ES2576179T3 - Proceso para la preparación de intermediarios para la elaboración de inhibidores de NEP - Google Patents

Proceso para la preparación de intermediarios para la elaboración de inhibidores de NEP Download PDF

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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (3) o una sal del mismo,**Fórmula** en la que: R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; y R3 es un grupo carboxilo o un grupo éster, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo,**Fórmula** en la que R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; y R3 es un grupo carboxilo o un grupo éster; con un catalizador de metal de transición, opcionalmente en presencia de una base, para obtener el compuesto de fórmula (3) o una sal del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de intermediaries para la elaboracion de inhibidores de NEP Nuevo proceso
La invencion se refiere a un nuevo proceso para producir intermediarios utiles para la elaboracion de inhibidores de NEP o de profarmacos de los mismos, en particular de inhibidores de NEP que comprenden un esqueleto de acido o de ester del acido Y-amino-5-bifenil-a-metilalcanoico.
Los peptidos natriureticos atriales (ANP) endogenos, tambien denominados factores natriureticos atriales (ANF) tienen funciones diureticas, natriureticas y vaso-relajantes en mamlferos. Los peptidos ANF naturales se inactivan metabolicamente, en particular mediante una enzima degradadora que se ha reconocido que corresponde a la enzima endopeptidasa neutra (NEP, EC 3.4.24.11), tambien responsable por ejemplo de la inactivacion metabolica de las encefalinas.
En la tecnica se conoce que los derivados de acido fosfonico sustituidos por biarilo son utiles como inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo como inhibidores de la enzima degradante de ANF en los mamlferos, para prolongar y potenciar las propiedades diureticas, natriureticas y vasodilatadoras del ANF en los mamlferos inhibiendo la degradacion del mismo hasta metabolitos menos activos. Los inhibidores de NEP son de esta manera particularmente utiles para el tratamiento de afecciones y trastornos que respondan a la inhibicion de la endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11), particularmente los trastornos cardiovasculares tales como hipertension, insuficiencia renal incluyendo edema y retencion de sal, edema pulmonar e insuficiencia cardlaca congestiva.
Los procesos para preparar inhibidores de NEP son conocidos. El documento US 5 217 996 describe derivados de amida de acido 4-amino-butlrico sustituidos por biarilo que son utiles como inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo como inhibidores de la enzima degradante del factor natriuretico auricular ANF en mamlferos. El documento Us 5 217 996 desvela la preparacion del ester etllico del acido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenil- fenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico. En la preparacion de dicho compuesto el ester etllico del acido N-terbutoxi- carbonil-(4R)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2-metil-2-butenoico se hidrogena en presencia de paladio sobre carbon. El documento WO2009/090251 se refiere a una ruta de reaccion para preparar el compuesto ester etllico del acido N- terbutoxi-carbonil-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2-metilbutanoico, o una sal del mismo, en la que una etapa de hidrogenacion alternativa proporciona una diaestereoselectividad mejorada comparada con aquella obtenida en el documento US 5 217 996. Un intermedio clave de la ruta descrita en el documento WO2009/090251, es un compuesto de formula (1):
imagen1
o una sal del mismo,
en la que R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrogeno o un grupo protector de nitrogeno y R3 es un grupo carboxilo o un grupo ester, preferentemente un grupo carboxilo o ester de alquilo.
De acuerdo con el documento WO2009/090251, un compuesto de formula (1) puede convertirse en un compuesto de formula (2), o en una sal del mismo,
imagen2
en la que R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrogeno o un grupo protector de nitrogeno y R3 es un grupo carboxilo o un grupo ester, preferentemente un grupo carboxilo o ester de alquilo. Los compuestos de formula (2) pueden utilizarse como intermedios en la preparacion de inhibidores de NEP o de pro-farmacos de los mismos, 5 en particular de inhibidores de NEP que comprenden un esqueleto de acido o ester de acido Y-amino-5-bifenil-a- metil-alcanoico, preferentemente del ester etllico del acido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino- (2R)-metilbutanoico, por ejemplo, como se describe en el Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689.
