PT2205562E - Derivados de 1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-3- fenilpropano - Google Patents

Derivados de 1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-3- fenilpropano Download PDF

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PT2205562E
PT2205562E PT08804354T PT08804354T PT2205562E PT 2205562 E PT2205562 E PT 2205562E PT 08804354 T PT08804354 T PT 08804354T PT 08804354 T PT08804354 T PT 08804354T PT 2205562 E PT2205562 E PT 2205562E
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phenyl
trifluoro
chloro
pyridin
butan
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PT08804354T
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Philippe Pflieger
Daniel Hunziker
Ulrike Obst Sander
Jacques Bailly
Cornelia Hertel
Christian Chrislerner
Jens-Uwe Peters
Tanja Schulz-Gasch
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Hoffmann La Roche
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 1,1,1-TRIFLUORO-2-HIDROXI-3-FENILPROPANO" A invenção presente diz respeito a novos derivados de 1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-3-fenilpropano ou de 1,1,l-trifluoro-2-hidroxi-3-fenilbutano, ao seu fabrico, às composições farmacêuticas que os contenham e à sua utilização a titulo de medicamentos. Os compostos activos da invenção presente actuam como moduladores do receptor de glucocorticóides, preferivelmente antagonistas, e são úteis para o tratamento da diabetes e de outras patologias tais como a dislipidémia, a obesidade, a hipertensão, as doenças cardiovasculares, o desequilíbrio das supra-renais ou a depressão. A invenção presente diz respeito em especial a compostos com a fórmula geral
na qual 2 A seja C-Rlb ou N;
Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle sejam independentemente uns dos outros, seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo Ci-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, halogéneo, halogenolquilo Ci-7, halogenoalcoxilo Ci-7, halogenoalquil Ci-7-sulfoniloxilo, hidroxilo, hidroxialquilo Ci-7, alcoxilo Ci_7, alcoxil Ci_7-alcoxilo Ci-7, hidroxialcoxilo Ci-7, aminoalcoxilo C7-7, ciano, carboxilo, carboxialquilo Ci_7, carboxialcoxilo Ci_7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxilCi-7- carbonilalcoxilo -Ci-7, alcoxil C1-7-carbonilaminoalcoxilo -C1-7, alquil C1-7- carboniloxilalcoxilo C1-7, aminocarbonilalcoxilo C1-7, di-Ci-7-alquilamino, di-alcenil C2-7-amino, alquilsulfonilamino C1-7, fenilcarbonilamino, fenilsulfoniloxilo, heteroarilalcoxilo C1-7, em que o anel heteroarilo seja seleccionado de entre o conjunto constituído por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo e tetrazolilo e seja não substituído ou substituído com alquilo Ci-7, feniloxilo e fenilalcoxilo Ci_7, sendo o anel fenilo referido não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído 3 por halogéneo, halogenoalquilo Ci-7, alquilo Ci-7, hidroxilo, ciano, alquilsulfonilo C1-7, alcoxilo C1-7 e halogenoalcoxilo Ci-7; ou Rlc e Rld ou Rld e Rle sejam em conjunto -CH=CH-CH=CH- para formarem um anel fenilo em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, carboxialquilo C1-7, alcoxil C1-7-carbonilalquilo Ci_7, triazolilalquilo Ci_7 e fenilo, sendo o referido fenilo não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos halogéneo; R3 seja hidrogénio ou alquilo Ci-7; ou R2 e R3 formem em conjunto com o átomo de carbono a que ambos se ligam um anel cicloalquilo C3-C5; R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5- 4 a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-lH-isoquinolinilo e 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2—b][1,4]oxazinilo, sendo o referido anel heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alquilo Cl-7, alcoxilo C1-7, alcoxil Ci-7-alcoxilo Cl-7, cianoalcoxilo C1-7, hidroxialcoxilo Cl-7, halogenoalcoxilo Ci_7, carboxilo, carboxialquilo C1-7, carboxialquilo C1-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxil C1-7-carbonilalquilo C1-7, alcoxil C1-7-carbonilalcoxilo C1-7, R6R7N-carbonilalcoxilo C1-7, em que R6 e R7 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci_7 ou R6 e R7 formem em conjunto com 0 átomo de azoto a que ambos se ligam um anel heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina ou tiomorfolina, fenilo, sendo o fenilo referido não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre 0 conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxilo, 5 ciano, carboxilo, alcoxil Ci-7-carbonilo e alcoxilo C1-7, piridilo, heterociclilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirrolidina e piperidina, sendo o heterociclilo referido não substituído ou substituído com carboxilo ou com alcoxil C1-7-carbonilo, fenilalquilo Ci_7, feniloxilo e fenilalcoxilo Ci-7; R5 seja hidrogénio ou metilo; n seja 0 ou 1; e aos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos com a fórmula I são antagonistas dos receptores de glucocorticóides (GR).
Os glucocorticóides são responsáveis por muitas funções fisiológicas incluindo a resposta ao stress, as respostas imunológica e inflamatória, bem como a estimulação da gluconeogénese hepática e a utilização da glucose na periferia. Os glucocorticóides actuam através de um receptor de glucocorticóides (GR) intracelular que pertence à família dos receptores nucleares de esteróides. 0 GR não activado está localizado no citoplasma da célula e está associado a diversas proteínas suas 'damas de companhia'. Quando um ligando activa o receptor, o complexo 6 é translocado para o núcleo celular e interactua com o elemento de resposta a glucocorticóides que se localiza em diversos promotores de genes. O receptor poderia actuar no núcleo celular sob a forma de um homodímero ou de um heterodimero. Além disto, diversos co-activantes ou co-repressores associados também poderiam interactuar com o complexo. Esta gama larga de combinações possíveis leva a diversas conformações GR e a diversas respostas psicológicas possíveis.
Patologias tais como a diabetes, a síndrome de Cushing ou a depressão têm sido associadas com o hipercortisolismo moderado a severo (Chiodini et al., Eur. J. Endocrinol. 2005, 153, 837-844; Young, Stress 2004, 7(4), 205-208). A administração de antagonistas de GR tem provado ser clinicamente activa na depressão (Flores et al., Neuropsychopharmacology 2006, 31, 628-636) ou na síndrome de Cushing (Chu et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 3568-3573). Estes dados clínicos ilustram o valor medicinal potencial de um antagonista potente e selectivo de GR em muitas indicações tais como a diabetes, a dislipidémia, a obesidade, a hipertensão, as doenças cardiovasculares ou a depressão (Von Geldern et al., J. Med. Chem. 2004, 47(17), 4213-4230; Hu et al., Drug Develop. Res. 2006, 67, 871-883; Andrews, Handbook of the stress and the brain 2005, 15, 437-450) . Esta actuação também poderia melhorar a sensibilidade periférica à insulina (Zinker et al., Meta. Clin. Exp. 2007, 57, 380- 7 387), e proteger as células beta do pâncreas (Delauney et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2094-2098).
Os pacientes diabéticos apresentam um teor elevado de glucose no sangue em jejum, que tem sido correlacionado em medicina com um deficiente controlo da gluconeogénese (DeFronzo, Med. Clin. N. Am. 2004, 88, 787-835) . O processo hepático de gluconeogénese está sob o controlo de glucocorticóides. A administração médica de um antagonista não especifico de GR (RU486/mifepristona) leva de uma forma aguda a uma diminuição dos teores de glucose no plasma em jejum em voluntários normais (Garrei et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995,80(2), 379-385) e de uma forma crónica a um decréscimo do HbAlc plasmático na doença de Cushing (Nieman et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985, 61(3), 536-540). Além disto, este fármaco administrado a animais deficientes em leptina normaliza o teor de glucose no plasma em jejum (murganhos ob/ob, Gettys et al., Int. J. Obes. 1997, 21, 865-873) bem como a actividade dos enzimas gluconeogénicos (murganhos db/db, Friedman et al., J. Biol. Chem. 1997, 272(50) 31475-31481). Foram produzidos murganhos knockout específicos no que toca ao fígado, e estes murganhos evidenciam uma hipoglicémia moderada quando são jejuados durante 48 h excluindo o risco de hipoglicémia severa (Opherk et al., Mol. Endocrinol. 2004, 18 (6), 1346-1353) .
Também se sabe que a mifepristona estimula o eixo do hipotálamo - glândula pituitária - glândulas supra- - 8 - renais (ΗΡΑ) através da activação de um mecanismo devolução de informação que leva a um aumento dos corticosteróides endógenos que circulam no sangue (Gaillard et al., Pro. Natl. Acad. Sei. 1984, 81, 3879-3882). A mifepristona também induz alguns sintomas de insuficiência das supra-renais durante um tratamento longo (de até 1 ano, veja-se uma descrição em: Sitruk-Ware et al., 2003, Contraception, 68, 409-420).
Para se utilizarem moduladores de GR em indicações tais como a diabetes, a dislipidémia, a obesidade, a hipertensão e doenças cardiovasculares é necessário limitar o risco de activar ou inibir o eixo HPA. Podem utilizar-se diversas estratégias para conseguir este objectivo de se ter um fármaco com uma selectividade moderada a elevada para o fígado, ou para se obter um fármaco que não penetre no cérebro. A selectividade para o fígado pode ser obtida introduzindo na molécula vectores que alvejem o fígado ou limitando o volume de distribuição da substância no corpo. Ao contrário, para se utilizarem moduladores de GR em indicações tais como desequilíbrios supra-renais/de HPA, na insónia ou na depressão, será necessário obter um fármaco com uma selectividade moderada a elevada para o cérebro. O WO 2006/135.826 A e o WO 2005/030.213 A dizem respeito a moduladores de GR com uma espécie 2,2,2-trifluoro-etanol. São descritos arilalcanóis como ligandos de GR no DE 10.346.939 Al. 9 É portanto um objecto da invenção presente proporcionar moduladores potentes e altamente selectivos do receptor de glucocorticóides (GR), preferivelmente antagonistas de GR, com diversas selectividades para tecidos. Estes moduladores de GR são úteis a titulo de substâncias activas em terapia, particularmente no tratamento e/ou na prevenção de doenças que estão associadas à modulação dos receptores de glucocorticóides.
Na descrição presente, o termo "alquilo", por si só ou em combinação com nomes de outros grupos, refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático com cadeia linear ou ramificada, monovalente, saturado, com um a vinte átomos de carbono, preferivelmente um a dezasseis átomos de carbono, mais preferivelmente um a dez átomos de carbono. 0 termo "alquilo inferior" ou "alquilo C1-7", por si só ou em combinação, significa um grupo alquilo com cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente um grupo alquilo com cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono e em especial sendo preferido um grupo alquilo com cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. São exemplos de grupos alquilo C1-7 com cadeia linear ou ramificada, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutil, terc-butilo, os pentilos isoméricos, os hexilos isoméricos e os heltilos isoméricos, preferivelmente metilo e etilo, sendo o mais preferido metilo. 10 O termo "alcenilo inferior" ou "alcenilo C2-7" significa um resíduo de hidrocarboneto com cadeia linear ou ramificada contendo uma ligação olefínica e 1 a 7, preferivelmente 1 a 6, de preferência 1 a 4 átomos de carbono. São exemplos de grupos alcenilo os grupos etenilo, 1- propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Um exemplo preferido é 2- propenilo. O termo "cicloalquilo" ou "cicloalquilo C3-7" denota um grupo carbocíclico saturado contendo 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo. São particularmente preferidos ciclobutilo e ciclopentilo. O termo "cicloalquilalquilo inferior" ou "cicloalquil C3-7-alquilo C1-7" refere-se a grupos alquilo inferior tal como se definiram acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior seja substituído por um cicloalquilo. Um exemplo preferido é o ciclopropilmetilo. O termo "alcoxilo inferior" ou "alcoxilo C1-7" refere-se ao grupo R'-0-, no qual R' seja alquilo inferior e o termo "alquilo inferior" tenha o significado que lhe foi atribuído acima. São exemplos de grupos alcoxilo inferior, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo e terc-butoxilo, 11 preferivelmente metoxilo e etoxilo, e de preferência etoxilo. 0 termo "alcoxialcoxilo inferior" ou "alcoxil Ci_ 7-alcoxilo C1-7" refere-se a grupos alcoxilo inferior tal como se definiram acima, em que pelo menos um de entre os átomos de hidrogénio do grupo alcoxilo inferior seja substituído por outro grupo alcoxilo. Também se incluem grupos nos quais o segundo grupo alcoxilo seja substituído com mais um grupo alcoxilo. Entre os grupos alcoxialcoxilo inferior preferidos encontram-se os grupos 1-metoximetoxilo, 2-metoxietoxilo, 3-metoxipropiloxilo e 2-(2-metoxietoxi)-etoxilo. 0 termo "hidroxialquilo inferior" ou "hidroxialquilo C1-7" refere-se a grupos alquilo inferior tal como se definiram acima nos quais pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior está substituído por um grupo hidroxilo. Entre os grupos hidroxialquilo inferior preferidos estão os grupos hidroximetilo ou hidroxietilo. 0 termo "hidroxialcoxilo inferior" ou " hidroxialcoxilo C1-7" significa um grupo alcoxilo inferior tal como se definiu acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alcoxilo inferior está substituído por um grupo hidroxilo. Um grupo hidroxialcoxilo inferior preferido é p grupo 2-hidroxietoxilo. 12 0 termo "aminoalcoxilo inferior" ou " aminoalcoxilo C1-7" significa um grupo alcoxilo inferior tal como se definiu acima, em que pelo menos um átomo de hidrogénio do referidos grupo alcoxilo esteja substituído por um grupo hidroxilo. Um grupo aminoalcoxilo preferido é o grupo 2-aminoetoxilo. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, sendo preferidos flúor cloro e bromo. 0 termo "halogenoalquilo inferior" ou " halogenoalquilo C1-7" refere-se a grupos alquilo inferior tal como se definiram acima, nos quais pelo menos um dos átomos de hidrogénio do referido grupo alquilo esteja substituído por um átomo de halogéneo, preferivelmente flúor ou cloro, de preferência flúor. Entre os grupos alquilo halogenados preferidos podem citar-se os grupos trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, fluorometilo e clorometilo, sendo especialmente preferidos os grupos trifluorometilo ou 2,2-difluoroetilo. 0 termo "halogenoalcoxilo inferior" ou "halogenoalcoxilo C1-7" refere-se a grupos alcoxilo inferior tal como se definiram acima, nos quais pelo menos um átomo de hidrogénio desses grupos alcoxilo esteja substituído por um átomo de halogéneo, preferivelmente flúor ou cloro, de preferência flúor. Entre os grupos halogenoalcoxilo inferior preferidos podem citar-se os grupos 13 trifluorometoxilo, difluorometoxilo, fluormetoxilo e clorometoxilo, sendo especialmente preferido o grupo trifluorometoxilo. 0 termo "alcoxicarbonilo inferior" ou "alcoxil Ci-7-carbonilo" refere-se ao grupo -CO-OR' no qual R' seja um alquilo inferior e o termo "alquilo inferior" tenha o significado que lhe foi atribuído anteriormente. São grupos alcoxicarbonilo inferior preferidos os grupos metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo. 0 termo "alcoxicarbonilaquilo inferior" ou "alcoxil Ci-7-carbonilalquilo Ci_7" significa grupos alquilo inferior tal como se definiram acima, em que um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior seja substituído por um grupo alcoxil Ci-7-carbonilo. Um grupo alcoxicarbonilalquilo inferior preferido é -CH2-COOCH3. 0 termo "alcoxicarbonilalcoxilo inferior" ou "alcoxil Ci_7-carbonilalcoxilo Ci_7" refere-se a um grupo alcoxilo inferior tal como se definiu acima, um de cujos átomos de hidrogénio seja substituído por um grupo alcoxil Ci-7-carbonilo. Um grupo alcoxicarbonilalcoxilo preferido é o grupo t-butoxicarbonilmetoxilo (-O-CH2-COO-C(CH3) 3) . 0 termo "alcoxicarbonilaminoalcoxilo inferior" ou "alcoxil Ci-7-carbonilaminoalcoxilo C1-7-" refere-se a grupos alcoxilo inferior tais como se definiram acima, um de cujos átomos de hidrogénio haja sido substituído por um grupo 14 alcoxil Ci-7-carbonilamino. Um grupo alcoxicarbonilaminoalcoxilo preferido é o grupo -O-CH2-CH2-NH-COO-C (CH3)3. 0 termo "carboxilo" significa o grupo -COOH. O termo "carboxialquilo inferior" ou "carboxil-alquilo C1-7" refere-se a grupos alquilo inferior tal como se definiram acima nos quais pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo alquilo inferior esteja substituído por um grupo carboxilo. Entre os grupos carboxialquilo inferior encontram-se os grupos carboximetilo (-CH2-COOH) e carboxietilo (-CH2-CH2-COOH), sendo especialmente preferido 0 carboximetilo. 0 termo "carboxilalcoxilo inferior" ou "carboxil-alcoxilo Ci-7" refere-se a grupos alcoxilo inferior tal como se definiram acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alcoxilo inferior esteja substituído por um grupo carboxilo. 0 grupo carboxilalcoxilo inferior preferido é 0 carboxilmetoxilo (-O-CH2-COOH). 0 termo "alquil Ci-7-carbonilo"significa o grupo -CO-R, em que R seja alquilo inferior tal como se definiu acima. 0 termo "alquil Ci-7-carboniloxilo" refere-se ao grupo -O-CO-R, em que R seja alquilo inferior, tal como definido acima neste documento. 15 0 termo "alquilcarboniloxialcoxilo" ou "alquil Ci-7-carboniloxi-alcoxilo Ci-7" refere-se a grupos alcoxilo inferior tal como se definiram acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alcoxilo inferior esteja substituído por alquil Ci-7-carboniloxilo. Um grupo alquilcarboniloxialcoxilo inferior preferido é -O-CH2-CH2-O-CO-CH3. 0 termo "aminocarbonilalcoxilo" ou "aminocarbonil-alcoxilo C1-7" refere-se a grupos alcoxilo inferior tal como se definiram acima, nos quais um dos átomo de hidrogénio do grupo alcoxilo inferior esteja substituído por aminocarbonilo. Um grupo aminocarbonilalcoxilo preferido é o grupo -O-CH2-CO-NH2. O termo "di-alquil Ci_7-amino" significa o grupo -NR'R", em que R' e R" sejam alquilo inferior, tal como se definiram acima. 0 termo "di-alcenil Ci-7-amino" significa o grupo -NR'R", no qual R' e R" sejam grupos alcenilo inferior tal como se definiram acima. Um grupo dialcenilamino preferido é o grupo dialilamino. 0 termo "alquilsulfonilo Ci_7" significa o grupo -S(0)2_R, no qual R seja alquilo inferior tal como se definiu acima. 16 0 termo "alquilsulfonilamino Ci-7" refere-se ao grupo -NH-S(0)2_Rf no qual R seja alquilo inferior tal como se definiu acima. 0 termo "halogenoalquilsulfoniloxilo Ci-7" significa o grupo -0-S(0)2_R'\ no qual R" seja halogenoalquilo inferior tal como se definiu acima. 0 grupo halogenoalquilsulfoniloxilo preferido é trifluorometanossulfoniloxilo. 0 termo "feniloxilo" refere-se ao grupo -0- fenilo. 0 termo "fenilalquilo inferior" ou "fenil-alquilo
Ci-7" refere-se a grupos alquilo inferior tal como se definiram acima, nos quais pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior esteja substituído por um grupo fenilo. 0 grupo fenilo também pode ser substituído ele próprio. Os grupos fenilalquilo inferior preferidos são benzilo ou fenetilo. 0 termo "fenilalcoxilo inferior" ou "fenil-alcoxilo C1-7" refere-se a grupos alcoxilo inferior tal como se definiram acima, nos quais pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alcoxilo inferior esteja substituído por um grupo fenilo. 0 grupo fenilo também pode ser substituído ele próprio. 0 grupo fenilalcoxilo inferior preferido é o benziloxilo. 17 0 termo "fenilcarbonilamino" significa o grupo -NH-C (0)-fenilo. 0 termo "fenilsulfoniloxilo" refere-se ao grupo -0-S (0)2-fenilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se em geral a um anel aromático com 5 ou 6 membros, que inclua pelo menos um átomo de azoto e que pode além disso conter um ou dois átomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e/ou enxofre, tais como piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-l,2-dihidropiridinilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo pirazolilo, imidazolilo e tiazolilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se também a grupos biciclicos aromáticos ou parcialmente insaturados contendo dois anéis com 5 ou 6 membros, nos quais um ou ambos os anéis podem conter um, dois ou três átomos seleccionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre, tais como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-lH-isoquinolinilo e 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [ 1,4]oxazinilo. Os grupos heteroarilo preferidos são piridilo e pirazinilo. 0 termo "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" refere-se aos sais que mantêm a eficácia e as propriedades biológicas das bases ou dos ácidos livres correspondentes, que não sejam indesejáveis do ponto de 18 vista biológico ou de outro ponto de vista. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico o ácido sulfúrico, o ácido azótico, o ácido fosfórico e outros semelhantes, preferivelmente com o ácido clorídrico, e com ácidos orgânicos tais como o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido glicólico, o ácido pirúvico, o ácido oxálico, o ácido maleico, o ácido malónico, o ácido salicílico, o ácido, succínico, o ácido fumárico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido cinâmico, o ácido mandélico, o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico, o ácido salicílico, a N-etilcisteína e outros semelhantes. Além disto, estes sais podem ser preparados por adição do ácido livre a uma base inorgânica ou a uma base orgânica. Incluem-se nos sais derivados de uma base inorgânica, sem que eles se limitem a estes, os sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, e outros semelhantes. Incluem-se nos sais derivados de uma base orgânica, sem que eles se limitem a estes, os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, de aminas substituídas incluindo as aminas substituídas que ocorrem na natureza, aminas cíclicas e resinas de permuta iónica básicas, tais como a isopropilamina, a trimetilamina, a dietilamina, a trietilamina, a tripropilamina, a etanolamina, a lisina, a arginina, a N-etilpiperidina, a piperidina, resinas poli-imínicas e outras semelhantes. Os compostos com a fórmula I também podem estar presentes sob a forma de zwiteriões. Os 19 sais especialmente preferidos dos compostos com a fórmula I são os sais cloridrato.
Os compostos com a fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo hidratados. A solvatação pode ser feita no decurso do processo de fabrico ou pode ocorrer por exemplo em consequência das propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro, com a fórmula I ou a II (hidratação). 0 termo "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" também inclui os solvatos farmacologicamente aceitáveis. "Isómeros" são compostos que têm fórmulas moleculares idênticas mas que diferem na natureza ou na sequência de ligações entre os seus átomos, ou na disposição dos seus átomos no espaço. Os isómeros que diferem quanto à disposição espacial dos seus átomos são denominados "estereoisómeros". Os estereoisómeros que não são imagens uns dos outros num espelho são denominados "diastereómeros", e os estereoisómeros que são imagens uns dos outros num espelho são denominados "enantiómeros", ou por vezes, isómeros ópticos. 0 termo "uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" de um composto, significa uma quantidade do composto que seja eficaz para impedir, aliviar ou melhorar os sintomas de uma doença, ou para prolongar o período de sobrevivência do sujeito que recebe o tratamento. Inclui-se no estado da técnica a determinação de uma quantidade 20 eficaz do ponto de vista terapêutico. A quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico ou dosagem de um composto de acordo com esta invenção pode variar adentro de limites largos, e pode ser determinada de um modo conhecido na técnica. Uma dosagem como esta será ajustada às necessidades individuais em cada caso especifico, incluindo o(s) composto(s) especifico(s) que se administra(m), a via de administração, o estado que se está a tratar, bem como o paciente que recebe o tratamento. Em geral, no caso de administração por via oral ou parentérica a seres humanos adultos, pesando cerca de 70 kg, deverá ser adequada uma dosagem diária de entre 0,1 mg e 5 g, preferivelmente entre cerca de 0,1 mg e 1 g, mais preferivelmente entre 0,5 mg e 500 mg, e de preferência entre cerca de 1 mg e 300 mg, embora se possa exceder o limite superior quando for indicado. Pode administrar-se a dosagem diária sob a forma de uma única dose ou de doses repartidas, ou no caso de uma administração parentérica, ela pode ser administrada como uma infusão continua. O termo "veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico" pretende incluir todo e qualquer material compatível com uma administração farmacêutica, incluindo solventes, meios para dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de isotonicidade e de atraso da absorção, e outros materiais e compostos compatíveis com a administração farmacêutica. Excepto no que toca a qualquer meio ou agente convencional que seja incompatível com o composto activo, a sua utilização nas 21 composições da invenção é considerada. Podem também incorporar-se compostos activos suplementares nas composições. A invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula geral
I A seja C-Rlb ou N;
Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle sejam independentemente uns dos outros, seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo Ci-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7, halogéneo, halogenolquilo Ci-7, halogenoalcoxilo Ci-7, halogenoalquil Ci-7-sulfoniloxilo, hidroxilo, hidroxialquilo C1-7, alcoxilo C1-7, alcoxil C1-7-alcoxilo C1-7, hidroxialcoxilo C1-7, aminoalcoxilo C1-7, ciano, carboxilo, carboxialquilo C1-7, carboxialcoxilo C1-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxilCi-7- carbonilalcoxilo -C1-7, alcoxil C1-7-carbonilaminoalcoxilo -C1-7, alquil C1-7- carboniloxilalcoxilo
Ci-i, 22 aminocarbonilalcoxilo Ci-7, di-Ci-7-alquilamino, di-alcenil C2-7_amino, alquilsulfonilamino C1-7, fenilcarbonilamino, fenilsulfoniloxilo, heteroarilalcoxilo Ci_7, em que o anel heteroarilo seja seleccionado de entre o conjunto constituído por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo e tetrazolilo e seja não substituído ou substituído com alquilo Ci-7, feniloxilo e fenilalcoxilo C1-7, sendo o anel fenilo referido não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo Ci_7, alquilo C1-7, hidroxilo, ciano, alquilsulfonilo C1-7, alcoxilo C1-7 e halogenoalcoxilo C1-7; ou Rlc e Rld ou Rld e Rle sejam em conjunto -CH=CH-CH=CH- para formarem um anel fenilo em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, carboxialquilo Ci_7, alcoxil Ci_7-carbonilalquilo Ci_7, triazolilalquilo Ci_7 e fenilo, sendo o referido fenilo não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos halogéneo; 23 R3 seja hidrogénio ou alquilo Ci-7; ou R2 e R3 formem em conjunto com o átomo de carbono a que ambos se ligam um anel cicloalquilo C3-C5; R seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[l,5- a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-lH-isoquinolinilo e 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2 —b] [1,4]oxazinilo, sendo o referido anel heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo C1-7, ciano, alquilo Ci_7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci_7, alcoxilo C1-7, alcoxil Ci-7-alcoxilo C7-7, cianoalcoxilo C7-7, hidroxialcoxilo C7-7, halogenoalcoxilo C7_7, carboxilo, carboxialquilo C7-7, carboxialquilo C7-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxil Ci-7-carbonilalquilo C7_7, alcoxil C7-7- 24 carbonilalcoxilo Ci-7, R6R7N-carbonilalcoxilo Ci-7, em que R6 e R7 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-7 ou R6 e R7 formem em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um anel heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina ou tiomorfolina, fenilo, sendo o fenilo referido não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo Ci_7, alquilo Ci_7, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxil Ci-7-carbonilo e alcoxilo Ci_7, piridilo, heterociclilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirrolidina e piperidina, sendo o heterociclilo referido não substituído ou substituído com carboxilo ou com alcoxil Ci-7-carbonilo, fenilalquilo Ci-7, feniloxilo e fenilalcoxilo Ci-7; R5 seja hidrogénio ou metilo; n seja 0 ou 1; e aos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 25
Os compostos preferidos com a fórmula I da invenção são aqueles em que n seja 0, o que significa que se trata de compostos com a fórmula I-B
na qual A, Rla, Rlc, Rld, Rle, R2, R3, R4 e R5 sejam tais como se definiram acima neste documento.
A invenção presente também inclui compostos com a fórmula I, nos quais n seja 1, o que significa que são compostos com a fórmula I-C
na qual A, Rla, Rle, Rld , Rle, R2, R3, R4 e R5 sejam tal como se definiram acima neste documento.
São além disto preferidos os compostos com a fórmula I da invenção, nos quais A seja C-Rlb, o que significa que se trata de compostos com a fórmula I-D 26
na qual n, Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, R2, R3, R4 e R5 sejam tal como se definiram acima neste documento.
A invenção também inclui compostos com a fórmula I, nos quais A seja N, significando compostos com a fórmula I-E
na qual n, Rla, Rlc, Rld, Rle, R2 R3, R4 e R5 sejam tal como se definiram acima neste documento. São também outros compostos preferidos os que apresentam a fórmula I de acordo com a invenção, na qual Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle sejam seleccionados, independentemente uns dos outros, de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo Ci_7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, halogéneo, halogenoalquilo C1-7, halogenoalcoxilo Ci_7, halogenoalquilsulfoniloxilo Ci-7, 27 hidroxilo, hidroxialquilo C1-7, alcoxilo C1-7, alcoxil C1-7-alcoxilo C1-7, hidroxialcoxilo C1-7, aminoalcoxilo C1-7, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo C1-7, carboxi-alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxil Ci-7-carbonil-alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonilaminoalcoxilo C1-7, alquil C1-7-carboniloxilalcoxilo C1-7, aminocarbonilalcoxil C1-7-alcoxilo, di-alquil Ci-7-amino, di-alcenil C2-7-amino, alquilsulfonilamino C1-7, fenilcarbonilamino, fenilsulfoniloxilo, heteroarilalcoxilo C1-7, em que o anel heteroarilo seja seleccionado de entre o conjunto constituído por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo e tetrazolilo e seja não substituído ou substituído com alquilo C1-7, feniloxilo e fenil-alcoxilo C1-7, sendo o referido anel fenilo não substituído ou sendo substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo Ci_7, alquilo C1-7, hidroxilo, ciano, alquilsulfonilo Ci_7, alcoxilo C1-7 e halogenoalcoxilo C1-7; e em que não mais do que três de entre Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle sejam hidrogénio.
