PT2123271E - Fármaco para o tratamento de gripe - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "FÁRMACO PARA O TRATAMENTO DE GRIPE"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a um fármaco terapêutico ou profiláctico para a gripe H5N1, que compreende determinados compostos representados pela fórmula estrutural (I) como ingrediente activo.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA A infecção de aves com o virus da gripe das aves H5N1 tem vindo a expandir-se desde 2003 em áreas vastas, incluindo a Ásia, Europa e África. Surgiram seres humanos infectados com este virus na Ásia bem como no Médio Oriente e em África. No caso de aparecer um novo tipo de virus da gripe H5N1 e ter inicio a sua infecção, crê-se que a infecção se espalhará rapidamente provocando uma disseminação a nível mundial (isto é, pandemia de gripe), uma vez que a maioria das pessoas não possuem imunidade contra este vírus e os vírus da gripe se espalharem por meio de infecção com gotículas e infecção pelas vias aéreas. Mais de metade dos doentes humanos infectados com o vírus da gripe H5N1 morreu até à data. Assim, o vírus é altamente patogénico. Sabe-se que três pandemias de gripe, a gripe Espanhola, a gripe asiática e a gripe de Hong Kong, ocorreram no século XX. Na gripe espanhola, que provocou o maior número de doentes, estima-se que cerca de 20 a 40 milhões de pessoas tenham morrido a nível mundial e cerca de 0,5 milhões no Japão. 2
De acordo com um relatório do 'Ministry of Health, Labour and Welfare' japonês publicado em Novembro de 2005, no caso de um novo tipo de gripe se espalhar, então o número de doentes que irão consultar os médicos no Japão como resultado da infecção com esse virus está estimada em cerca de 18 a 25 milhões. Além do mais, no caso de a patogenicidade deste novo tipo de virus da gripe ser grave, o número de doentes internados é estimado em 0,2 milhões ao passo que o número de mortos é estimado em cerca de 0,64 milhões. Assim sendo, não se teme apenas os perigos para a saúde, mas também a influência sobre as actividades sociais.
Assim, um novo tipo de gripe pode provocar uma doença bastante grave. É necessário o desenvolvimento precoce de terapêuticos eficazes.
Embora seja descrito que o zanamivir (em particular, hidrato de zanamivir) e o oseltamivir (em particular, fosfato de oseltamivir ou carboxilato de oseltamivir), os quais são fármacos terapêuticos para a gripe com actividade inibitória de neuraminidase, apresentem uma actividade inibitória contra o virus da gripe H5N1, são desejados compostos com uma actividade mais excelente (documento não relacionado com patentes 1 ou 2) . Além disso, foram já descritas estirpes de virus da gripe H5N1 contra as quais o oseltamivir não apresenta uma actividade inibitória (isto é, estirpes de virus resistentes a oseltamivir). São desejados compostos que possuem uma actividade inibitória contra essas estirpes de virus de gripe H5N1 resistentes a oseltamivir (documento não relacionado com patentes 1 ou 2) . 3
Sabe-se que os compostos representados pela fórmula estrutural (I) são úteis como fármacos terapêuticos para a gripe com actividade inibitória de neuraminidase (documentos de patente 1 a 3) . No entanto, não foi ainda descrito que estes compostos possuem uma actividade inibitória contra o vírus da gripe H5N1. Além do mais, as estruturas dos compostos representados pela fórmula estrutural (I) são semelhantes à estrutura de zanamivir mas são completamente diferentes da estrutura de oseltamivir.
Documento não relacionado com patentes 1: Nature, 2005, vol. 437, pág. 1108
Documento não relacionado com patentes 2: N. Engl. J. Med., 2005, vol. 353, (25): 2667-72
Documento de patente 1: patente de invenção norte- americana n° 6340702 (patente de invenção japonesa n° 3209946)
Documento de patente 2: patente de invenção norte- americana n° 6451766 (pedido de patente de invenção japonesa n° Hei 10-109981)
Documento de patente 3: patente de invenção norte- americana n° 6844363 (pedido de patente de invenção japonesa n° 2002-012590).
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS QUE SE PRETENDE RESOLVER COM A INVENÇÃO
As requerentes investigaram minuciosamente os fármacos terapêuticos e profilácticos para a gripe. As presentes requerentes concluíram que determinados compostos representados pela fórmula estrutural (I) são extremamente úteis como fármacos terapêuticos ou profilácticos para a 4 gripe H5N1. A presente invenção foi alcançada com base nestas conclusões.
MEIOS PARA RESOLVER 0 PROBLEMA A presente invenção proporciona fármacos terapêuticos ou profilácticos para a gripe H5N1, conforme a seguir se descreve. Os compostos representados pela fórmula estrutural (I) satisfazem a estrutura seguinte:
em que os símbolos R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um deles representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo com 2 a 20 átomos de carbono; o simbolo X representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcanoiloxi com 2 a 20 átomos de carbono e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono; desde que os compostos de fórmula estrutural (I), em que cada símbolo R1 e R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo X representa um grupo hidroxilo e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, sejam excluídos.