El objeto de la presente invention es proporcionar un proceso alternativo para preparar el inhibidor de NEP acido N- (3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal del mismo o el profarmaco 10 inhibidor de NeP ester etllico del acido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenil-fenilmetil)-4-amino-(2R)- metilbutanoico o una sal del mismo, empezando a partir de un compuesto de formula (1), como se describe en el presente documento. El desarrollo de rutas alternativas a los intermedios utiles en la slntesis de productos farmaceuticos proporciona los medios para encontrar metodos que sean, por ejemplo, ventajosos en un sentido economico, desde el punto de vista tecnico o de otra manera, en particular para su elaboration a gran escala.
15 El nuevo proceso, de acuerdo con la presente invencion, para producir un compuesto de acuerdo con la formula (2) o una sal del mismo, como se define en el presente documento, se resume en el Esquema 1.
imagen3
Como se muestra en el esquema 1, un compuesto de formula (1), como se describe en el presente documento, se convierte en un compuesto de formula (2) o una sal del mismo, en el que R1 y R2 son, independientemente uno del 20 otro, hidrogeno o un grupo protector de nitrogeno y R3 es un grupo carboxilo o un grupo ester, preferentemente un grupo carboxilo o ester de alquilo, de acuerdo con un metodo que comprende la etapa novedosa descrita en la Section A.
La invencion como un todo comprende las siguientes secciones:
Seccion A: Conversion de un compuesto de formula (1) en un compuesto de formula (3)
25 Seccion B: Ejemplos
Observese que en la presente solicitud las explicaciones normalmente hechas en una seccion tambien son aplicables para otras secciones, a menos que se indique de otra manera. Cuando se hace referencia a los compuestos descritos en la presente invencion, se entiende que tambien se esta haciendo referencia a las sales de los mismos. Dependiendo de la election de los materiales de partida y de los procedimientos, los compuestos 30 pueden estar presentes en forma de uno de los posibles isomeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo como isomeros opticos puros o como mezclas de isomeros, tales como racematos y mezclas de diaestereoisomeros,
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dependiendo del numero de atomos de carbono asimetricos.
En una realizacion adicional, la presente invencion tambien se refiere a un proceso para preparar ester etllico del acido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico o una sal del mismo, que comprende la elaboracion del compuesto de formula (2) o de una sal del mismo, como se define anteriormente, de acuerdo con el metodo descrito en el presente documento. La etapa del proceso descrito en la Seccion A tambien es una realizacion de la presente invencion.
Seccion A: Conversion de un compuesto de formula (1) en un compuesto de formula (3)
La presente invencion se refiere a un proceso para preparar un compuesto de formula (3) o de una sal del mismo,
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en la que:
R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrogeno o un grupo protector de nitrogeno, tal como t-butoxi- carbonilo (BOC); y
R3 es un grupo carboxilo o un grupo ester, preferentemente un grupo carboxilo, comprendiendo dicho proceso
hacer reaccionar un compuesto de formula (1) o una sal del mismo,
imagen5
en la que R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrogeno o un grupo protector de nitrogeno; y R3 es un grupo carboxilo o un grupo ester, preferentemente un grupo carboxilo;
con un catalizador de metal de transition, opcionalmente en presencia de una base, para obtener el compuesto de formula (3) o una sal del mismo.
Las bases adecuadas son, por ejemplo, una amina {por ejemplo difenilamina, diisopropilamina, dimetilamina o imidazol, trietilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), iPr2EtN o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano}, un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio), un carbonato de metal alcalinoterreo (por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de bario), un carbonato de hidrogeno de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO3), un hidroxido de metal alcalino (por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de litio) o un hidroxido de metal alcalinoterreo (por ejemplo, hidroxido de calcio).
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En una modalidad preferida, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (3a) o una sal del mismo:
imagen6
en la que:
en la que R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrogeno o un grupo protector de nitrogeno, tal como BOC; y
R3 es un grupo carboxilo o un grupo ester, preferentemente un grupo carboxilo; comprendiendo dicho proceso:
hacer reaccionar un compuesto de formula (1a), o una sal del mismo,
imagen7
en la que R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrogeno o un grupo protector de nitrogeno; y R3 es un grupo carboxilo o un grupo ester, preferentemente un grupo carboxilo;
con un catalizador de metal de transition
para obtener el compuesto de formula (3a) o una sal del mismo.