Outro grupo preferido de compostos com a fórmula I de acordo com a invenção presente são aqueles em que Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo C1-7, cicloalquil C3_7-alquilo C1-7, halogéneo, halogenoalquilo C1-7, halogenalcoxilo C1-7, hidroxilo, alcoxilo C1-7, carboxilo, carboxi-alquilo C1-7, carboxil-alcoxilo Ci_7, feniloxilo e 28 fenil-alcoxilo Ci-7, sendo o referido anel fenilo não substituído ou sendo substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo Ci_7, alquilo C1-7, hidroxilo, ciano, alquilsulfonilo C1-7, alcoxilo C1-7 e halogenoalcoxilo C1-7, e não mais do que três de entre Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle sejam hidrogénio. São também preferidos os compostos com a fórmula I nos quais Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle sejam seleccionados de entre 0 conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, halogenoalquilo C1-7, hidroxilo, alcoxilo C1-7, ciano, carboxilo, alcoxil Ci-7-carbonilo, di-alcenil C2-7-amino, heteroaril-alcoxilo C1-7, em que o anel heteroarilo seja seleccionado de entre 0 conjunto constituído por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo e tetrazolilo e seja não substituído ou substituído com alquilo Cl-7, feniloxilo e fenil-alcoxilo C1-7, sendo 0 referido anel fenilo não substituído ou sendo substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo C1-7, alquilo Ci-7, hidroxilo, ciano, alquilsulfonilo C1-7, alcoxilo C1-7 e halogenoalcoxilo Ci_7; São também preferidos os compostos com a fórmula I da invenção, nos quais Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, halogenoalquilo C1-7, hidroxilo, alcoxilo C1-7, carboxilo, feniloxilo e fenil-alcoxilo C1-7. 29
A invenção inclui além destes, compostos com a fórmula I, nos quais Rlc e Rld em conjunto, ou Rld e Rle em conjunto, sejam -CH=CH-CH=CH- para formarem um anel fenilo em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles se ligam, significando que se trata de compostos com a fórmula I-F ou I-G 29
São especialmente preferidos os compostos com a fórmula I de acordo com a invenção, nos quais Rla seja halogéneo. De preferência Rla será cloro.
Além disto, são especialmente preferidos os compostos com a fórmula I nos quais Rla seja halogéneo e Rlc seja seleccionado de entre o conjunto constituído por halogéneo, alcoxilo C1-7 e fenil-alcoxilo C1-7. São também especialmente preferidos os compostos com a fórmula I de acordo com a invenção presente, nos quais R2 seja alquilo Ci_7. Mais preferivelmente, R2 seja metilo. 30 A invenção também diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7, carboxi-alquilo Ci_7, alcoxil Ci-7-carbonil-alquilo Ci-7, triazolil-alquilo Ci-7 e fenilo, sendo o fenilo referido não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos halogéneo.
Também são preferidos os compostos com a fórmula I de acordo com a invenção, nos quais R2 seja cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7 ou triazolil-alquilo Ci-7.
Mais preferivelmente, R2 seja seleccionado de entre metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo, metoxicarbonilmetilo, carboximetilo, triazolilmetilo e 2,4-dicclorofenilo.
Além disto, são preferidos os compostos com a fórmula I de acordo com a invenção presente, nos quais R3 seja hidrogénio.
Outro grupo de compostos preferidos com a fórmula I de acordo com a invenção são aqueles em que R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-l,2-dihidropiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo [1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, 31 indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-lH-isoquinolinilo e 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, sendo o referido grupo heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo Ci-7, ciano, alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, ciano-alcoxilo C1-7, carboxil-alcoxilo Ch-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo e fenil-alcoxilo C1-7. São especialmente preferidos os compostos com a fórmula I de acordo com a invenção, nos quais R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo e 2-oxo-l,2-dihidropiridinilo, sendo o referido anel heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci-7, ciano, alquilo Ch-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7, alcoxilo Ci_7, alcoxil Ci-7-alcoxilo Ci_7, ciano-alcoxilo Ci_7, hidroxi-alcoxilo Ci-7, halogeno-alcoxilo C7-7, carboxilo, carboxi-alquilo Ci-7, carboxi-alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxil Ci-7-carbonil-alquilo Ci-7, alcoxil Ch-7-carbonil-alcoxilo Ci_7, R6R7N-carbonil-alcoxilo C7-7, em que R6 e R7 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C7-7, ou R6 e R7 formem, em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam, um anel heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina ou tiomorfolina, 32 fenilo, sendo o referido fenilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci-7, alquilo Ci-7, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxil Ci-7-carbonilo e alcoxilo Ci-7, piridilo, heterociclilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirrolidina e piperidina, sendo o heterociclilo referido não substituído ou substituído com carboxilo ou com alcoxil Ci-7-carbonilo, fenil-alquilo Ci-7, feniloxilo e fenil-alcoxilo Ci-7.
Mais preferidos são os compostos da invenção presente, nos quais R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo e piridazinilo, sendo o heteroarilo referido não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci-7, alquilo Ci-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7, alcoxilo Ci-7, halogeno-alcoxilo Ci_7, carboxilo, carboxi-açquilo Ci_7, carboxi-alcoxilo C7-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxilo e fenil-alcoxilo C7-7. São também preferidos os compostos com a fórmula I de acordo com a invenção, nos quais R4 seja piridilo, sendo o anel piridilo referido não substituído ou 33 substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, cicloalquil C3_7-alquilo Ci-7, alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-alcoxilo Ci_7, ciano-alcoxilo Ci-7, hidroxi-alcoxilo Ci-7, halogeno-alcoxilo Ci-7, carboxilo, carboxi-alquilo Ci-7, carboxi-alcoxilo Ci_7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxil Ci-7-carbonil-alquilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonil-alcoxilo Ci-7, R6R7N-carbonil-alcoxilo Ci-7, em que R6 e R7 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-7, ou R6 e R7 formem em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um anel heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina ou tiomorfolina, fenilo, sendo o anel fenilo referido não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci_7, alquilo Ci-7, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxil Ci-7-carbonilo e alcoxilo Ci_7; piridilo, heterociclilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirrolidina e piperidina, sendo o referido anel heterociclilo não substituído ou substituído com 34 carboxilo ou com alcoxil Ci-7-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxilo e alcoxilo C1-7. São mais preferidos os compostos com a fórmula I de acordo com a invenção, nos quais R4 seja piridilo, sendo o anel piridilo referido não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, ciano, halogeno-alcoxilo Ci_7, carboxilo, carboxi-alquilo C1-7, carboxi-alcoxilo C1-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxilo e fenil-alcoxilo C1-7, sendo os mais preferidos os compostos com a fórmula I nos quais R4 seja piridilo substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, alquilo C1-7, ciano, alcoxilo Ci_7 e carboxi-alcoxilo C1-7. São também compostos com a fórmula I de acordo com a invenção preferidos, aqueles nos quais R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-lH-isoquinolinilo e 3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2—b] [1,4]oxazinilo, 35 sendo o referido anel heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo Ci-7, ciano, alquilo Ci-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7, alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7- alcoxilo Ci- -7, ciano-alcoxilo Ci-7, hidroxi-alcoxilo Ci-7, halogeno-alcoxilo Ci_7, carboxilo, carboxi-alquilo Ci-7, carboxi-alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxil Ci-7-carbonil-alquilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonil-alcoxilo Ci-7, R6R7N-carbonil-alcoxilo Ci-7, em que R6 e R7 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo, ou R6 e R7 formem em conjunto com o átomos de azoto a que ambos se liguem um anel heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina ou tiomorfolina, fenilo, sendo o referido fenilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por grupos halogéneo, halogeno-alquilo Ci-7, alquilo Ci_7, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxil Ci-7-carbonilo e alcoxilo Ci-7; piridilo, heterociclilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirrolidina e piperidina, sendo o 36 heterociclilo referido não substituído ou substituído com carboxilo, ou com alcoxil Ci-7-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxilo e fenil-alcoxilo Ci-7. São mais preferidos aqueles compostos com a fórmula I, nos quais R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por quinolinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[l,2- a] piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, 3,4-dihidro-lH-isoquinolinilo e 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b] [1,4]oxazinilo, sendo 0 referido anel heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halogeno-alcoxilo C1-7, carboxilo, carboxi-alquilo Ci_7, carboxi-alcoxilo C1-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxilo e fenil-alcoxilo C1-7. São especialmente preferidos os compostos com a fórmula I de acordo com a invenção nos quais R4 seja quinolinilo, sendo o referido anel quinolinilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre 0 conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7, alcoxilo C1-7, halogeno-alcoxilo Ci-7, carboxilo, carboxi-alquilo Ci-7, carboxi-alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, fenilo, piridilo, 37 pirrolidinilo, fenil-alquilo C7-7, feniloxilo e fenil-alcoxilo C1-7. São também especialmente preferidos os compostos com a fórmula I de acordo com a invenção, nos quais R4 seja benzotiazolilo, sendo o referido anel benzotiazolilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci_7, alcoxilo Ci_7, halogeno-alcoxilo C1-7, carboxilo, carboxi-alquilo C1-7, carboxi-alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, fenil-alquilo Ci_7, feniloxilo e fenil-alcoxilo Ci-7. São também especialmente preferidos os compostos com a fórmula I de acordo com a invenção, nos quais R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirazolilo, imidazolilo e tiazolilo, sendo o referido anel heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre 0 conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci-7, ciano, alquilo Ci_7, cicloalquil C3-7-alquilo C7-7, alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-alcoxilo C7-7, ciano-alcoxilo C7-7, hidroxi-alcoxilo Ci-7, halogeno-alcoxilo C7-7, carboxilo, carboxi-alquilo Ci-7, carboxi-alcoxilo Ci_7, alcoxil Ci_7-carbonilo, alcoxil Ci-7-carbonil-alquilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonil-alcoxilo Ci-7, 38 R6R7N-carbonil-alcoxilo Ci-7, em que R6 e R7 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo, ou R6 e R7 formem em conjunto com o átomos de azoto a que ambos se liguem um anel heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina ou tiomorfolina, fenilo, sendo o referido fenilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por grupos halogéneo, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxil Ci-7-carbonilo e alcoxilo Ci-7; piridilo, heterociclilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirrolidina e piperidina, sendo o heterociclilo referido não substituído ou substituído com carboxilo, ou com alcoxil Ci-7-carbonilo, fenil-alquilo Ci-7, feniloxilo e fenil-alcoxilo Ci-7.
Mais preferivelmente, o referido anel pirazolilo, imidazolilo e tiazolilo seja não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci-7, alquilo Ci-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci_7, alcoxilo Ci-7, halogeno-alcoxilo Ci_7, carboxilo, carboxi-alquilo C7-7, 39 carboxi-alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxilo e fenil-alcoxilo C1-7. São também especialmente preferidos outros compostos com a fórmula I de acordo com a invenção, nos quais R5 seja hidrogénio.
Também são preferidos os compostos com a fórmula I de acordo com a invenção, nos quais R5 seja metilo. São além disto especialmente preferidos também os compostos com a fórmula I com a fórmula
l-A na qual
Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle sejam, independentemente uns dos outros, seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo C1-7, cicloalquil C3-7_alquilo C1-7, halogéneo, halogeno-alquilo Ci_7, halogeno-alcoxilo C1-7, hidroxilo, alcoxilo C1-7, carboxilo, carboxi-alquilo C1-7, carboxi-alcoxilo C1-7, feniloxilo e fenil-alcoxilo C1-7, sendo o anel fenilo 40 referido não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci_7, alquilo Ci_7, alcoxilo Ci-7 e halogeno-alcoxilo Ci-7; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo Ci-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7 e triazolil-alquilo Ci-7; R3 seja hidrogénio ou alquilo Ci-7; R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2—a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, 3,4-dihidro-lH-isoquinolinilo e 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2—b][1,4]oxazinilo, sendo o referido anel heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci-7, alquilo Ci-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci_7, alcoxilo Ci_7, halogeno-alcoxilo C1-7, carboxilo, carboxi-alquilo C1-7, carboxi-alcoxilo C1-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, fenilo, 41 piridilo, pirrolidinilo, feniloxilo e fenil-alcoxilo Ci-7; R5 seja hidrogénio ou metilo; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os seguintes são compostos com a fórmula I preferidos da invenção presente: 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-3-fenil-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-etoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-pentan-2-ol, 3- (2-cloro-4-propoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol, 3- (2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro- 2- (2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-5-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2,5-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-fenil-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 42 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin- 4- il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin- 2- il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-heptan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-hexan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin- 3- il-pentan-2-ol, 4- ciclopropil-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (3,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (2,3-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (3-cloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3 — 11 — 4— [1,2,4]triazol-l-il-butan-2-ol, 43 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin 4- il-hexan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-4-il-hexan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-piridin-4-il-hexan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirazin 2- il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3- (2-cloro-6-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-2-piridin-4-il-3-o-tolil-butan- 2- ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4 il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridazin-4-il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-(2-fenoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol, 44 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, (2S,3S)-3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2 (6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, (2R,3R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2 (6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-1,1,1-trifluorobutan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-butan-2-ol, 2- (2-cloro-6-metil-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro fenil)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirimidin-4-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(1-metil-lH-imidazol-4-il)-butan-2-ol, 4- [2- (2,4-dicloro-fenil)-1-metoxi-l-trifluorometil-propil]-piridine, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirazolo[l,5-a]piridin-2-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-butan-2-ol, 45 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinoxalin-6-il-butan-2-ol, 2- (2-benziloxi-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil) -1,1,l-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-butan-2-ol, 2- benzotiazol-6-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-tiazol- 2- il-butan-2-ol, éster terc-butilico do ácido 7-[2-(2,4-dicloro-fenil) -1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirimidin-5-il-butan-2-ol, 2- (l-benzil-lH-pirazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil) -1,1,l-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2 —b] [1,4]oxazin-7-il)-butan-2-ol, 46 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(6-pirrolidin-l-il-piridin-2-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(6 metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, (2S,3S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2 quinolin-6-il-butan-2-ol, (2R, 3R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2 quinolin-6-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol, 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenol, 3- (4-benziloxi-2-cloro-fenil)-1,1,1,-trifluoro- 2- (2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, [4 - [2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acéticoacid, 4- cloro-3-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzoicacid, 3- [2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 47 éster terc-butilico do ácido {3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acético, ácido {3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acético, 2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil- 2- (5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-acetamida, 3- {2-cloro-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-1,1, l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, éster terc-butilico do ácido {3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin- 2- il)-propil]-fenoxi}-acético, éster 2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etílico do ácido acético, éster terc-butilico do ácido (2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etil)-carbâmico, 3- [2-cloro-4-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3- [2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenil]-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 48 3-[2-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetooi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il) butan-2-ol, 3- [2-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[4-(2-amino-etoxi)-2-cloro-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetox)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il) butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2 metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-3-naftalen-l-il-butan-2-ol, 2- (6-cloro-pirazin-2-il)-3- (2,4-dicloro-fenil)- 1.1.1- trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol, 2- cinnolin-4-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1-fenetil-lH-pirazol-4-il)-butan-2-ol, 2- (6-cloro-piridin-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)- 1.1.1- trifluoro-butan-2-ol, 49 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carbonitrilo, 3- (2-cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1-trifluoro- 2- (2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-cloro-4- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-piridin-4-il-propil)-fenol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-cinnolin-4-il-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol, 3-cloro-4-(2-cinnolin-4-il-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil)-fenol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol, 3-cloro-4- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il-propil)-fenol, 2- (2-cloro-piridin-4-il)-3-{2-cloro-4-[3—((1H) — tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-l,l,1-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-hidroximetil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, ácido {3-cloro-4-[2 - (2-cloro-piridin-4-il)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenil}-acético, 50 ácido 3-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenil}-propiónico, 3- (2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 4- cloro-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3, 3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenol, éster metílico do ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanóico, ácido 3- (2,4-dicloro-fenil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanóico, 4- [2- (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-lH-piridin-2-ona, éster metílico do ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil) -1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético, éster metílico do ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil) -1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-2-oxo-2H-piridin-l-il}-acético, ácido {4 -[2 -(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-2-oxo-2H-piridin-l-il}-acético, 2 —{4 — [2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil-piridin-2-iloxi}-acetamida, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-4-il]-butan-2-ol, 51 {4 - [2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}- acetonitrilo, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-butan-2-ol, 2 — {4— [2-(2-, 4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-l-morfolin-4-il-etanona, éster etílico do ácido 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzóico, ácido 4- [2- (2,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzóico, éster metílico do ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(6-metil-pirazin- 2- il)-propil]-benzóico, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il) -3, 3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenol, 2-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi} -2-metil-propionamida, éster metílico do ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-benzóico, 52 éster metílico do ácido 4-[2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxilico, ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3, 3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-benzóico, 4- [2- (4-carboxi-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil-piridine-2-carboxilicacid, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol, éster etilico do ácido 4-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil] -piridin-2-il}-benzóico, ácido 4 — {4— [2— (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1- hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico éster metilico do ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil] -piridin-2-il}-benzóico, ácido 3—{4— [2— (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1- hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol, éster metilico do ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil] -piridin-2-il}-benzóico, 5- {4 - [2 - (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-2-fluoro-benzonitrilo, 53 ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil) -1- hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico, éster etílico do ácido 4'- [2-(2-cloro-4-trifluorometaonossulfoniloxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometilpropil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico, ácido 4' — [2— (2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi- 1- trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico, éster etílico do ácido 2-cloro-5-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil] -piridin-2-il}-benzóico, éster etílico do ácido 5-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil-piridin-2-il}-2-fluoro-benzóico, ácido 5—[4— [2— (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1- hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}- 2- fluoro-benzóico, ácido 2-cloro-5-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico, éster etílico do ácido 4 ' - [2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxilílico, ácido 4'-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico, 54 ácido 4 ' - [2 - (2-cloro-4-etoxi-fenil)-1-hidroxi-l trifluorometil-propil]-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico, 1.1.1- trifluoro-3-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-2-piridin-4-il-3-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3- (3,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin 4- il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-(4-metoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3- (2,4-difluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-(2-metoxi-naftalen-l-il) -2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-naftalen-2-il-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-diallilamino-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, N-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenil}-metanossulfonamida, N-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenil}-benzamida, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(6-cloro-piridin-3 il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 55 ácido 5- [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxilico, ácido 4- [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxilico, 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 1- [ 1- (4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluoro-l-quinolin-3-il-etanol, 1—[1— (2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluoro-l-quinolin-3-il-etanol, 1- (2-cloro-piridin-4-il)-1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluoro-etanol, 2- (2-cloro-piridin-4-il)-3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-3-metil-butan-2-ol, 3- (4-cloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-3-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2,6-dicloro-piridin-3-il)-1,1, 1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3-cloro-4- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenol, 3-[2-cloro-4-(4-metaonossulfonil-benziloxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, éster 3-cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenílico do ácido benzenossulfónico, 56 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol, 3-cloro-4- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-l-metil-propil)-fenol, 3- [2- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-quinoline-6-carbonitrilo 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1-fenil-lH-indazol-5-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-[1-(3-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol, 3 —{5 — [2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-indazol-l-il}-fenol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-tritluoro-2-[1-(2-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol, 2 —{5 — [2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-indazol-l-il}-fenol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-[1-(4-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol, 4 — {5 — [2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-indazol-l-il}-fenol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(6 metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol,5-[2-(2-cloro-4 metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluorometil-propil] -lH-piridin-2-ona, 5- [2- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona 57 5- [2- (2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona, 4- {3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil- 2- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il) -propil]-fenoxi}-3-fluoro-benzonitrilo, 3- cloro-4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il)-propil-fenoxi}-benzonitrilo, 5— {2— [2-cloro-4-(4-fluoro-3-metoxi-fenoxi)-fenil]1-hidroxi-l-trifluorometil-propil} -1-metil-lH-piridin-2-ona, 5 —{2 — [2-cloro-4-(4-fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-fenil]-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] -l-metil-lH-piridin-2-ona, 5-[2- (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] -l-etil-lH-piridin-2-ona, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] -l-metil-lH-piridin-2-ona, 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] -lH-piridin-2-ona, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] —l-etil-lH-piridin-2-ona, 5-[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] -l-metil-lH-piridin-2-ona, 58 5-[2-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona, 5-[2- (2,3-dicloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona, 5- [2- (2-cloro-5-fluoro-4-metoxi-fenil) -1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-1-metil-lH-piridin-2-ona, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. São compostos especialmente preferidos com a fórmula I da invenção presente, os seguintes: 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2- (5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-etoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-pentan-2-ol, 3- (2-cloro-4-propoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 59 2- (2-cloro-6-metil-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-pirazolo[1,5-alpiridin-2-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinoxalin-6-il-butan-2-ol, 2- benzotiazol-6-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol, 3- (4-benziloxi-2-cloro-fenil)-1,1, 1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Além disto, são compostos especialmente preferidos com a fórmula I da invenção presente, os seguintes: 3-[2-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol, 60 2- cinnolin-4-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-tritluoro-2-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol, 2- (6-cloro-piridin-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1-trifluoro- 2- (2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-cinolin-4-il-l, 1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-hidroximetil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, {4 - [2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetonitrilo, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, éster metilico do ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-benzóico, 3- (2-cloro-4-metoai-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol, 61 3- (2-cloro-4-diallilamino-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-l-metil-propil)-fenol, 3- {2—(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil-quinoline-6-carbonitrilo, 4- {3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-3-fluoro-benzonitrilo, 5- [2- (4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona, 5-[2- (4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-etil-lH-piridin-2-ona, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Além disto, os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos com a fórmula I constituem concretizações preferidas da invenção presente. 62
Os compostos com a fórmula I podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e existir sob a forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros tais como, por exemplo, racematos, distereómeros opticamente puros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos. As formas opticamente activas podem ser obtidas por exemplo por resolução dos racematos, por sintese assimétrica ou por cromatografia assimétrica (cromatografia sobre um adsorvente quiral ou com um eluente quiral). A invenção inclui todas estas formas
Será entendido que os compostos com a fórmula geral I nesta invenção podem ser derivatizados para se obterem grupos funcionais obtendo-se derivados que são capazes de ser transformados de volta no composto original, in vivo.
Um aspecto adicional da invenção presente é o processo para o fabrico de compostos com a fórmula I tal como se definiu acima, processo este que inclui
tratar-se um composto com a fórmula II
63 na qual A, n, Rla a Rle, R2, R3 e R4 sejam tal como se definiram acima neste documento, com trifluorometiltrimetilsilano e um fluoreto aceitável, para se obter um composto com a fórmula Ia
e, caso tal se pretenda, alquilar o composto com a fórmula Ia com iodeto de metilo na presença de uma base tal como NaH para se obter um composto com a fórmula Ib
e, caso tal se pretenda, transformar-se o composto obtido num sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Podem fabricar-se os compostos com a fórmula I pelos métodos descritos adiante, pelos métodos descritos 64 nos exemplos ou por métodos análogos. As condições reaccionais apropriadas para os passos reaccionais individuais são conhecidas dos especialistas da técnica. A sintese de compostos com a estrutura geral I está descrita no esquema 1.
Esquema 1
passo (b)
passo (f)
Ia' 65 R4 é um anel heteroarilo tal como definido acima neste documento; R1 corresponde a Rla a Rle, tal como definidos acima neste documento; R2 e R3 são tal como definidos acima neste documento, R' é tipicamente metilo ou etilo.
Activa-se adequadamente um ácido heteroarilcarboxílico III, por exemplo por reacção com 1,1'-carbonildi-imidazole (CDI), e faz-se reagir com um éster do ácido fenil-acético IV, que se desprotona in situ com uma base adequada, tal como NaH, para se obter o composto com a fórmula V (passo a) . Leva-se a cabo a reacção a uma temperatura de entre -10°C e 0°C num solvente adequado tal como a DMF. 0 composto V é então saponifiçado e descarboxilado, por exemplo aquecendo V numa mistura de DMSO, água e NaCl até uma temperatura de 140°C, para se obter a cetona VI (passo b).
Em alternativa, pode obter-se a cetona VI tal como se delineia, pelos passos (c) e (d) : Desprotona-se um fenil-acetonitrilo VII com uma base adequada, tal como terc-pentilato de potássio, num solvente adequado tal como o THF, e faz-se reagir com um éster de um ácido heteroarilcarboxílico VIII para se obter um composto com a fórmula IX (passo c) . Saponifica-se então o nitrilo com a fórmula IX e descarboxila-se, por exemplo aquecendo uma mistura de IX com ácido bromídrico concentrado ao refluxo 66 adicionando-se-lhe em seguida uma base tal como NaHCCb, para se obter a cetona com a fórmula VI (passo d).
Desprotona-se então o composto VI com uma base, tal como NaH, num solvente adequado tal como a DMF, e faz-se reagir o anião resultante com um agente alquilante, tal como o iodeto de metilo, para se obter a cetona substituída em alfa com a fórmula II (e). Num passo final (f), transforma-se a cetona com a fórmula II num composto com a fórmula Ia', em que R5 é hidrogénio, tipicamente por tratamento com trifluorometiltrimetilsilano e um fluoreto adequado, tal como o fluoreto de tetrabutilamónio, a uma temperatura de 0°C. Podem obter-se os compostos com a fórmula I, em que R5 é metilo, a partir dos compostos com a fórmula Ia', por metilação em 0 por intermédio de uma base tal como NaH em conjunto com iodeto de metilo num solvente adequado tal como dimetilformamida.
Em alternativa, podem obter-se precursores de cetonas adequadamente substituídas com a fórmula II utilizando vias alternativas. Uma via adicional é baseada na adição de um intermediário metalado M-R4 a um aldeído adequadamente substituído, a título de passo chave. Esta via está delineada no Esquema 2. 67
Esquema 2 67
passo (1) passo (h)
são
Os aldeídos com as fórmulas XII e XVI intermediários chave nesta via. Obtêm-se aldeídos mono-substituídos com a fórmula XII a partir de arilcetonas com a fórmula X, por exemplo por tratamento com um reagente de 68
Wittig adequado tal como metoximetil-trifenil-À5-fosfano e uma base tal como NaH, LDA, BuLi ou outra semelhante (passo (g)) para se obterem éteres enólicos intermediários com a fórmula XI que se hidrolisam de uma forma conveniente em condições ácidas (passo (h)) com HC1 aquoso, H2SO4 ou outros ácidos, para se obterem aldeídos mono-substituídos com a fórmula XII.
Em alternativa, os aldeídos mono-substituídos ou di-substituídos com a fórmula XVI podem ser obtidos por alquilação de um éster de um ácido arilacético adequadamente substituído XIV (passo (k)) em condições semelhantes às que se delinearam acima no passo € do esquema 1, para se obterem intermediários adequadamente substituídos com a fórmula XV. Podem reduzir-se os ésteres com a fórmula XV a aldeídos com a fórmula XVI, por exemplo por tratamento com agentes redutores tais como DIBAH, SMEAH ou outros semelhantes (passo (1) ) ou, em alternativa, por redução ao álcool e subsequente re-oxidação (não ilustrada no esquema 2).
Podem tratar-se os aldeídos com as fórmulas XII ou XVI com nucleófilos adequados M-R4 para se obterem álcoois secundários com as fórmulas XIII e XVII, respectivamente (passo (i)) . Pode gerar-se o nucleófilo M-R4 por exemplo a partir de halogenetos de alquilo ou de heteroarilo adequados, por tratamento com, por exemplo, BuLi ou cloreto de isopropilmagnésio ou outros semelhantes, para se levar a cabo uma permuta halogéneo-metal. 69 A oxidação subsequente dos álcoois com as fórmulas XIII ou XVII, respectivamente (passo (j)), por exemplo com TPAP, NMO ou periodinano de Dess-Martin, ou nas condições de Swern, ou outras semelhantes, para se obterem cetonas intermediárias com a fórmula II que em seguida se convertem os produtos pretendidos com a fórmula Ia' tal como se delineia no passo (f) do esquema 1.
Esquema 3
VI
Descreve-se uma sintese alternativa de cetonas precursoras VI no Esquema 3: Activa-se de forma adequada um ácido carboxilico III, por exemplo por transformação no cloreto de acilo ou na amida de Weinreb, e faz-se reagir com um derivado de toluilo XIX contendo um grupo de saida tal como Br, Cl, I, OTs, OMs, OTf, na presença de um metal tal como zinco, magnésio ou manganês, ou de um derivado metálico tal como o n-butil-litio, opcionalmente na presença de um catalisador tal como 70 tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) num solvente tal como 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano a temperaturas de entre -78°C e a temperatura ambiente. Podem então transformar-se as cetonas VI em compostos com a fórmula I pelos métodos delineados nos passos (e) e (f) do Esquema 1.
Esquema 4
Outro método para a sintese das cetonas precursoras VI e II está descrito No Esquema 4: Activa-se adequadamente um ácido fenilacético XXI ou um ácido fenilacético substituído em alfa XXII, por exemplo por transformação do cloreto d acilo, e faz-se reagir com um composto heteroarilo XX na presença de um ácido de Lewis, por exemplo AlCl3, ou ZnCl2, num solvente adequado tal como 1,2-dicloroetano ou CS2, a temperaturas de entre -10°C e a de refluxo do solvente, para se obterem por uma reacção de acilação de Friedel-Crafts as cetonas VI ou II. X 71 Esquema 5 R3
r4 X = Br, Cl, I, OTs, OMs, OTf O XXIII XXIV passo (o)
R
II
Uma síntese alternativa da cetona precursora II está descrita no Esquema 5: Arila-se um derivado da cetona XXIV com um halogeneto de arilo ou de heteroarilo ou um derivado activo de um fenol como o triflato, o mesilato ou o tosilato XXIII, num solvente adequado tal como tolueno, THF ou dioxano, a temperaturas preferivelmente entre a temperatura ambiente e a de refluxo do solvente, ou acima da temperatura de refluxo do solvente, sob pressão. A reacção necessita da adição de uma base adequada tal como carbonato de césio, fosfato de potássio ou alcoolatos de lítio e de um catalisador adequado tal como cloro(di-2-norbornilfosfino)(2-dimetilamino-metilferrocen-l-il)paládio(II) (N° de Registo no CAS 614753-51-4), descrito em Pharm. Chem. 2004, 3, 29, catalisadores descritos por S. Buchwald por exemplo em J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108, catalisadores descritos por J. Hartwig tal como no J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473, e catalisadores adequados descritos por outros especialistas da técnica. 72
Todas as matérias-primas podem quer ser obtidas comercialmente, quer estar descritas na literatura, ou ainda ser preparadas por métodos bem conhecidos na técnica.