De acordo com a presente invenção, esta proporciona: (1) um composto seleccionado entre o conjunto constituído por: 5 ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-hexanoil-2,3,4,5- tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-octanoil-2,3,4,5- tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-on-2-eno-piranosóico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-decanoil-2,3,4,5- tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-dodecanoil-2,3,4,5- tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico e ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-tetradecanoil- 2,3,4,5-tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, para utilização no tratamento ou na prevenção de gripe H5N1 . (2) Utilização de um composto seleccionado entre o conjunto constituído por: ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-hexanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-octanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-decanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-dodecanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico e 6 ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-tetradecanoil- 2,3,4,5-tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, para a preparação de um medicamento para a prevenção ou para o tratamento de gripe H5N1.
Na descrição anterior, os compostos representados pela fórmula estrutural (I) podem ser exemplificados pelos derivados do ácido 2-desoxi-2,3-didesidro-N-acetil-neuramínico descritos na patente de invenção norte-americana n° 6340702 (patente de invenção japonesa n° 3209946), na patente de invenção norte-americana n° 6451766 (pedido de patente de invenção japonesa não examinada n° Hei 10-109981), na patente de invenção norte-americana n° 6844363 (pedido de patente de invenção japonesa não examinada n° 2002-012590) e semelhantes.
Nos compostos reivindicados na reivindicação 1 e representados pela fórmula estrutural (I), quando o símbolo R1 ou R2 representa um grupo alcanoilo, quando o símbolo X representa um grupo alcanoiloxi ou quando o símbolo R3 representa um grupo alquilo, então R10-, R20-, X ou R3OCO formam individualmente um grupo éster. No caso de o composto reivindicado na reivindicação 1 possuir estes grupos éster, então o composto pode ser um pro-fármaco (Development of Pharmaceuticals publicado por Hirokawa Shoten, 1990, vol. 7, "Molecular Design", págs. 163-198).
Uma vez administrado, o grupo éster supramencionado no composto reivindicado na reivindicação 1 é convertido num grupo hidroxilo ou carboxilo através de processos metabólicos in vivo (v.g., hidrólise) e o composto produzido por esta conversão exibe uma actividade biológica (ver, por exemplo, exemplos de teste 1' a 4' na patente de invenção norte-americana n° 6451766 e exemplos de teste 1 a 7 4 no pedido de patente de invenção japonesa n° Hei 10- 109981) .
Uma vez que os compostos reivindicados na reivindicação 1 possuem um grupo guanidino ou um grupo carboxilo nas suas moléculas, os compostos são capazes de formar um sal farmacologicamente aceitável por ligação a uma ácido ou base farmacologicamente não tóxico.
Como exemplos do "sal farmacologicamente aceitável" refere-se sais do ácido hidro-halogénico, tais como fluoridrato, cloridrato, bromidrato e iodidrato; sais de ácidos inorgânicos, tais como nitrato, perclorato, sulfato e fosfato; alcano-sulfonatos, tais como metano-sulfonato, etano-sulfonato e trifluorometano-sulfonato; arilsulfonatos, tais como benzeno-sulfonato e p-tolueno-sulfonato; sais de ácido orgânico, tais como acetato, trifluoroacetato, citrato, tartrato, oxalato e maleato; sais de aminoácidos, tais como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal do ácido glutâmico e sal do ácido aspártico; sais de metais alcalinos, tais como sal de litio, sal de sódio e sal de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sais metálicos, tais como sal de alumínio, sal de ferro, sal de zinco, sal de cobre, sal de níquel e sal de cobalto; sais de amina orgânica ou sais de amónio orgânico, tais como sal de amónio, sal de t-oct ilamina, sal de dibenzilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de etilenodiamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de procaína, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de piperazina e/ou sal de tetrametilamónio. De preferência, o sal f armacologicamente aceitável é um sal de um metal 8 alcalino, um sal de um ácido orgânico ou um sal de um ácido inorgânico.
Os compostos reivindicados na reivindicação 1 podem formar hidratos ou solvatos quando deixados ao ar ou quando misturados com água ou com um solvente orgânico.
Os sais, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis descritos antes dos compostos reivindicados na reivindicação 1 são abrangidos pelo âmbito do ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção.
Os compostos reivindicados na reivindicação 1 são extremamente úteis como fármacos terapêuticos ou profilácticos para a gripe H5N1. A gripe H5N1 alvo pode ser uma gripe provocada por um virus de gripe H5N1 sensivel ou resistente a oseltamivir. De preferência, a gripe H5N1 alvo pode ser uma gripe provocada por um virus de gripe H5N1 resistente a oseltamivir. 0 virus de gripe H5N1 sensivel a oseltamivir pode ser, por exemplo, A/Hanoi/30408/2005 (clone 7), ao passo que o vírus de gripe H5N1 resistente a oseltamivir pode ser, por exemplo, A/Hanoi/30408/2005 (clone 9). Sob um outro ponto de vista, os compostos reivindicados na reivindicação 1 também são úteis enquanto fármacos terapêuticos ou profilácticos para gripes provocadas por vírus de gripe resistentes a oseltamivir (não limitados aos virus H5N1).
