JP2002012555A - インフルエンザ予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上
許容されるエステル誘導体を有効成分として含有するイ
ンフルエンザ予防剤を提供する。 【解決手段】シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬
理上許容されるエステル誘導体を有効成分として含有
し、受容者の呼吸器へ投与されることを特徴とするイン
フルエンザの予防剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はシアリダーゼ阻害活
性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を
有効成分として含有するインフルエンザの予防剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】インフルエンザはＡ型またはＢ型インフ
ルエンザウイルスの感染による流行性の急性呼吸器感染
症である。その臨床像は、上気道炎症状に加えて、突然
の高熱と全身倦怠感、頭痛、筋肉痛、関節痛などの全身
症状を特徴とし、数日の臥床を強いられるような重症感
を伴う。インフルエンザは毎年冬季に流行を繰り返し、
短期間に集中して数百万人規模で多数の患者が発生す
る。さらに６５歳以上の高齢者、乳幼児、妊婦やさまざ
まな基礎疾患をもつハイリスク群がインフルエンザに罹
患すると、肺炎の合併や入院、死亡の危険が健康成人に
比べて数１００倍も高くなる。したがってインフルエン
ザは、患者の健康被害の大きさとその流行規模から社会
・経済的にも大きな影響をもたらす重要な疾患として認
識されている。

【０００３】インフルエンザの予防方法として従来より
インフルエンザワクチンが使用されている。しかし、ワ
クチン株と流行株とが異なったり、株が一致したとして
も不十分な生体防御惹起能であったり、必ずしもその予
防効果は満足いくものではない。さらに、ワクチン接種
者に発赤、腫脹、疼痛、発熱、頭痛、悪寒、倦怠感など
の副作用が起こることがある。また、卵アレルギーの人
には蕁麻疹、発疹、口腔のしびれ、アナフィラキシーシ
ョックなどの可能性もあり、ワクチンに安定剤として含
まれているゼラチンに対するゼラチンアレルギーも報告
されている。その他ギランバレー症候群、急性脳症、痙
攣、紫斑などの副作用報告もある。

【０００４】また、アマンタジン、ザナミビル、オセル
タミビルのようなインフルエンザ治療剤として知られて
いる薬剤の予防投与も検討されているが、主な感染部位
である呼吸器（肺、気道、鼻腔及び口腔組織を含む）に
おいてウイルスの感染予防に充分な濃度が持続できない
ため、満足できる予防効果は得られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】発明者らはインフルエ
ンザを予防する薬剤について長年にわたり鋭意検討を行
なった結果、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬
理上許容されるエステル誘導体は、受容者の呼吸器へ投
与されることにより、シアリダーゼ阻害活性を有する化
合物自体が同様に投与される場合と比較して、シアリダ
ーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織によ
り高濃度で長時間にわたり滞留させることができるた
め、インフルエンザの予防剤として極めて有効であるこ
とを見出し本発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記のインフ
ルエンザ予防剤及び予防方法である。 （１） シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上
許容されるエステル誘導体を有効成分として含有し、受
容者の呼吸器へ投与されることを特徴とするインフルエ
ンザ予防剤。 （２） （１）において、シアリダーゼ阻害活性を有す
る化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受容者の
呼吸器へ投与されることによりシアリダーゼ阻害活性を
有する化合物を受容者の呼吸器組織に滞留させることを
特徴とするインフルエンザ予防剤。 （３） （１）または（２）から選ばれるいずれか１項
において、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が２−
デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミ
ン酸誘導体、シクロヘキセンカルボン酸誘導体、シクロ
ペンタンカルボン酸誘導体または、ピロリジン−２−カ
ルボン酸誘導体であるインフルエンザ予防剤。 （４） （１）または（２）から選ばれるいずれか１項
において、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が一般
式

【０００７】

【化５】

【０００８】［式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基又は炭
素数１乃至４個のアルコキシ基を示す。］、一般式

【０００９】

【化６】

【００１０】［式中、Ｒ^b1はアミノまたはグアニジノ基
を示し、Ｒ^b2は炭素数１乃至１２個のアルキル基を示
す。］、一般式

【００１１】

【化７】

【００１２】［式中、Ｒ^c1は水素原子または水酸基を示
し、Ｒ^c2は炭素数１乃至８個のアルキル基を示し、Ｒ^c3
はアミノまたはグアニジノ基を示す。］、または一般式

【００１３】

【化８】

【００１４】［式中、Ｒ^d1は炭素数２乃至５個のアルケ
ニル基を示し、Ｒ^d2及びＲ^d3は炭素数１乃至６個のアル
キル基を示し、Ｒ^d4は炭素数１乃至３個のアルキル基を
示す。］で表される化合物であるインフルエンザ予防
剤。 （５） （１）乃至（４）から選ばれるいずれか１項に
おいて、薬理上許容されるエステル誘導体がシアリダー
ゼ阻害活性を有する化合物の水酸基における炭素数６乃
至２０個のアルカノイルエステルまたはシアリダーゼ阻
害活性を有する化合物のカルボキシル基における炭素数
８乃至２０個のアルキルエステルであるインフルエンザ
予防剤。 （６） シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上
許容されるエステル誘導体を受容者の呼吸器へ投与する
ことを特徴とするインフルエンザ予防方法。 （７） （６）において、シアリダーゼ阻害活性を有す
る化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受容者の
呼吸器へ投与することにより、シアリダーゼ阻害活性を
有する化合物を受容者の呼吸器組織に滞留させることを
特徴とするインフルエンザ予防方法。

【００１５】上記において、「シアリダーゼ阻害活性を
有する化合物」とは、インフルエンザウイルスが増殖す
るために必須の酵素であるシアリダーゼ（本酵素はノイ
ラミニダーゼとも呼ばれる）の機能を阻害する作用を有
する化合物をいい、例えば特表平５−５０７０６８号公
報、特開平１０−３３０３７３号公報、ＰＣＴ国際公開
ＷＯ９７／０６１５７号公報、ＷＯ９８／１１０８３号
公報等に記載された２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ
−Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体；ＰＣＴ国際公開Ｗ
Ｏ９６／２６９３３号公報等に記載されたシクロヘキセ
ンカルボン酸誘導体；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／３３７
８１号公報、ＷＯ９７／４７１９４号公報等に記載され
たシクロペンタンカルボン酸誘導体；ＰＣＴ国際公開Ｗ
Ｏ９９／５４２９９号公報等に記載されたピロリジン−
２−カルボン酸誘導体を挙げることができる。これらの
うち好適には一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）また
は（Ｉｄ）で表される化合物である。

【００１６】一般式（Ｉａ）で表される化合物におい
て、Ｘの定義における「ハロゲン原子」としては、例え
ばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を挙げることが
でき、好適にはフッ素または塩素原子であり、もっとも
好適にはフッ素原子である。