Os compostos com a fórmula I contêm centros de quiralidade e podem opcionalmente ser separados em enantiómeros ou em diastereómeros opticamente puros por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo por cromatografia sobre uma coluna quiral de HPLC.
Tal como se descreve acima, os compostos com a fórmula I da invenção presente podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças associadas com a modulação do receptor de glucocorticóides (GR) .
Neste contexto, a expressão ' doenças associadas com a modulação do receptor de glucocorticóides (GR)' significa doenças que se podem tratar e/ou impedir por modulação do receptor de glucocorticóides (GR), isto é, preferivelmente por tratamento com um antagonista do receptor de glucocorticóides. Nessas doenças incluem-se, mas elas não se limitam a, diabetes, preferivelmente diabetes do tipo 2, dislipidémia, obesidade, sindrome metabólica, hipertensão, desequilíbrio das supra-renais, doenças cardiovasculares, sindrome de Cushing, imuno-supressão relacionada com o stress e patologias neurológicas tais como a depressão. 73
Num aspecto preferível, a expressão ' doenças associadas com a modulação do receptor de glucocorticóides' diz respeito à diabetes, preferivelmente diabetes do tipo 2, à dislipidémia, à obesidade, à hipertensão, ao desequilíbrio das supra-renais, a doenças cardiovasculares e à depressão. Mais preferivelmente, a expressão ' doenças associadas com a modulação do receptor de glucocorticóides' diz respeito à diabetes, preferivelmente diabetes do tipo 2.
De uma forma excepcional, os compostos da invenção presente também podem ser úteis para tratar doenças imunológicas e inflamatórias, quando elas activam selectivamente o receptor de glucocorticóides. A invenção diz portanto também respeito a composições farmacêuticas incluindo um composto tal como se definiu acima e um veículo ou um adjuvante aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Além disto, a invenção diz respeito a compostos as tal como se definiram acima para utilização a título de substâncias com actividade terapêutica, em especial como substâncias com actividade terapêutica para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que estejam associadas com a modulação do receptor de glucocorticóides. 74
Para além disto, a invenção diz respeito à utilização de compostos com a fórmula I tal como se definiram acima, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que estão associadas com a modulação dos receptores de glucocorticóides. A utilização dos compostos com a fórmula I tal, como se definiram acima para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção da diabetes é preferida.
Os compostos da invenção presente também se podem utilizar em terapia de combinação com outros fármacos antidiabéticos. Incluem-se nos fármacos antidiabéticos, fármacos para utilização em combinação com os compostos da invenção presente, mas estes não se limitam a insulina e análogos de insulina (por exemplo insulina LysPro, formulações inaladas incluindo insulina); sulfonilureias e análogos (por exemplo clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, gliburido, glimepirido); biguanidos (por exemplo cloridrato de metformina, fenformina, buformina) ; inibidores de alfa-glucosidase (acarbose, epalrestat, miglitol, voglibose), antagonistas alfa-2 e imidazolinas (por exemplo midaglizole, isaglidole, deriglidole, idazoxano, efaroxano, fluparoxano); tiazolidinedionas e agonistas de PPAR-gama (por exemplo ciglitazona, cloridrato de pioglitazona, troglitazona, maleato de rosiglitazona, balaglitazona); agonistas de PPAR-alfa (por exemplo fenofibrato, gemfibrozil); agonistas duais PPAR alfa/gama (por exemplo muraglitazar, aleglitazar, peliglitazar); inibidores de 75 dipeptidilpeptidase-IV (DPP-4) (por exemplo saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina e denagliptina); agonistas do receptor péptido-1 semelhante à glucagona (GLP-1), (por exemplo Exenatido (Byetta™), NN2211 (Liraglutido), amida GLP-1(7-36) e os seus análogos, GLP-1(7-37) e os seus análogos, AVE-0010 (ZP-10), R1583 (Taspoglutido), GSK-716155 (albiglutido, GSK/Human Genome Sciences), BRX-0585 (Pfizer/Biorexis) e CJC-1134-PC (Exendin-4:PC-DAC™) ; segregátogos da insulina (por exemplo linoglirido, nateglinido, repaglinido, hidrato de mitiglinido cálcico, meglitinido); inibidores de SGLT-2 (por exemplo dapagliflozina (BMS), sergliflozina (Kissei), AVE 2268 (Sanofi-Aventis)); antagonistas de Angiotensina ATI (por exemplo irbesartan, valsartan); agonistas de amilina (por exemplo pramlintido, AC-137) e activantes da Glucoquinase tais como os compostos descritos por exemplo no WO 00/58.293 Al.
Tal como se descreveu acima, os compostos com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico possuem propriedades farmacológicas valiosas. Verificou-se especificamente que os compostos da invenção presente são excelentes antagonistas do receptor de glucocorticóides.
Levaram-se a cabo os seguintes testes para se determinar a actividade dos compostos com a fórmula I.
Ensaio de ligação ao receptor de glucocorticóides 76
Determinou-se a capacidade das substâncias para se ligarem ao receptor de glucocorticóides recorrendo a um estojo comercial de Ensaio de Competição de Receptores de Glucocorticóides no vermelho longínquo, fornecido pela Panvera/Invitrogen (PV4302) . Este estojo é utilizado tal como é comercializado pelo fornecedor. Ele contém algum receptor de glucocorticóide humano de comprimento total, parcialmente purificado, um péptido coactivante relacionado estabilizante de GR, um ligando fluorescente de GR com ligação estreita, 'Fluormone™ GS Far Red' a titulo de rastreante marcado e um tampão de despiste. Todos os reagentes são preparados, e correu-se o ensaio de acordo com as recomendações do fabricante do estojo.
Em resumo, o péptido estabilizante de GR e o receptor de glucocorticóide humano são ambos diluídos com o tampão de despiste (pH 7,4) e misturam-se suavemente (não se utiliza um vórtex) imediatamente antes do ensaio, mantendo-se sobre gelo até se utilizarem. Também se dilui o ligando marcado fluorescente com o tampão de despiste imediatamente antes do ensaio e mantém-se sobre gelo até à sua utilização. Faz-se uma diluição prévia das substâncias em teste em DMSO puro, e depois adiciona-se alguma água para se obterem soluções de partida intermediárias com 4,2 % de DMSO. Misturam-se suavemente dez microlitros da solução intermediária de partida com 5 μL de ligando marcado fluorescente diluído e com 5 pL de receptor de glucocorticóides humano recombinante, numa placa com 384 77 poços (placa em vidro de pequeno volume, ultra límpida, da Greiner, refa 788896). Cenrifuga-se a placa, sela-se e incuba-se durante 3 horas a 22°C, às escuras. Mede-se a fluorescência polarizada com um leitor Zeiss-HTS ou com qualquer equipamento equivalente (610-660 nm) .
Testaram-se todos os compostos para se determinar o valor de IC5o, numa experiência de diluição em série. A concentração à qual se obtém 50 % de inibição do ligando fluorescente de GR 'Fluormone™ GS Far Red' é obtida (o valor de lC5o) depois de se ajustar um modelo dose-resposta sigmoidal a uma representação do logaritmo da concentração em relação à percentagem de inibição, medida para as diversas concentrações. Calcularam-se os valores de Ki a partir do valor de IC50 com base na equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108): Ki = IC50/[ 1+D/Kd] em que D é a concentração em ligando fluorescente e Kd é a constante de ligação para a ligação entre o ligando fluorescente e o receptor nas condições utilizadas na experiência de competição.
Os compostos da invenção presente exibem valores de Ki na gama de entre 1 nM e cerca de 5.000 nM, preferivelmente de entre 1 nM e cerca de 1.000 nM, e mais preferivelmente de entre cerca de 1 nM e cerca de 30 nM, de preferência entre cerca de 1 nM e cerca de 10 nM. A tabela que se segue lista valores medidos para alguns compostos seleccionados da invenção presente. 78 “ΙΤ^ΓΓ_—
\\Χ\Χ'ΛΧ\Χνννν\\ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ3ΛΑνννννννννννννννννννννννννννννν\\ΛΛΛ^ΝίΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΛνννννν\> ΟΛΑννννννννννννννννννννννννννννννΛννν^ΟΛ· ) ) [Exemplo 10| 0,085 | Exemplo 100 | 0,0033 Ν jsí\s\TOwí\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\Ss^síwwwwwwwwss\\\^ I 8 ^πιτΛίη ιηη I η_ηο99 1¾ ! | 1 § Exemplo 13| 0,091 | Exemplo 102 p 0,0055 III I § [Exemplo 14 | 0,024 | Exemplo 108 | 0,1002 [ Exemplo 161 0,110
Exemplo 111 0,0385 χ\χ\χχ\χχ\χχ\χχ\χχ\χχ\χχχν | Exemplo 22| 0,076 | Exemplo 112 | 0,0087 [Exemplo 27 | 0,003 | Exemplo 117 0,3004
Exemplo 29| 0,068 |Exemplo 30| 0,196
Exemplo 120 | 0,1857
Exemplo 123 0,0674 [Exemplo 35| 0,237
Exemplo 125 0,0064 5 g ;ς [Exemplo 38 | 0,024 | Exemplo 128 | 0,659 xxwwx; ^\\\\\\\\\\\\\\\\\ [Exemplo 41 | 0,027 | Exemplo 132 | 0,0013 $ ^ :ς ^ [Exemplo 42| 0,007 | Exemplo 136 | 0,0294 | [Exemplo 43 | 0,061 | Exemplo 139 | 0,001 y\\X\\\X\\X\\X\\X\\X\\X\\X\\X\\X\\X\\X\\^\X\\X\\X\\X\\X\\X\\X\\X\\X\\X\\X\\X\|^\\X\\X\\X\\X\\>,X\\X\\X\\X\\X\\X\W\X\\X\\X\\X\\X\\X\\X\\\y\ [Exemplo 44 | 0,004 | Exemplo 143 | 0,022 1^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾^ [Exemplo 45 1 0,004 | Exemplo 145 | 0,0391 | ^\xív\xí\xí\\\\íSíSíSíSíSíSíSíí^\íSíSíSíSíSíSíSíSíSíí^^^ ί $ $ ;5 Λ ^ § s § [Exemplo 46 | 0,119 | Exemplo 149 | 0,0552
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Ensaio com tirosina amino-transferase
Para avaliar actividades funcionais como agonistas ou antagonistas, testaram-se as substâncias em hepatócitos primários de rato, atentas as suas capacidades de modular a actividade de tirosina amino-transferase (TAT) . A TAT é um enzima sob controlo do receptor de glucocorticóides. A ligação de um agonista ao receptor de glucocorticóides leva a um aumento da actividade de TAT nos hepatócitos primários de rato.
Para se obter uma suspensão de células primárias, anestesia-se um rato Sprague Dawley, coloca-se uma cânula 80 no seu fígado e lavou-se com EDTA, infundindo-se em seguida com colagenase. Dissociam-se as células mecanicamente e depois lava-se e purifica-se usando um gradiente de Percoll. Plaqueiam-se as células em placas de 96 poços revestidas com colagéneo de tipo I (50.000 células/poço). Para se avaliar uma potencial actividade agonista, administra-se a substância a células não tratadas durante 24 h. Em seguida mede-se a actividade de TAT tal como descrito por Granner et al., Methods in Enyzmology, 80, 633-637.
Para se avaliar uma potencial actividade antagonista, as células são em primeiro lugar submetidas a um tratamento prévio com o potencial antagonista. Trinta minutos depois provocam-se as células com dexametasona (20 nM). Mede-se também a actividade da TAT passadas 24 h.
Podem utilizar-se os compostos com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas para administração entérica, parentérica ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina duras e moles, soluções, emulsões ou suspensões, por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, por via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções para injecção ou para infusão, ou por via tópica, por exemplo sob a forma de unguentos, cremes ou óleos. 81 A produção das preparações farmacêuticas pode ser conseguida de um modo que será familiar para qualquer pessoa com conhecimentos da técnica tornando os compostos com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico formas de administração galénica, em conjunto com materiais veiculantes não tóxicos, inertes, compatíveis do ponto de vista terapêutico, sólidos ou líquidos e, caso tal se pretenda, os adjuvantes farmacêuticos habituais.
Os materiais adequados como veículos não são apenas materiais veiculares inorgânicos, mas também materiais veiculares orgânicos. Deste modo, por exemplo, podem utilizar-se a título de materiais veiculares para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura a lactose, o amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais. São materiais veiculares adequados para cápsulas em gelatina moles, por exemplo, os óleos vegetais, as ceras, as gorduras e os polióis semi-sólidos e líquidos (consoante a natureza do ingrediente activo não são no entanto necessários quaisquer veículos no caso de cápsulas em gelatina mole). Para a produção de soluções e xaropes são meterias adequados como veículos, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e outros semelhantes. São materiais adequados como veículos para soluções a injectar, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. São materiais adequados como veículos para supositórios, por exemplo, os óleos naturais ou 82 endurecidos, as ceras, as gorduras e os polióis semilíquidos ou líquidos. São materiais adequados como veículos para preparações tópicas os acilgliceróis, os acilgliceróis semi-sintéticos e sintéticos, os óleos hidrogenados, as ceras líquidas, as parafinas líquidas, os álcoois gordos líquidos, os esteróis, os polietilenoglicóis e os derivados de celulose.
Podem ser considerados os agentes habituais, tais como estabilizantes, conservantes, agentes humectantes e emulsionantes, agentes de melhoramento de consistência, agentes de melhoramento do sabor, sais para variara a tensão osmótica, substâncias tampão, solubilizadores, corantes e agentes que mascaram o sabor, bem como antioxidantes, a título de adjuvantes farmacêuticos. A dosagem dos compostos com a fórmula I pode variar adentro de limites alargados consoante a doença que se pretende controlar, a idade e o estado individual do paciente, bem como do modo de administração, e será, evidentemente, ajustada às necessidades individuais em cada caso específico. Para pacientes adultos pode considerar-se uma dosagem diária de entre cerca de 1 mg e cerca de 1.000 mg, em particular de entre cerca de 0,5 mg e cerca de 100 mg. De acordo com a dosagem, será conveniente administrar a dosagem diárias em diversas unidades de dosagem. 83
As preparações farmacêuticas contêm de uma forma conveniente cerca de 0,1-500 mg, preferivelmente 0,5-100 mg de um composto com a fórmula I.
Os exemplos que se seguem destinam-se a ilustrar a invenção presente em mais pormenor. Eles não se destinam, no entanto, a delimitar o seu âmbito de nenhuma forma.
Exemplos
Abreviaturas: DCM = diclorometano, DMAP = N, N-dimetil-4-aminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, EDO = cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, IE = impacto electrónico (ionização), HPLC = cromatografia líquida de elevado desempenho, AIP = aspersão com iões positivos (modo), RMN = ressonância magnética nuclear, MS = espectro de massa, LCMS = cromatografia líquida espectroscopia de massa, THF = tetrahidrofurano, CCF = cromatografia em camada fina.
Comentário Geral: Levaram-se a cabo as reacções sob uma atmosfera de azoto, ou de árgon, quando apropriado.
Exemplo 1 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Passo 1: éster etílico do ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acético
Adicionaram-se etanol (8,72 mL, 150 mmol), DMAP (304 mg, 2 mmol), EDC (9,56 g, 50 mmol), e trietilamina (6,91 mL, 50 mmol), sob arrefecimento (gelo) a uma solução de ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acético (10,00 g, 50 mmol, [N° de Registo no CAS 91367-09-8]) em CH2CI2 (200 mL). Agitou-se a mistura reaccional à t.a. de um dia para o outro, depois diluiu-se (CH2C12), e lavou-se (HC1 aquoso 1 N) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04), e evaporou-se o solvente. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, heptano:acetato de etilo = 100:0 -> 70:30) proporcionou 0 composto em título (7,27 g , 64 %) · RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 7,18 (1H, d), 6,94 (1H, d) , 6,79 (1H, dd), 4,17 (2H, q), 3,79 (3H, s), 3,69 (2H, s) , 1,26 (3H, t).
Passo 2: Éster etílico do ácido 2- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(5-metil-pirazin-2-il)-3-oxo-propiónico
Levaram-se a cabo os passos 2 e 3 seguindo um método idêntico ao método de Gibson et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 9354.
Adicionou-se 1,1'-carbonildi-imidazole (2,46 g, 15 mmol) a uma solução de ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico (2,00 g, 14 mmol, [N° e Registo no CAS 5521-55-1]) em DMF (50 mL) , e agitou-se a mistura durante 1,5 h a 85 50°C. A -10 °C, adicionou-se éster etilico do ácido (2-cloro-4-metoxifenil)-acético (3,48 g, 0,15 mmol) à solução castanho-clara, e em seguida hidreto de sódio (a 50 % em óleo mineral, 2,31 g, 48 mmol), em pequenas porções ao longo de 30 minutos. Agitou-se a mistura reaccional viscosa durante 2 h a 0°C, até a reacção se completar (HPLC-UV) . Verteu-se a mistura sobre uma solução de NH4Cl/gelo, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com H2O e com salmoura, secou-se (Na2S04) , e evaporou-se o solvente. Obteve-se o composto em titulo (700 mg, 14 %) a partir do residuo, por cromatografia em coluna (silicagel, heptano:acetato de etilo = 100:0 -> 70:30). RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 9,15 (1H, s) , 8,50 (1H, s) , 7,28 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,82 (1H, dd) , 6,46 (1H, s) , 4,21 (2H, q) , 3,79 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1,23 (3H, t).
Passo 3: 2-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1-(5-metil- pirazin-2-il)-etanona
Aqueceu-se uma mistura de éster etílico do ácido 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(5-metil-pirazin-2-il)-3-oxo-propiónico (700 mg, 2 mmol), cloreto de sódio (130 mg), água (55 mg) e DMSO (10 mL) durante 5 h a 140°C. Depois de arrefecer, retomou-se a mistura reaccional em acetato de etilo e lavou-se (água, salmoura). Secou-se a fase orgânica (Na2S04), e evaporou-se o solvente. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, heptano:acetato de etilo = 100:0 -> 80:20) proporcionou o composto em título (370 mg, 67 %) . RMN de 1H (300 MHz, 86 CDC13 δ 9,13 (1H, s), 8,54 (1H, s) , 7,18 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,70 (1H, dd), 4,57 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,68 (3H, s) ; MS (m/e) = 277,0 [MH+] .
Passo 4: 2-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-l-(5-metil-pirazin-2-il)-propan-l-ona
Adicionou-se lentamente uma solução de 2— (2— cloro-4-metoxi-fenil)-1-(5-metil-pirazin-2-yl)-etanona (370 mg, 1,3 mmol) em DMF (5 mL) , ao longo de 30 minutos, a uma suspensão de NaH (a 50 % em óleo mineral, 96 mg, 1,9 mmol) em DMF (2 mL). Passados 30 minutos, adicionou-se-lhe lentamente iodeto de metilo (199 mg, 1,4 mmol), e agitou-se a mistura durante 2 dias à t.a.. Retomou-se a mistura reaccional em acetato de etilo, e lavou-se (água, salmoura). Separou-se a fase orgânica, secou-se (Na2S04), e evaporou-se o solvente para se obter um resíduo, que se purificou por cromatografia em coluna (silicagel, heptano:acetato de etilo = 100:0 -> 80:20) para se obter o composto em título (290 mg, 75 %) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13 ) δ 9,08 (1H, s), 8 ,45 (1H, s), 7,11 (1H, d), 6,92 (1H, d), 6,73 (1H, dd), 5, 53 (1H, q), 3,75 (3H, s) , 2,61 (3H, s) , 1,49 (3H, d) ; MS (m/e ) = 291,0 [MH+] . Passo 5: 3-(2 -Cloro-4-metoxi-pheny)-1, 1,1- trifluoro-2-(5-metil)-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Adicionou-se trifluorometiltrimetilsilano (2 N em THF, 0,6 mL, 1,2 mmol), a 0°C a uma solução de 2-(2-cloro- 87 4-metoxi-fenil)-1-(5-metil-pirazin-2-il)-propan-l-ona (290 mg, 1,0 mmol) em THF (7 mL), adicionando-se em seguida trihidrato de fluoreto de tetrabutilamónio (31 mg, 0,1 mmol). Depois de se agitar de um dia para o outro à t.a., isolou-se o composto em titulo (87 mg, 24 %) da mistura reaccional através de uma HPLC preparativa em fase reversa (coluna Agilent Zorbax XdB-C18, gradiente de solvente 5-95 % de CH3CN em TFA a 0,1 % em água). RMN de (300 MHz, cdci3: ) δ 8,75 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,44 (1H, d), 6,64 (1H, d), 6,59 (1H, dd), 5,90 (1H, s), 4,33 (1H, q) f 3,67 (3H, s) , 2,50 (3H, s), 1,54 (3H, d) ; MS (m/e, AIP ião negativo) = 359, 1 [M-H+] .
Exemplo 2 1,1,1-Trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-3-fenil- butan-2-ol
Passo 1: 3-(2-Metil-piridin-4-il)-3-oxo-2-fenil- propionitrilo
Adicionou-se gota a gota terc-pentilato de potássio (a 25 % em tolueno, 11,3 mL, 20 mmol) a uma solução de fenilacetonitrilo (590 mg, 5,0 mmol, [N° de Registo no CAS: 140-29-4]) em THF (8 mL) . Ao fim de 45 minutos, adicionou-se também gota a gota éster etílico do ácido 2-metil-isonicotínico (998 mg, 6,0 mmol, [N° de Registo no CAS 25635-17-0]), a agitou-se a mistura durante 3 h à t.a.. Evaporou-se o solvente, e retomou-se o resíduo 88 em acetato de etilo, lavando-se com HCl aquoso 1 N. Saturou-se o conjunto das fases aquosas com NaCl, e recolheu-se por filtração o composto em título em bruto (sob a forma de um precipitado cor-de-laranja). Por evaporação da fase orgânica obteve-se mais uma pequena colheita de produto em bruto. A mistura de materiais (1,02 g, 85 %) foi utilizada no passo seguinte sem purificação adicional. RMN de (300 MHz, DMSO-D6) δ 8,81 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,78 (2H, d), 7,44 (2H, dd) , 7,33 (1H, d), 2,71 (3H, s); MS (m/e) = 237,1 [MH+] .
Passo 2: 1-(2-Metil-piridin-4-il)-2-fenil-etanona
Suspendeu-se 3- (2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-2-fenil-propionitrilo (1,02 g, 4,3 mmol) em HBr (a 48 %, 10 mL) , e aqueceu-se ao refluxo de um dia para o outro. Verteu-se a mistura sobre gelo (20 g), alcalinizou-se (pH = 11) por adição de NaHCCb (saturado), e extraiu-se com acetato de etilo. Misturaram-se todas as fases orgânicas e secou-se (Na2S04) . Depois de evaporado o solvente, isolou-se o composto em título (233 mg, 26 %) a partir do resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, heptano:acetato de etilo = 100:0 -> 50:50). RMN de 2H (300 MHz, DMSO-D6) δ 8,66 (1H, d), 7,78 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7, 35-7,24 (5H, m) , 4,43 (2H, s) , 2,57 (3H, s) ; MS (m/e) = 212,1 [MH+] .
Passo 3: 1-(2-Metil-piridin-4-il)-2-fenil-propan- 1-ona 89
Adicionou-se 1- (2-metil-piridin-4-il)-2-fenil-etanona (233 mg, 1,1 mmol, solução em 5 mL de DMF) ao longo de 15 minutos, a uma suspensão de NaH (a 55 % em óleo mineral, 58 mg, 1,3 mmol) em DMF (2 mL) . Passados 30 minutos, adicionou-se lentamente, gota a gota, iodeto de metilo (0,07 mL, 1,2 mmol). Verteu-se a mistura sobre gelo e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas (salmoura), secou-se (Na2S04), e evaporou-se o solvente. Uma purificação por cromatografia em coluna (silicagel, heptano:acetato de etilo = 100:0 -> 50:50) proporcionou o composto em título (142 mg, 54 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-De) δ 8,56 (1H, d), 7,68 (1H, s) , 7,61 (1H, d), 7,30-7,27 (4H, m) , 7,20-7,18 (1H, m) , 4,92 (1H, q) , 1,40 (3H, d); MS (m/e) = 226,3 [MH+] .
Passo 4: 1,1,1-Trifluoro-2-(2-metil-piridin-4- il)-3-fenil-butan-2-ol
Adicionou-se trifluorometiltrimetilsilano (2N em THF, 0,76 mL, 1,5 mmol), a 0°C, a uma solução de 1— (2— metil-piridin-4-il)-2-fenil-propan-l-ona (142 mg, 0,63 mmol) em THF (5 mL), seguindo-se a adição de trihidrato de fluoreto de tetrabutilamónio (40 mg, 0,13 mmol). Depois de se agitar de um dia para o outro à t.a., adicionou-se mais uma porção de trifluorometil-trimetilsilano (0,38 mL), e em seguida mais uma porção de trihidrato de fluoreto de tetrabutilamónio (20 mg), para se levar a reacção a completar-se. Evaporou-se o solvente, retomou-se o resíduo em metanol, e isolou-se o composto em título (42 mg, 23 %) 90 por HPLC preparativa em fase reversa (coluna Agilent Zorbax XdB-C18, gradiente de solvente 5-95 % de CH3CN em TFA aquoso a 0,1 %) . RMN de (300 MHz, DMSO-D6) δ 8,25 (1H, d), 7,17 (1H, s), 7,11 (2H, d), 7,09-7,00 (4H, m) , 6,93 (1H, s), 3,62 (1H, q), 2,35 (3H, s), 1,42 (3H, d); MS (m/e) = 296, 4 [MH+] .
Exemplo 3 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Passo 1: 2-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-3-(2-metil- piridin-4-il)-3-oxo-propionitrilo
Preparou-se o composto em titulo a partir de (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acetonitrilo [N° de Registo no CAS 170737-93-6] de modo análogo ao do passo 1 do Exemplo 2. RMN de (300 MHz, DMSO-D6) δ 8,80 (1H, d), 7,92 (1H, s) , 7,82 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,17-7,14 (1H, m) , 7,07-7,01 (1H, m), 3,82 (3H, s), 2,72 (3H, s) (correspondente à forma enólica do composto em titulo); MS (m/e) = 301,1 [MH+] .
Passo 2: 2-(2-Cloro-4-hidroxi-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-etanona
Suspendeu-se 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(2- metil-piridin-4-il)-3-oxo-propionitrilo (1,2 g, 4,0 mmol) em HBr aquoso (a 48 %, 12 mL) e aqueceu-se ao refluxo de um 91 dia para o outro. Depois de arrefecer, separou-se por filtração o sólido amarelo que precipitara, e se secou. Utilizou-se o produto (420 mg, 40 %) no passo seguinte, sem qualquer purificação adicional. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ 8,84 (1H, d), 8,09 (1H, s) , 7,97 (1H, d), 7,19 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,73 (1H, dd) , 4,49 (2H, s) , 2,69 (3H, s) ; MS (m/e) = 262,0 [MH+] .
Passo 3: 2-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1-(2-metil- piridin-4-il)-propan-l-ona
Adicionou uma solução de 2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona (420 mg, 1,6 mmol) em 10 mL de DMF), ao longo de meia hora, a uma suspensão de
NaH (a 55 % em óleo mineral, 168 mg, 3,9 mmol) em DMF (4 mL) . Ao fim de 30 minutos, adicionou-se gota a gota e lentamente iodeto de metilo (0,21 mL, 3,4 mmol). Verteu-se a mistura sobre gelo e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas (salmoura), secou-se (Na2S04), e evaporou-se o solvente. Uma purificação por cromatografia em coluna (silicagel, heptano:acetato de etilo = 100:0 -> 80:20) proporcionou o composto em titulo (183 mg, 39 % ) . RMN de 2H (300 MHz , CDC13) δ 8,58 (1H, - d), 7,57 (1H, s), 7,45 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6, 96 (1H, d), 6,71 (1H, dd) , 4,98 (1H , q), 3,78 (1H, s), 2,58 (1H, s), 1,46 (3H, d); MS (m/e ) = 290,1 [MH+] φ
Passo_4j_3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1- trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol 92
Preparou-se o composto em título a partir de 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona, analogamente ao passo 4 do Exemplo 2. RMN de ^ (300 MHz, DMSO -d6) δ 8, 25 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,21 (1H, S) , 7,16 (1H, s) , 7, 06 (1H, d) 6,76-6,72 (1H, m), 4,05 (1H, q), 3, 64 (3H, s) , 2, 36 (3H, s) ; MS (m/e) = 360,1 [MH+] .
Exemplo 4 3-(2-Cloro-4-etoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-pentan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente ao do Exemplo 3, mas partindo de iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo no passo 3. MS (m/e) = 388,3 [MH+] .
Exemplo 5 3-(2-Cloro-4-propoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-<2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente ao do Exemplo 3, partindo de iodeto de propilo no passo 3. MS (m/e) = 416,4 [MH+] .
Exemplo 6 93 3-(2,3-Dicloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metílico do ácido (2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-acético [N° de registo no CAS 91361-41-0] e de ácido 2-metil-isonicotínico [4021-11-8]. MS (m/e) = 394,0 [MH+] .
Exemplo 7 3-(2-Cloro-5-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente ao do Exemplo 1, a partir de ácido (2-cloro-5-metoxi-fenil)-acético [N° de Registo no CAS 91367-10-1] e de ácido 2-metil-isonicotínico [N° de Registo no CAS 4021-11-8]. MS (m/e) = 360,0 [MH+] .