EFICÁCIA DA INVENÇÃO
Os compostos reivindicados na reivindicação 1 são extremamente úteis como fármacos terapêuticos ou profilácticos para a gripe H5N1 e também são úteis como fármacos terapêuticos ou profilácticos para gripes 9 provocadas por vírus de gripe H5N1 resistentes a oseltamivir. A presente memória descritiva compreende o conteúdo da memória descritiva e/ou dos desenhos do pedido de patente de invenção japonês n° 2007-56872, com base na qual o presente pedido de patente de invenção reivindica prioridade.
MELHOR FORMA DE REALIZAÇAO DA INVENÇÃO
Os compostos reivindicados na reivindicação 1, os quais constituem os ingredientes activos dos fármacos terapêuticos ou profilácticos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os métodos descritos na patente de invenção norte-americana n° 6340702 (patente de invenção japonesa n° 3209946), patente de invenção norte-americana n° 6451766 (pedido de patente de invenção japonesa n° Hei 10-109981), patente de invenção norte-americana n° 6844363 (pedido de patente de invenção japonesa n° 2002-012590), etc., ou métodos equivalentes a estes métodos.
No caso de os compostos reivindicados na reivindicação 1 serem utilizados como fármacos terapêuticos ou profilácticos para a gripe, então os compostos podem ser administrados (i) tal qual ou (ii) sob a forma de uma preparação formulada por mistura com excipientes, diluentes farmacologicamente aceitáveis ou semelhantes (v.g., comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes, unguentos, suspensões, aerossóis ou trociscos). desintegrantes,
Estas preparações podem ser preparadas por métodos bem conhecidos utilizando aditivos, tais como excipientes, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubrificantes, 10 estabilizadores, agentes correctores, agentes de suspensão, diluentes e solventes para preparações.
Como exemplos de excipientes refere-se: sacáridos, tais como lactose, sacarose, glicose, manitol e sorbitol; derivados de amido, tais como amido de milho, amido de batata, α-amido, dextrina e amido de carboximetilo; derivados de celulose, tais como celulose cristalina, hidroxipropil-celulose pouco substituída, hidroxipropil-metil-celulose, carboximetil-celulose, carboximetil- celulose de cálcio e carboximetil-celulose de sódio reticulada internamente; goma-arábica; dextrano; pululano; silicatos, tais como anidrido do ácido silícico leve, silicato de alumínio sintético e alumino-silicato de magnésio; fosfatos, tais como fosfato de cálcio; carbonatos, tais como carbonato de cálcio e sulfatos, tais como sulfato de cálcio.
Como exemplos de aglutinantes refere-se os excipientes referidos antes; gelatina; polivinilpirrolidona e macrogol.
Como exemplos de agentes desintegrantes refere-se: os excipientes referidos antes e derivados de amino ou de celulose quimicamente modificados, tais como cros-carmelose de sódio, carboximetil-amido de sódio e polivinilpirrolidona reticulada. lauril-sulfatos,
Como exemplos de lubrificantes refere-se: talco; ácido esteárico; sais metálicos de ácido esteárico, tais como estearato de cálcio e estearato de magnésio; sílica coloidal; goma v; ceras, tais como cera de abelha e espermaceti; ácido bórico; glicol; ácidos carboxílicos, tais como ácido fumárico ou ácido adípico; carboxilatos de sódio, tais como benzoato de sódio; sulfatos, tais como sulfato de sódio; leucina; lauril-sulfatos, tais como 11 lauril-sulfato de sódio e lauril-sulfato de magnésio; ácidos silicicos, tais como anidro do ácido silicico e hidrato do ácido silicico; e os derivados de amidos referidos antes como exemplos de excipientes.