【００１７】Ｘの定義における「炭素数１乃至４個のア
ルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
ｓ−ブトキシまたはｔ-ブトキシ基のような炭素数１乃
至４個の直鎖または分枝状アルコキシ基を挙げることが
でき、好適にはメトキシまたはエトキシ基であり、最も
好適にはメトキシ基である。

【００１８】一般式（Ｉａ）で表される化合物として好
適なものは、下記の（Ｉａ−１）または（Ｉａ−２）の
化合物である。 （Ｉａ−１）Ｘが炭素数１乃至４個のアルコキシ基であ
る化合物。 （Ｉａ−２）Ｘがメトキシ基である化合物。

【００１９】一般式（Ｉｂ）で表される化合物におい
て、Ｒ^b1の定義において、好適にはアミノ基である。

【００２０】Ｒ^b2の定義において、「炭素数１乃至１２
個のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチル
ブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２
−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−
メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキ
シル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，
４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチ
ル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メ
チルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチ
ル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，
５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、
４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチル
オクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチ
ル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノ
ニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチ
ルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメ
チルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、
ドデシル基を挙げることができ、好適には１−エチルプ
ロピル基である。

【００２１】一般式（Ｉｂ）で表される化合物として好
適なものは、下記の（Ｉｂ−１）または（Ｉｂ−２）の
化合物である。 （Ｉｂ−１）Ｒ^b1がアミノ基であり、Ｒ^b2が１−エチル
プロピル基である化合物。 （Ｉｂ−２）Ｒ^b1がグアニジノ基であり、Ｒ^b2が１−エ
チルプロピル基である化合物。

【００２２】一般式（Ｉｃ）で表される化合物におい
て、Ｒ^c1の定義において、好適には水酸基である。

【００２３】Ｒ^c2の定義において、「炭素数１乃至８個
のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチル
ブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２
−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−
メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキ
シル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，
４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチ
ル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メ
チルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチ
ル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，
５−ジメチルヘキシル基のような直鎖状若しくは分枝状
アルキル基またはシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチルのような炭素数３乃至８個の飽和環状アルキル
基を挙げることができ、好適には１−エチルプロピル基
である。

【００２４】Ｒ^c3の定義において、好適にはグアニジノ
基である。

【００２５】一般式（Ｉｃ）で表される化合物は、好適
には、Ｒ^c1が水酸基であり、Ｒ^c2が１−エチルプロピル
基であり、Ｒ^c3がグアニジノ基である化合物（Ｉｃ−
１）である。

【００２６】一般式（Ｉｄ）で表される化合物におい
て、Ｒ^d1の定義における「炭素数２乃至５個のアルケニ
ル基」としては、例えばビニル、１−プロペニル、イソ
ブテニル、イソプロペニル、１−メチル−１−プロペニ
ル、１，３−ジメチル−１−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−メチル−１−ブテニル、２−ブテニル、１−エ
チル−１−プロペニル基を挙げることができ、好適には
シス−１−プロペニル、トランス−１−プロペニル、イ
ソブテニル、ビニル基であり、更に好適にはシス−１−
プロペニル、ビニル基であり、最も好適にはシス−１−
プロペニル基である。

【００２７】Ｒ^d2及びＲ^d3の定義における「炭素数１乃
至６個のアルキル基」としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−
メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘ
キシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチ
ルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチ
ル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチ
ル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチル基のような直鎖状若しくは分枝状
アルキル基を挙げることができ、好適にはメチル、エチ
ルまたはプロピル基である。

【００２８】Ｒ^d4の定義における「炭素数１乃至３個の
アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル基を挙げることができ、最も好適にはメチル
基である。

【００２９】一般式（Ｉｄ）で表される化合物は、好適
には、Ｒ^d1がシス−１−プロペニル基であり、Ｒ^d2がメ
チル基であり、Ｒ^d3がプロピル基であり、Ｒ^d4がメチル
基である化合物（Ｉｄ−１）である。化合物（Ｉｄ−
１）において、Ｒ^d2及びＲ^d3が結合する炭素原子の立体
配置がＳ配置である化合物はＡＢＴ−６７５として知ら
れる。

【００３０】「薬理上許容されるエステル誘導体」と
は、ヒトまたは動物体内で加水分解等の化学的若しくは
生物学的方法により開裂しシアリダーゼ阻害活性を有す
る化合物を生成するように該化合物の水酸基またはカル
ボキシル基が保護されたエステル誘導体（いわゆる「エ
ステル型プロドラッグ」）をいい、そのようなエステル
誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経
口、点鼻、経鼻、経肺、静脈注射等により投与し、その
後の動物の体液を調べ、シアリダーゼ阻害活性を有する
化合物を検出できることにより決定できる。

【００３１】そのような薬理上許容されるエステル誘導
体としては、水酸基が脂肪族又は芳香族アシル基で修飾
されたエステル誘導体及びカルボキシル基が保護された
エステル誘導体を挙げることができる。

【００３２】脂肪族アシル基としては、例えば、アセチ
ル、プロピオニル、ブタノイル、２-メチルプロピオニ
ル、２，２−ジメチルプロピオニル（ピバロイル）、ペ
ンタノイル、イソペンタノイル、２−メチルブタノイ
ル、ネオペンタノイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイ
ル、４−メチルペンタノイル、３−メチルペンタノイ
ル、２−メチルペンタノイル、３，３−ジメチルブタノ
イル、２，２−ジメチルブタノイル、２，３−ジメチル
ブタノイル、２−エチルブタノイル、ヘプタノイル、２
−メチルヘキサノイル、３−メチルヘキサノイル、４−
メチルヘキサノイル、５−メチルヘキサノイル、４，４
−ジメチルペンタノイル、オクタノイル、２−メチルヘ
プタノイル、３−メチルヘプタノイル、４−メチルヘプ
タノイル、５−メチルヘプタノイル、６−メチルヘプタ
ノイル、２−エチルヘキサノイル、５，５−ジメチルヘ
キサノイル、ノナノイル、３−メチルオクタノイル、４
−メチルオクタノイル、５−メチルオクタノイル、６−
メチルオクタノイル、２−エチルヘプタノイル、６，６
−ジメチルヘプタノイル、デカノイル、３−メチルノナ
ノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイ
ル、３，７−ジメチルオクタノイル、７，７−ジメチル
オクタノイル、ウンデカノイル、４，８−ジメチルノナ
ノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノ
イル、ペンタデカノイル、３，７，１１−トリメチルド
デカノイル、ヘキサデカノイル、４，８，１２−トリメ
チルトリデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１
４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテ
トラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキ
サデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデ
カノイル、ノナデカノイルまたはアイコサノイル基のよ
うな炭素数２乃至２０個のアルカノイル基；メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニ
ル、イソブチルオキシカルボニル、ｓ−ブチルオキシカ
ルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオ
キシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオ
キシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシル
オキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、トリデ
シルオキシカルボニル、テトラデシルオキシカルボニ
ル、ペンタデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキ
シカルボニル、ヘプタデシルオキシカルボニル、オクタ
デシルオキシカルボニルまたはノナデシルオキシカルボ
ニル基のような炭素数２乃至２０個のアルコキシカルボ
ニル基を挙げることができる。これら脂肪族アシル基の
アルキル部分は、３乃至７員環状構造及び２又は３重結
合を有していてもよい。