Los catalizadores de metales de transicion adecuados para la conversion de un compuesto de formula (1), preferentemente de formula (1a), como se describe en el presente documento, en un compuesto de formula (3), preferentemente de formula (3a), como se describe en el presente documento, incluyen, por ejemplo, los catalizadores en los que el metal de transicion se selecciona del grupo 8, 9 o 10 de la Tabla Periodica. El catalizador de metal de transicion comprende, por ejemplo, Rutenio (Ru), Rodio (Rh), Paladio (Pd) o Platino (Pt); preferentemente el catalizador de metal de transicion es paladio, tal como Pd/C o Pd(Ph3)4. Otros catalizadores de metales de transicion adecuados son, por ejemplo, aquellos descritos en las Secciones B.3.3, C.2 o D.4 en el documento WO2009/090251.
Terminos generales:
Las definiciones generales usadas anteriormente y a continuation, a menos que se definan de forma diferente, tienen los siguientes significados:
La frase “grupo ester” comprende cualquier ester de un grupo carboxilo generalmente conocido en la tecnica; por ejemplo, los grupos -COOR, en los que R se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, o t-butilo, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, heterociclilo, tal como tetrahidrofuranilo, ariloxi C6-10-alquilo C1-6, tal como benciloximetilo (BOM), sililo, tal como trimetilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo, cinamilo, alilo, alquilo C1-6 que 5 esta mono-, di-, o trisustituido con halogeno, sililo, ciano o arilo C1-6, en el que el anillo de arilo esta no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno, nitro, ciano y CF3; o alquilo C1-2 sustituido con 9-fluorenilo. En una realizacion preferida, el “grupo ester” es -COOR, en el que R es un resto alquilo C1-6. En particular, R es metilo o etilo.
La frase “grupo protector de nitrogeno” comprende cualquier grupo que sea capaz de proteger reversiblemente una 10 funcionalidad nitrogeno, preferentemente una funcionalidad amina y/o amida. Preferentemente, el grupo protector de nitrogeno es un grupo protector de amina y/o un grupo protector de amida. Los grupos protectores de nitrogeno adecuados se utilizan convencionalmente en la qulmica de peptidos y se describen por ejemplo en los capltulos relevantes de los trabajos de referencia convencionales tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en P. G. M. Wuts y T. W. Greene, “Greene's Protective 15 Groups in Organic Synthesis', Cuarta Edicion, Wiley, Nueva Jersey, 2007, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981 y en "Methoden der organischen Chemie" (Metodos de Qulmica Organica), Houben Weyl, 4a Edicion, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Los grupos protectores de nitrogeno preferidos comprenden generalmente:
alquilo C1-C6, preferentemente alquilo C1-C4, mas preferentemente alquilo C1-C2, lo mas preferentemente alquilo C1 20 que esta mono-, di- o tri-sustituido con trialquilsililalcoxi C1-C7 (por ejemplo, trimetilsililetoxi), arilo, preferentemente fenilo, o un grupo heteroclclico, preferentemente pirrolidinilo, en el que el anillo de arilo o el grupo heteroclclico esta no sustituido o sustituido con uno o mas, por ejemplo, dos o tres, restos, por ejemplo seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoiloxil C2-C8, halogeno, nitro, ciano y CF3; aril-alcoxicarbonilo C1- C2 (preferentemente fenil-alcoxicarbonilo C1-C2 por ejemplo benciloxi-carbonilo); alqueniloxicarbonilo C1-10; 25 alquilcarbonilo C1-6 (por ejemplo, acetilo o pivalollo); arilcarbonilo C6-10; alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo, t- butoxicarbonilo); aril C6-10-alcoxicarbonilo C1-6; alilo o cinamilo; sulfonilo o sulfenilo; grupo succinimidilo, sililo, por ejemplo, triarilsililo o trialquilsililo (por ejemplo, trietilsililo).