Como exemplos de estabilizadores refere-se: ésteres do ácido para-hidroxibenzóico, tais como metilparabeno e propilparabeno; álcoois, tais como clorobutanol, álcool benzilico e álcool fenetílico; cloreto de benzalcónio; fenóis, tais como fenol e cresol; timerosal; anidrido acético e ácido ascórbico. 0 agente corrector pode ser, por exemplo, os edulcorantes, os acidificantes ou os corantes convencionalmente utilizados. 0 agente de suspensão pode ser, por exemplo, polissorbato 80 ou carboximetil-celulose de sódio. O solvente para preparações pode ser, por exemplo, água, etanol ou glicerol. 0 fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção pode ser administrado por via oral ou parentérica. De preferência, o fármaco terapêutico ou profiláctico é administrado por meio de um método de administração que permita a distribuição do ingrediente activo ao tecido dos órgãos respiratórios (tecido da cavidade oral, cavidade nasal, tracto respiratório ou tecido dos pulmões) do recipiente, os quais constituem a via principal de infecção com o virus da gripe. Os métodos de administração podem ser, por exemplo, por meio de gotas nasais ou administração por via trans-nasal, transpulmonar ou intra-oral. De um modo geral, o ingrediente activo pode ser administrado sob a forma de uma solução, suspensão ou pó seco. As soluções e as suspensões são aquosas e podem ser preparadas 12 normalmente com água (v.g.f água estéril ou água isenta de pirogénio) por si só ou com água e um solvente auxiliar farmacologicamente aceitável (v.g., etanol, propileno-glicol, polietileno-glicol ou PEG 400). Tais soluções ou suspensões podem ainda conter outros excipientes, anti-sépticos (v.g., cloreto de benzalcónio) , agentes de solubilização/tensioactivos, tais como polissorbato (v.g., Tween 80, Span 80 ou cloreto de benzalcónio), tampões, reguladores da isotonicidade (v.g., cloreto de sódio), potenciadores da absorção ou agentes de espessamento. As suspensões podem ainda conter agentes de suspensão (v.g., celulose microcristalina ou carboximetil-celulose de sódio). As soluções e as suspensões são administradas directamente à cavidade nasal ou à cavidade oral por meios convencionais (como contador de gotas, pipetas ou pulverizador). As soluções e as suspensões podem ser fornecidas sob uma forma de dosagem individual ou múltipla. Neste último caso, é preferível que sejam fornecidos os meios para a medição da dose. No caso de ser utilizado um contador de gotas ou uma pipeta para a administração, então o paciente administra um volume específico adequado da solução ou da suspensão a si próprio. No caso de ser utilizado um pulverizador, então a soluções ou suspensão pode ser administrada, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização de medição. A administração ao tracto respiratório ou aos pulmões pode ser efectuada por meio de uma formulação em aerossol sob a forma de uma embalagem pressurizada constituída pelo ingrediente activo e um propulsor adequado [v.g., gás, tal como clorofluorocarboneto (CFC), diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano ou dióxido de 13 carbono]. De preferência, a formulação em aerossol contém um tensioactivo, tal como lecitina. Os níveis de dose e ingrediente activo podem ser regulados por meio de um instrumento de administração adequado equipado com uma válvula de medição. Além do mais, o ingrediente activo pode ser fornecido como um pó seco de si próprio. Em alternativa, o ingrediente activo pode ser fornecido sob a forma de uma mistura de pó obtida por mistura do ingrediente activo com uma base de pó adequada, tal como lactose, amido, derivado de amido (v.g., hidroxipropil-metil-celulose) ou polivinilpirolidona (PVP). É preferível que o pó seco ou a mistura de pó descritos antes formem um gel na cavidade nasal. 0 pó seco ou mistura de pó descritos antes podem ser fornecidos em formas de dosagem unitárias utilizando, por exemplo, cápsulas ou cartuchos de gelatina ou embalagens de ampolas, e administrados a partir dessas cápsulas, cartuchos ou embalagens de ampolas com um inalador. Nas formulações que se pretende administrar ao trato respiratório ou aos pulmões (incluindo as composições para administração por via nasal), o tamanho de partículas do ingrediente activo é normalmente pequeno. 0 ingrediente activo com um tal tamanho pequeno de partículas pode ser obtido por meio de métodos, tais como submicronização, o qual é bem conhecido na área de formulação de fármacos. Também é possível utilizar uma formulação concebida para libertar o ingrediente activo de um modo prolongado. 0 fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção é preferencialmente administrado sob a forma de uma mistura de pó por meio de inalação através do nariz ou da boca. 14 0 fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção pode ser utilizado em combinação com outros fármacos terapêuticos. Como exemplos preferidos de outros fármacos terapêuticos que podem ser utilizados refere-se fármacos terapêuticos para a gripe, tais como oseltamivir (em particular, fosfato de oseltamivir ou carboxilato de oseltamivir), zanamivir (em particular, hidrato de zanamivir), amantadina (em particular, cloridrato de amantadina), rimantadina e ribavirina. Quando utilizados em tais combinações, os ingredientes activos individuais podem ser administrados sucessivamente ou em simultâneo como formulações separadas ou como uma composição farmacêutica individual que contém todos os ingredientes activos. No caso de o fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção ser utilizado em combinação com outros fármacos terapêuticos que sejam activos contra o mesmo virus alvo, então os níveis de dose do ingrediente activo respectivo podem ser iguais ou diferentes dos utilizados quando são usados por si sós. A administração do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção têm início em função da necessidade no caso de ocorrer uma pandemia ou no caso de uma pessoa se dirigir para uma área na qual a gripe se está a espalhar nas aves. A administração pode ser efectuada 1 a 7 vezes por semana, sendo a frequência aumentada ou diminuída em função da necessidade. No caso de ocorrer uma pandemia, então é possível aumentar o número de doses ou dar início à administração quanto antes, no caso de uma ameaça virai ser iminente, caos a pessoa esteja a viver num grupo, caso a pessoa esteja a viver ou a trabalhar num local onde muitas pessoas se reúnem (v.g., cresces, jardins de infância, 15 escolas, empresas/firmas, hospitais, lares para idosos, cinemas, bibliotecas, salas de espectáculos ou locais para acontecimentos desportivos) ou caso a pessoa visite um desses locais. Mesmo no caso de uma pessoa se deslocar para um local em que a gripe se esteja a espalhar em aves para fins de investigação, de viagem ou semelhante, é possível aumentar o número de doses ou adiantar o início da administração. A expressão "aumentar o número de doses" designa a administração, por exemplo, uma vez ao dia. A expressão "adiantar a administração" designa administrar antes de uma pessoa efectuar uma acção que possa resultar na infecção com gripe ou a administração após a acção mas antes do início da gripe.