【００３３】芳香族アシル基としては、例えば、ベンゾ
イル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのような炭素数
７乃至１１個のアリールカルボニル基；２−フェニルア
セチル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチ
リル、５−フェニルペンタノイル、６−フェニルヘキサ
ノイル、７−フェニルヘプタノイル、８−フェニルオク
タノイル、９−フェニルノナノイル、１０−フェニルデ
カノイル、１０−ナフチルデカノイル基のような炭素数
８乃至２０個のアラルキルカルボニル基を挙げることが
できる。これら芳香族アシル基のアリ−ル部分は、炭素
数１乃至４個のアルキル基、ハロゲン原子または炭素数
１乃至４個のアルコキシ基で置換されていてもよい。

【００３４】カルボキシル基が保護されたエステル誘導
体のエステル残基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチル
ブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２
−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−
メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキ
シル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，
４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチ
ル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メ
チルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチ
ル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，
５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、
４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチル
オクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチ
ル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノ
ニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチ
ルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメ
チルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキサデシル、
４，８，１２−トリメチルトリデシル、１−メチルペン
タデシル、１４−メチルペンタデシル、１３，１３−ジ
メチルテトラデシル、ヘプタデシル、１５−メチルヘキ
サデシル、オクタデシル、１−メチルヘプタデシル、ノ
ナデシルまたはアイコシル基のような炭素数１乃至２０
個のアルキル基；前記のアルキル基において１又は２個
の２重結合を有する炭素数２乃至２０個のアルケニル
基；前記のアルキル基において１又は２個の３重結合を
有する炭素数２乃至２０個のアルキニル基；ベンジル、
フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、８
−フェニルオクチル、１０−フェニルデシルまたは１０
−ナフチルデシル基のような炭素数７乃至２０個のアラ
ルキル基；アセチルオキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、ペンタノイルオキシメ
チル、ヘキサノイルオキシメチル、オクタノイルオキシ
メチル、デカノイルオキシメチル、ドデカノイルオキシ
メチル、テトラデカノイルオキシメチル、ヘキサデカノ
イルオキシメチル、オクタデカノイルオキシメチル、１
−（アセチルオキシ）エチル、１−（プロピオニルオキ
シ）エチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、１−（ペ
ンタノイルオキシ）エチル、１−（ヘキサノイルオキ
シ）エチル、１−（オクタノイルオキシ）エチル、１−
（デカノイルオキシ）エチル、１−（ドデカノイルオキ
シ）エチル、１−（テトラデカノイルオキシ）エチル、
１−（ヘキサデカノイルオキシ）エチル、１−（オクタ
デカノイルオキシ）エチル基のような１−（炭素数２乃
至２０個のアルカノイルオキシ）炭素数１乃至３個のア
ルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシ
カルボニルオキシメチル、プロピルオキシカルボニルオ
キシメチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチ
ル、ブチルオキシカルボニルオキシメチル、イソブチル
オキシカルボニルオキシメチル、ｓ−ブチルオキシカル
ボニルオキシメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキ
シメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、２
−ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、３−ペンチ
ルオキシカルボニルオキシメチル、イソペンチルオキシ
カルボニルオキシメチル、ネオペンチルオキシカルボニ
ルオキシメチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキ
シメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、２
−ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、３−ヘキシ
ルオキシカルボニルオキシメチル、イソヘキシルオキシ
カルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシメチル、ヘプチルオキシカルボニルオキシメ
チル、オクチルオキシカルボニルオキシメチル、デシル
オキシカルボニルオキシメチル、ドデシルオキシカルボ
ニルオキシメチル、テトラデシルオキシカルボニルオキ
シメチル、ヘキサデシルオキシカルボニルオキシメチ
ル、オクタデシルオキシカルボニルオキシメチル、１−
（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシ
カルボニルオキシ）エチル、１−（プロピルオキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（イソプロピルオキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（ブチルオキシカルボニル
オキシ）エチル、１−（イソブチルオキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（ｓ−ブチルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（２−ペンチルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（３−ペンチルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（イソペンチルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（２−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（３−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（イソヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ヘプチルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（オクチルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（デシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（ドデシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（テトラデシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（ヘキサデシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（オクタデシルオキシカルボニルオキシ）エチル基のよ
うな１−（炭素数１乃至２０個のアルコキシカルボニル
オキシ）炭素数１乃至３個のアルキル基を挙げることが
できる。

【００３５】水酸基におけるエステルは、好適には炭素
数６乃至２０個のアルカノイル基であり、カルボキシル
基におけるエステルのうち好適なものは、炭素数８乃至
２０個のアルキル基である。

【００３６】「受容者の呼吸器へ投与される」とは、シ
アリダーゼ阻害作用を有する化合物の薬理上許容される
エステル誘導体を、例えば点鼻、経鼻、経肺または口腔
内投与等によって受容者の呼吸器組織（鼻腔、気道、
肺、口腔内等の組織）へ到達させることをいう。

【００３７】受容者の呼吸器組織へ到達したシアリダー
ゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル
誘導体は、例えば加水分解等の化学的若しくは生物学的
方法により速やかに分解され、シアリダーゼ阻害活性を
有する化合物に変換される。

【００３８】「シアリダーゼ阻害活性を有する化合物を
受容者の呼吸器組織に滞留させる」とは、シアリダーゼ
阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘
導体を受容者の呼吸器へ投与したときの受容者の呼吸器
組織におけるシアリダーゼ阻害活性を有する化合物の濃
度が、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物自体を同様
に投与したときの濃度と比較して、より高濃度で長時間
にわたり維持されることをいう。

【００３９】シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が一
般式（Ｉａ）で表される場合、その薬理上許容されるエ
ステル誘導体は、好適には一般式（ＩＩａ）で表され
る。

