沃腾化工科技有限公司 一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法
CN109503404A (zh) * 2018-12-28 2019-03-22 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种lcz-696关键中间体的制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5015793B2 (pt) 1972-06-07 1975-06-07
JPS53103412A (en) * 1977-02-18 1978-09-08 Kuraray Co Ltd Preparation of farnesyl acetic acid or its ester
US4219683A (en) * 1978-09-25 1980-08-26 Phillips Petroleum Company Isomerization of unsaturated alcohols
FR2597100A1 (fr) 1986-01-21 1987-10-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Derives du pyroglutamide
DE3713127A1 (de) * 1987-04-16 1988-11-03 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur herstellung von tiglinaldehyd
JPH07103101B2 (ja) 1989-07-24 1995-11-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピログルタミン酸誘導体
DE19675036I2 (de) 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
US5250522A (en) 1992-10-09 1993-10-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
US5273990A (en) 1992-09-03 1993-12-28 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives
FR2688503B1 (fr) 1992-03-16 1994-05-06 Synthelabo Procede de preparation de derives de 2-(tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyle].
EP0550313A1 (fr) 1991-12-30 1993-07-07 Synthelabo Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US5412102A (en) 1994-05-27 1995-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes for preparing 1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl]-1H-indole-3-carboxylic acid
US5550119A (en) 1995-03-02 1996-08-27 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors
CZ256198A3 (cs) 1996-02-19 1998-12-16 Japan Tobacco Inc. Terapeutické činidlo proti cukrovce
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
ES2205362T3 (es) 1997-11-14 2004-05-01 Schering Aktiengesellschaft Un metodo para la produccion de derivados de pirrolidinona.
WO2000017162A1 (fr) 1998-09-21 2000-03-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nouveaux derives de thiol, leur procede de production et leur utilisation
CZ20023422A3 (cs) * 2000-03-16 2003-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty karboxylových kyselin jako antagonisté IP
AU2003206738C1 (en) 2002-01-17 2020-01-30 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising valsartan and NEP inhibitors
KR101032006B1 (ko) 2002-03-29 2011-05-02 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 히드록시모르폴리논 유도체 및 이의 의약 용도
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
EP1756131B1 (en) 2004-05-07 2007-11-28 Umicore AG & Co. KG Ferrocenyl ligands for homogeneous, enantioselective hydrogenation catalysts
GB0418046D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
MY146830A (en) 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
EP1903027A1 (en) 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
PL2121578T3 (pl) 2007-01-12 2017-02-28 Novartis Ag Sposób wytwarzania kwasu 5-bifenyl-4-amino-2-metylo-pentanowego
CA2723671C (en) 2007-05-10 2018-06-19 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysine derivatives
AR070176A1 (es) 2008-01-17 2010-03-17 Novartis Ag Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis
AU2011207020B2 (en) 2010-01-22 2014-04-17 Novartis Ag Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof
PT2609071T (pt) 2010-08-23 2016-12-26 Novartis Ag Novo processo para a preparação de intermediários úteis para o fabrico de inibidores de nep

Also Published As

Publication number Publication date
JP5705984B2 (ja) 2015-04-22
EP2609075B1 (en) 2016-03-16
US20130158285A1 (en) 2013-06-20
JP2013539462A (ja) 2013-10-24
ES2576179T3 (es) 2016-07-06
MX2013002150A (es) 2013-04-03
BR112013004164A2 (pt) 2016-05-10
AU2011295170B2 (en) 2014-12-18
RU2013112946A (ru) 2014-09-27
RU2588572C2 (ru) 2016-07-10
AU2011295170A1 (en) 2013-03-21
CA2806780A1 (en) 2012-03-01
SI2609075T1 (sl) 2016-06-30
US8835668B2 (en) 2014-09-16
KR101476937B1 (ko) 2014-12-24
EP2609075A1 (en) 2013-07-03
WO2012025501A1 (en) 2012-03-01
KR20130061735A (ko) 2013-06-11
PL2609075T3 (pl) 2016-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2609075E (pt) Processo para a preparação de intermediários para o fabrico de inibidores da nep
ES2685621T3 (es) Procesos para preparar intermedios para la fabricación de inhibidores NEP
ES2550485T3 (es) Intermedios de inhibidores de la endopeptidasa neutra y método de preparación de los mismos
ES2671343T3 (es) Procesos para la síntesis de compuestos de diariltiohidantoína y diarilhidantoína
ES2830266T3 (es) Compuestos intermedios para la preparación de sacubitril y su preparación
ES2603028T3 (es) Procedimiento para la preparación de (Z)-alfa-fluoro-beta-amino-acrilaldehídos sustituidos
BRPI0612475A2 (pt) métodos para a preparação de um composto
ES2267758T3 (es) Un derivado de piridin-n-oxido, y proceso para su transformacion en compuestos farmaceuticamente eficaces.
ES2883363T3 (es) Proceso nuevo para intermedios iniciales de sacubitrilo
CN103080077B (zh) 用于制造nep抑制剂的中间体的制备工艺
ES2335656T3 (es) Proceso para preparar nitrooxiderivados de naproxeno.
US20100292482A1 (en) Novel precursors
ES2708176T3 (es) Procedo para la preparación de lacosamida
ES2375384T3 (es) Asimadolina para el tratamiento del síndrome de colon irritable (irritable bowel syndroes).
BRPI0611287A2 (pt) compostos de estirilsulfonamidas, processo para sua preparacão, composicão farmacêutica, bem como seu uso
JP5858917B2 (ja) イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法
BRPI0418135B1 (pt) Processo para a preparação de triazolpirimidinas, bem como seu uso
PT2197881E (pt) Processo para o fabrico de intermediários monobactama em ponte
WO2004099147A1 (es) Compuesto intermedio útil para la preparación de pioglitazona
JP2016108318A (ja) 新規なグルタミン酸誘導体およびその用途
JP4156739B2 (ja) モノアシルピペラジン誘導体の製造方法
JPH09241279A (ja) Ｎ−リン糖置換アミノ酸エステル誘導体
JPH11349577A (ja) イソオキサゾ―ル誘導体及び１，２，４―チアジアゾ―ル―３―イル酢酸誘導体、並びにその製造方法