Embora o nível de dose do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção varie em função do tipo de ingrediente activo utilizado, a dimensão do alastramento da gripe e o estado geral do paciente (massa corporal, idade, etc.), caso este seja administrado a um ser humano por inalação, então é desejável administrar o ingrediente activo numa dose compreendida entre 10 pg e 5 mg por kg de peso corporal, cerca de uma a 7 vezes por semana a uma vez a três vezes por semana. 0 ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção é capaz de inibir a neuraminidase, a qual é essencial para a proliferação do vírus da gripe H5N1, inibindo assim a proliferação deste vírus. Esta actividade inibitória de neuraminidase pode ser avaliada, por exemplo, pelos métodos a seguir descritos. No entanto, o método de avaliação não é limitado aos métodos seguintes. 16
Por exemplo, é possível avaliar quantitativamente a actividade inibitória de neuraminidase do ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção por mistura de vírus da gripe H5N1 que possuem actividade da enzima neuraminidase com um substrato para neuraminidase, preparando assim um sistema de reacção para a detecção da actividade da enzima e adicionando o ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção a este sistema.
Em alternativa, também é possível avaliar quantitativamente a actividade de inibição da proliferação do vírus da gripe H5N1 do ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção, infectando células de cultura com o vírus da gripe H5N1 para assim preparar um sistema experimental para a formação de placas com base na proliferação virai, adicionando o ingrediente activo ao sistema e determinando a diminuição do número ou do tamanho de placas ou da quantidade de vírus no meio de cultura. 0 efeito terapêutico ou profiláctico numa infecção com o vírus da gripe conforme proporcionado pelo fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção pode ser avaliado pelos métodos a seguir descritos. No entanto, o método de avaliação não está limitado aos seguintes métodos.
Por exemplo, uma quantidade adequada de ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção é administrada sob a forma de uma solução, suspensão ou pó aos órgãos respiratórios de um vertebrado (tal como um ser humano, um murganho, um rato, um toirão, um porco ou um pássaro) por um método de administração, tal 17 como gotas nasais ou administração por via intranasal, intratraqueal ou intrapulmonar ou por inalação. Num intervalo de tempo adequado imediatamente após a administração e um mês após a administração, o vírus da gripe é inalado ou adicionado, gota a gota, ao nariz para que o vertebrado fique infectado. Subsequentemente, quaisquer sintomas de gripe (v.g., febre; dor de cabeça; mau estar geral; dor das articulações; dor muscular; sintomas dos órgãos respiratórios, tais como tosse ou expectoração; a quantidade de vírus presente no fluido de um esfregado da garganta, descarga nasal ou fluido de lavagem do pulmão; sobrevivência ou morte, etc.) são observados e determinados. Assim, é possível avaliar o efeito terapêutico ou profiláctico relevante.
Em alternativa, prepara-se um grupo de seres humanos, aos quais se administrou uma quantidade adequada do ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção ao tracto respiratório (incluindo passagem através do nariz) por administração por via oral, rectal, nasal, local (incluindo intraoral e sublingual), vaginal, parentérica (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou por inalação, numa área em que a gripe está a alastrar. Por outro lado, prepara-se um outro grupo de seres humanos aos quais não se administra o ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção. Após um período de tempo específico, examina-se sob o ponto de vista estatístico as proporções de pessoas que estão infectadas com o vírus da gripe que desenvolveram quaisquer sintomas de gripe em ambos os grupos. Assim, é possível avaliar o efeito terapêutico ou profiláctico relevante. 18
Para avaliar o efeito profiláctico em murganhos, o ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção, dissolvido em soluto salino fisiológico ou num tampão adequado, é administrado por via intranasal adicionando, gota a gota, uma quantidade adequada da solução à cavidade nasal. Os murganhos são infectados por via intranasal com o vírus da gripe, de um modo idêntico , e num intervalo de tempo adequado imediatamente após a administração e um mês após a administração. Após a infecção, remove- se os pulmões a partir de cada murganho e determina-se o titulo de vírus nos pulmões. Assim, é possível avaliar o efeito profiláctico. No caso de o vírus de gripe utilizado provocar uma infecção letal em murganhos, então o efeito profiláctico pode ser avaliado observando a sobrevivência e a morte dos murganhos.