Exemplo 8 3-(2,5-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster etílico do ácido (2,5-dicloro-fenil)-acético [N° de Registo no CAS 135941-21-8] e de ácido 2-metil-isonicotínico [N° de 94
Registo no CAS 4021-11-8] . MS (m/e, Aspersão com Iões Negativos) = 362,3 [M-H+] .
Exemplo 9 1,1,l-Trifluoro-3-fenil-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 4 do Exemplo 2, a partir de 3-oxo-2-fenil-3-piridin-4-il-propionitrilo [N° de Registo no CAS 42899-64-9] . MS (m/e) = 282,1 [MH+] .
Exemplo 10 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin- 3- il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 4 e 5 do Exemplo 1, a partir de 2-(2,4- diclorofenil)-1-(3-piridinil)-etanona [N° de Registo no CAS 84901-56-4]. MS (m/e) = 350,2 [MH+] .
Exemplo 11 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin- 4- il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 4 e 5 do Exemplo 1, a partir de 2-(2,4- 95 diclorofenil)-1-(4-piridinil)-etanona [N° de Registo no CAS 902170-69-8]. MS (m/e) = 350,3 [MH+] .
Exemplo 12 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin- 2- il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 1 a 4 do Exemplo 2, a partir de 2-(2,4- diclorofenil)-acetonitrilo [N° de Registo no CAS 6306-60-1] e de éster etílico do ácido picolínico [N° de Registo no CAS 2524-52-9]. MS (m/e) = 350,2 [MH+] .
Exemplo 13 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin- 3- il-heptan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 4 a 5 do Exemplo 1, a partir de 2-(2,4- diclorofenil)-1-(3-piridinil)-etanona [N° de Registo no CAS 84901-56-4], utilizando-se 1-iodo-butano a título de agente alquilante no passo 4. MS (m/e) = 392,1 [MH+] .
Exemplo 14 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-3-il-hexan-2-ol 96
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 4 e 5 do Exemplo 1, a partir de 2-(2,4-diclorofenil)-1-(3-piridinil)-etanona [N° de Registo no CAS 84901-56-4], utilizando 1-iodo-propano a título de agente alquilante no passo 4. MS (m/e) = 378,3 [MH+] .
Exemplo 15 3- (2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-3-il-pentan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 4 e 5 do Exemplo 1, a partir de 2— (2,4 — diclorofenil)-1-(3-piridinil)-etanona [N° de Registo no CAS 84901-56-4], utilizando iodoetano a título de agente alquilante no passo 4. MS (m/e) = 363,9 [MH+] .
Exemplo 16 4- Ciclopropil-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 4 e 5 do Exemplo 1, a partir de 2-(2,4- diclorofenil)-1-(3-piridinil)-etanona [N° de Registo no CAS 84901-56-4], utilizando bromometilciclopropano a título de agente alquilante no passo 4. MS (m/e) = 390,2 [MH+] . 97
Exemplo 17 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo analogamente aos passos 1 a 4 do Exemplo 2, a partir de 5-cloro-2-fluorobenzenoacetonitrilo [N° de Registo no CAS 75279-53-7] e de éster etílico do ácido nicotínico [N° de Registo no CAS 614-18-6]. MS (m/e) = 334,1 [MH+] .
Exemplo 18 3-(2-Cloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-3-il- butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 4 e 5 do Exemplo 1, a partir de 2- (2-clorofenil)-1-(3-piridinil)-etanona [N° de Registo no CAS 31362-68-2]. MS (m/e) = 316,0 [MH+] .
Exemplo 19 3-(3,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 1 a 4 do Exemplo 2, a partir de 3,4-diclorobenzenoacetonitrilo [N° de Registo no CAS 3218-49-3] 98 e do éster etílico do ácido nicotínico [N° de Registo no CAS 614-18-6]. MS (m/e) = 350,2 [MH+] .
Exemplo 20 3-(2,3-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 1 a 4 do Exemplo 2, a partir de 2,3-diclorobenzenoacetonitrilo [N° de Registo no CAS 3218-45-9] e do éster etílico do ácido nicotínico [N° de Registo no CAS 614-18-6], MS (m/e) = 350,2 [MH+] .
Exemplo 21 3-(3-Cloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-3-il- butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 1 a 4 do Exemplo 2, a partir do 3-clorobenzenoacetonitrilo [N° de Registo no CAS 1529-41-5] e do éster etílico do ácido nicotínico [N° de Registo no CAS 614-18-6]. MS (m/e) = 316,1 [MH+] .
Exemplo 22 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-butan-2-ol 99
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 1 a 4 do Exemplo 2, a partir do 2,4- diclorobenzenoacetonitrilo [N° de Registo no CAS 6306-60-1] e do éster etílico do ácido 6-(trifluorometil)-3- piridinacarboxílico [N° de Registo no CAS 597532-36-0] . MS (m/e) = 418,1 [MH+] .
Exemplo 23 3- (2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin- 3- Ϊ1-4-[1,2,4]triazol-l-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 4 e 5 do Exemplo 1, a partir de 2— (2,4 — diclorofenil)-1-(3-piridinil)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-1-propanona [N° de Registo no CAS 98617-42-6] . MS (m/e) = 417,2 [MH+] .
Exemplo 24 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin- 4- il-hexan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 4 e 5 do Exemplo 1, a partir de 2-(2,4- diclorofenil)-1-(4-piridinil)-etanona [N° de Registo no CAS 902170-69-8], utilizando o 1-iodo-propano a título de agente alquilante no passo 4. MS (m/e) = 378,2 [MH+] . 100
Exemplo 25 3- (2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-4-il-hexan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo analogamente aos passos 1 a 4 do Exemplo 2, a partir do 2-cloro-4-fluorobenzenoacetonitrilo [N° de Registo no CAS 75279-56-0] e do éster metilico do ácido isonicotinico [N° de Registo no CAS 2459-09-8], utilizando o 1-iodo-propano a titulo de agente alquilante no passo 3. MS (m/e) = 292,2 [MH+] .
Exemplo 26 1,1,l-Trifluoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-piridin-4-il-hexan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metilico do ácido (2-metoxibenzeno)-acético [N° de Registo no CAS 27798-60-3] e do ácido isonicotinico [N° de Registo no CAS 55-22-1], utilizando o 1-iodo-propano a titulo de agente alquilante no passo 4. MS (m/e) = 340,1 [MH+] .
Exemplo 27 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol 101
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido (2,4-diclorobenzeno)-acético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e de ácido 2-metil-isonicotínico [N° de Registo no CAS 4021-11-8]. MS (m/e) = 364,1 [MH+] .
Exemplo 28 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metílico do ácido (2,4-diclorobenzeno)-acético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 2-metil-isonicotínico [N° de Registo no CAS 4021-11-8], utilizando o 1-iodo-propano a título de agente alquilante no passo 4. MS (m/e) = 392,1 [MH+] .
Exemplo 29 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirazin-2-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metílico do ácido (2,4-diclorobenzeno)-acético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e de ácido pirazina-2-carboxílico [N° de Registo no CAS 98-97-5] . MS (m/e) = 352,0 [MH+] . 102
Exemplo 30 1,1,l-Trifluoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metílico do ácido (2-metoxibenzeno)-acético [N° de Registo no CAS 27798-60-3] e de ácido 2-metil-isonicotínico [N° de Registo no CAS 4021-11-8]. MS (m/e) = 326, 1 [MH+] .
Exemplo 31 3-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-l, 1,1-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Passo 1: Éster metílico do ácido 2-cloro-4-(trifluorometil)-benzenoacético
Dissolveu-se ácido 2-cloro-4-(trifluorometil)-benzenoacético (3 g) [N° de Registo no CAS 601513-26-2] em DCM (30 mL) e adicionaram-se-lhe gota a gota cloroformato de metilo (1,18 g, 0,97 mL), seguido por trietilamina (1,4 g, 1,93 mL). Adicionou-se DMAP (0,154 g) à mistura e deixou-se a mistura amarela sob agitação durante 1 hora a 0°C. Obteve-se uma solução límpida. Diluiu-se a mistura com DCM (30 mL) e verteu-se sobre uma solução saturada de NH4C1. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com 103 2 porções de DCM. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se para se obter o composto em título (3,0 g) , que se utilizou sem qualquer purificação adicional. RMN (δ, CDC13) : 7,6-7,4 (m, 3H) ; 3,84 (s, 2H); 3,74 (s, 3H) .
Passos 2 a 5: 3-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-1,1, l-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metílico do ácido 2-cloro-4-(trifluorometil)-benzenoacético e de ácido isonicotínico [N° de Registo no CAS 55-22-1] . MS (m/e) = 384,1 [MH+] .
Exemplo 32 3-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título com um pequeno rendimento analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metílico do ácido (2-cloro-6-fluorobenzeno)-acético [N° de Registo no CAS 103473-99-0] e de ácido isonicotínico [N° de Registo no CAS 55-22-1] . MS (m/e, AIP iões negativos) = 334,2 [M-H+] .
No passo 5 desta sequência reaccional obteve-se como produto principal no passo 5a 4-(4-cloro-3-metil-2- 104 trifluorometil-2,3-dihidro-benzufuran-2-il)-piridina. MS (m/e) = 314,1 [MH+] .
Exemplo 33 1,1, l-Trifluoro-2-piridin-4-il-3-o-toluíl-butan- 2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metílico do ácido 2-metilbenzenoacético [N° de Registo no CAS 40851-62-5] e de ácido isonicotínico [N° de Registo no CAS 55-22-1] . MS (m/e) = 296, 3 (MH+] .
Exemplo 34 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir dom éster metílico do ácido 2-cloro-4-fluorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 214262-88-1] e do ácido 2-cloroisonicotínico [N° de Registo no CAS 6313-54-8]. MS (EI) = 367,0 [M+] .
Exemplo 35 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridazin-4-il-butan-2-ol 105
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 4-piridazinacarboxílico [N° de Registo no CAS 50681-25-9]. MS (m/e) = 351,1 [MH+] .
Exemplo 36 1,1,l-Trifluoro-3-(2-fenoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Passo 1: Éster metílico do ácido 2-fenoxi-benzenoacético
Fabricou-se este material analogamente ao do passo 1 do Exemplo 31, a partir do ácido 2-fenoxibenzeno-acético [N° de Registo no CAS 25563-02-4]: NMR (δ, CDCI3) : 7,37-7,2 (m, 4H) ; 7,13-7,04 (m, 2H) ; 6, 98-6, 93 (m, 2H) ; 9,89 (d, 1H); 3,70 (s, 2H); 3,61 (s, 3H).
Passos 2 a 5: 1,1, l-Trifluoro-3-(2-fenoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2-fenoxi-benzenoacético e do ácido isonicotínico [N° de Registo no CAS 55-22-1]. MS (m/e) = 374,1 [MH+] . 106
Exemplo 37 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 2-metoxi-isonicotininc [N° de Registo no CAS 105596-63-2]. MS (m/e) = 380,1 [MH+] .
Exemplo 38 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 5-metil-2-pirazinacarboxílico [N° de Registo no CAS 5521-55-1]. MS (m/e) = 365, 1 [MH+] .
Exemplo 39 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do 107 ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico [N° de Registo no CAS 5521-61-9], que se havia fabricado a partir de 2,6-dimetilpirazina seguindo um processo de Vishweshwar et al.; J. Org. Chem. 2002, 2, 556. MS (m/e) = 365,1 [MH+] .
Exemplo 40 e Exemplo 41 (2S,3S)-3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol e (2R,3R)-3-(2,4-Dicloro-fenil) -1,1,l-trifluoro-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Obtiveram-se estes compostos por HPLC preparativa (Coluna: Chiralpack AD; solvente: 1 % de isopropanol em heptano) a partir de 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol racémico (Exemplo 39).
Exemplo 42 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metilico do ácido 2-cloro-4-fluorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 214262-88-1] e do ácido 2-cloro-6-metoxi-4-piridinacarboxílico [N° de Registo no CAS 15855-06-8] . MS (m/e) = 398,1 [MH+] . 108
Exemplo 43 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(1-metil-lH-pyrazol-4-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido l-metil-lH-pirazole-4-carboxílico [N° de Registo no CAS 5952-92-1]. MS (m/e) = 353,1 [MH+] .
Exemplo 44 2- (2-Cloro-6-metil-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 2-cloro-6-metil-4- piridinacarboxílico [N° de Registo no CAS 25462-85-5]. MS (m/e) = 398,0 [MH+] .
Exemplo 45 3- (2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol 109
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 3-quinolinacarboxílico [N° de Registo no CAS 6480-68-8]. MS (m/e) = 400, 0 [MH+] .
Exemplo 46 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-pirimidin-4-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 4-pirimidinacarboxílico [N° de Registo no CAS 31462-59-6] . MS (m/e, AIP, ião negativo) = 349,0 [M-H+] .
Exemplo 47 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(1-metil-lH-imidazol-4-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxílico [N° de Registo no CAS 41716-18-1]. MS (m/e) = 353, 1 [MH+] . 110
Exemplo 48 4-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-metoxi-l-trifluorometil-propil]-piridina
Preparou-se o composto em título a partir de 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol (Exemplo 11) por metilação em 0: Dissolveu-se o 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol (45 mg) em DMF seca (4 mL) sob árgon, à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura hidreto de sódio (8,4 mg, a 50 % em óleo mineral) e deixou-se agitar a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se-lhe iodometano (22 mg, 0,01 mL) e continuou a agitar-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura sobre água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (20 g de silicagel, gradiente de acetato de etilo em heptano (10 a 40 %) para se obter o material pretendido sob a forma de um óleo amarelo-claro (28 mg). MS (m/e) = 364,1 [MH+] .
Exemplo 49 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do 111 ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico [N° de Registo no CAS 63237-88-7] . MS (m/e) = 389,2 [MH+] .
Exemplo 50 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metilico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido l-metil-lH-pirazole-3-carboxílico [N° de Registo no CAS 25016-20-0]. MS (m/e) = 353,1 [MH+] .
Exemplo 51 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metilico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilico [N° de Registo no CAS 64951-08-2], MS (m/e) = 389, 1 [MH+] .
Exemplo 52 112 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinolin-6-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido β-quinolinacarboxílico [N° de
Registo no CAS 10349-57-2]. MS (m/e) = 400,0 [MH+] .
Exemplo 53 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinoxalin-6-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 6-quinoxalinacarboxílico [N° de Registo no CAS 6925-00-4]. MS (m/e) = 401,1 [MH+] .
Exemplo 54 2-(2-Benziloxi-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Passo_lj_Ácido_2- (fenilmetoxi) -4- piridinacarboxílico 113
Adicionaram-se ácido 2-cloro-isonicotínico [N° de Registo no CAS 6313-54-8] (4 g) e álcool benzilico (3,3 g) a tolueno seco (50 mL) . Adicionou-se em 2 porções hidreto de sódio (2,66 g, a 50 % em óleo mineral), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se 18-Coroa-6 (906 mg) e então aqueceu-se a mistura a 125°C durante 12 horas. Obteve-se uma mistura amarela que não se conseguia agitar. Diluiu-se esta mistura com mais tolueno (80 mL) e continuou a agitar-se durante mais 4 horas a 125°C. Uma análise por CCF confirmou que ainda estava presente ácido 2-cloro-isonicotínico. Adicionaram-se então mais álcool benzilico (3,3 g) e hidreto de sódio (2,66 g) e aqueceu-se a mistura durante mais 12 horas. Arrefeceu-se a mistura e terminou-se a reacção adicionando-lhe solução aquosa 1 M de HC1 (100 mL). Adicionou-se hexano (200 ml) e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora; obteve-se um sólido castanho-claro. Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com hexano. Para se remover a água residual do sólido, adicionou-se-lhe tolueno e removeu-se mais uma vez. Obteve-se um sólido incolor (4,8 g). MS (m/e, AIP ião negativo): 228,3 (M-H+) .
Passos 2 a 5: 2-(2-Benziloxi-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo analogamente à sequência reaccional delineada nos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2-cloro-4- 114 (trifluorometil)-benzenoacético e de ácido 2-(fenilmetoxi)-4-piridinacarboxilico, com a modificação seguinte: no passo de metilação (passo 4 do Exemplo 1), foi obtida uma mistura não separável do intermediário pretendido, a 1-(2-benziloxi-piridin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-propan-l-ona, com o composto dimetilado 2-benziloxi-4 —[(E ou Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1-metoxi-propenil]-piridina. Tratou-se esta mistura como se segue:
Tratou-se uma mistura de 1-(2-benziloxi-piridin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-propan-l-ona e 2-benziloxi-4-[(E ou Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1-metoxi-propenil]-piridina (345 mg) com uma solução aquosa a 50 % de H2SO4 (8 mL) a 100°C durante 60 minutos, mas não se conseguiu dissolver parte da matéria-prima. Adicionou-se THF (2 mL) e continuou a agitar-se a 100°C durante mais outra hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional, verteu-se sobre gelo e alcalinizou-se com uma solução aquosa saturada de Na2CC>3 até pH 10. Extraiu-se então a fase aquosa com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Identificou-se este material, que se utilizou sem qualquer purificação adicional, como sem do a 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-lH-piridin-2-ona. MS (m/e) = 296,2 [MH+] .
Voltou a benzilar-se este material como se segue: dissolveu-se 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona (100 mg) em benzeno absoluto (6 mL) e 115 adicionaram-se-lhe carbonato de prata (65 mg) e brometo de benzilo (70 mg, 0,05 mL). Agitou-se a mistura a 50°C de um dia para o outro e depois verteu-se sobre água gelada. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (20 g de silicagel, gradiente de acetato de etilo em heptano (0 a 20 %)), para se obter a l-(2-benziloxi- piridin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-propan-l-ona (78 mg) sob a forma de um óleo incolor. MS (m/e) = 386, 0 [MH+] .
Conseguiu introduzir-se o grupo trifluorometilo tal como se delineou no passo 5 do exemplo 1, utilizando 1-(2-benziloxi-piridin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-propan-l-ona como matéria-prima. Obteve-se o 2-(2-benziloxi-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS (m/e) = 456, 1 [MH+] .
Exemplo 55 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo l,a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 6-metoxi-3-piridinacarboxílico [N° de Registo no CAS 66572-55-2]. MS (m/e) = 480,1 [MH+] . 116
Exemplo 56 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil- l-fenil-lH-pirazol-4-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 5-metil-l-fenil-lH-pirazole-4-carboxílico [N° de Registo no CAS 91138-00-0] . MS (m/e) = 429,2 [MH+] .
Exemplo 57 2- Benzotiazol-6-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 6-benzothazolecarboxílico [N° de Registo no CAS 3622-35-3]. MS (m/e) = 406, 1 [MH+] .
Exemplo 58 3- (2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol 117
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 2-quinoxalinacarboxílico [N° de Registo no CAS 879-65-2]. MS (m/e) = 401,1 [MH+] .
Exemplo 59 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 2-(4-piridinil)-4-tiazolecarboxílico [N° de Registo no CAS 21278-86-4]. MS (m/e) = 433, 1 [MH+] .
Exemplo 60 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-tiazol-2-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 2-tiazolecarboxílico [N° de Registo no CAS 14190-59-1]. MS (m/e, AIP ião negativo) = 354,0 [ (M-Η+)Ί . 118
Exemplo 61 Éster terc-butílico do ácido 7-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do éster 2-(1,1-dimetiletílico) do ácido 3,4-dihidro-2,7(1H)-isoquinolinadicarboxílico [N° de Registo no CAS 149353-95-7]. MS (m/e) = 504,0 (fraco, MH+) ; 448,0 [ (M-C4H9+H+)'].
Exemplo 62 3- (2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-pyrimidin-5-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 5-pirimidinacarboxílico [N° de Registo no CAS 4595-61-3] . MS (m/e, AIP ião negativo) = 349,0 [ (M-H+) ’] .
Exemplo 63 119 2-(l-Benzil-lH-pirazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Passo 1: Éster etílico do ácido 1-benzil-lH-pirazole-4-carboxílico
Dissolveu-se éster etílico do ácido lH-pirazole-4-carboxílico [N° de Registo no CAS 37622-90-5] (1.52 g) em DMF seca (25 mL) e arrefeceu-se sob árgon até 0°C. Adicionou-se à mistura hidreto de sódio (651 mg, a 60 % em óleo mineral) e deixou-se a mistura agitar a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se brometo de benzilo (2,23 g, 1,55 mL) ao longo de um período de 15 minutos continuando a agitar-se durante mais 1 hora a 0°C. Verteu-se a mistura reaccional sobre água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Adicionou-se tolueno que se removeu por evaporação para retirar água a residual. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (50 g de silicagel, gradiente de acetato de etilo em heptano (de 10 % a 40 %), para se obter o material pretendido sob a forma de um líquido amarelo-claro (2,36 g) . MS (m/e) = 231,1 [MH+] .
Passo 2: Ácido l-benzil-lH-pirazole-4-carboxílico
Fabricou-se este composto conhecido [N° de Registo no CAS 401647-24-3] a partir do éster etílico do ácido l-benzil-lH-pirazole-4-carboxílico por saponificação: 120 dissolveu-se o éster etílico do ácido 1-benzil-lH-pirazole-4-carboxílico (2,35 g) em THF seco (25 mL) e depois adicionou-se uma solução aquosa 1 M de LiOH (15,31 mL) . Agitou-se a mistura a 60°C durante 2,5 e analisou-se por CCF: ainda era visível matéria-prima. Adicionou-se outra quantidade de monohidrato de LiOH (1,29 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas. Verteu-se a mistura sobre água gelada e acidificou-se com uma solução aquosa 2 M de HC1 (20 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se para se obter o composto em título sob a forma de um sólido incolor (1,55 g) . MS (m/e, AIP ião negativo) = 201,6 [ (M—H+) “] .
Passos 3 a 6: 2-(l-benzil-lH-pirazol-4-il)-3-(2, 4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido l-benzil-lH-pirazole-4-carboxílico. MS (m/e) = 429, 1 (MH+) .
Exemplo 64 3- (2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(4-metil-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-butan-2-ol 121
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e de ácido 3,4-dihidro-4-metil-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina-7-carboxílico [N° de Registo no CAS 915707— 58-3]. MS (m/e) = 421,0 (MH+) .
Exemplo 65 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2-cloro-4-fluorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 214262-88-1] e do ácido 3-quinolinacarboxílico [N° de Registo no CAS 6480-68-8]. MS (m/e) = 384,1 (MH+) .
Exemplo 66 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 1 a 5 do Exemplo 1, a partir do ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acético [N° de Registo no CAS 91367-09-8] e do ácido 2-quinoxalinacarboxílico [N° de Registo no CAS 879-65-2], com a modificação seguinte: fabricou-se o éster metílico do ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acético no passo 122 1 (utilizando metanol em vez de etanol) e utilizou-se este éster metilico como matéria-prima do passo 2. Composto em titulo 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2- quinoxalin-2-il-butan-2-ol: MS (m/e) = 397,2 (MH+) .
Exemplo 67 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinolin-6-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metilico do ácido 2-cloro-4-fluorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 214262-88-1] e do ácido β-quinolinacarboxílico [N° de Registo no CAS 10349-57-2]. MS (m/e) = 384,1 (MH+) .
Exemplo 68 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(6-pirrolidin-l-il-piridin-2-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metilico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 6-(1-pirrolidinil)-2-piridinacarboxílico [N° de Registo no CAS 450368-20-4] . MS (m/e) = 419,2 (MH+) .
Exemplo 69 123 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2-cloro-4-fluorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 214262-88-1] e do ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico [N° de Registo no CAS 5521-61-9] , que se fabricara tal como se delineou no exemplo 39. MS (m/e) = 349,2 (MH+) .
Exemplo 70 e Exemplo 71 (2S,3S)-3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinolin-6-il-butan-2-ol e (2R,3R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinolin-6-il-butan-2-ol
Obtiveram-se estes materiais por HPLC preparativa (Coluna: Chiralpack AD; solvente: 1 % de isopropanol em heptano) a partir do 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-6-il-butan-2-ol racémico (exemplo 52).
Exemplo 72 3-Cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol
Aqueceu-se ao refluxo uma solução de 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)- 124 butan-2-ol (Exemplo 1, 60 mg, 0,17 mmol) numa solução aquosa de HBr (a 4 8 %, 2 mL) durante 3 h. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo/água, e extraiu-se (acetato de etilo). Secou-se o conjunto das fases orgânicas (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se. Retomou-se o resíduo em metanol e purificou-se (HPLC preparativa em fase reversa, coluna Agilent Zorbax XdB-C18, gradiente de solventes de 5-95 % de CH3CN em solução aquosa de TFA a 0,1 %) para se obter o composto em título (44mg). MS (m/e) = 347,1 (MH+) .
Exemplo 73 3-Cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenol
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 72, a partir do 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol (Exemplo 3). MS (m/e) = 346, 1 (MH+) .
Exemplo 74 3-(4-Benziloxi-2-cloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Adicionaram-se iodeto de potássio (4 mg, 0,02 mmol), carbonato de potássio (45 mg, 0,33 mmol), e cloreto de benzilo (41 mg, 0,33 mmol) a uma solução de 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2- (2-metil-piridin-4- 125 il)-propil]-fenol (Exemplo 73, 50 mg, 0,14 mmol) em acetona (3 mL), e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3,5 h. Filtrou-se a suspensão verde, evaporou-se o solvente, e isolou-se o composto em titulo (14 mg) a partir do resíduo por HPLC preparativa em fase reversa (coluna Agilent Zorbax XdB-C18, gradiente de solvente de 5-95 % de CH3CN em solução aquosa de TFA a 0,1 %) . MS (m/e) = 436, 1 (MH+) .
Exemplo 75 Ácido {4- [2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético
Passo 1: 4-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-lH-piridin-2-ona
Dissolveu-se 2- (2-benziloxi-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol (Exemplo 54, 300 mg) em acetato de etilo (10 mL) e borbulhou-se árgon através da solução. Adicionou-se-lhe paládio sobre carvão activado (10 % de Pd, 75 mg) e hidrogenou-se a mistura durante 2 horas sob uma agitação vigorosa. Filtrou-se a suspensão e lavou-se o catalisador com metanol. Concentrou-se o filtrado em vazio e secou-se o resíduo em alto vácuo para se obter o composto em título sob a forma de um pó castanho-claro (217 mg). MS (m/e, AIP ião negativo): 364,4 (M-H+) ”. 126
Passo 2: Éster metílico do ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético
Adicionaram-se a uma solução de 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-1H-piridin-2-ona (100 mg) em tolueno (5 mL), éster metilico do ácido bromoacético (50 mg, 0,03 mL) e Ag2C03 (53 mg), e agitou-se a mistura durante 3,5 horas a 145°C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, filtrou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (cartucho 10 de silicagel, utilizando acetato de etilo/heptano a 1:9 como eluente) para se obter o composto em titulo sob a forma de um óleo incolor (54 mg) . MS (m/e) : 438,1 (MH+) .
Passo 3: Ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1- hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético
Adicionou-se uma solução aquosa de NaOH (1 N, 0,58 mL) a uma solução de éster metílico do ácido {4 — [2 — (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético (127 mg) em metanol (2 mL), e agitou-se a mistura a 55°C durante 2 horas. Ajustou-se o pH da mistura a pH 2 com uma solução 1 N de HC1 e removeu-se o metanol por evaporação. Extraiu-se a solução aquosa duas vezes com acetato de etilo e lavaram-se as fases orgânicas com salmoura, secou-se e evaporou-se. Agitou-se o óleo residual em hexano (5 mL) de um dia para o outro e filtrou- 127 se a suspensão para se obter o composto em título sob a forma de um pó incolor (96 mg). MS (m/e): 424,2 (MH)+.
Exemplo 76 Ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzóico
Passos 1 a 4: Éster metílico do ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzóico
Preparou-se este material analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, partindo do éster metílico do ácido 2-cloro-5-(metoxicarbonil)-benzenoacético já conhecido [N° de Registo no CAS 903899-45-6] e do ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico ( [N° de Registo no CAS 5521-61-9] , para cuja preparação veja-se o Exemplo 39). MS (m/e) = 389,4 (MH+) .
Passo 5: Ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzóico
Adicionou-se uma solução aquosa 1 N de NaOH (0,257 mL) a uma solução de éster metílico do ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzóico (50 mg) em metanol (1 mL), e agitou-se a mistura a 40°C durante 12 horas. Removeu-se o metanol por evaporação e diluiu-se o resíduo com água. 128
Extraiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com água. Misturaram-se as fases orgânicas e adicionou-se uma solução aquosa de HC1 (1 N, 0,257 mL) . Extraiu-se a solução com acetato de etilo duas vezes e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se. Evaporou-se o resíduo uma vez a partir de heptano para se obter, após uma secagem, o composto em título sob a forma de um sólido branco (47 mg). MS (m/e, AIP ião negativo): 373,1 (M-H+)~.
Exemplo 77 3-[2-Cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-l,1,1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 74, a partir de éter 2-bromoetilmetílico. MS (m/e) = 404,4 (MH+) .
Exemplo 78 Éster terc-butílico do ácido {3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acético
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 74, a partir de bromoacetato de terc-butilo. MS (m/e) = 460,3 (MH+) . 129
Exemplo 79 {3-Cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acético
Sob atmosfera de azoto, adicionou-se ácido trif luoroacético (1,5 mL) a uma solução de éster terc-butílico do ácido {3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acético (Exemplo 78, 98 mg) em diclorometano (1,5 mL). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h à t.a., e depois diluiu-se com água, e extraiu-se (acetato de etilo) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas (Na2S04) , filtrou-se, e evaporou-se. Uma cromatografia rápida proporcionou 0 composto em titulo (27 mg, 31 %) . MS (m/e) = 404,4 (MH+) .
Exemplo 80 2-{3-Cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-acetamida
Preparou-se o composto em titulo analogamente ao Exemplo 74, a partir de 2-bromoacetamida e 3-cloro-4-[3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (Exemplo 72). MS (m/e) = 404, 4 (MH+) .
Exemplo 81 130 3-{2-Cloro-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 74, a partir de l-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano e de 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (Exemplo 72). MS (m/e) = 449,0 (MH+) .
Exemplo 82 Éster terc-butílico do ácido {3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-acético
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 74, a partir de bromoacetato de terc-butilo e de 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (Exemplo 72). MS (m/e) = 461,1 (MH+) .