Los ejemplos de los grupos protectores de nitrogeno preferidos son acetilo, bencilo, cumilo, benzhidrilo, tritilo, benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloximetilo (BOM), pivaloiloximetilo (POM), 30 tricloroetoxicarbonilo (Troc), 1-adamantiloxicarbonilo (Adoc), alilo, aliloxicarbonilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, trietilsililo (TES), triisopropilsililo, trimetilsililetoximetilo (SEM), t-butoxicarbonilo (BOC), t-butilo, 1 -metil-1, 1 - dimetilbencilo, (fenil)metilbenceno, piridinilo y pivalollo. Los grupos protectores de nitrogeno mas preferidos son acetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), trietilsililo (TES), trimetilsililetoximetilo (SEM), terbutoxicarbonilo (BOC), pirrolidinilmetilo y pivalollo.
35 Los ejemplos de los grupos protectores de nitrogeno mas preferidos son los grupos pivalollo, pirrolidinilmetilo, t- butoxicarbonilo, bencilo y sililo, particularmente los grupos sililo de acuerdo con la formula SiR11R12R13, en la que R11, R12, y R13 son independientemente unos de otros, alquilo o arilo. Los ejemplos preferidos para R11, R12 y R13 son metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y fenilo.
Los grupos protectores de nitrogeno particularmente preferidos son pivalollo y t-butoxicarbonilo (BOC).
40 Alquilo siendo un radical o como parte de un radical es una cadena de carbono recta o ramificada (una o, si se desea y es posible, mas veces) y es especialmente alquilo C1.C7, preferentemente alquilo C1.C4.
El termino “C1-C7” define un resto con hasta e incluyendo maximo 7, especialmente hasta e incluyendo maximo 4, atomos de carbono, dicho resto estando ramificado (una o mas veces) o siendo de cadena recta y estando unido por medio de un carbono terminal o no terminal.
45 Cicloalquilo es, por ejemplo, cicloalquilo C3-C7 y es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren ciclopentilo y ciclohexilo.
Alcoxi siendo un radical o como parte de un radical es, por ejemplo, alcoxi C1-C7 y es, por ejemplo, metoxi, etoxi, n- propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi y tambien incluye los radicales pentiloxi, hexiloxi y heptiloxi correspondientes. Se prefiere alcoxi C1.C4.
50 Alcanollo es, por ejemplo, alcanollo C2-C8 y es, por ejemplo, acetilo [-C(=O)Me], propionilo, butirilo, isobutirilo o pivalollo. Se prefiere alcanollo C2-C5, especialmente acetilo.
Halo o halogeno es preferentemente fluor, cloro, bromo o yodo, mas preferentemente cloro, bromo o yodo.
Halo-alquilo es, por ejemplo, haloalquilo C1-C7 y es en particular haloalquilo C1-C4, tal como trifluorometilo, 1,1,2- trifluoro-2-cloroetilo o clorometilo. El haloalquilo C1-C7 preferido es trifluorometilo.
Alquenilo puede ser alquilo lineal o ramificado que contiene un doble enlace y que comprende preferentemente de 2 a 12 atomos de C, prefiriendose especialmente de 2 a 10 atomos de C. Se prefiere particularmente un alquenilo 5 lineal C2-C4. Algunos ejemplos de grupos alquilo son etilo y los isomeros de propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octacilo y eicosilo, cada uno de los cuales contiene un doble enlace. Se prefiere especialmente alilo.
Alquileno es un radical bivalente derivado de alquilo C1-C7 y es especialmente alquileno C2-C7 o alquileno C2-C7 y, opcionalmente, puede estar interrumpido por uno o mas, por ejemplo, hasta 3, O, NR14 o S, en el que R14 es 10 alquilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido, por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados por ejemplo de alquilo C1-C7, de alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 o de alcoxi C1-C7.