EXEMPLOS A seguir, a presente invenção será descrita mais especificamente com referência aos seguintes exemplos de preparação, exemplos e exemplos de formulação. No entanto, o âmbito da presente invenção não está limitado a estes exemplos.
EXEMPLO 1 DE PREPARAÇÃO Ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-octanoil-2,3,4,5-tetra-desoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico 19
(1) Dissolveu-se 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t- butiloxicarbonil)-guanidino-9-0-octanoí1-2,3, 4, 5-tetra-desoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosoate de difenilmetilo (3,46 g, 4,1 mmol), descrito no exemplo 35 (i) da patente de invenção norte-americana n° 6340702 (patente de invenção japonesa n° 3209946) em cloreto de metileno (27 mL) e ácido trifluoroacético (14 mL) . Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a solução de reacção até à secura sob pressão reduzida e depois efectuou-se três ciclos de destilação azeotrópica até à secura com tolueno (5 mL). Dissolveu-se o material oleoso resultante em acetato de etilo (10 mL). Verteu-se a solução sobre uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (50 mL) . Ajustou-se o valor de pH da solução resultante para 8,5 por meio da adição de uma solução aquosa a 20% de carbonato de sódio. Depois, agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas, ajustou-se o valor de pH para 5,0 com ácido cloridrico (3 mL) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante mais 1 hora. Agitou-se novamente a solução durante 1 hora sob arrefecimento com gelo. Subsequentemente, filtrou-se com sucção os cristais precipitados e secou-se sob uma pressão hipobárica durante 10 horas a uma temperatura externa de 50°C. Manteve-se os 20 cristais resultantes ao ar durante um dia para se obter o composto em epígrafe como um hidrato de cristal (0,97 g; rendimento de 51%).
Espectro de absorção de infravermelho (KBr) v máx. cm1: 3412, 2929, 2856, 1676, 1401, 1320, 1285, 1205, 1137, 722.
Espectro de ressonância magnética nuclear 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5,88 (1H, d, J=2,5 Hz), 4,45 (3H, m) , 4, 27 (1H, dd, J=10 ,0 Hz, 10,0 Hz), 4,15 (1H, m), 3,47 (2H, m) , 3, 42 (3H, s), 2,37 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,10 (3H, s) , 1, 31 (2H, m) , 1,20- -1,40 (8H, m), 0,85-0,95 (3H, m) • Espectro de ressonância magnética nuclear 13C (100 MHz, CD3OD) δ ppm: 176,5, 173,7, 164, 7, 158,9, 146,7, 108, 7, 80, 1, 78,0, 69,3, 66, 8, 61, 4, 52,4, 35, 1, 32,8, 30,2, 30,1, 26, 0, 23,7, 22,8, 14, 4. (2) 0 composto em epígrafe também foi obtido pelo método a seguir descrito.
Submeteu-se o sal de ácido trifluoroacético do ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-octanoí1-2,3,4,5-tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico (3,0 g, 5,1 mmol), descrito no exemplo 35 (ii) da patente de invenção norte-americana n° 6340702 (patente de invenção japonesa n° 3209946) a cromatografia em coluna de fase inversa [Cosmosil 75C 18PREP (nacalai tesque), 100 g] e efectuou-se a eluição com metanol/água (0/1-1/1-2/1). As fracções que continham o composto relevante foram concentradas sob uma pressão hipobárica. Filtrou-se com sucção os cristais precipitados e secou-se sob uma pressão hipobárica. Manteve-se em repouso os cristais resultantes ao ar durante um dia para se obter o composto em epígrafe como um hidrato de cristal (1,2 g; rendimento de 49%) . Os dados de propriedades do composto resultante foram 21 consistentes com os do composto obtido no passo (1) anterior.
EXEMPLO 2 DE PREPARAÇAO Ácido 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico
Purificou-se o sal do ácido trifluoroacético do ácido 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galactonon-2-eno-piranosóico (3,0 g, 5,1 mmol), descrito no exemplo 28 (viii) da patente de invenção norte-americana n° 6340702 (patente de invenção japonesa n° 3209946) numa coluna de resina de permuta iónica [Dowex-50X; (i) água e (ii) solução aquosa a 5% de amónio] e purificou-se novamente por cromatografia em coluna de fase inversa [Cosmosil 75C 18PREP (nacalai tesque); água]. Concentrou-se sob uma pressão hipobárica as fracções que continham o composto relevante. Lavou-se o sólido resultante com metanol, filtrou-se e secou-se para se obter o composto em epígrafe (1,43 g) com o aspecto de um sólido incolor.