Exemplo 83 Éster 2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etílico do ácido acético
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 74, a partir de 2-bromoacetato de etilo e de 3- 131 cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (Exemplo 72). MS (m/e) = 433,1 (MH+) .
Exemplo 84 Éster terc-butilico do ácido (2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etil)-carbâmico
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 74, a partir de brometo de brometo de 2-(BOC-amino)etilo e de 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (Exemplo 72). MS (m/e) = 489, 9 (MH+) .
Exemplo 85 3-[2-Cloro-4-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 74, a partir de 2-bromo-l,1-difluoroetano e de 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (Exemplo 72). MS (m/e) = 411,0 (MH+) .
Exemplo 86 132 3-[2-Cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-l,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 74, a partir de éter 2-bromoetilmetílico e de 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (Exemplo 72). MS (m/e) = 405,3 (MH+) .
Exemplo 87 3-[2-Cloro-4-([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenil]-l,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 74, a partir de 3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazole e de 3-cloro-4-[3, 3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (Exemplo 72). MS (m/e) = 429,3 (MH+) .
Exemplo 88 3-[2-Cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-fenil]-l,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 74, a partir de 3-clorometil-5-metilisoxazole e de 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil- 133 pirazin-2-il)-propil]-fenol (Exemplo 72). MS (m/e) = 442,3 (MH+) .
Exemplo 89 3-[2-Cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Adicionou-se uma solução de éster 2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etílico do ácido acético em etanol a uma solução de KOH em etanol. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 h à t.a. antes de se retomar em acetato de etilo, lavar com água e com salmoura, e se evaporar o solvente. Uma cromatografia rápida proporcionou o composto em título. MS (m/e) = 391,0 (MH+) .
Exemplo 90 3-[4-(2-Amino-etoxi)-2-cloro-fenil]-l,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se ácido trifluoroacético a uma solução de éster terc-butílico do ácido (2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etil)-carbâmico (exemplo 84) em diclorometano. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h à t.a., e depois diluiu-se com água, neutralizou-se (solução saturada de NaHCCu) e extraiu-se 134 (acetato de etilo) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas, filtrou-se, e evaporou-se. Uma cromatografia rápida proporcionou o composto em titulo. MS (m/e) = 390,3 (MH+) .
Exemplo 91 3-[2-Cloro-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo analogamente ao Exemplo 74, a partir de 5-clorometil-l-metil-lH-tetrazole [57235-84-4] e de 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (Exemplo 72). MS (m/e) = 443, 4 (MH+) .
Exemplo 92 3-[2-Cloro-4-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-l,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo analogamente ao Exemplo 74, a partir de 5-clorometil-3-metil-[1,2,4]tiadiazole [163009-79-8] e de 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (Exemplo 72). MS (m/e) = 459,5 (MH+) .
Exemplo 93 135 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de 2-cloro-4-fluoro-fenilacetato de metilo [N° de Registo no CAS 214262-88-1] e de ácido 2-metoxi-isonicotínico [N° de Registo no CAS 105596-63-2]. MS (m/e) = 364,1 (MH+) .
Exemplo 94 1,1,l-Trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-3-naftalen-l-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 1-naftalenoacético [N° de Registo no CAS 2876-78-0] e do ácido 5-metil-2-pirazinacarboxílico [N° de Registo no CAS 5521-55-1], MS (m/e) = 347,1 (MH+) .
Exemplo 95 2-(6-Cloro-pirazin-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-dicloro-benzenoacético [N° de Registo no CAS 136 55954-23-9] e de ácido 6-cloro-2-pirazinacarboxílico [N° de Registo no CAS 23688-89-3]. MS (m/e) = 384,0 (M+) .
Exemplo 96 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-dicloro-benzenoacético [N° de Registo no CAS 55954-23-9] e do ácido 5-isoquinolinaacético [N° de Registo no CAS 395074-85-8], MS (m/e) = 400,3 (MH+) .
Exemplo 97 2- Cinolin-4-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-dicloro-benzenoacético [N° de Registo no CAS 55954-23-9] e do ácido 4-cinolinacarboxílico [N° de Registo no CAS 21905-86-2]. MS (m/e) = 401,3 (MH+) .
Exemplo 98 3- (2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol 137
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-dicloro-benzenoacético [N° de Registo no CAS 55954-23-9] e do ácido pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico [N° de Registo no CAS 16205-46-2] . MS (ião negativo, m/e) = 387,1 ((M-H)').
Exemplo 99 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(1-fenetil-lH-pirazol-4-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título com um pequeno rendimento, por analogia com os passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-dicloro-benzenoacético [N° de Registo no CAS 55954-23-9] e do ácido 1-(2-feniletil)-lf!-pirazole-4-carboxílico [N° de Registo no CAS 898910-39-9]. MS (m/e) = 443,2 (MH+) .
Exemplo 100 2-(6-Cloro-piridin-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1, l-trifluoro-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-dicloro-benzenoacético [N° de Registo no CAS 138 55954-23-9] e do ácido 6-cloronicotínico [N° de Registo no CAS 5326-23-8]. MS (ião negativo, m/e) = 382,0 ((Μ—H)-) .
Exemplo 101 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carbonitrilo
Preparou-se o composto em titulo analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metilico do ácido 2,4-dicloro-benzenoacético [N° de Registo no CAS 55954-23-9] e do ácido 6-cianonicotínico [N° de Registo no CAS 70165-31-0]. MS (ião negativo, m/e) = 373,1 ((M-H)‘).
Exemplo 102 3-(2-Cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Adicionou-se hidreto de sódio (a 60% em óleo mineral, 20,4 mg) a DMF absoluta (2 mL) . Adicionou-se a esta mistura, ao longo de 15 minutos, uma solução de 3-cloro-4- [3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenol (Exemplo 73, 80 mg) em DMF (2 mL). Agitou-se então esta mistura durante 30 minutos à t.a.. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se-lhe uma solução de 2-bromoetilbenzeno ((0,033 mL) em DMF (1 mL), ao longo de 10 minutos. Aqueceu-se então a mistura a 50°C de um dia para o outro. Verteu-se a mistura reaccional sobre 139 gelo/água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, gradiente de acetato de etilo em heptano) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo incolor (12 mg) . MS (m/e) = 450,2 (MH+) .
Exemplo 103 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2,4-dicloro-benzenoacético [N° de Registo no CAS 55954-23-9] e do ácido 2-metoxi-5-pirimidinacarboxílico [N° de Registo no CAS 344325-95-7] . MS (ião negativo, m/e) = 379,1 ( (Μ-ΗΓ) .
Exemplo 104 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2-cloro-4-metoxi-benzenoacético [N° de Registo no CAS 847604-18-6] e do ácido 4-piridinacarboxílico [N° de Registo no CAS 55-22-1]. MS (m/e) = 346, 1 (MH+) . 140
Exemplo 105 3-Cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-piridin-4-il-propil)-fenol
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 72, a partir do 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol (Exemplo 104), por tratamento com uma solução aquosa de HBr. MS (m/e) = 332,1 (MH+) .
Exemplo 106 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título com um rendimento pequeno por analogia como os passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2-cloro-4-metoxi-benzenoacético [N° de Registo no CAS 847604-18-6] e do ácido 1- (1-metiletil)-lff-benzotriazole-5-carboxílico [N° de Registo no CAS 306935-41-1], MS (m/e) = 428,2 (MH+) .
Exemplo 107 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-2-cinolin-4-il-l,1,1-trifluoro-butan-2-ol 141
Preparou-se o composto em título com um rendimento pequeno por analogia como os passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2-cloro-4-metoxi-benzenoacético [N° de Registo no CAS 847604-18-6] e do ácido cinolina-4-carboxílico [N° de Registo no CAS 21905-86-2]. MS (m/e) = 397,1 (MH+) .
Exemplo 108 3-Cloro-4-(2-cinolin-4-il-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil)-fenol
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 72, a partir do 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-cinnolin-4-il-l,1,l-trifluoro-butan-2-ol (Exemplo 107), por tratamento com solução aquosa de HBr. MS (m/e) = 383,2 (MH+) .
Exemplo 109 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título com um rendimento pequeno por analogia como os passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido 2-cloro-4-metoxi-benzenoacético [N° de Registo no CAS 847604-18-6] e do ácido pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico [N° de
Registo no CAS 16205-46-2]. MS (m/e) = 385,1 (MH+) . 142
Exemplo 110 3-Cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-plrazolo[1,5-a]piridin-3-il-propil)-fenol
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 72, a partir do 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol (Exemplo 109), por tratamento com uma solução aquosa de HBr. MS (m/e) = 371,1 (MH+) .
Exemplo 111 2-(2-Cloro-piridin-4-il)-3-{2-cloro-4-[3-(1H)-tetrazol-5-il)-propoxi-fenil}-l,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Passo 1: 2-(2-Cloro-piridin-4-il)-3-{2-cloro-4- [3-(1-trilil-(1H)-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-!,1,1-trifluoro-butan-2-ol
Adicionaram-se a uma suspensão de K2CO3 (93 mg) e Kl (90 mg) em N-metil-2-pirrolidona (0,5 mL), 5— (3— cloropropil)-1-(trifenilmetil)-lH-tetrazole (137 mg, CAS 823797-34-8, veja-se uma preparação em Bosmans et ai., WO 2005/003.124 Al, página 23) e de 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenol (99 mg, Exemplo 133) . Aqueceu-se a mistura a 60 °C durante 20 horas, altura em que uma CCF confirmou que a 143 transformação se havia quase completado. Deixou-se arrefecer a mistura e verteu-se sobre água. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavou-se o conjunto dos extractos uma vez com salmoura, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, gradiente de acetato de etilo em heptano) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido incolor (100 mg). MS (ião negativo, m/e) = 716,2 ((M-H)").
Passo 2: 2-(2-Cloro-piridin-4-il)-3-{2-cloro-4- [3-((lH)-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-!,1,1-trifluoro-butan-2-ol
Dissolveu-se 2- (2-cloro-piridin-4-il)-3-{2-cloro-4-[3- (1-trityl-(1H)-tetrazol-5-il)-propoxy]-fenil}-l, 1,1-trifluoro-butan-2-ol (80 mg, do passo anterior), em CH2CI2 (2,5 mL) . Adicionou-se ácido trifluoroacético (1,25 mL) à solução à t.a., e agitou-se a mistura durante 48 horas; observou-se uma transformação quase completa. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e diluiu-se com acetato de etilo e com água. Separaram-se as fases e lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, gradiente de acetato de etilo em heptano) para se obter o composto pretendido sob a forma de um sólido branco (46 mg). MS (m/e) = 476, 1 (MH+) .
Exemplo 112 144 3-(2-Cloro-4-hidroximetil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Dissolveu-se éster metílico do ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metilpropil]-benzóico (488 mg, Exemplo 135) em CH2CI2, sob árgon. Arrefeceu-se a solução até -15°C num banho de gelo/sal, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de DIBAL-H (1 M em CH2CI2, 3 mL) . Continuou a agitar-se e deixou-se a mistura aquecer até 0°C ao longo de um período de 2 horas. Verteu-se então a mistura sobre gelo/água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia rápida (silicagel, gradiente de acetato de etilo em heptano) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido incolor (200 mg). MS (m/e) = 380,1 (MH+) .
Exemplo 113 Ácido {3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenil}-acético
Passo 1: Éster 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-benzílico] do ácido metanossulfónico
Adicionou-se a uma solução de 3-(2-cloro-4-hidroximetil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1- 145 trifluoro-butan-2-ol (50 mg, Exemplo 112) em THF (1 mL) NEt3 (30 mg, 0,03 mL) sob árgon e a -10°C. Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (1 8mg, 0,01 mL) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se sucessivamente com solução saturada de KHCO3 e com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evaporou-se para se obter o composto pretendido sob a forma de um óleo viscoso amarelo-claro que se utilizou sem qualquer purificação adicional (53 mg) . MS (m/e) = 358,1 (MH+) .
Passo 2: {3-Cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metilpropil]-fenil}-acetonitrilo
Dissolveu-se éster 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-benzilico do ácido metanossulfónico (66 mg) em DMF à t.a. sob árgon. Adicionou-se cianeto de sódio (18 mg) e aqueceu-se a mistura a 85°C sob agitação durante 1,5 horas. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se com água e com salmoura. Secou-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre Na2S04 e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida (silicagel, gradiente de acetato de etilo em heptano) para se obter o composto pretendido sob a forma de um sólido incolor (34 mg). MS (m/e) = 389, 1 (MH+) .
Passo 3: Ácido {3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3, 3-trifluoro-2-hidroxi-l-metilpropil]-fenil}-acético 146
Suspendeu-se {3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4- il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metilpropil]-fenil}-acetonitrilo em solução aquosa concentrada de HC1 (3 mL) e agitou-se durante 1 hora a 80°C. Deixou-se arrefecer a mistura e verteu-se sobre água. Ajustou-se o pH da solução a 6-7 com uma solução diluida de NaOH. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo e secou-se o conjunto dos extractos sobre Na2S04, evaporando-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, gradiente de acetato de etilo em heptano) para se obter o composto pretendido sob a forma de um sólido incolor (16 mg) . MS (m/e) = 408,1 (MH+) .
Exemplo 114 Ácido 3-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenilj-propiónico
Passo 1: éster dietílico do ácido 2-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metilpropil]-benzil}-malónico
Suspendeu-se hidreto de sódio (a 60 % em óleo mineral, 165 mg) em THF (2 mL) sob árgon e à t.a.. Adicionou-se-lhe ácido dietilmalónico (165 mg, 0,12 mL) e agitou-se a mistura a 50°C durante 60 minutos. Observou-se a formação de algumas bolhas. Adicionou-se-lhe então uma solução de éster 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3- 147 trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-benzílico do ácido metanossulfónico (520 mg, obtido no passo 1 do Exemplo 113) em THF (3 mL) . Aqueceu-se a solução amarelo-claro resultante ao refluxo durante 40 minutos; uma análise por CCF no final revelou que se havia completado a transformação. Verteu-se a mistura reaccional sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, gradiente de acetato de etilo em heptano) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido incolor (214 mg). MS (m/e) = 522,2 (MH+) .
Passo 2: Éster etílico do ácido 3-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metilpropil]-fenil}-propiónico
Adicionou-se uma pequena quantidade de água (0,011 mL) a uma mistura de éster dietílico do ácido 2—{3— cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-benzil}-malónico (214 mg) e NaCl (29 mg) em DMSO (4 mL) . Aqueceu-se então a mistura a 140°C durante 7 dias. Verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, gradiente de acetato de etilo em heptano) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo incolor, viscoso (127 mg). MS (m/e) = 450, 1 (MH+) . 148
Passo 3: Ácido 3-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metilpropil]-fenil}-propiónico
Dissolveu-se éster etílico do ácido 3-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3, 3-trifluoro-2-hidroxi-l-metilpropil]-fenil}-propiónico (118 mg) em THF (1 mL) . Adicionou-se à solução uma solução aquosa 1 M de NaOH (1 mL) para se obter uma mistura amarelo-clara, turva. Agitou-se a mistura reaccional à t.a. durante 2,5 horas; obteve-se uma solução límpida nessa altura. Adicionou-se água e ajustou-se o pH a pH = 3 com solução aquosa diluída de HC1. Formou-se um precipitado incolor. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido incolor (78 mg). MS (ião negativo, m/e) = 420,1 (M-H)“.
Exemplo 115 3-(2-Cloro-5-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Passo 1: Éster metílico do ácido 2-cloro-5-metoxi-benzenoacético
Dissolveu-se ácido 2-cloro-5-metoxi- benzenoacético (10 g, N° de Registo no CAS 91367-10-1) em 149
MeOH (210 mL) e adicionou-se H2SO4 (0,7 mL) . Aqueceu-se então a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Removeu-se o metanol em vazio e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de NaHCCb e com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo castanho-claro (10,16 g) que se utilizou sem purificação adicional. RMN de 1H (δ, CDCI3) : 7,27 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,74 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H) .
Passo 2: Éster metílico do ácido 2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-propiónico
Dissolveu-se éster metílico do ácido 2-cloro-5-metoxi-benzenoacético (994 mg) em THF, e arrefeceu-se a -78°C. Adicionou-se-lhe gota a gota di-isopropilamideto de sódio (2 M em THF, 3,72 mL) e continuou a agitar-se durante mais 30 minutos. Adicionou-se iodometano (879 mg, 0,39 mL) e continuou a agitar-se durante 30 minutos. Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura reaccional aquecer durante 45 minutos. Verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânicos com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, acetato de etilo: heptano a 1:3) para se obter o composto pretendido sob a forma de um óleo amarelo (859 mg). RMN de ΧΗ (δ, CDC13) : 7,27 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 6,74 150 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 3,78 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H) , 1,48 (d, 3H).
Passo_3j_2- (2-Cloro-5-metoxi-fenil) - propionaldeído
Dissolveu-se éster metílico do ácido 2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-propiónico (850 mg) em tolueno (40 mL) e arrefeceu-se a -78°C. Adicionou-se-lhe ao longo de um período de 15 minutos hidreto de di-isobutilalumínio (a 20 % em tolueno, 3,69 mL) . Continuou a agitar-se durante mais 45 minutos a -78 °C. Adicionou-se metanol (2 mL) e em seguida uma solução 1 N de tartarato de potássio e sódio (10 mL) . Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura aquecer até à t.a.. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo-claro (710 mg) que se utilizou sem qualquer purificação adicional. RMN de (δ, CDC13) : 9,72 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 4,10 (q, 1H) , 3,79 (s, 3H), 1,43 (d, 3H).
Passo 4: 2-(2-Cloro-5-metoxi-fenil)-1-(2-cloro- piridin-4-il)-propan-l-ol
Dissolveu-se 2-cloro-4-iodopiridina (1,03 g, N° de Registo no CAS 153034-86-7) em THF (50 mL), e adicionou-se-lhe ao longo de 3 minutos uma solução de complexo de cloreto de isopropilmagnésio com cloreto de lítio (a 14 % 151 em THF, 3,13 mL) . Arrefeceu-se a mistura com um banho de gelo e adicionou-se à mistura, gota a gota durante um período de 10 minutos 2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-propionaldeído (710 mg) dissolvido em THF (20 mL) . Continuou a agitar-se durante 1,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre água, extraiu-se com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, gradiente de acetato de etilo em heptano) para se obter o composto pretendido sob a forma de um óleo amarelo (734 mg). MS (m/e) =312,0 (MH+) .
Passo 5: 2-(2-Cloro-5-metoxi-fenil)-1-(2-cloro- piridin-4-il)-propan-l-ona
Dissolveu-se 2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-(2- cloro-piridin-4-il)-propan-l-ol (140 mg) em CH2CI2 (20 mL) . Adicionaram-se a esta solução peneiros moleculares 3 À (140 mg) e em seguida per-rutenato de tetrapropilamónio (15,8 mg) e 4-óxido de 4-metil-morfolina (121 mg) . Agitou-se a mistura durante 2 horas. Aplicou-se directamente a mistura reaccional sobre uma coluna em silicagel e eluíu-se a coluna com acetato de etilo:heptano a 3:7. Misturaram-se as fracções apropriadas e evaporou-se para se obter o composto em título sob a forma de uma goma incolor (113 mg). MS (ião negativo, m/e) = 308,4 ((Μ—H)“) .
Passo 6: 3-(2-Cloro-5-metoxi-fenil)-2-(2-cloro- piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol 152
Obteve-se este material por analogia com o passo 5 do exemplo 1, a partir da 2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-propan-l-ona (110 mg), por tratamento com trifluorometiltrimetilsilano (2 N em THF, 0,39 mL) e com trihidrato de fluoreto de tetrabutilamónio (78 mg). Obteve-se o composto em titulo sob a forma de uma goma incolor (70 mg). MS (m/e) = 380,1 (MH+) .
Exemplo 116 4-Cloro-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenol
Dissolveu-se 3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol (Exemplo 115, 293 mg) em CH2C12 (30 mL) e arrefeceu-se a 0°C.dicionou-se-lhe gota a gota uma solução de tribrometo de boro (1 M em CH2C12, 3,08 mL) e continuou a agitar-se a 0°C mais 1 hora. Diluiu-se a mistura reaccional com CH2C12, extraiu-se com uma solução saturada de NaHCCb e com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, acetato de etilo em heptano a 3:7) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido incolor (230 mg). MS (m/e) = 366,0 (MH+) .
Exemplo 117 153 Éster metílico do ácido 3-(2,4-Dicloro-fenil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanóico
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico [N° de Registo no CAS 5521-61-9], eu se havia produzido a partir da 2,6-dimetilpirazina seguindo um processo de Vishweshwar et ai.; J. Org. Chem. 2002, 2, 556. No passo 4, utilizou-se a título de agente alquilante o éster metílico do ácido bromo-acético e utilizou-se o processo melhorado que se segue: depois de adicionar NaH à t.a. agitou-se a mistura reaccional a 45°C durante 3 h. Depois de se arrefecer a 5°C, adicionou-se o éster metílico do ácido bromo-acético e agitou-se a mistura reaccional a 35°C durante 3 h, verteu-se sobre água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. MS (m/e) = 423, 1 [MH+] .
Exemplo 118 3-(2,4-Dicloro-fenil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanoic
Dissolveu-se éster metílico do ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanóico (Exemplo 117, 42 mg) em MeOH (1 mL) , tratou-se com uma solução aquosa 1 N de NaOH (0,2 mL) 154 e agitou-se a 40°C durante 5 h . Evaporou-se o MeOH em vazio e adicionou-se uma solução aquosa 1 N de HC1 (0,2 mL) . Extraiu-se a suspensão resultante por duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, acetato de etilo em heptano a 2:1) para se obter o composto em título sob a forma de um semi-sólido incolor (30 mg). MS (m/e) = 409, 3 (MH+) .
Exemplo 119 4-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-lH-piridin-2-ona
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metílico do ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 2-benziloxi-isonicotínico (que se produziu tal como se descreve adiante, a partir do ácido 2-cloro-isonicotínico), levando ao 2-(2-benziloxi-piridin-4-il)-3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, seguindo-se uma clivagem do grupo protector benzilo por hidrogenação sobre Pd a 10 % sobre C (0,75 g) em acetato de etilo (150 mL). No passo 4, utilizou-se iodeto de metilo a título de agente alquilante, e o processo melhorado que se descreveu no exemplo 117. MS (m/e) = 364,0 [MH+] .
Preparação do ácido 2-benziloxi-isonicotínico: 155
Dissolveram-se ácido 2-cloro-isonicotinico (9,45 g) e álcool benzilico (12,977 g) em NMP (180 mL), e tratou-se com tBuOK (20,2 g) a entre 10-25°C. Agitou-se então a mistura reaccional a 125°C (temperatura do banho) durante 6 h, arrefece-se até à t.a., verteu-se sobre água (1.500 mL) e extraiu-se por duas vezes com água. Tratou-se o conjunto das fases aquosas com solução aquosa concentrada de HC1 até pH 3 (16 mL) . Passados 10 minutos separou-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob alto vácuo, para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido branco sujo (9,8 g). MS (m/e) = 228,1 (M-H).
Exemplo 120 Éster metílico do ácido {4-[2-(2,4-cicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético
Dissolveu-se 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluorometil-propil]-lH-piridin-2-ona (Exemplo 119, 158 mg) em tolueno (5 mL) , e tratou-se com éster metilico do ácido bromo-acético (0,03 mL) e carbonato de prata (53 mg). Agitou-se então a mistura reaccional a 145°C (temperatura do banho) durante 3,5 h, arrefeceu-se até à t.a., filtrou-se e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida (10 g de silicagel, acetato de etilo/heptano a 1:9) para se obter o composto em titulo sob a forma de um óleo incolor (30 mg). MS (m/e) = 438,3 (MH+) . 156
Exemplo 121 Éster metíllco do ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-acético
Dissolveu-se 4- [2- (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluorometil-propil]-lH-piridin-2-ona (Exemplo 119, 100 mg) em THF (10 mL) , e tratou-se com t-BuOK (34 mg). Passados 5 minutos de agitação, adicionou-se éster metilico do ácido bromo-acético (0,03 mL) e agitou-se a mistura reaccional a 55°C durante 17 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até à t.a., verteu-se sobre água (50 mL) e extraiu-se por duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre MS04 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (10 g de silicagel, acetato de etilo/heptano a 30:70) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido ceroso incolor (49 mg). MS (m/e) = 438,1 (MH+) .
Exemplo 122 Ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-2-oxo-2H-piridin-l-il}-acético
Dissolveu-se éster metilico do ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-2-oxo-2H- 157 piridin-l-il}-acético (Exemplo 121, 40 mg) em MeOH (1 mL), e tratou-se com NaOH 1 N (0,183 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 55 °C (temperatura do banho) durante 2 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até à t.a., ajustou-se o seu pH a pH 2 por adição de uma solução aquosa 1 N de HC1, e evaporou-se o MeOH em vazio. Extraiu-se a suspensão resultante por duas vezes com acetato de etilo, lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vazio, levando ao composto em titulo sob a forma de um sólido branco sujo (33 mg). MS (m/e) = 424,1 (MH+) .
Exemplo 123 2— {4—[2- (2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetamida
Preparou-se o composto em titulo analogamente ao Exemplo 120, a partir da 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-lH-piridin-2-ona (Exemplo 119, 100 mg) e da 2-bromo-acetamida (45 mg) . MS (m/e) = 423,1 (MH+) .
Exemplo 124 3- (2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-4-il]-butan-2-ol 158
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 120, a partir da 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-
hidroxi-l-trifluorometil-propil]-lH-piridin-2-ona (Exemplo 119, 100 mg) e de l-bromo-2-metoxi-etano (0,031 mL) . MS (m/e) = 423, 1 (MH+) .
Exemplo 125 {4-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxy}-acetonitrilo
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 120, a partir da 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1- hidroxi-l-trifluorometil-propil]-lH-piridin-2-ona (Exemplo 119, 100 mg) e do bromo-acetonitrilo (0,022 mL). MS (m/e) = 405,2 (MH+) .
Exemplo 126 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-butan-2-ol
Dissolveu-se éster metílico do ácido {4— [2— (2,4 — dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético (Exemplo 120, 70 mg) em THF (5 mL) , e tratou-se com LiBH4 (10 mg) . Passadas 2 h de agitação a 45°C, adicionou-se mais uma porção de LiBH4 (5 mg)e agitou-se a mistura reaccional a 45°C durante mais 2 h. Depois de arrefecer até à t.a., adicionaram-se à mistura 3 gotas de 159 uma solução aquosa 1 N de HCl, e em seguida água (5 mL) . Extraiu-se então a mistura reaccional por duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida (10 g de silicagel, acetato de etilo/heptano a 30:70) para se obter o composto em titulo sob a forma de uma espuma incolor (52 mg). MS (m/e) = 410,3 (MH+) .
Exemplo 127 2—{4—[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-l-morfolin-4-il-etanona
Passo 1: Preparação do ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético
Dissolveu-se éster metílico do ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxy}-acético (Exemplo 120, 190 mg) em MeOH (3 mL), e tratou-se com NaOH 1 N (0,87 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 55 °C (temperatura do banho) durante 2 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até à t.a., ajustou-se o pH a pH 2 adicionando solução aquosa 1 N de HCl, e evaporou-se o MeOH em vazio. Extraiu-se então a suspensão resultante por duas vezes com acetato de etilo, lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, 160 secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vazio, levando ao composto em título sob a forma de um sólido amorfo amarelo-claro (180 mg). MS (m/e) = 424,1 (MH+) .
Passo 2: 2-{4- [2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-l-morfolin-4-il-etanona
Trataram-se ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético (180 mg) e morfolina (0,04 mL) em DMF (6 mL), com 4-metil-morfolina (0,140 mL) e HBTU (241 mg). Agitou-se a mistura reaccional à t.a. durante 17 h. Diluiu-se a mistura reaccional com água (50 mL) e extraiu-se por duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (10 g de silicagel, acetato de etilo/heptano a 70:30) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (134 mg). MS (m/e) = 492,9 (MH+) .
Exemplo 128 Éster metílico do ácido 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzóico
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do 161 ácido 2,4-diclorobenzenoacético [N° de Registo no CAS 91361-41-0] e do ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico [N° de Registo no CAS 5521-61-9], que se havia produzido a partir de 2,6-dimetilpirazina seguindo um processo de Vishweshwar et al.; J. Org. Chem. 2002, 2, 556. No passo 4, utilizou-se a titulo de agente alquilante o éster etílico do ácido 4-bromometil-benzóico, e recorreu-se ao processo melhorado descrito no Exemplo 117. MS (m/e) = 513,3 [MH+] .
Exemplo 129 Ácido 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzóico
Preparou-se o composto em título analogamente ao Exemplo 118, a partir de éster etílico do ácido 4—[2— (2,4 — dicloro-fenil)-4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzóico (Exemplo 128, 274 mg), sob a forma de um sólido branco sujo (165 mg). MS (m/e) = 483,3 (MH+) .
Exemplo 130 Éster metílico do ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzóico
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metílico do 162 ácido 4-cloro-3-metoxicarbonilmetil-benzóico [N° de Registo no CAS 600047-41-8] e do ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico [N° de Registo no CAS 5521-61-9], o qual se produzira a partir de 2,6-dimetilpirazina seguindo um processo de Vishweshwar et al.; J. Org. Chem. 2002, 2, 556. No passo 4, utilizou-se iodeto de metilo a titulo de agente alquilante bem como o processo melhorado descrito no Exemplo 117. MS (m/e) = 389,4 [MH+] .
Exemplo 131 Ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzóico
Preparou-se o composto em titulo analogamente ao Exemplo 118, a partir do éster metilico do ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzóico (Exemplo 130, 50 mg), sob a forma de um sólido branco(47 mg). MS (m/e) = 373,1 (MH+) .
Exemplo 132 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Pode preparar-se o composto em titulo por analogia com os passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metilico do ácido (2-cloro-5-metoxi-fenil)-acético 163 [N° de Registo no CAS 90919-41-8] e do éster metílico do ácido 2-cloro-isonicotinico.