Alquenileno es un radical bivalente derivado de alquenilo C2-C7 y puede estar interrumpido por, uno o mas, por ejemplo, hasta 3, O, NR14 o S, en el que R14 es alquilo y esta no sustituido o sustituido con uno o mas, por ejemplo, hasta 3, sustituyentes preferentemente seleccionados independientemente de los sustituyentes mencionados 15 anteriormente para alquileno.
Arilo siendo un radical o como parte de un radical es, por ejemplo, arilo C6.10 y es preferentemente un resto arilo mono- o policlclico, especialmente monoclclico, biclclico o triclclico con 6 a 10 atomos de carbono, preferentemente fenilo y que puede estar no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados, por ejemplo, de alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7.
20 El termino arilalquilo se refiere a arilalquilo C1-C7, en el que arilo es como se define en el presente documento y es por ejemplo bencilo.
El termino “carboxilo” se refiere a -CO2H.
Ariloxi se refiere a un aril-O- en el que arilo es como se define anteriormente.
Heterociclilo no sustituido o sustituido es un sistema de anillos mono- o policlclico, mas preferentemente mono-, bi-, 25 o tri-clclico, mas preferentemente monoclclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromatico preferentemente con 3 a 14 (mas preferentemente con 5 a 14) atomos del anillo y con uno o mas, preferentemente uno a cuatro, heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxlgeno, azufre, S(=O)- o -S-(=O)2 y esta no sustituido o sustituido con uno o mas, por ejemplo, hasta tres, sustituyentes preferentemente seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, haloalcoxi C1-C7, 30 tal como trifluorometoxi y alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7. Cuando el heterociclilo es un sistema de anillo aromatico, tambien se denomina heteroarilo.
Acetilo es -C(=O)-alquilo C1.C7, preferentemente -C(=O)Me.
Sililo es -SiRR'R”, en el que R, R' y R” son independientemente unos de otros alquilo C1-7, arilo o fenilalquilo C1-4.
Sulfonilo es alquil C1.C7-sulfonilo (no sustituido o sustituido), tal como metilsulfonilo; fenil- o naftilalquil C1.C7-sulfonilo 35 (no sustituido o sustituido), tal como fenilmetansulfonilo o fenil- o naftil-sulfonilo (no sustituido o sustituido); en el que, si esta presente mas de un sustituyente, por ejemplo, de uno a tres sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente de ciano, halo, haloalquilo C1-C7, haloalquiloxi C1-C7 y alquiloxi C1-C7. Se prefiere especialmente alquil C1-C7-sulfonilo, tal como metilsulfonilo y (fenil- o naftil)-alquil C1-C7-sulfonilo, tal como fenilmetansulfonilo.
Sulfenilo es aril C6C10-alquil C1-C7-sulfenilo (no sustituido o sustituido) o aril C6-C10-sulfenilo (no sustituido o 40 sustituido), en el que, si esta presente mas de un sustituyente, por ejemplo, de uno a cuatro sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente de nitro, halo, haloalquilo C1.C7 y alquiloxi C1.C7.
El termino “catalizador” significa cualquier sustancia que afecte a la velocidad de una reaccion qulmica disminuyendo la energla de activacion para la reaccion qulmica.
El termino “polvo” significa un catalizador que tiene un contenido de agua del 0 al 30 % en masa.
45 La frase “relacion del sustrato al catalizador” (S/C) se refiere a la relacion molar de los compuestos de partida o las sales de los mismos, al “catalizador de metal de transicion”.
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El termino “quiral” se refiere a las moleculas que tienen la propiedad de no poder superponerse sobre su companero de imagen especular, mientras que el termino “aquiral” se refiere a las moleculas que pueden superponerse sobre su companero de imagen especular.
El termino “tautomero” se refiere, por ejemplo, a los tautomeros de enol-ceto tales como un tautomero de aldehldo donde tales compuestos pueden existir bien en forma enol o aldehldo o mezclas de los mismos.
En las formulas de la presente solicitud el termino “ jwv'” o "-" sobre un C-sp3 representa un enlace covalente en el que no se define la estereoquimica del enlace. Esto significa que el termino “Vwv’" o "-" sobre un C-sp3 comprende una configuracion (S) as! como una configuracion (R) del centro quiral respectivo. Adicionalmente, tambien se abarcan las mezclas, por ejemplo, las mezclas de enantiomeros, tales como racematos, en la presente invencion.