【００４０】一般式

【００４１】

【化９】

【００４２】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なっ
て、水素原子又は炭素数２乃至２０個のアルカノイル基
を示し、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基、炭素数１乃至４
個のアルコキシ基又は炭素数２乃至２０個のアルカノイ
ルオキシ基を示し、Ｒ³は水素原子又は炭素数１乃至２
０個のアルキル基を示す。但し、Ｒ¹及びＲ²が水素原子
であり、かつＸ¹がハロゲン原子、水酸基又は炭素数１
乃至４個のアルコキシ基である場合、Ｒ³は炭素数８乃
至２０個のアルキル基を示す。］ 一般式（ＩＩａ）で表される化合物において、Ｒ¹及び
Ｒ²の定義における「炭素数２乃至２０個のアルカノイ
ル基」およびＸ ¹の定義における「炭素数２乃至２０個
のアルカノイルオキシ基」のアルカノイル部分は、前述
の水酸基におけるエステルの定義におけるのと同様に、
炭素数２乃至２０個の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基で
あり、好適には炭素数６乃至２０個のアルカノイル基で
あり、さらに好適には炭素数６乃至１８個のアルカノイ
ル基であり、より更に好適にはヘキサノイル、オクタノ
イル、デカノイル、ドデカノイル、テトラデカノイル、
ヘキサデカノイルまたはオクタデカノイル基である。

【００４３】Ｘ¹の定義における「ハロゲン原子」及び
「炭素数１乃至４個のアルコキシ基」は前述のＸの定義
におけるのと同意義である。

【００４４】Ｒ³の定義における「炭素数１乃至２０個
のアルキル基」は、前述のカルボキシル基におけるエス
テルの定義におけるのと同様に、炭素数１乃至２０個の
直鎖又は分枝状アルキル基である。

【００４５】上記のＲ³の「炭素数１乃至２０個のアル
キル基」は、Ｒ¹及びＲ²が水素原子であり、Ｘがハロゲ
ン原子、水酸基または炭素数１乃至４個のアルコキシ基
である場合、好適には炭素数８乃至２０個のアルキル基
であり、更に好適には炭素数１０乃至２０個のアルキル
基であり、より更に好適にはデシル、ドデシル、テトラ
デシル、ヘキサデシルまたはオクタデシル基である。

【００４６】また、Ｒ¹またはＲ²が炭素数６乃至２０個
のアルカノイル基である場合、Ｒ³は好適には水素原子
または炭素数１乃至４個のアルキル基であり、更に好適
には水素原子である。

【００４７】一般式（ＩＩａ）で表される化合物として
好適なものは、下記の（ＩＩａ−Ａ）または（ＩＩａ−
Ｂ）の化合物である。 （ＩＩａ−Ａ）Ｒ¹が炭素数６乃至２０個のアルカノイ
ル基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ｘ¹がハロゲン原
子、水酸基または炭素数１乃至４個のアルコキシ基であ
り、Ｒ³が水素原子である化合物。 （ＩＩａ−Ｂ）Ｒ¹及びＲ²が水素原子であり、Ｘ¹がハ
ロゲン原子、水酸基または炭素数１乃至４個のアルコキ
シ基であり、Ｒ³が炭素数８乃至２０個のアルキル基で
ある化合物。

【００４８】上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物において、
下記の（ＩＩａ−Ａ−１）乃至（ＩＩａ−Ａ−６）の化
合物は更に好適である。 （ＩＩａ−Ａ−１）上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物にお
いて、Ｒ¹が炭素数６乃至１８個のアルカノイル基であ
る化合物。 （ＩＩａ−Ａ−２）上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物にお
いて、Ｒ¹がヘキサノイル、オクタノイル、デカノイ
ル、ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイ
ルまたはオクタデカノイル基である化合物。 （ＩＩａ−Ａ−３）上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物にお
いて、Ｘ¹が炭素数１乃至４個のアルコキシ基である化
合物。 （ＩＩａ−Ａ−４）上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物にお
いて、Ｘ¹がメトキシ基である化合物。 （ＩＩａ−Ａ−５）上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物にお
いて、Ｒ¹が炭素数６乃至１８個のアルカノイル基であ
り、Ｘ¹が炭素数１乃至４個のアルコキシ基である化合
物。 （ＩＩａ−Ａ−６）上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物にお
いて、Ｒ¹がヘキサノイル、オクタノイル、デカノイ
ル、ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイ
ルまたはオクタデカノイル基であり、Ｘ¹がメトキシ基
である化合物。

【００４９】上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物において、
下記の（ＩＩａ−Ｂ−１）乃至（ＩＩａ−Ｂ−６）の化
合物は更に好適である。 （ＩＩａ−Ｂ−１）上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物にお
いて、Ｒ³が炭素数１０乃至２０個のアルキル基である
化合物。 （ＩＩａ−Ｂ−２）上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物にお
いて、Ｒ³がデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサ
デシルまたはオクタデシル基である化合物。 （ＩＩａ−Ｂ−３）上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物にお
いて、Ｘ¹が炭素数１乃至４個のアルコキシ基である化
合物。 （ＩＩａ−Ｂ−４）上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物にお
いて、Ｘ¹がメトキシ基である化合物。 （ＩＩａ−Ｂ−５）上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物にお
いて、Ｒ³が炭素数１０乃至２０個のアルキル基であ
り、Ｘが炭素数１乃至４個のアルコキシ基である化合
物。 （ＩＩａ−Ｂ−６）上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物にお
いて、Ｒ³がデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサ
デシルまたはオクタデシル基であり、Ｘ¹がメトキシ基
である化合物。

【００５０】シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が一
般式（Ｉｂ）で表される場合、その薬理上許容されるエ
ステル誘導体は、好適には一般式（ＩＩｂ）で表され
る。

【００５１】一般式

【００５２】

【化１０】

【００５３】［式中、Ｒ^b1はアミノまたはグアニジノ基
を示し、Ｒ^b2は炭素数１乃至１２個のアルキル基を示
し、Ｒ⁴は炭素数８乃至２０個のアルキル基を示す。］ Ｒ^b1及びＲ^b2は、好適には前述の化合物（Ｉｂ）におけ
るのと同様である。

【００５４】Ｒ⁴の炭素数８乃至２０個のアルキル基
は、前述の化合物（ＩＩａ）のＲ³におけるのと同様で
あり、好適には炭素数１０乃至２０個のアルキル基であ
り、更に好適にはデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘ
キサデシルまたはオクタデシル基である。

【００５５】シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が一
般式（Ｉｃ）で表される場合、その薬理上許容されるエ
ステル誘導体は、好適には一般式（ＩＩｃ）で表され
る。

【００５６】一般式

【００５７】

【化１１】

【００５８】［式中、Ｒ^c1は水素原子または水酸基を示
し、Ｒ^c2は炭素数１乃至８個のアルキル基を示し、Ｒ^c3
はアミノまたはグアニジノ基を示し、Ｒ⁵は炭素数８乃
至２０個のアルキル基を示す。］ Ｒ^c1、Ｒ^c2及びＲ^c3は、好適には前述の化合物（Ｉｃ）
におけるのと同様である。