Em alternativa, também se podem substituir os passos 2 e 3 pelo seguinte processo melhorado num único passo:
Dissolveram-se 2-cloro-N-metoxi-N-metil- isonicotinamida [N° de Registo no CAS 250263-39-9] (24,6 g) e l-bromometil-2-cloro-4-metoxi-benzeno [N° de Registo no CAS 54788-17-9] (34,7 g) em THF (720 mL), arrefeceu-se a -72°C e tratou-se ao longo de 1,3 h com n-BuLi 1,6 M em n-hexano sem que a temperatura passe dos -70°C. Agitou-se a mistura reaccional a -72°C durante 15 minutos, aqueceu-se até -20°C (duração: 35 minutos) e tratou-se com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (400 mL) . Passados 5 minutos, extraiu-se a mistura reaccional por duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com uma solução aquosa saturada de NH4C1, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter um óleo cor-de-laranja (46,5 g) . Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (600 g de silicagel, acetato de etilo em heptano a 1:1) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo viscoso cor-de-laranja (17,1 g). MS (M-H: 294,2).
No passo 4, utilizou-se iodeto de metilo a título de agente alquilante bem como o processo melhorado descrito no Exemplo 117. MS (m/e) = 378, 4 [MH+] . 164
Exemplo 133 3-Cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenol
Dissolveu-se 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol (Exemplo 132, 48 mg) em solução aquosa a 48 % de HBr (0,9 mL) e agitou-se a 105°C (temperatura do banho), durante 4 h. Verteu-se então a mistura reaccional sobre salmoura gelada e solução aquosa saturada de NaHCCh e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre MgSCV e evaporou-se em vazio. Purificou-se o resíduo castanho resultante por cromatografia rápida (8 g de silicagel, acetato de etilo/heptano a 1:4) para se obter o composto em título sob a forma de um semi-sólido branco-sujo (34 mg). MS (m/e) = 364,0 (M-H).
Exemplo 134 2-{3-Cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenoxi}-2-metil-propionamida
Tratou-se uma mistura de 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metilpropil]-fenol (Exemplo 133, 200 mg) e 2-bromo-2-metil-propionamida 165 (272 mg) em dimetilacetamida (1 mL) com hidróxido de sódio (66 mg) e agitou-se à t.a. durante 17 h. Adicionou-se mais uma porção de 2-bromo-2-metil-propionamida (272 mg) e em seguida de hidróxido de sódio (66 mg), e continuou a agitar-se a mistura reaccional durante 2 h à t.a. Repetiu-se este processo uma última vez, e diluiu-se a mistura reaccional com água gelada (10 mL), neutralizou-se com solução aquosa 1 N de HC1, extraiu-se com acetato de etilo (2 x) , secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida (20 g de silicagel, acetato de etilo/heptano a 1:2) para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido seroso branco sujo (170 mg). MS (m/e) = 451,0 (MH+) .
Exemplo 135 Éster metíllco do ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-benzóico a
Passo 1: Preparação do éster 3-cloro-4-12- (2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propilj-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico
Tratou-se o 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metilpropil]-fenol (Exemplo 133, 1,83 g) em diclorometano (80 mL) com trietilamina (1,6 mL), arrefeceu-se a -20°C e tratou-se com anidrido do ácido trifluorometanossulfónico (0,99 mL) durante 10 minutos. 166
Agitou-se a mistura reaccional a -20°C durante 15 minutos e 1 h à t.a., e em seguida diluiu-se com diclorometano (80 mL). Lavou-se a fase orgânica com água (2 x) e com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vazio. Agitou-se o resíduo sólido com uma pequena quantidade de heptano/acetato de etilo, filtrou-se e secou-se em lato vácuo levando ao composto em título sob a forma de um sólido castanho-claro (1,97 g). MS (m/e) = 498, 0 (MH+) .
Passo 2: Preparação de éster metílico do ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-benzóico
Tratou-se éster 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (1,9 g) em DMSO (19 mL) e MeOH (1,73 mL) com acetato de paládio (43 mg) e 1,3-bis (difenilfosfino)propano (DPPP) (79 mg). Introduziu-se monóxido de carbono na mistura reaccional durante 10 minutos sob agitação e continuou a agitar-se sob uma atmosfera de CO durante mais 3 h a 70°C (temperatura do banho). Verteu-se a mistura reaccional escura sobre água gelada (200 mL) e solução aquosa 1 N de HCl (24 mL) , e extraiu-se por duas vezes com acetato de etilo. lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (2 x), secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (50 g de silicagel, acetato de etilo:25-30/heptano: 75-70) para se obter o 167 composto em título sob a forma de uma espuma branca (924 mg) . MS (m/e) = 408,0 (MH+) .
Exemplo 136 Éster metílico do ácido 4-[2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxílico
Formado como subproduto durante a preparação do Exemplo 135 (Passo 2) :
Partindo do éster 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil] -fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (1,9 g), obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amorfo incolor (339 mg) . MS (m/e) = 432,1 (MH+) .
Exemplo 137 Ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-benzóico
Tratou-se éster metílico do ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metilpropil]-benzóico (Exemplo 135, 62 mg) em THF (1,5 mL) e MeOH (0,3 mL) com uma solução aquosa 1 M de LiOH (0,228 mL) e agitou-se durante 2 h a 65°C (temperatura do banho) . Evaporaram-se os solventes orgânicos em vazio e diluiu-se o 168 resíduo com água (2 mL) acidificando-se com uma solução aquosa 1 M de HC1 (0,3 mL) . Separou-se o precipitado por filtração e secou-se sob alto vácuo, levando ao composto em título sob a forma de um sólido branco (54 mg) . MS (m/e) = 392,2 (M-H).
Exemplo 138 Ácido 4-[2-(4-carboxi-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título de forma análoga ao Exemplo 137, a partir de éster metílico do ácido 4 — [2— (2-cloro-4-metoxicarbonil-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxílico (Exemplo 136, 100 mg) . Obteve-se o composto sob a forma de um sólido amarelo-claro (58 mg). MS (m/e) = 402,4 (M-H).
Exemplo 139 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol
Tratou-se 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol (Exemplo 132, 0,38 g) em etilmetilcetona (5 mL) com iodeto de sódio (600 mg) e com Hl a 57 % (0,132 mL) e aqueceu-se durante 2,5 h ao refluxo. Concentrou-se então a mistura reaccional em vazio, diluiu-se com água, e ajustou-se o pH a 7 com uma solução 169 aquosa saturada de NaHC03. Extraiu-se a mistura por duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com solução 0,5 M de tiossulfato de sódio e com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida (20 g de silicagel, acetato de etilo/heptano a 20:80) para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (375 mg). MS (m/e) = 471,9 (MH+) .
Exemplo 140 Éster etílico do ácido 4-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico
Tratou-se uma mistura de 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (Exemplo 139, 92 mg), ácido 4-etoxicarbonilfenilborónico (42 mg) e complexo de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) com diclorometano em dioxano (0,7 mL), com água (0,4 mL) e com uma solução aquosa 2 N de Na2C03 (0, 351 mL) e agitou-se a 80°C sob árgon durante 16 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à t.a., diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (10 g de silicagel, acetato de etilo/heptano a 1:2) para se obter o composto em título sob a forma de um material amarelo-claro (78 mg) . MS (m/e) = 494,2 (MH+) . 170
Exemplo 141 Ácido 4-{4- [2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico
Obteve-se o composto em título por um processo análogo ao do Exemplo 137, a partir de éster metílico do ácido 4—{4—[2—(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico (Exemplo 140, 67 mg) . Obteve-se o composto sob a forma de um sólido branco (44 mg). MS (m/e) = 464,1 (M-H).
Exemplo 142 Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico
Obteve-se o composto em título de uma forma análoga ao Exemplo 140, a partir de 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (Exemplo 139, 100 mg) e de ácido 3- metoxicarbonilfenilborónico (57 mg). Obteve-se o composto sob a forma de um óleo viscoso incolor (60 mg) . MS (m/e) = 480,1 (MH+) .
Exemplo 143 171 Ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico
Obteve-se o composto em título de uma forma análoga ao Exemplo 137, a partir de éster metílico do ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico (Exemplo 142, 4 6 mg) . Obteve-se o composto sob a forma de um sólido branco (39 mg). MS (m/e) = 464,1 (M-H).
Exemplo 144 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol
Obteve-se o composto em título de uma forma análoga ao Exemplo 139, a partir do 3-(2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol (Exemplo 34, 800 mg) . Obteve-se o composto sob a forma de um sólido amarelo-claro (786 mg) . MS (m/e) = 460,1 (MH+) .
Exemplo 145 Éster metílico do ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico
Obteve-se o composto em título de uma forma análoga ao Exemplo 140, a partir do 3-(2-cloro-4-fluoro- 172 fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (Exemplo 144, 97 mg) e do ácido 3- metoxicarbonilfenilborónico (57 mg) . Obteve-se o composto sob a forma de um óleo viscoso incolor (82 mg) . MS (m/e) = 468,1 (MH+) .
Exemplo 146 5-{4-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-2-fluoro-benzonitrilo
Obteve-se o composto em título de uma forma análoga ao Exemplo 140, a partir do 3-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1, l-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (Exemplo 144, 120 mg) e de ácido 3-ciano-4- fluorofenilborónico (65 mg). Obteve-se o composto sob a forma de um óleo viscoso incolor (104 mg). MS (m/e) = 453,1 (MH+) .
Exemplo 147 Ácido 3—{4— [2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico
Obteve-se o composto em título de um modo análogo ao Exemplo 137, a partir de éster metílico do ácido 3 — {4 — [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico (Exemplo 145, 73 mg). 173
Obteve-se o composto sob a forma de um sólido branco (32 mg). MS (m/e) = 452,0 (M-H).
Exemplo 148 Éster etílico do ácido 4'-[2-(2-cloro-4- trifluorometanossulfoniloxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Aqueceu-se uma mistura de éster 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (Exemplo 135-Passo 1, 1,0 g) e éster etílico do ácido piperidina-4-carboxílico (0,773 mL) em l-metil-2-pirrolidona (10 mL) a 220°C num forno de micro-ondas durante 30 minutos. Diluiu-se então a mistura reaccional com água (100 mL), e extraiu-se por duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura; secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (70 g de silicagel, heptano/éster isopropílico do ácido acético de 80/20 a 70/30) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo viscoso amarelo-claro (119 mg). MS (m/e) = 619,2 (MH+) .
Exemplo 149 174 Ácido 4'-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi- 1- trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Obteve-se o composto em título de uma forma análoga ao Exemplo 137, a partir de éster etílico do ácido 4'-[2-(2-cloro-4-trifluorometanossulfoniloxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (Exemplo 148, 89 mg).
Obteve-se o composto sob a forma de um material amorfo amarelo-claro (46 mg). MS (m/e) = 457,2 (M-H).
Exemplo 150 Éster etílico do ácido 2-cloro-5-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin- 2- il}-benzóico
Obteve-se o composto em título por um processo análogo ao Exemplo 140, a partir de 3-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (Exemplo 144, 100 mg) e de ácido 4-cloro-3- (etoxicarbonil)fenilborónico (75 mg). Obteve-se o composto sob a forma de um óleo viscoso incolor (90 mg) . MS (m/e) = 516,3 (MH+) .
Exemplo 151 175 Éster etílico do ácido 5-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-2-fluoro-benzóico
Obteve-se o composto em título de um modo análogo ao Exemplo 140, a partir de 3-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (Exemplo 144, 100 mg) e de ácido 3-etoxicarbonil-4- fluorofenilborónico (69 mg). Obteve-se o composto sob a forma de um óleo viscoso incolor (66 mg). MS (m/e) = 500,1 (MH+) .
Exemplo 152 Ácido 5—{4— [2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-2-fluoro-benzóico
Obteve-se o composto em título de uma forma análoga ao Exemplo 137, a partir de éster etílico do ácido 5-{4 - [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-2-fluorobenzóico (Exemplo 151, 56 mg) . Obteve-se o composto sob a forma de um óleo viscoso incolor (40 mg). MS (m/e) = 472,1 (M-H).
Exemplo 153 Ácido 2-cloro-5-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico 176
Obteve-se o composto em título por um processo análogo ao do Exemplo 137, a partir do éster etílico do ácido 2-cloro-5-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico (Exemplo 150, 79 mg) . Obteve-se o composto sob a forma de um sólido branco (49 mg) . MS (m/e) = 488,2 (MH+) .
Exemplo 154 Éster etílico do ácido 4'-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Obteve-se o composto em título por um processo análogo ao do Exemplo 148, a partir do 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (Exemplo 139, 200 mg) . Obteve-se o composto sob a forma de um sólido amorfo amarelo-claro (138 mg). MS (m/e) = 501,1 (MH+) .
Exemplo 155 Ácido 4' — [ 2— (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Obteve-se o composto em título por um processo análogo ao do Exemplo 137, a partir do éster etílico do ácido 4'-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l- 177 trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (Exemplo 154, 58 mg).
Obteve-se o composto sob a forma de um sólido amorfo incolor (49 mg). MS (m/e) = 471,1 (MH+) .
Exemplo 156 Ácido 4'—[2—(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Passo 1: Preparação do éster etílico do ácido 4'-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil] -3, 4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Tratou-se éster etílico do ácido 4'- [2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (Exemplo 154, 57 mg) em diclorometano (0,5 mL) sob árgon, com uma solução 1 M de BBr3 em diclorometano (0,341 mL). Verteu-se a solução sobre água e gelo/NaHCCh, extraiu-se por duas vezes com diclorometano. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre MgSCu e evaporou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (4 g de silicagel, heptano/acetato de etilo a 2/1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amorfo incolor (41 mg). MS (m/e) = 487,2 (MH+) . 178
Passo 2: Preparação do éster etílico do ácido 4'-[2-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Fizeram-se reagir éster etílico do ácido 4' — [2— (2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (Passo 1, 31 mg) e carbonato de prata (18 mg) em DMF (1 mL), com iodoetano (0,006 mL) e agitou-se a 80°C durante 17 h. Verteu-se a mistura reaccional sobre água (10 mL) , e extraiu-se por duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (4 g de silicagel, heptano/acetato de etilo a 2/1) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amorfo incolor (21 mg) . MS (m/e) = 515,3 (MH+) .
Passo 3: Preparação do ácido 4'-[2-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil[-3,4,5,βίοι rahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Obteve-se o composto em título por um processo análogo ao do Exemplo 137, a partir do éster etílico do ácido 4'-[2-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (Passo 2, 20 mg). Obteve-se 179 o composto sob a forma de um sólido amorfo amarelo-claro (17 mg). MS (m/e) = 485,5 (M-H).
Exemplo 157 1,1,l-Trifluoro-3-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Passo 1: 2-(6-Metoxi-4-metil)-piridin-3-il)-1- piridin-4-il)-propan-l-ona
Adicionou-se 5-bromo-2-metoxi-4-metilpiridina ([N° de Registo no CAS 164513-39-7], 202 mg) a carbonato de césio (488 mg), 4-propionilpiridina ([N° de Registo no CAS 1701-69-5], 165 mg), e cloro(di-2-norbornilfosfino)(2- dimetilaminometilferrocen-l-il)paládio(II), ([N° de Registo no CAS 614753-51-4], 11 mg), em dioxano (2 mL) . Aqueceu-se a mistura num tubo selado a 120°C de um dia para o outro. Uma purificação por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Gemini Axia-C18, gradiente de solvente 20-95 % de CH3CN em solução aquosa de ácido fórmico a 0,1 %) proporcionou o composto em título (30 mg). MS (m/e) = 257,1 [M+H+] .
Passo 2: 1,1,l-Trifluoro-3-(6-metoxi-4-metil- piridin-3-il)-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Obteve-se este material por um processo análogo ao do passo 5 do Exemplo 1, a partir de 2-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-l-piridin-4-il-propan-l-ona (30 mg), 180 por tratamento com uma solução de trihidrato de fluoreto de tetrabutilamónio (0,1 M em THF, 0,23 mL) e com trifluorometiltrimetilsilano (2 M em THF, 0,13 mL) . Uma purificação por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Gemini Axia-C18, gradiente de solventes de 20-95 % de CH3CN em solução aquosa de ácido fórmico a 0,1 %) proporcionou o composto em titulo (9.6 mg). MS (m/e) = 327,1 [M+H+] .
Exemplo 158 1,1,l-Trifluoro-2-piridin-4-il-3-quinolin-3-il- butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo (14,5 mg) por um processo análogo ao dos passos 1 e 2 do Exemplo 157, a partir de 3-bromoquinolina (N° de Registo no CAS 5332-24-1) , e de 4-propionilpiridina (N° de Registo no CAS 1701-69-5). MS (m/e) = 333,1 [M+H+] .
Exemplo 159 3-(3,4-Dicloro-fenil)-l,1,l-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo (7,8 mg) por um processo análogo ao dos passos 1 e 2 do Exemplo 157, a partir de l-bromo-3,4-diclorobenzeno (N° de Registo no CAS 18282-59-2), e de 4-propionilpiridina (N° de Registo no CAS 1701-69-5). MS (m/e) = 350, 1 [M+H+] . 181
Exemplo 160 1.1.1- Trifluoro-3-(4-metoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título (43,4 mg) Exemplo 157, a partir de 4-bromoanisole (N° de Registo no CAS 104-92-7), e de 4-propionilpiridina (N° de Registo no CAS 1701-69-5). MS (m/e) = 312,1 [M+H+] .
Exemplo 161 1.1.1- Trifluoro-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título (21,8 mg) por um processo análogo ao dos passos 1 e 2 do Exemplo 157, a partir de 2-bromo-5-metoxitolueno (N° de Registo no CAS 27060-75-9), e de 4-propionilpiridina (N° de Registo no CAS 1701-69-5). MS (m/e) = 326, 1 [M+H+] .
Exemplo 162 3-(2,4-Difluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título (5,7 mg) por um processo análogo ao dos passos 1 e 2 do Exemplo 157, a 182 partir de l-bromo-2,4-difluorobenzeno (N° de Registo no CAS 348-57-2), e de 4-propionilpiridina (N° de Registo no CAS 1701-69-5). MS (m/e) = 318,1 [M+H+] .
Exemplo 163 1.1.1- Trifluoro-3-(2-metoxi-naftalen-l-il)-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo (6,0 mg) por um processo análogo ao dos passos 1 e 2 do Exemplo 157, a partir de l-bromo-2-metoxinaftaleno (N° de Registo no CAS 3401-47-6), e de 4-propionilpiridina (N° de Registo no CAS 1701-69-5). MS (m/e) = 362,2 [M+H+] .
Exemplo 164 1.1.1- Trifluoro-3-naphthalen-2-il-2-piridin-4-il- butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo (5,3 mg) por um processo análogo ao dos passos 1 e 2 do Exemplo 157, a partir de 2-bromonaftaleeeno (N° de Registo no CAS 580-13-2), e de 4-propionilpiridina (N° de Registo no CAS 1701-69-5) . MS (m/e) = 332,2 [M+H+] .
Exemplo 165 183 3-(2-Cloro-4-dialilamino-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Passo 1: 1-(4-Amino-2-cloro-fenil)-etanona
Adicionou-se ferro (2,7 g) , cloreto de amónio (2,6 g) e água (8,1 mL) a uma solução de 1-(2-cloro-4-nitro-fenil)-etanona ([N° de Registo no CAS 67818-41-1], 960 mg) em etanol (68 mL), a qual havia sido obtida a partir de cloreto de 2-cloro-4-nitro-benzoílo e de éster dimetilico do ácido malónico, de acordo com um processo de Dai et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6066. Aqueceu-se a mistura durante 1 h ao refluxo. Adicionou-se DCM (35 mL), agitou-se durante 2 minutos e filtrou-se através de Celite. Lavou-se o resíduo com DCM (50 mL) . Adicionou-se água (100 mL) ao conjunto das fases orgânicas, e depois extraiu-se com DCM. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se em vazio para se obter o composto em título (837 mg) sob a forma de um óleo amarelo-claro, que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional. MS (m/e) = 170,1 [M+H+] .
Passo 2: 1-(2-Cloro-4-dialilamino-fenil)-etanona
Aqueceu-se uma mistura de brometo de alilo (1,5 mL) , carbonato de potássio (1,5 g) e 1-(4-amino-2-cloro-fenil)-etanona em DMF (4 mL), a 90°C durante 15 h. Adicionou-se água (50 mL) , e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre 184
Na2SC>4 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, acetato de etilo/heptano de 0:100 a 30:70) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo amarelo-claro (400 mg). MS (m/e) = 250,2 [M+H+] .
Passo_3j_2- (2-Cloro-4-dialilamino-fenil) - propionaldeído
Adicionou-se terc-butilato de potássio (1,33 g) a uma solução de 1-(2-cloro-4-dialilamino-fenil)-etanona (2,36 g) e cloreto de (metoximetil) trifenilfosfónio (N° de Registo no CAS 4009-98-7], 3,75 g), em THF (55 mL). Agitou-se a mistura durante 1 h à temperatura ambiente. Adicionaram-se mais cloreto de (metoximetil)trifenilfosfónio (324 mg) e terc-butilato de potássio (133 mg) e continuou a agitar-se durante 1 h. Adicionaram-se mais cloreto de (metoximetil)trifenilfosfónio (324 mg) e terc-butilato de potássio (133 mg) e continuou a agitar-se durante 30 minutos. Adicionou-se HC1 (em solução aquosa a 25 %, 15 mL). Agitou-se a mistura durante 1 h à temperatura ambiente e depois durante 45 minutos a 50°C. Adicionou-se água (100 mL) , neutralizou-se cuidadosamente por adição de bicarbonato de sódio, e depois extraiu-se com DCM. Secou-se sobre o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, acetato de etilo/heptano 185 de 0:100 a 20:80), para se obter o composto em título sob a forma de um óleo amarelo (2,1 g). MS (m/e) = 264,1 [M+H+] .
Passo 4: 3-(2-Cloro-4-dialilamino-fenil)-2-(2- cloro-piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título (100 mg) por um processo análogo ao dos passos 4 a 6 do Exemplo 115, a partir de 2-(2-cloro-4-dialilamino-fenil)-propionaldeído, e de 2-cloro-4-iodopiridina (N° de Registo no CAS 153034-86-7). Óleo amarelo-claro. MS (m/e) = 445,2 [M+H+] .
Exemplo 166 N-{3-Cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil)-fenil}-metanossulfonamida
Passo 1: 3-(4-Amino-2-cloro-fenil)-2-(2-cloro- piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol
Aqueceu-se ao refluxo durante 3 h uma solução de ácido 1,3-dimetilbarbitúrico ([N° de Registo no CAS 769-42-6], 828 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (230 mg) e 3- (2-Cloro-4-dialilamino-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol (590 mg), em DCM (120 mL). Adicionou-se-lhe NaOH (aquoso, 1 N) e extraiu-se com DCM. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2SC>4 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por 186 cromatografia rápida (silicagel, acetato de etilo/heptano de 0:100 a 50:50) para se obter o composto em título sob a forma de uma goma amarelo-claro (370 mg). MS (m/e) = 365.0 [M+H+] .
Passo 2: N-{3-Cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metilpropil]-fenil}-metanossulfonamida
Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (60 mg) a uma solução de 3-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol (38 mg) em piridina (1 mL) . Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Uma purificação por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Gemini Axia-C18, gradiente de solventes de 20-95 % de CH3CN em solução aquosa de ácido fórmico a 0,1%) proporcionou o composto em título (41 mg) sob a forma de uma espuma branca. MS (m/e) = 443, 1 [M+H+] .
Exemplo 167 N-(3-Cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenil}-benzamida
Adicionaram-se N,N-di-isopropiletilamina (0,117 mL) e cloreto de benzoílo (0,024 mL) a uma solução de 3—(4— amino-2-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol (25 mg) em DCM (3 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h e depois 187 concentrou-se em vazio. Uma purificação por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Gemini Axia-Cl8, gradiente de solventes de 30-95 % de CH3CN em solução aquosa de ácido fórmico a 0,1 %) proporcionou o composto em titulo (35 mg) sob a forma de uma espuma branca. MS (m/e) = 469,2 [M+H+] .
Exemplo 168 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(6-cloro-piridin-3-il) -1,1, l-trifluoro-butan-2-ol
Preparou-se o composto em titulo (5 mg) por um processo análogo aos passos 3 e 4 do Exemplo 165, a parir da 2-cloro-4-fluoroacetofenona (N° de Registo no CAS 700-35-6), e de 2-cloro-5-iodopiridina (N° de Registo no CAS 69045-79-0). Sólido branco. MS (m/e) = 368,0 [M+H+] .
Exemplo 169 Ácido 5-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxílico
Aqueceu-se ao refluxo uma solução de 3-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol (100 mg), trietilamina (0,4 mL) , acetato de paládio(II) (22 mg) e 1,3-bis (difenilfosfino)propano (41 mg), em MeOH (10 mL), sob uma atmosfera de monóxido de carbono, durante 20 h. Adsorveu-se a mistura sobre Isolute HM-N e purificou-se por uma cromatografia rápida em coluna 188 (silicagel, acetato de etilo/heptano de 20:80 a 50:50). Misturaram-se as fracções contendo o éster intermediário (impuro, de acordo com uma LCMS), e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de solução aquosa de hidróxido de lítio (1 N, 5 mL), THF (5 mL), MeOH (2,5 mL), e agitou-se durante 5 minutos. Uma LCMS indicou haver-se completado a hidrólise. Evaporaram-se os solventes orgânicos voláteis e diluiu-se o resíduo com água (10 mL), e lavou-se com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 (aquoso, 1 N) até pH 4, e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se em vazio para se obter o composto em título com um rendimento pequeno (3 mg) sob a forma de um sólido incolor. MS (m/e, AIP ião negativo) = 376,4 [M-H+] .
Exemplo 170 Ácido 4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxílico
Passo 1: Éster metílico do ácido 4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxílico
Agitou-se ao refluxo uma solução de 3-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2- (2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol (128 mg), 1,3-bis (difenilfosfino)propano (41 mg), acetato de paládio(II) (22 mg), e trietilamina (0,145 mL) em metanol (10 mL) , sob uma atmosfera de monóxido de 189 carbono, durante 20 h. Adsorveu-se a mistura sobre Isolute HM-N e purificou-se por cromatografia rápida numa coluna (silicagel, acetato de etilo/heptano de 0:100 a 100:0). Obteve-se o composto em titulo (24 mg) sob a forma de um óleo incolor. MS (m/e) = 392,0 [M+H+] .
Passo 2: Ácido 4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxílico
Dissolveu-se éster metílico do ácido 4— [2— (2— cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxílico (24 mg) numa mistura de solução aquosa de hidróxido de litio (1 N, 5 mL) , THF (5 mL), e metanol (2,5 mL) . Agitou-se a mistura durante 10 minutos. Uma LCMS indicava uma hidrólise completa. Evaporaram-se os solventes voláteis. Diluiu-se o residuo com água (10 mL) e lavou-se com éter dietilico. Acidificou-se a fase aquosa até cerca de pH 4, com HC1 (1 N, em água) e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se em vazio para se obter o composto em titulo (22 mg) sob a forma de um sólido branco. MS (m/e) = 378,2 [M+H+] .
Exemplo 171 3-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol 190
Preparou-se o composto em título (120 mg) por um processo análogo ao dos passos 3 e 4 do Exemplo 165, a partir da 1-(4-bromo-2-cloro-fenil)-etanona (N° de Registo no CAS 252561-81-2) , e da 4-bromo-2-metilpiridina (N° de Registo no CAS 22282-99-1), que se litiou com n-butil-lítio (1,6 M em hexanos) a -78°C, em vez da permuta halogéneo/magnésio descrita no passo 4 do Exemplo 115. Sólido branco. MS (m/e) = 410,0 [M+H+] .
Exemplo 172 1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluoro-l-quinolin-3-il-etanol
Passo_lj_[1- (4-Cloro-fenil) -ciclopropil]- quinolin-3-il-metanona
Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio (1,6 M em hexanos, 1,5 mL) a 3-bromoquinolina (N° de Registo no CAS 5332-24-1) (500 mg) em éter dietílico (16 mL) a -78°C.
Agitou-se a mistura a -78°C durante 1 h. Adicionou-se uma solução de 1-(4-clorofenil)-1-ciclopropanocarbonitrilo (N° de Registo no CAS 64399-27-5) (427 mg) em 3 ml de éter dietílico a -78°C, à mistura vermelha, e depois agitou-se durante 15 minutos a -78°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, depois verteu-se sobre água (40 mL) e extraiu-se com éter dietílico. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2SC>4 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (silicagel, 191 acetato de etilo/heptano de 0:100 a 20:80, e depois acetato de etilo/DCM de 0:100 a 10:90) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo amarelo-claro (100 mg) . MS (m/e) = 308,3 [M+H+] .
Passo 2: 1-[l-(4-Cloro-fenil)ciclopropil]-2,2,2- trifluoro-l-quinolin-3-il-etanol
Obteve-se o composto em título (84 mg) por um processo análogo ao do passo 5 do Exemplo 1, a partir de [1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-quinolin-3-il-metanona. Sólido amarelo-claro. MS (m/e) = 378, 1 [M+H+] .
Exemplo 173 1-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluoro-l-quinolin-3-il-etanol
Passo 1-(2,4-Dicloro-fenil)- ciclopropanocarbaldeído
Obteve-se o composto em título (900 mg) por um processo análogo ao do passo 3 do Exemplo 115, por redução do cianeto de 1-(2,4-diclorofenil)-1-ciclopropilo (N° de Registo no CAS 71463-55-3) com hidreto de di-isobutilalumínio. óleo incolor. MS (m/e) = 214,0 [M+] .
Passo 2: 1-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluoro-l-quinolin-3-il-etanol 192
Obteve-se o composto em título (73 mg) por um processo análogo ao dos passos 4 a 6 do Exemplo 115, a partir de 1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropanocarbaldeído e de 3-bromoquinolina (N° de Registo no CAS 5332-24-1), que se litiou com n-nutil-lítio (1,6 M em hexanos) a -78°C em vez da permuta halogéneo/magnésio que se descreveu no passo 4 do Exemplo 115. Sólido branco. MS (m/e) = 412,1 [M+H+] .