En las formulas de la presente solicitud el termino sobre un C-sp2 representa un enlace covalente, en el
que no se define la estereoquimica o la geometria del enlace. Esto significa que el termino “ JWV*” sobre un C-sp2 comprende una configuracion cis (Z) as! como una configuracion trans (E) del doble enlace respectivo. Adicionalmente, tambien se abarcan las mezclas, por ejemplo, se abarcan las mezclas de isomeros de doble enlace en la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion pueden poseer uno o mas centros asimetricos. Las configuraciones absolutas preferidas son como se indican en el presente documento especlficamente.
En las formulas de la presente solicitud, el termino “ ” sobre un C-sp3 indica la estereoquimica absoluta, (R) o
bien (S).
En las formulas de la presente solicitud, el termino “ ” sobre un C-sp indica la estereoquimica absoluta, (R) o
bien (S).
En las formulas de la presente solicitud, el termino
indica un enlace Csp3-Csp3 o un enlace Csp2-Csp2.
Las sales son especialmente sales farmaceuticamente aceptables o generalmente sales de cualquiera de los intermedios mencionados en el presente documento, donde no se excluyen las sales por razones quimicas que el experto en la materia entendera facilmente. Pueden formarse cuando esten presentes grupos formadores de sales, tales como grupos basicos o acidos, que pueden existir en una forma disociada al menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o pueden aislarse en forma solida, especialmente cristalina.
Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adicion acidas, preferentemente con acidos organicos o inorganicos, a partir de los compuestos o de cualquiera de los intermedios mencionados en el presente documento con un atomo de nitrogeno basico (por ejemplo, imino o amino), especialmente las sales farmaceuticamente aceptables. Los acidos inorganicos adecuados son, por ejemplo, acidos halogenos, tales como acido clorhidrico, acido sulfurico o acido fosforico. Los acidos organicos adecuados son, por ejemplo, acidos carboxilicos, fosfonicos, sulfonicos o sulfamicos, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido lactico, acido fumarico, acido succinico, acido citrico, aminoacidos, tales como acido glutamico o acido aspartico, acido maleico, acido hidroximaleico, acido metilmaleico, acido benzoico, acido metan- o etansulfonico, acido etan-1,2-disulfonico, acido bencensulfonico, acido 2-naftalensulfonico, acido 1,5-naftalendisulfonico, acido N-ciclohexilsulfamico, acido N-metil-, N-etil- o N-propil- sulfamico u otros acidos protonicos organicos, tales como acido ascorbico.
En presencia de radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfo, tambien pueden formarse sales con bases, por ejemplo, sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales de amonio con amoniaco o con aminas organicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo, trietilamina o tri-(2-hidroxietil)amina o bases heterociclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina.
Cuando estan presentes un grupo basico y un grupo acido en la misma molecula, cualquiera de los intermedios mencionados en el presente documento tambien puede formar sales internas.
Para propositos de aislamiento o purificacion de cualquiera de los intermedios mencionados en el presente documento tambien es posible usar sales farmaceuticamente inaceptables, por ejemplo, picratos o percloratos.
En vista de la estrecha relacion entre los compuestos y los intermedios en la forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden usarse como intermedios, por ejemplo, en la purificacion o identificacion de los compuestos o de las sales de los mismos, cualquier referencia a “compuestos”, “materiales de partida” e
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“intermedios” anteriormente en el presente documento y a continuacion en el presente documento debe entenderse que se refiere tambien a una o mas sales de los mismos o a una mezcla de un compuesto libre, intermedio o material de partida correspondiente y una o mas sales de los mismos, cada uno de los cuales pretende incluir tambien cualquier solvato o sal de uno cualquiera o mas de los mismos, como sea apropiado y conveniente y si no se menciona de una manera expllcita de otra forma. Se pueden obtener diferentes formas cristalinas y entonces tambien se incluyen.