【００５９】Ｒ⁵の炭素数８乃至２０個のアルキル基
は、前述の化合物（ＩＩａ）のＲ³におけるのと同様で
あり、好適には炭素数１０乃至２０個のアルキル基であ
り、更に好適にはデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘ
キサデシルまたはオクタデシル基である。

【００６０】シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が一
般式（Ｉｄ）で表される場合、その薬理上許容されるエ
ステル誘導体は、好適には一般式（ＩＩｄ）で表され
る。

【００６１】一般式

【００６２】

【化１２】

【００６３】［式中、Ｒ^d1は炭素数２乃至５個のアルケ
ニル基を示し、Ｒ^d2及びＲ^d3は炭素数１乃至６個のアル
キル基を示し、Ｒ^d4は炭素数１乃至３個のアルキル基を
示し、Ｒ⁶は炭素数８乃至２０個のアルキル基を示
す。］ Ｒ^d1、Ｒ^d2、Ｒ^d3及びＲ^d4は、好適には前述の化合物
（Ｉｄ）におけるのと同様である。

【００６４】Ｒ⁶の炭素数８乃至２０個のアルキル基
は、前述の化合物（ＩＩａ）のＲ³におけるのと同様で
あり、好適には炭素数１０乃至２０個のアルキル基であ
り、更に好適にはデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘ
キサデシルまたはオクタデシル基である。

【００６５】一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ
ｃ）及び（ＩＩｄ）で表される化合物は分子内にアミノ
基またはグアニジノ基を有し、また、一般式（ＩＩａ）
で表される化合物はＲ³が水素原子のときカルボキシル
基を有するので、薬理的に毒性を示さない酸又は塩基と
結合して薬理上許容される塩を形成することができる。

【００６６】「薬理上許容される塩」としては、例えば
フッ化水素酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素
酸塩、硫酸塩、りん酸塩のような無機酸塩；メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンス
ルホン酸塩のようなアルカンスルホン酸塩；ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリー
ルスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、しゅう酸塩、マレイン酸塩のような有
機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニ
チン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなア
ミノ酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩の
ようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜
鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩のような金属塩；
アンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルア
ミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、エチレンジア
ミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、プロカイン塩、
エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ピペラジ
ン塩、テトラメチルアンモニウム塩のような有機アミン
若しくは有機アンモニウム塩等を挙げることができ、好
適にはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のような
アルカリ金属塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩のような
有機酸塩；または塩酸塩、硫酸塩のような無機酸塩であ
る。

【００６７】一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ
ｃ）及び（ＩＩｄ）で表される化合物は、大気中に放置
したり、水又は有機溶媒と混和することによって水又は
溶媒と結合し、水和物又は溶媒和物を形成する場合があ
る。

【００６８】これらの薬理上許容される塩、水和物及び
溶媒和物も本発明の予防剤の有効成分に含まれる。

【００６９】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）及び（Ｉｄ）で表される化合物及び一般式（ＩＩ
ａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）で表され
る化合物又はその薬理上許容される塩は、特表平５−５
０７０６８号公報、特開平１０−３３０３７３号公報、
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／０６１５７号公報、ＷＯ９８
／１１０８３号公報；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２６９
３３号公報；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／３３７８１号公
報、ＷＯ９７／４７１９４号公報；ＰＣＴ国際公開ＷＯ
９９／５４２９９号公報等に記載された方法或いはそれ
らに準ずる方法によって製造することができる。

【００７０】シアリダーゼ阻害活性を有する化合物のエ
ステル誘導体をインフルエンザの予防剤として使用する
場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容され
る、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、シロップ剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、エア
ゾール剤、トローチ剤等によって投与することができ
る。

【００７１】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖
類；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デン
プン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよう
なデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビ
アゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成
珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムの
ような珪酸塩類；リン酸カルシウムのようなリン酸塩
類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カルシウム
のような硫酸塩類等）、結合剤（例えば、前記の賦形
剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール
等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾され
た、デンプンまたはセルロース誘導体等）、滑沢剤（例
えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金
属塩；コロイドシリカ；ビーガム；ビーズワックス、ゲ
イロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル
酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリ
ウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム
のような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形
剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチ
ルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ
安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール
類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールの
ようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビ
ン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ
ート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム
等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノール、
グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造さ
れる。

【００７２】本発明のインフルエンザ予防剤は、経口的
または非経口的に投与することができるが、シアリダー
ゼ阻害活性を有する化合物のエステル誘導体がインフル
エンザウイルスの主たる感染経路である受容者の呼吸器
組織（口腔、鼻腔、気道、肺の組織）へ送達され得る投
与方法、例えば点鼻、経鼻、経肺、口腔内投与等によっ
て投与することが好ましい。一般に、化合物は溶液また
は懸濁液の形あるいは乾燥粉末として投与しうる。溶液
および懸濁液は水性であり、例えば、水のみ（例えば、
無菌または発熱物質非含有水）、あるいは水および生理
学的に許容される補助溶媒（例えば、エタノール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えばＰ
ＥＧ ４００）から一般に製造される。そのような溶液
または懸濁液は他の賦形剤、例えば防腐剤（例えば、塩
化ベンザルコニウム）、ポリソルベートのような可溶化
剤／表面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｓｐａｎ
８０、塩化ベンザルコニウム）、緩衝剤、等張性調節剤
（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤および増粘剤
をさらに含有していてもよい。懸濁液は懸濁化剤（例え
ば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム）をさらに含有していてもよい。液剤または
懸濁剤は一般的な手段、例えばスポイト、ピペットまた
は噴霧器で鼻腔または口腔に直接施す。配合物は一回の
みの投与量または多数回投与量の形で提供しうる。後者
の場合、投与量計量手段を設けるのが望ましい。スポイ
トまたはピペットの場合、これは患者が適切な所定容量
の液剤または懸濁剤を投与することによってなしうる。
噴霧器の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポン
プの手段によってなしうる。気道または肺への投与は、
化合物をクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンま
たはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または
他の適当なガスのような適当な噴射剤と共に加圧パック
の形にされたエアゾール配合物によってなしうる。エア
ゾールはまたレシチンのような表面活性剤を含有してい
ると好都合である。薬剤の投与量は、計量バルブを備え
ることによって制御しうる。あるいは、化合物は、乾燥
粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体
（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およ
びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適当な粉末
基剤に化合物を混合した粉末混合物の形で提供してもよ
い。粉末担体が鼻腔内でゲルを形成すると好都合であ
る。粉末組成物は、例えばゼラチンでできた、カプセル
もしくはカートリッジ、またはブリスターパック（粉末
を吸入器によってこれらから投与しうる）のような単位
投与量形態で提供しうる。鼻内配合物を含めた気道また
は肺へ投与するための配合物では、化合物の粒子サイズ
は一般に小さく、例えば５ミクロン以下である。そのよ
うな粒子サイズは、超微粉化によるような当業界で公知
の方法によって得られる。望ましいときには、活性成分
を持続放出するようにしてある配合物を用いてもよい。