Exemplo 174 1- (2-Cloro-piridin-4-il)-1-[1-(2,4-dicloro-fenil) -ciclopropil]-2,2,2-trifluoro-etanol
Obteve-se o composto em título (224 mg) por um processo análogo ao dos passos 4 a 6 do Exemplo 115, a partir do 1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropanecarbaldeído e da 2-cloro-4-iodopiridina (N° de Registo no CAS 153034—86— 7). Sólido branco. MS (m/e) = 396, 0 [M+H+] .
Exemplo 175 2- (2-Cloro-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1, l-trifluoro-3-metil-butan-2-ol
Passo_lj_2- (2,4-Dicloro-fenil) -2-metil- propionitrilo 193
Adicionou-se uma solução de di-isopropilamideto de lítio (2 M em THF/heptano/etilbenzeno, 32,2 mL) a THF (60 mL), e arrefeceu-se a -20°C. Adicionou-se-lhe ao longo de 20 minutos uma solução de cianeto de 2,4-diclorobenzilo (10 g) em THF (10 mL) . Agitou-se a mistura a -20°C durante 20 minutos, e depois adicionou-se-lhe uma solução de iodeto de metilo (4 mL) em THF (4 mL). Agitou-se a mistura durante 5 minutos. Adicionou-se-lhe ao longo de 20 minutos uma solução de di-isopropilamideto d litio (2 M em THF/heptano/etilbenzeno, 32,2 mL). Agitou-se a mistura durante 30 minutos a -20°C, e depois adicionou-se-lhe ao longo de 5 minutos uma solução de iodeto de metilo (4 mL) em THF (4 mL) . Agitou-se a mistura durante 1 h à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura sobre água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o conjunto doas fases orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida (silicagel, DCM/heptano de 0:100 a 30:70) para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (9,2 g) . MS (m/e) = 213 [M+] .
Passo 2:2-(2-Cloro-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-l,1,l-trifluoro-3-metil-butan-2-ol
Obteve-se o composto em titulo (80 mg) por um processo análogo ao dos passos 3 a 6 do Exemplo 115, a partir do 2-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-propionitrilo e da 2-cloro-4-iodopiridina (N° de Registo no CAS 153034-86-7). Óleo incolor. MS (m/e) = 400,0 [M+H+] . 194
Exemplo 176 3-(4-Cloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-3-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Obteve-se o composto em título (220 mg) por um processo análogo ao do Exemplo 175, a partir de cianeto de 4-clorobenzilo (N° de Registo no CAS 140-53-4) e de 4-bromo-2-metilpiridina (N° de Registo no CAS 22282-99-1) que se litiou com n-butil-lítio (1,6 M em hexanos) a -78°C em vez da permuta halogéneo/magnésio utilizada no Exemplo 175. Espuma branca. MS (m/e, AIP ião negativo) = 342,2 [M—H+] .
Exemplo 177 3-(2,6-Dicloro-piridin-3-il)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Passo 1: éster metílico do ácido (2,6-dicloro-piridin-3-il)-acético
Borbulhou-se HC1 gasoso através de uma solução do 2,6-dicloropiridino-3-acetonitrilo já conhecido (N° de Registo no CAS 58596-63-7) (2,46 g) em MeOH (25 mL), até se obter uma saturação. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 17 h. Concentrou-se a solução em vazio. Suspendeu-se o resíduo em água, alcalinizou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, e depois extraiu-se 195 com DCM. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se ao composto em título (2,67 g) . Sólido branco. MS (m/e) = 220.0 [M+H+] .
Passo 2: 3-(2,6-Dicloro-piridin-3-il)-1,1,1- trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Obteve-se o composto em título (20 mg) w por um processo análogo ao dos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido (2,6-dicloro-piridin-3-il)-acético e do ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico (N° de Registo no CAS 5521-55-1). Óleo amarelo-claro. MS (m/e) = 366,1 [M+H+] .
Exemplo 178 3- (2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metílico do ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acético e do ácido quinolina-3-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS (m/e) = 396,0 [M+H+] .
Exemplo 179 3-Cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenol 196
Suspendeu-se 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol (Exemplo 178, 2,60 g) em HBr aquoso (a 4 8 %, 52 mL) . Agitou-se a mistura durante 16 h a 80°C, durante 20 h a 105°C, durante 7 h a 110°C e durante 6 h a 120°C. Verteu-se a mistura reaccional por sobre água gelada/EtOAc, neutralizou-se com uma solução aquosa saturada de Na2C03 e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se (MgS04) . Purificou-se o produto por cromatografia (Si02, ciclohexano => ciclohexano/EtOAc a 1:1 => EtOAc/MeOH de 9:1 => 1:1), e subsequentemente precipitou-se a partir de EtOAc a quente para se obter o composto em título (1,83 g) sob a forma de um sólido branco sujo. MS (m/e) = 382,1 [M+H+] .
Exemplo 180 3-[2-Cloro-4-(4-methaonossulfonyl-benzyloxy)-fenil]-l,1,l-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol
Adicionou-se a uma suspensão de 3-cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenol (Exemplo 179, 75 mg) em N,N-dimetilacetamida (1 mL), NaH (dispersão a 60 % em óleo mineral, 9 mg), a 0°C. Agitou-se a mistura a 0°C durante 1 h e à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se brometo de 4-metilsulfonilbenzilo (54 mg) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Adicionou-se carbonato de césio (32 mg) e agitou-se a mistura durante 2 dias à temperatura ambiente e 197 durante 5 h a 50°C. Verteu-se a mistura reaccional sobre água e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se (MgS04) . Purificou-se o produto por cromatografia (Si02, ciclohexano => ciclohexano/EtOAc a 1:1) para se obter o composto em titulo (69 mg) sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS (m/e) = 550,3 [M+H+] .
Exemplo 181 Éster 3-cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenílico do ácido benzenossulfónico
Adicionou-se a uma suspensão do 3-cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenol (Exemplo 179, 55 mg) e de carbonato de césio (52 mg) em N,N-dimetilacetamida (1 mL), cloreto de benzenossulfonilo (25 mg). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 dias, adicionou-se mais cloreto de benzenossulfonilo (14 mg) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e com água e secou-se (MgS04) . Purificou-se o produto por cromatografia (Si02, ciclohexano => ciclohexano/EtOAc a 1:1) para se obter o composto em titulo (29 mg) sob a forma de um sólido branco sujo. MS (m/e) = 522,2 [M+H+] .
Exemplo 182 198 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1 a partir do éster metílico do ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acético e de ácido isoquinolina-5-carboxílico. Óleo castanho. MS (m/e, AIP ião negativo) = 396, 1 [M+H+] .
Exemplo 183 3-Cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-l-metil-propil)-fenol
Arrefeceu-se uma solução de 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol (Exemplo 182, 50 mg) em diclorometano (1,3 mL) até -70°C. adicionou-se-lhe uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano (0,505 mL) e agitou-se a mistura a -70°C durante 30 minutos e a 0°C durante 1 h. Adicionou-se-lhe uma mistura de água gelada com solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto por cromatografia (SÍO2, ciclohexano/EtOAc de 1:0 => 0:1) para se obter o composto em título (45 mg) sob a forma de um sólido incolor. MS (m/e) = 382,1 [M+H+] .
Exemplo 184 199 3-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-quinolina-6-carbonitrilo
Passo 1: Éster etílico do ácido 6-ciano-quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se a uma suspensão de éster etílico do ácido 4-cloro-6-cianoquinolina-3-carboxílico [CAS Reg. No 403841-76-9] (5 g) em etanol (30 mL), trietilamina (3,90 g) e Pd (a 5 % sobre carvão, 200 mg) . Agitou-se a mistura sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3,5 h num balão. Separou-se o catalisador por filtração, e concentrou-se o filtrado. Uma vez que a reacção não se completara, repetiu-se a hidrogenação nas mesmas condições. Purificou-se o produto por cromatografia (SÍO2, ciclohexano/EtOAc de 1:0 => 0:1) para se obter o composto em título (2,1 g) sob a forma de um sólido incolor. MS (m/e) = 227,2 [M+H+] .
Passo 2: Ácido 6-ciano-quinolina-3-carboxílico
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido 6-ciano-quinolina-3-carboxílico (1,28 g) em tetrahidrofurano (6 mL) e etanol (6 mL), uma solução aquosa 1 M de LiOH (6,79 mL) , a 0 °C. Agitou-se a mistura a 0°C durante 1,5 h, em seguida acidificou-se a mistura com solução aquosa 1 M de HCl. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e com uma pequena quantidade de éter e secou-se, para se obter o composto em título em 200 bruto (1,2 g) sob a forma de um sólido branco sujo que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (m/e, AIP ião negativo) = 197,2 [M—H+ ] .
Passos 3 a 6: 3-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-l-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-quinolina-6-carbonitrilo
Preparou-se o composto em titulo por um processo análogo ao dos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir do éster metilico do ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acético e do ácido 6-ciano-quinolina-3-carboxilico. Sólido branco sujo. MS (m/e) = 421,0 [M+H+] .
Exemplo 185 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-butan-2-ol
Passo 1: 2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-(5-fluoro-lH- indol-3-il)-propan-l-ona
Adicionaram-se a uma solução de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico (CAS Reg. No [25173-21-1], 300 mg) em tetrahidrofurano (5 mL), uma gota de 17,17-dimetilformamida, e cloreto de oxalilo (278 mg) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 h. Evaporou-se o solvente e secou-se o cloreto de acilo em bruto. Suspendeu-se AICI3 (237 mg) em 1,2-dicloroetano (2 mL) e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se à solução, uma 201 solução do cloreto de acilo em 1,2-dicloroetano (3 mL) a 0°C e agitou-se durante 10 minutos. Adicionou-se 5-fluoroindole (185 mg). Agitou-se a mistura durante 30 minutos a 0°C e durante 1 h à temperatura ambiente. Adicionaram-se-lhe gelo e diclorometano. Ajustou-se o pH a 8 com solução aquosa saturada de NaHC03. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se à secura. Purificou-se o produto por cromatografia (S1O2, ciclohexano/EtOAc de 4:1 => 1:1) para se obter o composto em título (127 mg) sob a forma de um sólido incolor. MS (m/e, AIP ião negativo) = 334,5 [M-H+] .
Passo 2: Éster terc-butílico do ácido 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-5-fluoro-indole-l-carboxílico
Adicionaram-se a uma suspensão de 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5-fluoro-lfí-indol-3-il)-propan-l-ona (61 mg) em dioxano (0,3 mL) e diclorometano (0,3 mL), NaH (dispersão a 55 % em óleo mineral, 9 mg) e dicarbonato de di-terc-butilo (48 mg), a 0°C. Depois de se agitar a 0°C durante 20 minutos e à temperatura ambiente durante 1 h, lavou-se a mistura reaccional com água e com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se. Por evaporação do solvente sob pressão reduzida obtiveram-se 81 mg do composto em título em bruto, sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS (m/e, AIP ião negativo) = 494,2 [M+OAc“] .
Passo 3: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-butan-2-ol 202
Adicionaram-se a uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-5-fluoro-indole-l-carboxílico (81 mg) em tetrahidrofurano (0,8 mL), (trifluorometil)-trimetilsilano (2 M em tetrahidrofurano, 0,23 mL) e difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamónio (20 mg), a 0°C. Depois de se agitar à t.a. durante 3 h, adicionou-se-lhe ácido trifluoroacético (127 mg), a 0°C e agitou-se de um dia para o outro. Não se observou nenhuma desprotecção, portanto neutralizou-se a mistura com solução aquosa 2 M de Na2C03 e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e secou-se sobre MgS04. Evaporado o solvente, dissolveu-se o residuo em CH2CI2 (0,8 mL) e adicionou-se-lhe ácido trifluoroacético a 0°C. Depois de se agitar durante lha 0°C e à temperatura ambiente durante 8 h, verteu-se a mistura reaccional sobre água gelada, neutralizou-se com uma solução aquosa 2 M de Na2CC>3 e extraiu-se com CH2CI2. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução aquosa saturada de NaCl, e secou-se sobre MgS04. MS: estando ainda presente produto sililado, dissolveu-se o produto em bruto em 0,5 mL de tetrahidrofurano e adicionou-se-lhe a 0°C uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em tetrahidrofurano). Agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 h, e verteu-se a mistura reaccional sobre água, extraindo-se com EtOAc. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, e secou-se sobre MgS04. Purificou-se o produto por CCF preparativa (ciclohexano/EtOAc a 2:1) para se obterem 17,9 mg do 203 produto em título sob a forma de um óleo incolor. MS (m/e, AIP ião negativo) = 404,4 [M-H+] .
Exemplo 186 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(1-fenil-lfí-indazol-5-il) -butan-2-ol
Passo 1: 2-(2,4-Dicloro-fenil)-l-(l-fenil-lfl- indazol-5-il)-propan-l-ol
Adicionou-se a uma solução de 5-bromo-l-fenil-lií-indazole (CAS Reg. No [861905-18-2], 592 mg) em tetrahidrofurano (20 mL) n-butil-lítio (1,6 M em hexanos, 1,35 mL) , a -78°C. Agitou-se a mistura a -78°C durante 15 minutos, e depois adicionou-se uma solução de 2-(2,4-diclorofenil)-propionaldeído (CAS Reg. No [858208-19-2], 400 mg) em tetrahidrofurano (10 mL) . Agitou-se a mistura a -78°C durante 30 minutos e a 0°C durante 1 h. Adicionou-se-lhe uma mistura de água gelada com solução aquosa saturada de NH4CI e extraiu-se a mistura com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgSCN) , filtrou-se e concentrou-se à secura. Purificou-se o produto por cromatografia (SÍO2, ciclohexano/EtOAc de 1:0 => 0:1) para se obter o composto em título (441 mg, não completamente puro) sob a forma de um sólido branco sujo que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (m/e) = 397,1 [M+H+] . 204
Passo 2: 2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-(1-fenil-lH- indazol-5-il)-propan-l-ona
Adicionou-se a uma solução de 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(l-fenil-lA-indazol-5-il)-propan-l-ol (180 mg) em diclorometano (5 mL), peneiros moleculares 3Â em pó (1 g) . Adicionaram-se per-rutenato de tetrapropilamónio (16 mg) e 4-óxido de 4-metilmorfolina (106 mg). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 h. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado à secura. Purificou-se o produto por cromatografia (S1O2, ciclohexano/EtOAc de 1:0 => 1:3) para se obter o composto em titulo (149 mg) sob a forma de um sólido branco sujo. MS (m/e) = 394,9 [M+H+] .
Passo 3: 3-(2,4-Dicloro-fenil)-l,l,l-trifluoro-2-(l-fenil-lg-indazol-5-il)-butan-2-ol
Analogamente ao passo 5 do Exemplo 1, transformou-se a 2- (2,4-dicloro-fenil) -1- (1-fenil-lff-indazol-5-il)-propan-l-ona no composto em titulo. Sólido branco sujo. MS (m/e, AIP ião negativo) = 463, 0 [M-H+] .
Exemplo 187 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-[1-(3-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol
Passo 1: 5-Bromo-l-(3-metoxi-fenil)-lH-indazole 205
Suspendeu-se cloridrato de 3-metoxifenil-hidrazina (1 g) em solução aquosa 1 M de NaOH e extraiu-se com éter. Secou-se a fase orgânica (MgS04), filtrou-se e concentrou-se à secura para se obter 3-metoxifenil-hidrazina. Adicionaram-se-lhe 2,5-dibromobenzaldeido (1 g) e N-metilpirrolidona (3,7 mL) e aqueceu-se a mistura num forno de micro-ondas a 160°C durante 10 minutos. Adicionaram-se-lhe K2CO3 (1,015 g), Cul (36 mg) e trans-N, Ν'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (53 mg) e aqueceu-se a mistura num forno de micro-ondas a 160° C durante 40 minutos. Adicionaram-se mais Cul (18 mg) e trans-N, N'- dimetil- -ciclohexano-l,2- diamina (26 mg) e aqueceu-se a mistura num forno de micro-ondas a 160° C durante 20 minutos. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o produto por cromatografia (SÍO2, CH2Cl2/MeOH de 100:0 => 95:5) para se obter o composto em titulo (659 mg) sob a forma de um óleo amarelo. MS (m/e) = 303,0 [M+H+] .
Passos_2-4:_3- (2,4-Dicloro-fenil) -1,1,1- trifluoro-2-[1-(3-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol
Analogamente ao Exemplo 186, fez-se reagir o 5-bromo-1- (3-metoxi-fenil)-líí-indazole com 2-(2,4-dicloro-fenil)-propionaldeído para se obter o 2-(2,4-dicloro-fenil) -1- [1- (3-metoxi-fenil) -líf-indazol-5-il] -propan-l-ol que se oxidou a 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3-metoxi-fenil) -lH-indazol-5-il]-propan-l-ona, transformando-se 206 subsequentemente no composto em título. Sólido incolor. MS (m/e) = 495, 2 [M+H+] .
Exemplo 188 3—{5—[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-indazol-l-il}-fenol
Analogamente ao Exemplo 183, fez-se reagir o 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-[1-(3-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol (Exemplo 187) com BBr3 para se obter o composto em título sob a forma de uma espuma incolor. MS (m/e, AIP ião negativo) = 479, 0 [M—H+ ] .
Exemplo 189 3-(2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-[1-(2-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol
Passo 1: 5-Bromo-l-(2-metoxi-fenil)-lH-indazole
Analogamente ao passo 1 do Exemplo 187, fez-se reagir a 2-metoxifenil-hidrazina com 2,5-dibromobenzaldeído para se obter o composto em título sob a forma de um óleo castanho. MS (m/e) = 303,2 [M+H+] .
Passos_2-4:_3- (2,4-Dicloro-fenil) -1,1,1- trifluoro-2-[1-(2-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il-butan-2-ol 207
Analogamente ao Exemplo 186, fez-se reagir o 5-bromo-1-(2-metoxi-fenil)-lH-indazole com 2-(2,4-dicloro-fenil)-propionaldeído para se obter o 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-propan-l-ol que se oxidou a 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-propan-l-ona e subsequentemente se transformou no composto em titulo. Sólido incolor. MS (m/e) = 495, 1 [M+H+] .
Exemplo 190 2— {5—[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-indazol-l-il}-fenol
Analogamente ao Exemplo 183, fez-se reagir o 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-[1-(2-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol (Exemplo 189) com BBr3 para se obter o composto em titulo sob a forma de uma espuma incolor. MS (m/e, AIP ião negativo) = 479, 0 [M-H+] .
Exemplo 191 3- (2,4-Dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-[1-(4-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol
Passo 1: 5-Bromo-l-(4-metoxi-fenil)-lH-indazole
Analogamente ao passo 1 do Exemplo 187, fez-se reagir a 4-metoxifenil-hidrazina com 2,5-dibromobenzaldeído 208 para se obter o composto em título sob a forma de um sólido castanho-claro. MS (m/e) = 303,0 [M+H+] .
Passos_2-4:_3- (2,4-Dicloro-fenil) -1,1,1- trifluoro-2-[1-(4-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol
Analogamente ao Exemplo 186, fez-se reagir o 5-bromo-1-(4-metoxi-fenil)-lB-indazole com 2-(2,4-dicloro-fenil)-propionaldeído para se obter o 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[1-(4-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-propan-l-ol que se oxidou a 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[1-(4-metoxi-fenil) -lfí-indazol-5-il] -propan-l-ona que subsequentemente se transformou no composto em título. Espuma branco suja. MS (m/e) = 495, 1 [M+H+] .
Exemplo 192 4—{5—[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-indazol-l-il}-fenol
Analogamente to Exemplo 183, fez-se reagir o 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-[1-(4-metoxi-fenil) -lfí-indazol-5-il]-butan-2-ol (Exemplo 191) com BBr3 para se obter o composto em título sob a forma de uma espuma incolor. MS (m/e) = 481,0 [M+H+] .
Exemplo 193 209 3-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1 a partir do éster metílico do ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acético e do ácido 6-metoxinicotínico. Sólido amarelo-claro. MS (m/e) = 376,1 [M+H+] .
Exemplo 194 5-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-lH-piridin-2-ona
Adicionou-se uma solução aquosa concentrada de HC1 (0,934 ml) a uma solução de 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol (Exemplo 193, 212 mg) em dioxano (8,5 mL) . Agitou-se a mistura a 100°C durante 1 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, adicionaram-se-lhe EtOAc e água e extraiu-se a mistura com EtOAc. Secou-se a fase orgânica (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se à secura para se obter o composto em título (207 mg) sob a forma de um sólido incolor. MS (m/e, AIP ião negativo) = 360, 0 [M-H+] .
Exemplo 195 5-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona 210
Adicionaram-se a uma solução de 5- [2- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-1H-piridin-2-ona (Exemplo 194, 100 mg) em N,N-dimetilacetamida (1,5 mL), K2C03 em pó (42 mg) e iodometano (41 mg). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionaram-se-lhe EtOAc e água e extraiu-se a mistura com EtOAc. Secou-se a fase orgânica (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se à secura. Purificou-se o produto por cromatografia (S1O2, ciclohexano/EtOAc de 1:1 => 0:1) para se obter 0 composto em titulo (113 mg, contém 10,7 %, em massa, de 17,N-dimetilacetamida), sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS (m/e) = 376, 1 [M+H+] .
Exemplo 196 5-[2-(2-Cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-líHpiridin-2-ona
Analogamente ao Exemplo 183, fez-se reagir a 5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lff-piridin-2-ona (Exemplo 195) com BBr3 para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido incolor. MS (m/e, AIP ião negativo) = 360,0 [M-H+].
Exemplo 197 211 4-{3-Cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil- 2- l-metil-6-oxo-l,6-dihydro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}- 3- fluoro-benzonitrilo
Adicionaram-se a uma solução de 5-[2-(2-cloro-4- hidroxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-1-metil-lil-piridin-2-ona (Exemplo 196, 100 mg) em N,N- dimetilacetamida (2 mL), 3,4-difluorobenzonitrilo (46 mg) e carbonato de césio (272 mg). Agitou-se a mistura durante 18 h à temperatura ambiente. Adicionaram-se-lhe EtOAc e água gelada e extraiu-se a mistura com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) , filtrou-se a concentrou-se à secura. Purificou-se o produto por cromatografia (S1O2, ciclohexano/EtOAc de 95:5 => 0:1) para se obter o composto em titulo (133 mg) sob a forma de um sólido incolor. MS (m/e) = 481,1 [M+H+] .
Exemplo 198 3-Cloro-4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-benzonitrilo
Analogamente ao Exemplo 197, fez-se reagir a 5-[2- (2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-líf-piridin-2-ona (Exemplo 196) com 3-cloro- 4- fluorobenzonitrilo e carbonato de césio para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido incolor. MS (m/e) = 497,3 [M+H+] . 212
Exemplo 199 5-{2- [2-Cloro-4-(4-fluoro-3-metoxi-fenoxi) -fenil]-l-hidroxi-l-trifluorometil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona
Adicionaram-se a uma solução de 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-1-metil-líf-piridin-2-ona (Exemplo 196, 200 mg) em CH2CI2 (4 mL) , ácido 4-fluoro-3-metoxifenilborónico (282 mg), acetato de cobre(II) (307 mg), peneiros moleculares e piridina (219 mg) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob uma atmosfera de ar mas com exclusão da humidade, durante 7 dias. Filtrou-se a mistura, diluiu-se com CH2CI2 e lavou-se com solução aquosa 1 M de HC1. Secou-se a fase orgânica (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se à secura. Purificou-se o produto por cromatografia (SÍO2, ciclohexano/EtOAc de 1:0 => 0:1) para se obter o composto em título (139 mg) sob a forma de um sólido branco sujo. MS (m/e) = 486, 3 [M+H+] .
Exemplo 200 5-{2-[2-Cloro-4-(4-fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-fenil]-1-hidroxi-l-trifluorometil-propilJ-l-metil-lH-piridin-2-ona
Analogamente ao Exemplo 183, fez-se reagir a 5-{2- [2-cloro-4-(4-fluoro-3-metoxi-fenoxi)-fenil]-1-hidroxi- 213 1-trifluorometil-propil}-l-metil-lH-piridin-2-ona (Exemplo 199) com BBr3 para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco sujo. MS (m/e) = 472,2 [M+H+] .
Exemplo 201 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Passo 1:_2-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(6-metoxi- piridin-3-il)-3-oxo-propionitrilo
Adicionou-se a uma suspensão de terc-butilato de potássio (2,052 g) em álcool terc-butílico (25 mL), 6- metoxinicotinato de metilo (2,5 g). Adicionou-se em porções cianeto de 2,4-ciclorobenzilo (2,782 g) . Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 1,5 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se água (100 mL) e lavou-se a mistura com éter dietílico. Neutralizou-se a fase aquosa com solução aquosa concentrada de HC1 e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com água e com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se à secura para se obter o composto em título (1, 407 g) sob a forma de uma espuma amarela que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (m/e) = 321,0 [M+H+] .
Passo 2: 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-acetil]-1H- piridin-2-ona 214
Adicionou-se a uma solução de 2-(2,4-dicloro-fenil)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-oxo-propionitrilo (1,358 g) em 1,4-dioxano (6 mL) , solução aquosa concentrada de HC1 (11,5 mL). Agitou-se a mistura durante 21 h a 80°C. Evaporou-se o solvente e suspendeu-se o residuo em água (30 mL). Ajustou-se o pH a 7 com solução aquosa concentrada de NaHC03. Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido incolor (0,84 g) . MS (m/e, AIP ião negativo) = 281,1 [M-H+] .
Passo 3: 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-acriloíl]-lfí- piridin-2-ona
Adicionou-se a uma solução de 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-acetil]-lH-piridin-2-ona (800 mg) em CH2CI2 (2,8 mL) , N,N,N'N'-tetrametildiaminometano (896 mg). Arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se-lhe anidrido de ácido acético (0,64 mL) . Agitou-se a mistura a 0°C durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 4 h. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se com água. Concentrou-se a fase orgânica à secura para se obter o composto em título (857 mg) sob a forma de um sólido castanho-claro que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (m/e, AIP ião negativo) = 291,9 [M-H+] .
Passo 4: 5-[2-(2;4-Dicloro-fenil)-propionil]-1H- piridin-2-ona 215
Hidrogenou-se 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-acriloíl]-lff-piridin-2-ona (840 mg) em EtOAc, utilizando como catalisador Pd a 5 %/Alox, para se obter o composto em titulo (233 mg) sob a forma de um sólido castanho-claro. MS (m/e, AIP ião negativo) = 293.8 [M-H+] .
Passo 5: 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-propionil]-l- metil-lg-piridin-2-ona
Analogamente ao Exemplo 195, alquilou-se a 5-[2-(2,4-dicloro-fenil) -propionil] -lfí-piridin-2-ona com iodometano para se obter o composto em titulo sob a forma de um óleo incolor. MS (m/e) = 310,1 [M+H+] .
Passo 6: 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil] -l-metil-lfl-^piridin-2-ona
Analogamente to passo 5 do Exemplo 1, transformou-se a 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-1-metil-lH-piridin-2-ona no composto em titulo. Óleo incolor. MS (m/e) = 380,2 [M+H+] .
Exemplo 202 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-etil-lH-piridin-2-ona 216
Passo 1: 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-propionyl-1- etil-lg-piridin-2-ona
Analogamente ao Exemplo 195, alquilou-se a 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-lH-piridin-2-ona (passo 4 do Exemplo 201) com iodoetano para se obter o composto em título sob a forma de um óleo incolor. MS (m/e) = 324,2 [M+H+] .
Passo 2: 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-l-etil-lH-piridin-2-ona
Analogamente ao passo 5 do Exemplo 1, transformou-se a 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-1-etil-lH-piridin-2-ona no composto em título. Sólido branco sujo. MS (m/e) = 394,0 [M+H+] .
Exemplo 203 5-[2-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Passo 1: 5-[2-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-acetil)-1- metil]-lH-piridin-2-ona
Adicionaram-se a uma suspensão de ácido 1-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridina-3-carboxílico (606 mg) em CH2CI2 (5 mL) , uma gota de N,N-dimetilformamida e cloreto de oxalilo (803 mg) . Agitou-se a mistura à temperatura 217 ambiente durante 1,5 h e depois concentrou-se à secura. Adicionou-se 1,2-dimetoxietano e evaporou-se o solvente mais uma vez para se obter o cloreto de acilo em bruto. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (55 mg) a uma suspensão de zinco em pó (517 mg) em 1,2-dimetoxietano (5 mL). Adicionou-se-lhe a suspensão do cloreto de acilo em 1,2-dimetoxietano (5 mL) . Arrefeceu-se a mistura sobre um banho de gelo e adicionou-se-lhe lentamente ao longo de 30 minutos uma solução de 4-bromo-l-bromometil-2-cloro-benzeno (1,125 g) em 1,2-dimetoxietano (5 mL). Agitou-se a mistura durante 30 minutos a 0°C e durante 1,5 h à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o produto por cromatografia (S1O2, ciclohexano/EtOAc de 7:3 => 0:1), para se obter o composto em titulo (603 mg, não completamente puro) sob a forma de um sólido incolor. MS (m/e, AIP ião negativo) = 338,0 [M-H+] -
Passos 2 a 3: 5-[-2-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-1- hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Analogamente aos passos 4 e 5 do Exemplo 1, alquilou-se a 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-acetil]-1-metil-lH-piridin-2-ona com iodometano para se obter a 5— [2— (4 — bromo-2-cloro-fenil)-propionil]-l-metil-lH-piridin-2-ona que subsequentemente se transformou no composto em titulo. Espuma incolor. MS (m/e, AIP ião negativo) = 421., [M-H+] .
Exemplo 204 218 3-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol
Passo 1: 2-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi- piridin-3-il)-etanona
Analogamente ao passo 1 do Exemplo 203, transformou-se o ácido 6-metoxinicotínico no seu cloreto de acilo e subsequentemente fez-se reagir com 4-bromo-l-bromometil-2-cloro-benzeno para se obter o composto em titulo (não completamente puro) sob a forma de um sólido amarelo-claro.