El termino "profarmaco", como se usa en el presente documento, representa en particular compuestos que se transforman in vivo hasta el compuesto parental, por ejemplo, mediante hidrolisis en la sangre, por ejemplo como se describe en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, Editor, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, Editor, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; y Judkins et. al., Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996) y "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", 2a Edicion, R B Silverman (particularmente el Capltulo 8, paginas 497 a 557), Elsevier Academic Press, 2004.
Los profarmacos por lo tanto incluyen farmacos que tienen un grupo funcional que se ha transformado en un derivado reversible de los mismos. Tlpicamente, tales profarmacos se transforman hasta el farmaco activo mediante hidrolisis. Como ejemplos pueden mencionarse los siguientes:
Grupo funcional Derivado reversible
Acido carboxllico Esteres, incluyendo por ejemplo esteres de alquilo
Alcohol Esteres, incluyendo por ejemplo sulfatos y fosfatos as!
como esteres de acidos carboxllicos Amina Amidas, carbamatos, iminas, enaminas,
Carbonil (aldehldo, cetona) Iminas, oximas, acetales/cetales, esteres de enol,
oxazolidinas y tiazoxolidinas
Los pro-farmacos tambien incluyen compuestos que pueden convertirse en el farmaco activo mediante una reaccion oxidativa o reductora. Como ejemplos pueden mencionarse:
Activacion oxidativa
• N- y O-desalquilacion
• Desaminacion oxidativa
• N-oxidacion
• Epoxidacion Activacion reductora
• Reduccion azo
• Reduccion de sulfoxido
• Reduccion de disulfuro
• Alquilacion biorreductora
• Reduccion nitro.
Cada una de las reacciones y/o etapas de reaccion anteriormente descritas puede usarse individualmente o en combinacion en un metodo para preparar un inhibidor de NEP o un profarmaco del mismo, tal como un inhibidor de NEP o un profarmaco del mismo que comprenda un esqueleto de acido Y-amino-5-bifenil-a-metil-alcanoico o de ester de acido, tal como ester de alquilo. En particular el inhibidor de NEP es el acido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)- (p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal del mismo o el farmaco inhibidor de NEP es el ester etllico del acido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal del mismo.
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Seccion C: Ejemplos
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invencion sin limitar el alcance de la misma, aunque, por otra parte representan las realizaciones preferidas de las etapas de reaccion, de los intermedios, y/o del proceso de la presente invencion.
Abreviaturas:
5 desplazamiento qulmico
pl microlitro
Ac acetilo
Bn bencilo
Boc terc-butoxicarbonilo
de exceso diaestereomerico
dr relacion diaestereomerica
DMF = dmf N,N-dimetil-formamida
DMSO dimetilsulfoxido
ee exceso enantiomerico
ES electropulverizado
ESI ionizacion por electropulverizado
Et etilo
EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora u horas
HRMN resonancia magnetica nuclear de protones HCl(ac) solucion acuosa de cloruro de hidrogeno
HPLC cromatografla llquida de alto rendimiento iPr isopropilo IR infrarrojo L litro
LC-MS cromatografla llquida -espectrometrla de masas M molaridad
MgSO4 sulfato de magnesio
m/e relacion de masa a carga
Me metilo
MeOH metanol
mg miligramo
min minuto o minutos
ml mililitro
mmol(s) milimol o milimoles mol(s) mol o moles MS espectrometrla de masas N2 nitrogeno
nm nanometro
RMN resonancia magnetica nuclear Ph fenilo
ppm partes por millon
TA = ta temperatura ambiente
tBu butilo terciario
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografla de capa fina
tR tiempo de retencion
Cuando se citan los datos de RMN, pueden utilizarse las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; quint., quintete; m, multiplete.