Espectro de ressonância magnética nuclear 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5,64 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,43 (2H, m) , 4,22
(1H, dd, J=10,0 Hz, 10,0 Hz), 4,00 (1H, m), 3,85 (1H, dd, J 22 = 10,0 Hz, 2,4 Hz), 3.68 (1H, dd, J= 10,0 Hz, 5,5 Hz), 3,58 (1H, m), 3,43 (3H, s).
Faz-se salientar que o composto do exemplo 2 de preparação é um composto obtido a partir do composto do exemplo 1 de preparação quando este é metabolizado in vivo. Por outras palavras, o composto do exemplo 1 de preparação é um pro-fármaco do composto do exemplo e de preparação, ao passo que o composto do exemplo 1 de preparação é a forma activa per se. EXEMPLO 1 Teste de actividade inibitória de neuraminidase O teste seguinte foi realizado de acordo com o método descrito em Nature, 2005, vol. 437, pág. 1108, com as modificações necessárias.
Misturou-se uma solução de virus H5N1, diluída para proporcionar uma actividade de neuraminidase de 800 a 1200 unidades fluorescentes, com um composto de teste ajustado para 0,01 a 100000 nM. Fez-se reagir a mistura a 37°C durante 30 minutos. Subsequentemente, adicionou-se ácido 2'-(4-metilumbeliferil)-α-D-N-acetilneuramínico 0,1 mM, como substrato, ao sistema de reacção, o qual se fez ainda reagir a 37°C durante 1 hora. Depois, efectuaram-se medições a um comprimento de onda de excitação de 360 nm e um comprimento de onda de emissão de 465 nm. A partir da intensidade de fluorescência resultante, calculou-se as taxas de inibição (%) do composto de teste para diversas concentrações com a actividade de neuraminidase na ausência do composto de teste considerada 100 . Calculou-se a concentração dos compostos de teste que proporciona uma inibição de 50% da actividade da enzima (CI5o) . Os resultados encontram-se apresentados no quadro 1. 23
Possuindo uma potente actividade inibitória de neuraminidase contra estirpes do vírus da gripe H5N1 sensíveis e resistentes a oseltamivir, o ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção exibiu uma excelente actividade inibitória mesmo contra estirpes do vírus da gripe H5N1 resistentes a oseltamivir.
Quadro 1. Actividade inibitória de neuraminidase (CI50, nM)
Estirpe sensível a oseltamivir Estirpe resistente a oseltamivir Composto do exemplo 2 de preparação 0,33 1,3 Zanamivir 0,96 0,81 Carboxilato de oseltamivir 0,34 550 Estirpe sensível a oseltamivir: A/Hanoi/30408/2005 (clone 7) Estirpe resistente a oseltamivir : A/Hanoi/30408/2005 (clone 9) EXEMPLO 2 Teste da actividade inibitória da proliferação virai
Inoculou-se vírus da gripe H5N1 em células MDCK, de forma que se formassem 50 a 100 placas por cavidade. O virus foi adsorvido para as células a 37°C durante 1 hora. Depois, sobrepôs-se com meio de ágar-ágar que continha um composto de teste numa concentração compreendida entre 0,1 e 1000 nM e manteve-se as células MDCK em cultura durante 2 dias. Subsequentemente, fixou-se a cultura resultante e manchou-se com violeta cristal 0,1% dissolvido em 19% de metanol e mediu-se o número e o diâmetro das placas. Para se calcular a taxa de inibição com base na área das placas, calculou-se a soma do quadrado do diâmetro de cada placa. Calculou-se a taxa de inibição (%) do composto de teste para diversas concentrações, com a taxa de inibição na 24 ausência de composto de teste considerada 100%. Depois calculou-se a concentração de composto de teste que permitia obter uma inibição de 50% da proliferação virai (CI50). Os resultados encontram-se apresentados no quadro 2 .
Possuindo uma potente actividade inibitória de neuraminidase contra estirpes do virus da gripe H5N1 sensíveis e resistentes a oseltamivir, o ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção exibiu uma actividade inibitória de proliferação bastante notável mesmo contra estirpes em comparação com zanamivir.
Quadro 2. Actividade inibitória da proliferação virai (CI50, nM)
Estirpe sensível a oseltamivir Estirpe resistente a oseltamivir Composto do exemplo 2 de preparação 0, 43 13 Zanamivir 3,3 32 Carboxilato de oseltamivir 0,11 1400 Estirpe sensível a oseltamivir: A/Hanoi/30408/2005 (clone 7) Estirpe resistente a oseltamivir : A/Hanoi/30408/2005 (clone 9) EXEMPLO 3 Teste de tratamento de murganhos infectados 1
Administrou-se soluto salino fisiológico por si só ou um composto de teste dissolvido em soluto salino fisiológico para diversas concentrações a murganhos Balb/c, por via intranasal. Sete dias após a administração, inoculou-se por via intranasal vírus da gripe H5N1 nos murganhos para infecção. No dia 1, dia 2 e dia 3 após a infecção, removeu-se os pulmões a partir dos murganhos e determinou-se quantitativamente o vírus da gripe H5N1 aí contido. Assim, é possível avaliar o efeito inibidor de 25 proliferação do composto de teste sobre o vírus da gripe H5N1.