【００７３】シアリダーゼ阻害活性を有する化合物のエ
ステル誘導体は、他の治療薬、例えばアマンタジン、リ
マンタジン、リバビリンのような抗インフルエンザ薬と
組み合わせて使用することもできる。そのような組み合
わせの個々の成分は、別々のまたは一緒にした医薬配合
物の形で、順次または同時に投与しうる。本発明の化合
物を、同じウイルスに対して活性な第二治療剤と共に用
いるとき、各化合物の投与量は、各化合物を単独で使用
するときに用いる投与量と同じでも異なっていてもよ
い。

【００７４】本発明のインフルエンザ予防剤の投与は、
インフルエンザ流行シーズンに開始し、１週間に１乃至
７回、必要に応じて増減しながら行うことができる。即
ち、流行が身近に迫った場合や、集団生活を行っている
場、あるいは、不特定多数が集合する場、例えば保育
園、幼稚園、学校、会社、病院、老人ホーム、映画館、
図書館、コンサート会場、スポーツ観戦会場など、で生
活をし、働いたり、あるいは行ったりする場合には、投
与頻度を上げたり、事前に投与することが可能である。
投与頻度をあげるとは、例えば投与を１日１回にしたり
することであり、事前投与とは、感染の可能性のある行
動の前あるいは行動の後、インフルエンザ発症の前に投
与することである。

【００７５】その使用量は使用される予防剤の種類、イ
ンフルエンザの流行の程度、投与される者の体重・年齢
等の状態により異なるが、例えば、化合物（ＩＩ）を使
用する場合、１回当たり下限０．１ｍｇ（好適には１ｍ
ｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を成
人に対して、１週当り１乃至７回投与することが望まし
い。

【００７６】本発明のインフルエンザ予防剤によるウイ
ルス感染予防効果は次のような方法で評価することがで
きる。

【００７７】例えば、本発明の有効成分を、溶液、懸濁
液または粉末状態でヒト、マウス、ラット、フェレッ
ト、ブタ、トリなどの脊椎動物の呼吸器へ点鼻、経鼻、
経肺、吸入等の投与方法によって適量を投与する。その
直後から１ヶ月後の適当な時期に１回、インフルエンザ
ウイルスを吸入あるいは鼻への滴下により感染させる。
その後、インフルエンザ症状、例えば発熱、頭痛、全身
倦怠感、関節痛、筋肉痛、せき、痰などの呼吸器症状
や、咽喉ぬぐい液、鼻汁、肺洗浄液などに含まれるウイ
ルス量や、あるいは生死などを観察あるいは測定し、本
発明のインフルエンザ予防剤の予防効果を知ることがで
きる。

【００７８】あるいは、インフルエンザ流行地域で、ヒ
トに本発明の有効成分を経口、直腸、鼻、局所（口内お
よび舌下を含む）、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下お
よび静脈内を含む）または吸入により気道（鼻を通過す
ることを含む）へ適量を投与する群を作成する。一方で
本発明の化合物を投与しない一群を作成する。一定期間
後に、両群でのインフルエンザに感染しその症状を発症
した割合を統計学的に検証し、本発明のインフルエンザ
予防剤の予防効果を知ることもできる。

【００７９】マウスを使い予防効果を検証する場合に
は、生理食塩水に溶解した本発明の有効成分を鼻腔内に
適量滴下することで、経鼻的に投与し、その直後から１
ヶ月後の適当な時期にインフルエンザウイルスを同様の
方法で経鼻的に感染させる。感染後、マウスの肺を取り
出し肺中のウイルス量を測定することにより、予防効果
を知ることができる。使用するインフルエンザウイルス
がマウスに対し致死的感染を起こす場合には、マウスの
生死を観察することにより予防効果を知ることができ
る。

【００８０】なお、予防効果を評価する方法はここに記
したことに限定されない。

【００８１】

【実施例】以下に製造例、製剤例及び試験例を示し、本
発明を更に詳細に説明する。 （製造例１） ５−アセタミド−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイ
ル−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル
−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラソ
ン酸水和物結晶

【００８２】

【化１３】

【００８３】（１）特開平１０−３３０３７３号公報の
実施例３５（ｉ）の化合物、５−アセタミド−４−
（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔ−ブチロキシカルボニル）グアニ
ジノ-９-Ｏ-オクタノイル-２，３，４，５−テトラデオ
キシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−
ノン−２−エノピラノソン酸ジフェニルメチル（３．４
６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２７ｍｌ）、
トリフルオロ酢酸（１４ｍｌ）に溶解し、室温で終夜攪
拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、トルエン（５
ｍｌ）で３回共沸乾固した。得られた油状物を酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）に溶解した。一方、本溶液を飽和重曹水
（５０ｍｌ）に注加し、２０%炭酸ナトリウム水溶液を
加えｐＨ８．５にした。室温で３時間攪拌した後、塩酸
（３ｍｌ）でｐＨ５．０に調整し、室温で１時間攪拌し
た。更に氷冷下１時間撹拌後、結晶を吸引ろ過し、外温
５０℃にて１０時間真空乾燥した。空気中で１日間放置
し、標記目的化合物を結晶として得た。（０．９７ｇ、
５１％） 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm^-1: 3412, 2929, 2
856, 1676, 1401, 1320, 1285, 1205, 1137, 722.¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD)δppm: 5.88
(1H, d, J=2.5 Hz), 4.45 (3H, m), 4.27 (1H, dd, J=1
0.0 Hz, 10.0 Hz), 4.15 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.42
(3H, s), 2.37 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.10 (3H, s), 1.
31 (2H, m), 1.20-1.40 (8H, m), 0.85-0.95 (3H, m).¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CD₃OD)δppm: 176.
5, 173.7, 164.7, 158.9, 146.7, 108.7, 80.1, 78.0,
69.3, 66.8, 61.4, 52.4, 35.1, 32.8, 30.2,30.1, 26.
0, 23.7, 22.8, 14.4. （２）標記化合物は次の方法によっても得られた。

【００８４】特開平１０−３３０３７３号公報の実施例
３５（ｉｉ）の化合物、５−アセタミド−４−グアニジ
ノ−９−Ｏ−オクタノイル−２、３、４、５−テトラデ
オキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト
−ノン−２−エノピラソン酸トリフルオロ酢酸塩（３.
０ｇ、５.１ｍｍｏｌ）を逆相カラムクロマトグラフィ
ー（ナカライテスク社製コスモシル75Ｃ18PREP、１００
ｇ）に付し、メタノール−水（０：１、１：１、２：
１）を用いてメタノール含量を上げながら溶出させた。
目的物を含む分画を減圧下濃縮し、析出した結晶を吸引
ろ過し、減圧下乾燥した。空気中で１日間放置し、標記
目的化合物を結晶として得た（１.２ｇ、４９％）。な
お、得られた化合物の物性データは上記（１）で得られ
たものと完全に一致した。 （製造例２） （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−アミノ−
３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−
１−カルボン酸テトラデカン