Acido (R)-5-bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-pent-(E)-2-enoico
imagen8
Una mezcla del acido (R)-5-bifenil-4-il-4-terbutoxicarbonilamino-2-metilenpentanoico (0,38 g, 1 mmol, Ejemplo 32 en el documento WO 2009/090251), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0,06 mmol), PPh3 (31,5 mg, 0,12 mmol), y bicarbonato de sodio 5 (0,27 g, 3,2 mmol) en 10 ml de xileno se calienta a reflujo y se agita durante la noche, para proporcionar el acido (R)-
5-bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-pent-(E)-2-enoico como se determina mediante el analisis de HPLC. Datos espectroscopicos como se informan en el Ejemplo 1 del documento WO 2008/031567.
Metodo de HPLC
Columna: Eclipse XDB-C18; 150 x 4,6 mm; 5 pm. Fase movil A (H3PO4 al 0,1 %) en agua; Fase movil B 10 (Acetonitrilo). Gradiente: 0 min (30 % de B); 8 min (95 % de B); 15 min (95 % de B). Velocidad de caudal: 1,00 ml min-1. Longitud de onda: 210 nm. Temperatura: 30 °C.
Tiempo de retencion: 8,2 minutos.

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar un compuesto de formula (3) o una sal del mismo,
    imagen1
    en la que:
    R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrogeno o un grupo protector de nitrogeno; y R3 es un grupo carboxilo o un grupo ester,
    comprendiendo dicho proceso
    hacer reaccionar un compuesto de formula (1) o una sal del mismo,
    imagen2
    en la que R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrogeno o un grupo protector de nitrogeno; y R3 es un grupo carboxilo o un grupo ester;
    con un catalizador de metal de transition, opcionalmente en presencia de una base, para obtener el compuesto de formula (3) o una sal del mismo.
  2. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el metal de transicion se selecciona del grupo 8, 9 o 10 de la tabla periodica.
  3. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el catalizador de metal de transicion comprende Rutenio (Ru), Rodio (Rh), Paladio (Pd) o Platino (Pt), preferentemente Paladio (Pd).
  4. 4. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el catalizador de metal de transicion es Pd(PPh3)4.
  5. 5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es un grupo carboxilo o un grupo ester -COOR, en el que R se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, heterociclilo, ariloxi C6-C10-alquilo C1-C6, sililo, cinamilo, alilo, alquilo C1-C6 que esta mono-, di- o trisustituido con halogeno, sililo, ciano o arilo C6-C10, en el que el anillo de arilo esta no sustituido o sustituido con uno, dos o tres, restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno, nitro, ciano y CF3; y alquilo C1-2 sustituido con 9-fluorenilo.
  6. 6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el grupo protector de nitrogeno se selecciona de alquilo C1-C6 que esta opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con trialquilsililalcoxi C1-C7, arilo C6-C10 o un grupo heteroclclico, en el que el anillo de arilo o el grupo heteroclclico esta no sustituido o sustituido con uno, dos o tres restos, seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoiloxi C2-C8, halogeno, nitro, ciano y CF3; aril C6-C10-alcoxicarbonilo C1-C2; alqueniloxicarbonilo C1-C10;
    alquilcarbonilo C1-C6; arilcarbonilo C6-C10; alcoxicarbonilo C1-C6; aril C6-Cio-alcoxicarbonilo C1-C6; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; grupo succinimidilo y sililo.
  7. 7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es hidrogeno;
    5 R2 es BOC; y
    R3 es un grupo carboxilo.
  8. 8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el proceso se lleva a cabo en presencia de una base que se selecciona de una amina, un carbonato de metal alcalino, un carbonato de metal alcalinoterreo, un carbonato de hidrogeno de metal alcalino, un hidroxido de metal alcalino y un hidroxido de metal
    10 alcalino.
  9. 9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto de formula (3) es de formula (3a)
    imagen3
    y el compuesto de formula (1) es de formula (1-a)
    15
    imagen4
  10. 10. Un proceso para la preparacion de ester etflico del acido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4- amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal del mismo, que comprende la elaboracion del compuesto de formula (3), o una sal del mismo, de acuerdo con un proceso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  11. 11. Un proceso para la preparacion de acido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)- 20 metilbutanoico, o una sal del mismo, que comprende la elaboracion del compuesto de formula (3), o una sal del mismo, de acuerdo con un proceso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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