Os murganhos aos quais foi administrado o ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção exibiram uma diminuição significativa na quantidade de vírus contida nos pulmões, em comparação com os murganhos aos quais tinha sido administrado o soluto salino fisiológico por si só. EXEMPLO 4 Teste de tratamento de murganhos infectados 2
Os compostos de teste são administrados aos murganhos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 3. Depois, observa-se a sobrevivência dos murganhos inoculados com vírus da gripe H5N1 até 20 dias após a infecção.
Praticamente todos os murganhos aos quais se administrou o soluto salino fisiológico por si só morreram nos 20 dias após a infecção, ao passo que alguns dos murganhos aos quais se administrou o ingrediente activo do fármaco terapêutico ou profiláctico da presente invenção ainda estão viços, mesmo passados 20 dias após a infecção.
De um modo mais específico, administrou-se, gota a gota, 50 pL de uma solução que continha 80 pfu (unidades formadoras de placas) de A/Hanoi/UT30408 (clone 7)/2005 (H5N1) isolado a partir de pacientes infectados com o vírus da gripe da aves H5N1 a murganhos (Balb/c, fêmea, 6 semanas de idade), por via intranasal. Dissolveu-se o composto do exemplo 1 de preparação em soluto salino fisiológico e
TM dissolveu-se 3% de Tamiflu Dry Syrup (fosfato de oseltamivir) em água destilada. A concentração do composto do exemplo 1 de preparação foi ajustada para se obter uma dose de 70 ou 700 pg/kg/50 pL. A concentração de fosfato de 26 oseltamivir foi ajustada para se obter uma dose de 0,5, 5 ou 50 mg/kg/200 pL. O composto do exemplo 1 de preparação foi administrado por via intranasal uma vez duas horas após a infecção. 0 fosfato de oseltamivir foi administrado por via oral uma vez 2 horas após a infecção e duas vezes ao dia após 5 dias, num total de 10 vezes. Os resultados são apresentados em termos do número de ratos que sobreviveram no dia 6, dia 8, dia 10, dia 15 e dia 20 após a infecção. Cada grupo de teste era constituído por 10 murganhos.
Quadro 3
Dia 10 Dia 15 Dia 20 Soluto salino fisiológico por si só 0 0 0 Composto do exemplo 1 de preparação (70 7 3 2 pg/kg) Composto do exemplo 1 de preparação (700 7 7 6 pg/kg) Fosfato de oseltamivir (0,5 mg/kg) 4 3 2 Fosfato de oseltamivir (5 mg/kg) 6 3 2 Fosfato de oseltamivir (50 mg/kg) 9 8 8
Todas as publicações, patentes de invenção e pedidos de patente de invenção aqui citados são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os compostos reivindicados na reivindicação 1 são extremamente úteis como fármacos terapêuticos ou profilácticos para a gripe H5N1. Os compostos também são úteis como fármacos terapêuticos ou profilácticos para gripes provocadas pelo vírus da gripe H5N1 resistente a oseltamivir. 27
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • US 6340702 B [0006] [0010] [0019] [0043] [0045] • JP 3209946 B [0006] [0010] [0019] [0043] [0045] • US 6451766 B [0006] [0010] [0011] [0019] • JP HE110109981 B [0006] [0010] [0011] [0019] • US 6844363 B [0006] [0010] [0019] • JP 2002012590 A [0006] [0010] [0019] • JP 2007056872 A [0018]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Nature, 2005, vol. 437, 1108 [0006] [0046] • N. Engl. J. Med., 2005, vol. 353 (25), 2667-72 [0006] • Molecular Design. Development of Pharmaceuticals. Hirokawa Shoten, 1990, vol. 7, 163-198 [0011]
Claims (2)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto seleccionado entre o conjunto constituído por: ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-hexanoil-2,3,4,5-tetra-desoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-octanoil-2,3,4,5-tetra-desoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-decanoil-2,3,4,5-tetra-desoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-dodecanoil-2,3,4,5-tetra-desoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico e ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-tetradecanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, para utilização no tratamento ou na prevenção de gripe H5N1 .
2. Utilização de um composto seleccionado entre o conjunto constituído por: ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-hexanoil-2,3,4,5-tetra-desoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-octanoil-2,3,4,5-tetra-desoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-decanoil-2,3,4,5-tetra-desoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-dodecanoil-2,3,4,5-tetra-desoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico e 2 ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-0-tetradecanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-0-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-eno-piranosóico, para a preparação de m medicamento para a prevenção ou para o tratamento de gripe H5N1.
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