【００８５】

【化１４】

【００８６】（１）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタ
ミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−
カルボン酸エチル （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−アミノ−
３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−
１−カルボン酸エチル（ＧＳ４１０４）（ＷＯ９６／２
６９３３号公報に記載された化合物）（６００ｍｇ、
１．９２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍ
Ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート（４４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷
下、トリエチルアミン（２９４μＬ、２．１１ｍｍｏ
ｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。

【００８７】反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、
さらに飽和塩化アンモニウム水（１０ｍＬ）を加えて分
液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水（１０ｍ
Ｌ）、次いで水道水（１０ｍＬＸ２）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して標
記目的化合物（８００ｍｇ、収率９９％）を白色アモル
ファスとして得た。

【００８８】赤外線吸収スペクトル(CHCl₃)νmax： 369
2, 3607, 3434, 2981, 2938, 2878,1811, 1750, 1705,
1602, 1511, 1505, 1458, 1393, 1369, 1321 cm^-1;¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl₃)δppm： 0.8
8 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.46-1.56
(4H, m), 1.98 (3H, s), 2.25-2.33 (1H, m), 2.75 (1
H, dd, J = 17.6,5.9 Hz), 3.33-3.38 (1H, m), 3.76-
3.84 (1H, m), 3.94-3.97 (1H, m), 4.04-4.11 (1H,
m), 4.17-4.25 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 9.8 Hz),
5.76 (1H, d,J = 9.8 Hz), 6.79 (1H, s); 質量分析スペクトル(FAB)m/e： 413 ([M+H]⁺). （２）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチルプ
ロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸カリ
ウム塩 製造例２（１）で製造した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−
１−カルボン酸エチル（７９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム
水溶液（６Ｎ、０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、４０
℃で１時間攪拌した。

【００８９】減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的
化合物を得た。これを以下の反応に用いた。

【００９０】¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D₂O)
δppm： 0.71 (3H, t, J = 7.3 Hz),0.77 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.30 (9H, s), 1.26-1.37 (2H, m), 1.38-1.4
8 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.10-2.18 (1H, m), 2.75
(1H, dd, J = 17.6, 4.9 Hz),3.37-3.42 (1H, m), 3.55
-3.62 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 4.10-4.15 (1H,
m), 6.29 (1H, s). （３）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチルプ
ロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸テト
ラデカン 製造例２（２）で製造した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−
１−カルボン酸カリウム塩（４００ｍｇ、０．９４６ｍ
ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、
１−ブロモテトラデカン（１．１２ｍＬ、３．７０ｍｍ
ｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。

【００９１】減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的
化合物を得た。

【００９２】得られた粗製の標記目的化合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル、
４：１−２：１、ｖ/ｖ）を用いて精製し、標記目的化
合物（４３０ｍｇ、収率７８％）を白色オイルとして得
た。

【００９３】赤外線吸収スペクトル(CHCl₃) νmax： 34
34, 2963, 2928, 2872, 2855, 1705, 1525, 1511, 150
3, 1465, 1438, 1393, 1368, 1322 cm^-1;¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl₃)δppm： 0.8
8 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.25-1.38 (25H, m), 1.42 (9H, s), 1.46-1.56(4H,
m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.25-2.33 (1
H, m), 2.75 (1H,dd, J = 17.6, 5.9 Hz), 3.33-3.38
(1H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.94-3.97 (1H, m), 4.0
4-4.11 (1H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 5.10 (1H, d, J
= 9.8 Hz),5.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.79 (1H, s); 質量分析スペクトル(FAB) m/e： 581 ([M+H]⁺); 高分解能質量分析スペクトル(FAB) Calcd for C₃₃H₆₁O₆
N₂ : 581.4530; found581.4526 ([M+H]⁺). （４）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−ア
ミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキ
セン−１−カルボン酸テトラデカントリフルオロ酢酸塩 製造例２（３）で製造した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−
１−カルボン酸テトラデカン（４３０ｍｇ、０．７４０
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、トリフ
ルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２時間室温で攪拌した。

【００９４】減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的
化合物を得た。

【００９５】得られた粗製の標記目的化合物を逆相クロ
マトグラフィー（コスモシル、水：メタノール、１：０
−１：１−１：８、ｖ/ｖ）を用いて精製し、標記目的
化合物（３７６ｍｇ、収率８５％）を白色アモルファス
として得た。

【００９６】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax： 327
9, 3060, 2960, 2926, 2874, 2854,2094, 1715, 1667,
1554, 1466, 1434, 1375, 1349, 1331, 1301 cm^-1;¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CD₃OD) δppm： 0.
89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.24-1.43 (25H, m), 1.46-1.60 (4H, m), 1.64-1.72
(2H, m), 2.03 (3H, s), 2.40-2.48 (1H, m), 2.92 (1
H, dd, J = 17.6,5.9 Hz), 3.40-3.46 (1H, m), 3.48-
3.55 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 11.7,8.8 Hz), 4.13
-4.25 (3H, m), 6.85 (1H, s); 質量分析スペクトル(FAB) m/e： 481 ([M+H]⁺); 高分解能質量分析スペクトル(FAB) Calcd for C₂₈H₅₃O₄
N₂: 481.4006; found481.3990 ([M+H]⁺). （製造例３） （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−アミノ−
３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−
１−カルボン酸オクタデカン

【００９７】

【化１５】

【００９８】（１）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタ
ミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−
カルボン酸オクタデカン 製造例２（２）で製造した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−
１−カルボン酸カリウム塩（４００ｍｇ、０．９４６ｍ
ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、
１−ブロモオクタデカン（１．２６ｍＬ、３．７０ｍｍ
ｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。

【００９９】減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的
化合物を得た。

【０１００】得られた粗製の標記目的化合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル、
４：１−２：１、ｖ/ｖ）を用いて精製し、標記目的化
合物（３３５ｍｇ、収率５５％）を白色オイルとして得
た。