Passos 2 a 3: 3-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-l,l,l-trifluoro-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol
Analogamente aos passos 4 e 5 do Exemplo 1, alquilou-se a 2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-etanona com iodometano para se obter a 2—(4— bromo-2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-l-ona que subsequentemente se transformou no composto em título. Óleo incolor. MS (m/e) = 424,0 [M+H+] .
Exemplo 205 5-[2-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-lH-piridin-2-ona 219
Analogamente to Exemplo 194, transformou-se a 2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona no composto por tratamento com HC1 concentrado em dioxano. Sólido incolor. MS (m/e) = 410,1 [M+H+] .
Exemplo 206 5-[2-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-etil-lfl-piridin-2-ona
Analogamente to Exemplo 195, alquilou-se a 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-líí-piridin-2-ona (Exemplo 205) com iodoetano para se obter o composto em titulo sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS (m/e) = 438,2 [M+H+] .
Exemplo 207 5- [2- (2-Cloro-5-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] -l-metil-lH-piridin-2-ona
Preparou-se o composto em titulo analogamente aos passos 2 a 5 do Exemplo 1, a partir de éster metilico do ácido (2-cloro-5-metoxi-fenil)-acético e de ácido 1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridina-3-carboxílico. Espuma cinzento-clara. MS (m/e) = 376,2 [M+H+] .
Exemplo 208 220 5-[2-(2,3-Dicloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Preparou-se o composto em título analogamente aos passos 2 a 6 do Exemplo l,a partir do éster (2,3-dicloro-4-metoxifenil)acético e éster metílico do ácido etil-6-οχο-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico. Sólido incolor. MS (m/e, AIP ião negativo) = 408,2 [M-H+] .
Exemplo 209 5-[2-(2,3-Dicloro-4-hidroxi-fenil)-l-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Analogamente ao Exemplo 183, fez-se reagir a 5-[2-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lií-piridin-2-ona (Exemplo 208) com BBr3 para se obter o composto em título sob a forma de uma espuma amarelo-clara. MS (m/e, AIP ião negativo) = 393,8 [M-H+] .
Exemplo 210 5-[2-(2-Cloro-5-fluoro-4-metoxi-fenil)-l-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona
Passo 1: 5-[2-(2-Cloro-5-fluoro-4-metoxi-fenil)-propionyl]-l-metil-lH-piridin-2-ona 221
Analogamente ao passo 1 do Exemplo 203, transformou-se o ácido l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridina-3-carboxílico no cloreto de acilo e subsequentemente fez-se reagir com l-bromometil-2-cloro-5-fluoro-4-metoxi-benzeno (N° de Registo no CAS [853569-69-4]) para se obter o composto em titulo.
Passos 2 a 3: 5-[2-(2-Cloro-5-tluoro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-tritluorometil-propil]-1-metil-lff-piridin-2-ona
Analogamente aos passos 4 e 5 do Exemplo 1, alquilou-se a 5-[2-(2-cloro-5-fluoro-4-metoxifenil)-propionil]-l-metil-líí-piridin-2-ona com iodometano para se obter a 5-[2-(2-cloro-5-fluoro-4-metoxi-fenil)-propionil]-l-metil-lfí-piridin-2-ona que subsequentemente se transformou no composto em titulo. Sólido incolor. MS (m/e) = 394,1 [M+H+] .
Exemplo A
Podem fabricar-se comprimidos revestidos por uma película contendo os ingredientes que se enumeram, de uma forma convencional:
Ingredientes Por comprimido Núcleo:
Composto com a fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg
Celulose microcristalina 23,5 mg 43,5 mg 222
Ingredientes Por comprimido Lactose hidratada 60, 0 mg 70, 0 mg Povidona K30 12, 5 mg 15, 0 mg Amidoglicolato sódico 12, 5 mg 17, 0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg (Massa do núcleo) 120 , 0 mg 350 , 0 mg Pelicula de revestimento: Hidroxipropilmetilcelulose 3, 5 mg 7,0 mg Polietilenoglicol 6000 oo o mg 1,6 mg Talco 1,3 mg 2, 6 mg Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg, Dióxido de titânio 0,8 mg 1,6 mg
Peneira-se o ingrediente activo e mistura-se com celulose microcristalina, granulando-se a mistura com uma solução de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com amidoglicolato de sódio e estearato de magnésio e comprime-se para se obterem núcleos contendo respectivamente 120 ou 350 mg. Laqueiam-se os núcleos com uma solução/suspensão aquosa do revestimento pelicular mencionado acima.
Exemplo B
Podem fabricar-se cápsulas contendo os ingredientes que se seguem, de uma forma convencional:
Ingredientes_Por cápsula_
Composto com a fórmula (I) 25,0 mg 223
Ingredientes Por cápsula Lactose 150, 0 mg Amido de milho 20,0 mg Talco 5,0 mg Peneiram-se as componentes e misturam-se,
utilizando-se a mistura para encher cápsulas de tamanho 2. Exemplo C
As soluções para injecção podem ter a composição que se segue:
Composto com a 3,0 mg fórmula (I) Gelatina 150,0 mg, Fenol 4,7 mg Carbonato d sódio para se obter um pH final de 7
Água para soluções q.b.p. 1,0 mL
injectáveis Exemplo D
Podem fabricar-se por um processo convencional cápsulas em gelatina mole contendo os ingredientes que se seguem:
Conteúdos da cápsula 224
Conteúdos da cápsula
Composto com a fórmula 5,0 mg (I)
Cera amarela Óleo de soja hidrogenado Óleo vegetal parcialmente hidrogenado Óleo de soja Massa do conteúdo da cápsulaCápsula em gelatina Gelatina Glicerol a 85 % Karion 83 Dióxido de titânio Óxido de ferro amarelo o, u my 34.0 ir110.0 165,0 75.0 mg 32.0 mg 8.0 mg seca) 0,4 mg 1.1 mg (matéria
Dissolve-se o ingrediente activo numa mistura dos outros ingredientes fundida a uma temperatura relativamente baixa, e utiliza-se a mistura como enchimento de cápsulas em gelatina mole, com a dimensão adequada. Tratam-se as cápsulas em gelatina mole já com o enchimento, de acordo com os processos habituais.
Exemplo E
Podem preparar-se de um modo habitual as saquetas contendo os ingredientes que se seguem: 50.0 mg 1.015.0 mg
Composto com a fórmula (I) Lactose, em pó fino
Celulose microcristalina 1. 400,0 mg (AVICEL PH 102) Carboximetilcelulose sódica 14 .0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10 ,0 mg Estearato de magnésio 10 ,0 mg Aditivos saborizantes 1, 0 : mg
Mistura-se o ingrediente activo com a lactose, a celulose microcristalina e a carboximetilcelulose sódica e granula-se com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com estearato de magnésio e com os aditivos saborizantes, e enchem-se saquetas com ela
Lisboa, 13 de Abril de 2011.

Claims (27)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a fórmula geral
na qual A seja C-Rlb ou N; Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle sejam, independentemente uns dos outros, seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo Ci-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci_7, halogéneo, halogenolquilo C7-7, halogenoalcoxilo C7-7, halogenoalquil Ci-7-sulfoniloxilo, hidroxilo, hidroxialquilo Ci_7, alcoxilo Ci_7, alcoxil Ci_7-alcoxilo Ci-7, hidroxialcoxilo C7-7, aminoalcoxilo Ci-7, ciano, carboxilo, carboxialquilo Ci-7, carboxialcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxilCi-7- carbonilalcoxilo _Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonilaminoalcoxilo -Ci_7, alquil Ci_7- carboniloxilalcoxilo Ci-7, 2 aminocarbonilalcoxilo C1-7, di-Ci-7-alquilamino, di-alcenil C2-7-amino, alquilsulfonilamino C1-7, fenilcarbonilamino, fenilsulfoniloxilo, heteroarilalcoxilo Ci_7, em que o anel heteroarilo seja seleccionado de entre o conjunto constituído por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo e tetrazolilo e seja não substituído ou substituído com alquilo Ci-7, feniloxilo e fenilalcoxilo C1-7, sendo o anel fenilo referido não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo Ci_7, alquilo C1-7, hidroxilo, ciano, alquilsulfonilo C1-7, alcoxilo C1-7 e halogenoalcoxilo C1-7; ou Rlc e Rld ou Rld e Rle sejam em conjunto -CH=CH-CH=CH- para formarem um anel fenilo em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-7, cicloalquil C3_7-alquilo C1-7, carboxialquilo C1-7, alcoxil C1-7-carbonilalquilo C1-7, triazolilalquilo C1-7 e fenilo, sendo o referido fenilo não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos halogéneo; 3 R3 seja hidrogénio ou alquilo Ci-7; ou R2 e R3 formem em conjunto com o átomo de carbono a que ambos se ligam um anel cicloalquilo C3-C5; R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-1, 2-dihidropiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5- a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-lH-isoquinolinilo e 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2 —b] [1,4]oxazinilo, sendo o referido anel heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, alcoxil Ci_7-alcoxilo Ci_7, cianoalcoxilo Ci-7, hidroxialcoxilo Ci-7, halogenoalcoxilo Ci-7, carboxilo, carboxialquilo Ci_7, carboxialquilo Ci_7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxil Ci-7-carbonilalquilo Ci-7, alcoxil Ci-7- carbonilalcoxilo Ci_7, R6R7N-carbonilalcoxilo 4 Ci-7, em que R6 e R7 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci_7 ou R6 e R7 formem em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um anel heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina ou tiomorfolina, fenilo, sendo o fenilo referido não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogenoalquilo Ci_7, alquilo Ci_7, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxil Ci_7-carbonilo e alcoxilo Ci-7, piridilo, heterociclilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirrolidina e piperidina, sendo o heterociclilo referido não substituído ou substituído com carboxilo ou com alcoxil C7-7-carbonilo, fenilalquilo Ci_7, feniloxilo e fenilalcoxilo Ci_7; R5 seja hidrogénio ou metilo; n seja 0 ou 1; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 5
2. Compostos com a fórmula I de acordo com a reivindicação 1, na qual n seja 0.
3. Compostos com a fórmula I de acordo com as reivindicações 1 ou 2, nos quais A seja C-Rlb.
4. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, nos quais Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle, independentemente uns dos outros, sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo Ci-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7, halogéneo, halogeno-alquilo Ci-7, halogenoalcoxilo Ci-7, halogenoalquil Ci_7-sulfoniloxilo, hidroxilo, hidroxialquilo Ci-7, alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-alcoxilo Ci-7, hidroxialcoxilo Ci-7, aminoalcoxilo -Ci-7, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo Ci-7, carboxialcoxilo Ci_7, alcoxil Ci_7-carbonilo, alcoxil Ci_7-carbonil-alcoxilo Ci_7, alcoxil Ci_7-carbonilamino-alcoxilo Ci-7, alquil Ci-7-carboniloxialcoxilo Ci-7, aminocarbonilalcoxilo Ci_7, di-alquil Ci-7-amino, di-alcenil Ci-7-amino, alquilsulfonilamino Ci-7, fenilcarbonilamino, fenilsulfoniloxilo, heteroarilalcoxilo Ci_7, em que o anel heteroarilo seja seleccionado de entre o conjunto constituído por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo e tetrazolilo e seja não substituído ou substituído com alquilo Ci_7, feniloxilo e fenilalcoxilo Ci-7, sendo o anel fenilo referido não substituído ou substituído com um, dois 6 ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxilo, ciano, alquilsulfonilo C1-7, alcoxilo C1-7 e halogenoalcoxilo Ci_7; e não mais do que três de entre Rla, Rlb, Rle, Rld e Rle sejam hidrogénio.
5. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, nos quais Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, halogeno-alquilo Ci-7, hidroxilo, alcoxilo Ci_7, ciano, carboxilo, alcoxil C1-7-carbonilo, di-alcenil C2-7_amino, heteroaril-alcoxilo C1-7, em que o anel heteroarilo seja seleccionado de entre o conjunto constituído por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo e tetrazolilo e seja não substituído ou substituído com alquilo C1-7, feniloxilo e fenil-alcoxilo C1-7, sendo o anel fenilo referido não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxilo, ciano, alquilsulfonilo Ci_7, alcoxilo C1-7 e halogenoalcoxilo C1-7.
6. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, nos quais Rla seja halogéneo. 7
7. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, nos quais Rla seja halogéneo e Rlc seja seleccionado de entre o conjunto constituído por halogéneo, alcoxilo Ci_7 e fenil-alcoxilo Cl-7
8. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, nos quais R2 seja alquilo C 1-7
· 9. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, nos quais R3 seja hidrogénio.
10. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, nos quais R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-l,2-dihidropiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-lH-isoquinolinilo e 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2—b][1,4]oxazinilo, sendo o referido anel heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci-7, ciano, alquilo Ci-7, alcoxilo Ci-7, ciano-alcoxilo Ci-7, carboxil- alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonil, fenilo, piridilo, pirrolidinilo e fenil-alcoxilo C1-7.
11. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, nos quais R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo e 2-oxo-l,2-dihidropiridinilo, sendo o referido anel heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo Ci-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci_7, alcoxilo Ci_7, alcoxil Ci-7-alcoxilo C7-7, ciano-alcoxilo C7-7, hidroxi-alcoxilo Ci-7, halogeno-alcoxilo Ci-7, carboxilo, carboxi-alquilo C7-7, carboxi-alcoxilo C1-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxil Ci_7-carbonil-alquilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonil-alcoxilo Ci_7, R6R7N-carbonil-alcoxilo C7-7, em que R6 e R7 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-7, ou R6 e R7 formem em conjunto com o átomos de azoto a que ambos se ligam um anel heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina ou tiomorfolina, fenilo, sendo o referido fenilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci-7, alquilo C7-7, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxil Ci-7-carbonilo e alcoxilo Ci-7, piridilo, heterociclilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirrolidina e piperidina, sendo ou o referido anel heterociclilo não substituído 9 substituído com carboxilo ou com alcoxil Ci-7-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxilo e fenil-alcoxilo C1-7.
12. Compostos com a fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou 11, nos quais R4 seja piridilo, sendo o referido anel piridilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, alcoxil C1-7-alcoxilo C1-7, ciano-alcoxilo C1-7, hidroxi-alcoxilo C1-7, halogeno-alcoxilo C1-7, carboxilo, carboxi-alquilo C1-7, carboxi-alcoxilo C1-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxil C1-7-carbonil-alquilo C1-7, alcoxil Ci-7-carbonil-alcoxilo C1-7, R6R7N-carbonil-alcoxilo C1-7, em que R6 e R7 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci_7, ou R6 e R7 formem em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um anel heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina ou tiomorfolina, fenilo, sendo o referido grupo fenilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci_7, alquilo Ci_7, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxil Ci-7-carbonilo e alcoxilo Ci-7; piridilo, 10 heterociclilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirrolidina e piperidina, sendo o referido anel heterociclilo não substituído ou substituído com carboxilo ou alcoxil Ci_7-carbonilo, fenil-alquilo Ci_7, feniloxilo e fenil-alcoxilo Ci-7.
13. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, nos quais R4 seja piridilo substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, alquilo C7-7, ciano, alcoxilo Ci-7 e carboxil-alcoxilo Ci-7.
14. Compostos com a fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, nos quais R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a] piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-lH-isoquinolinilo e 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2—b] [1,4]oxazinilo, sendo o referido anel heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo C7-7, ciano, alquilo Ci_7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7, alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci_7-alcoxilo C7_7, ciano-alcoxilo C7_7, hidroxi-alcoxilo Ci-7, halogeno-alcoxilo C7-7, carboxilo, carboxil-alquilo Ci_7, carboxil-alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, alcoxil Ci_7-carbonil-alquilo C7_7, alcoxil Ci_7-carbonil- 11 alcoxilo Ci-7, R6R7N-carbonil-alcoxilo C1-7, em que R6 e R7 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-7, ou R6 e R7 formem em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um anel heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina ou tiomorfolina, fenilo, sendo o referido anel fenilo Ci-7um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxil C1-7-carbonilo e alcoxilo C1-7; piridilo, heterociclilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirrolidina e piperidina, sendo o referido heterociclilo não substituído ou substituído com carboxilo ou alcoxil Ci_ 7-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxilo e fenil-alcoxilo Cl-7
15. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou 14, nos quais R4 seja quinolinilo, sendo o referido anel quinolinilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-Ci-7-alquilo, ciano, alquilo C1-7, cicloalquil Ci_7-alquilo Ci_7, alcoxilo C1-7, halogeno- alcoxilo C1-7, carboxilo, carboxi-alquilo C1-7, carboxi-alcoxilo C1-7, alcoxil Ci_7-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxilo e fenil-alcoxilo C1-7.
16. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 to 9 ou 14, nos quais R4 12 seja benzotiazolilo, sendo o referido anel benzotiazolilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogen-Ci_7-alquil, ciano, alquilo Ci_7, cicloalquil Ci-7-alquilo Ci-7, alcoxilo Ci-7, halogeno- alcoxilo Ci-7, carboxilo, carboxi-alquilo Ci_7, carboxi-alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxilo e fenil-alcoxilo Ci-7.
17. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, nos quais R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirazolilo, imidazolilo e tiazolilo, sendo o referido anel heterociclilo não substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogen-Ci_7-alquil, ciano, alquilo Ci_7, cicloalquil Ci_7-alquilo Ci_7, alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-alcoxilo Ci-7, ciano-alcoxilo Ci-7, hidroxi-alcoxilo Ci-7, halogeno-alcoxilo Ci_7, carboxilo, carboxi-alquilo Ci-7, carboxi-alcoxilo Ci_7, alcoxil Ci_7-carbonilo, alcoxil Ci-7-carbonil-alcoxilo C1-7, R6R7N-carbonil-alcoxilo C1-7, em que R6 e R7 e sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci_7 ou R6 e R7 formem em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um anel heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina ou tiomorfolina, fenilo, sendo o referido fenilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci-lr alquilo 13 Ci-7, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxil Ci-7-carbonilo e alcoxilo C1-7; piridilo, heterociclilo seleccionado de entre o conjunto constituído por pirrolidina e piperidina, sendo o anel heterociclilo referido não substituído ou substituído com carboxilo ou alcoxil Ci-7-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxilo e fenil-alcoxilo C1-7.
18. Compostos com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, nos quais R5 seja hidrogénio.
19. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que apresentem a fórmula
na qual carboxi-alcoxilo C Rla, Rlb, Rlc, Rld e Rle sejam, independentemente uns dos outros, seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci_7, halogéneo, halogeno-alquilo Ci_7, halogeno-alcoxilo Ci_7, hidroxilo, alcoxilo C1-7, carboxilo, carboxi-alquilo C1-7, carboxi-alcoxilo C1-7, 14 feniloxilo e fenil-alcoxilo Ch-7, sendo o anel fenilo referido não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo C1-7, alquilo Ci-7, alcoxilo Ci-7 e halogeno-alcoxilo Ci_7; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo Ci_7, cicloalquil C3_7-alquilo Ci-7 e triazolil-alquilo Ci_7; R3 seja hidrogénio ou alquilo Ci_7; R4 seja um anel heteroarilo seleccionado de entre o conjunto constituído por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, 3,4-dihidro-lH-isoquinolinilo e 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazinilo, sendo o referido anel heteroarilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo, halogeno-alquilo Ci-7, alquilo Ci-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, alcoxilo Ci_7, halogeno-alcoxilo C1-7, carboxilo, carboxi-alquilo C1-7, carboxi- 15 alcoxilo Ci-7, alcoxil Ci-7-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxilo e fenil-alcoxilo Ci-7; R5 seja hidrogénio ou metilo; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
20. Compostos com a fórmula I de acordo com a reivindicação 1, seleccionados de entre o conjunto constituído por 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il) -3-fenil-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-etoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-pentan-2-ol, 3- (2-cloro-4-propoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol, 3- (2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro- 2- (2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-5-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,5-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 16 1,1,1-trifluoro-3-fenil-2-piridin-4-il-butan-2- ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin- 4- il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin- 2- il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-heptan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-hexan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin- 3- il-pentan-2-ol, 4- ciclopropil-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (3,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (2,3-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (3-cloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-butan-2-ol, 17 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin 3 — 11 — 4— [1,2,4]triazol-l-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin 4- il-hexan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-4-il-hexan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-piridin-4-il-hexan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirazin 2- il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3- (2-cloro-6-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-2-piridin-4-il-3-o-tolil-butan- 2- ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4 il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridazin-4-il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-(2-fenoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 18 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, (2S,3S)-3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1, l-trifluoro-2 (6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, (2R,3R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1, l-trifluoro-2 (6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-1,1,1-trifluorobutan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-butan-2-ol, 2- (2-cloro-6-metil-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro fenil)-1,1,l-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirimidin-4-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(1-metil-lH-imidazol-4-il)-butan-2-ol, 4- [2- (2,4-dicloro-fenil)-1-metoxi-l-trifluorometil-propil]-piridine, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirazolo[l,5-a]piridin-2-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-butan-2-ol, 19 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinoxalin-6-il-butan-2-ol, 2- (2-benziloxi-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil) -1,1,l-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-butan-2-ol, 2- benzotiazol-6-il-3-(2,4-dicloro-fenil) -1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-tiazol- 2- il-butan-2-ol, éster terc-butilico do ácido 7-[2-(2,4-dicloro-fenil) -1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirimidin-5-il-butan-2-ol, 2- (l-benzil-lH-pirazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil) -1,1,l-trifluoro-butan-2-ol, 20 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7 il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(6-pirrolidin-l-il-piridin-2-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(6 metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, (2S,3S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2 quinolin-6-il-butan-2-ol, (2R, 3R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2 quinolin-6-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol, 3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenol, 3- (4-benziloxi-2-cloro-fenil)-1,1,1,-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, {4 - [2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acéticoacid, 4- cloro-3-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzóicoacid, 21 3- [2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, éster terc-butilico do ácido {3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(2-metil-piridin- 4- il)-propil]-fenoxi}-acético, ácido {3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acético, 2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil- 2- (5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-acetamida, 3- {2-cloro-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, éster terc-butilico do ácido {3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin- 2- il)-propil]-fenoxi}-acético, éster 2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etílico do ácido acético, éster terc-butilico do ácido (2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etil)-carbâmico, 3- [2-cloro-4- (2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 22 3-[2-cloro-4-([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il) butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetooi)-fenil]-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il) butan-2-ol, 3- [2-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[4-(2-amino-etoxi)-2-cloro-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetox)-fenil]-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il) butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,1,l-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2 metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il) -3-naftalen-l-il-butan-2-ol, 2- (6-cloro-pirazin-2-il)-3- (2,4-dicloro-fenil)- 1.1.1- trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol, 2- cinnolin-4-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol, 23 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1-fenetil-lH-pirazol-4-il)-butan-2-ol, 2- (6-cloro-piridin-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)- 1.1.1- trifluoro-butan-2-ol, 5- [2- (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carbonitrilo, 3- (2-cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1-trifluoro- 2- (2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-piridin-4-il-propil)-fenol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-cinnolin-4-il- 1.1.1- trifluoro-butan-2-ol, 3-cloro-4-(2-cinnolin-4-il-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil)-fenol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-propil)-fenol, 2- (2-cloro-piridin-4-il)-3-{2-cloro-4-[3-((1H)-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-l,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-hidroximetil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 24 ácido {3-cloro-4-[2 - (2-cloro-piridin-4-il)- 3.3.3- trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenil}-acético, ácido 3-{3-cloro-4-[2 - (2-cloro-piridin-4-il)- 3.3.3- trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenil}-propiónico, 3- (2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 4- cloro-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3, 3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenol, éster metilico do ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanóico, ácido 3- (2,4-dicloro-fenil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanóico, 4- [2- (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-lH-piridin-2-ona, éster metilico do ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil) -1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético, éster metilico do ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil) -1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-2-oxo-2H-piridin-l-il}-acético, ácido {4—[2—(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-2-oxo-2H-piridin-l-il}-acético, 2 —{4 — [2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil-piridin-2-iloxi}-acetamida, 25 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-4-il]-butan-2-ol, {4-[2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetonitrilo, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-[2-(2 — hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-butan-2-ol, 2— {4— [2- (2-,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-iloxi}-1-morfolin-4-il-etanona, éster etilico do ácido 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzóico, ácido 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro- 3- hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzóico, éster metilico do ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-metil-2-(6-metil-pirazin- 2- il)-propil]-benzóico, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3, 3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenol, 2-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-metil-propionamida, éster metilico do ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-benzóico, 26 éster metílico do ácido 4-[2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxilico, ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3, 3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-benzóico, 4- [2- (4-carboxi-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil-piridine-2-carboxilicacid, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol, éster etilico do ácido 4-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil] -piridin-2-il}-benzóico, ácido 4 — {4— [2— (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1- hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico éster metilico do ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil] -piridin-2-il}-benzóico, ácido 3—{4— [2— (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1- hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-iodo-piridin-4-il)-butan-2-ol, éster metilico do ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil] -piridin-2-il}-benzóico, 5- {4 - [2 - (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-2-fluoro-benzonitrilo, 27 ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil) -1- hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico, éster etílico do ácido 4'- [2-(2-cloro-4-trifluorometaonossulfoniloxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometilpropil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico, ácido 4' — [2— (2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi- 1- trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico, éster etílico do ácido 2-cloro-5-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil] -piridin-2-il}-benzóico, éster etílico do ácido 5-{4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil-piridin-2-il}-2-fluoro-benzóico, ácido 5—[4— [2— (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1- hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}- 2- fluoro-benzóico, ácido 2-cloro-5-{4-[2- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridin-2-il}-benzóico, éster etílico do ácido 4 ' - [2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxilílico, ácido 4'-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluorometil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico, 28 ácido 4 ' - [2 - (2-cloro-4-etoxi-fenil)-1-hidroxi-l trifluorometil-propil]-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxilico, 1.1.1- trifluoro-3-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-2-piridin-4-il-3-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3- (3,4-dicloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-piridin 4- il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-(4-metoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3- (2,4-difluoro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-(2-metoxi-naftalen-l-il) -2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1.1.1- trifluoro-3-naftalen-2-il-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-diallilamino-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, N-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenil}-metanossulfonamida, N-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-propil]-fenil}-benzamida, 3- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(6-cloro-piridin-3 il)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ol, 29 ácido 5- [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxilico, ácido 4- [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-piridina-2-carboxilico, 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 1- [ 1- (4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluoro-l-quinolin-3-il-etanol, 1—[1— (2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluoro-l-quinolin-3-il-etanol, 1- (2-cloro-piridin-4-il)-1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluoro-etanol, 2- (2-cloro-piridin-4-il)-3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-3-metil-butan-2-ol, 3- (4-cloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-3-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3- (2,6-dicloro-piridin-3-il)-1,1, 1-trifluoro-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3-cloro-4- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenol, 3-[2-cloro-4-(4-metaonossulfonil-benziloxi)-fenil]-1,1,1-trifluoro-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, éster 3-cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenílico do ácido benzenossulfónico, 30 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol, 3-cloro-4- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-l-metil-propil)-fenol, 3- [2- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-quinoline-6-carbonitrilo 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1-fenil-lH-indazol-5-il)-butan-2-ol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-[1-(3-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol, 3 —{5 — [2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-indazol-l-il}-fenol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,l-tritluoro-2-[1-(2-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol, 2 —{5 — [2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-indazol-l-il}-fenol, 3- (2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-[1-(4-metoxi-fenil)-lH-indazol-5-il]-butan-2-ol, 4 — {5 — [2 - (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l- trifluorometil-propil]-indazol-l-il}-fenol, 3- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluoro-2-(6 metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol,5-[2-(2-cloro-4 metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluorometil-propil] -lH-piridin-2-ona, 5- [2- (2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona 31 5- [2- (2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona, 4- {3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil- 2- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il) -propil]-fenoxi}-3-fluoro-benzonitrilo, 3- cloro-4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l-metil-2-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il)-propil-fenoxi}-benzonitrilo, 5— {2— [2-cloro-4-(4-fluoro-3-metoxi-fenoxi)-fenil]1-hidroxi-l-trifluorometil-propil} -1-metil-lH-piridin-2-ona, 5 —{2 — [2-cloro-4-(4-fluoro-3-hidroxi-fenoxi)-fenil]-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil}-1-metil-lH-piridin-2-ona, 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] -l-metil-lH-piridin-2-ona, 5-[2- (2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] -l-etil-lH-piridin-2-ona, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] -l-metil-lH-piridin-2-ona, 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] -lH-piridin-2-ona, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] —l-etil-lH-piridin-2-ona, 5-[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trif luorometil-propil] -l-metil-lH-piridin-2-ona, 32 5-[2-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona, 5-[2-(2,3-dicloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-l-metil-lH-piridin-2-ona, 5- [2- (2-cloro-5-fluoro-4-metoxi-fenil) -1-hidroxi-l-trifluorometil-propil]-1-metil-lH-piridin-2-ona, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
21. Um processo para o fabrico de um composto com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, processo este que inclua tratar-se um composto com a fórmula II
na qual A, n, Rla a Rle, R2, R3 e R4 sejam tal como se definiram acima neste documento, com trifluorometiltrimetilsilana e um fluoreto aceitável, para se obter um composto com a fórmula Ia 33
e, caso tal se pretenda, alquilar o composto com a fórmula la com iodeto de metilo na presença de uma base tal como NaH para se obter um composto com a fórmula Ib
e, caso tal se pretenda, transformar-se o composto obtido num sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
22. Composições farmacêuticas que incluam um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, bem como um veiculo e/ou adjuvante aceitável do ponto de vista farmacêutico.
23. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 22, para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que estejam associadas com a modulação do receptor de glucocorticóides. 34
24. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, para utilização a titulo de substâncias activas do ponto de vista terapêutico.
25. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 para utilização a titulo de substâncias activas do ponto de vista terapêutico, para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que estejam associadas com a modulação do receptor de glucocorticóides.
26. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, para utilização a titulo de substâncias activas do ponto de vista terapêutico, para o tratamento e/ou a prevenção da diabetes.
27. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 para utilização a titulo de substâncias com actividade terapêutica, em combinação com um outro fármaco antidiabético. Lisboa, 13 de Abril de 2011.
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