【０１０１】赤外線吸収スペクトル(CHCl₃) νmax： 36
91, 3607, 3434, 2961, 2927, 2855, 1705, 1602, 151
1, 1505, 1465, 1438, 1393, 1368, 1322 cm^-1;¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ0.88 (3
H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-
1.38 (33H, m), 1.42 (9H, s), 1.46-1.56 (4H, m), 1.
60-1.68 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.25-2.33 (1H, m),
2.74 (1H, dd,J = 17.6, 5.9 Hz), 3.32-3.37 (1H, m),
3.75-3.83 (1H, m), 3.93-3.97 (1H,m), 4.04-4.11 (1
H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 8.8 H
z), 5.69(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (1H, s); 質量分析スペクトル(FAB) m/e： 637 ([M+H]⁺); 高分解能質量分析スペクトル(FAB) Calcd for C₃₇H₆₉O₆
N₂ : 637.5155; found637.5154 ([M+H]⁺). （２）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−ア
ミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキ
セン−１−カルボン酸オクタデカントリフルオロ酢酸塩 実施例３（１）で製造した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−
１−カルボン酸オクタデカン（３３０ｍｇ、０．５１８
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、トリフ
ルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２時間室温で攪拌した。

【０１０２】減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的
化合物を得た。

【０１０３】得られた粗製の標記目的化合物を逆相クロ
マトグラフィー（コスモシル、水：メタノール、１：０
−１：１−１：１０、ｖ/ｖ）を用いて精製し、標記目
的化合物（２４６ｍｇ、収率７３％）を白色アモルファ
スとして得た。

【０１０４】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax： 327
8, 3055, 2959, 2925, 2854, 1715,1668, 1556, 1466,
1434, 1375, 1350, 1331, 1301 cm^-1;¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CD₃OD) δppm： 0.
89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.24-1.43 (33H, m), 1.46-1.60 (4H, m), 1.64-1.72
(2H, m), 2.03 (3H, s), 2.39-2.48 (1H, m), 2.92 (1
H, dd, J = 17.6,5.2 Hz), 3.40-3.46 (1H, m), 3.48-
3.55 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 11.7,8.8 Hz), 4.12
-4.25 (3H, m), 6.85 (1H, s); 質量分析スペクトル(FAB) m/e 537 ([M+H]⁺); 高分解能質量分析スペクトル(FAB) Calcd for C₃₂H₆₁O₄
N₂ : 537.4632; found537.4625 ([M+H]⁺). （製剤例１）液剤１ 製造例１の化合物が１０％（W/W）、塩化ベンザルコニ
ウムが０．０４％（W/W）、フェネチルアルコールが
０．４０％（W/W）、精製水が８９．５６％（W/W）とな
るように液剤を調整する。 （製剤例２）液剤２ 製造例１の化合物が１０％（W/W）、塩化ベンザルコニ
ウムが０．０４％（W/W）、ポリエチレングリコール４
００が１０％（W/W）、プロピレングリコールが３０％
（W/W）、精製水が３９．９６％（W/W）となるように液
剤を調整する。 （製剤例３）散剤 製造例１の化合物が４０％（W/W）、ラクトースが６０
％（W/W）となるように散剤を調整する。 （製剤例４）エアゾール剤 製造例１の化合物が１０％（W/W）、レシチンが０．５
％（W/W）、フロン１１が３４．５％（W/W）、フロン１
２が５５％（W/W）となるようにエアゾール剤を調整す
る。 （試験例１） ５-アセタミド-４-グアニジノ-９-Ｏ-オクタノイル-
２、３、４、５-テトラデオキシ-７-メトキシ-Ｄ-グリ
セロ-Ｄ-ガラクト-ノン-２-エノピラソン酸（化合物
Ａ）のインフルエンザ予防効果 ５−６週令のＢａｌｂ／Ｃマウス（メス）をクロロホル
ム／エーテル（１：１）で充満した麻酔瓶の中にいれ、
麻酔をかけた。麻酔マウスに生理食塩水に溶解した化合
物Ａ（エステル誘導体）の溶液５０μＬを投与量が０．
３μｍｏｌ／ｋｇとなるよう鼻腔内に滴下投与した。そ
の投与から１０日あるいは７日あるいは５日あるいは３
日あるいは４時間後に同様に麻酔したマウスにインフル
エンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４株（1,500 plaque f
ormation units）を感染させた。感染後２０日までマウ
スの生死を観察した。

【０１０５】図１はその結果を示したもので、横軸に感
染後の日数、縦軸に生存率を示した。黒四角は本発明化
合物の非投与マウスの生存率プロットを示し、黒三角は
10日前、黒丸は7日前、白三角は5日前、白四角は3日
前、白丸は4時間前にそれぞれ本発明の化合物Ａを投与
したマウスの生存率プロットを示す。

【０１０６】結果として、非投与マウスが感染後6日ま
でに全数が死亡するのに対し、10日前投与マウス、7日
前投与マウスは全数が死亡するのに、それぞれ8日、11
日を要した。5日前、3日前、4時間前投与マウスは感染
後20日の時点でも生存マウスがおり、その時点での生存
率はそれぞれ、５０％、８３％、１００％であった。こ
れらの結果は、化合物Ａ（水酸基におけるエステル誘導
体）が予防的投与において優れた効果を示すことを証明
している。 （試験例２） ５-アセタミド-４-グアニジノ-９-Ｏ-オクタノイル-
２、３、４、５-テトラデオキシ-７-メトキシ-Ｄ-グリ
セロ-Ｄ-ガラクト-ノン-２-エノピラソン酸（化合物
Ａ）を投与したマウスの肺組織における５-アセタミド-
４-グアニジノ-２、３、４、５-テトラデオキシ-７-メ
トキシ-Ｄ-グリセロ-Ｄ-ガラクト-ノン-２-エノピラソ
ン酸（化合物Ｂ）の濃度の持続効果 ５−６週令のＢａｌｂ／Ｃマウス（メス）をクロロホル
ム／エーテル（１：１）で充満した麻酔瓶の中にいれ、
麻酔をかけた。麻酔マウスに生理食塩水に溶解した化合
物Ａ（エステル誘導体）の¹⁴C標識体を０．３μｍｏｌ
／ｋｇおよび１μｍｏｌ／ｋｇ、あるいは化合物Ｂ（活
性体）の¹⁴C標識体を４μｍｏｌ／ｋｇとなるように各
々鼻腔内に滴下投与した。投与後マウスの肺組織および
上気道部を摘出し、液体シンチレーションカウンターお
よび薄層クロマトグラフィーを用いて、72時間までの化
合物Ａおよび化合物Ｂの濃度を測定した。なお、化合物
Ａ及び化合物Ｂの化学構造式は下記の通りであり、化合
物Ａはシアリダーゼ阻害活性を有する化合物Ｂの９位水
酸基におけるエステル誘導体である。

【０１０７】図２及び図３はその結果を示したもので、
横軸に投与後の時間、縦軸に化合物濃度を示した。図２
において、黒四角は化合物Ａ（エステル誘導体）を０．
３μｍｏｌ/ｋｇ、黒三角は化合物Ａ（エステル誘導
体）を１μｍｏｌ/ｋｇ、白丸は化合物Ｂ（活性体）を
４μｍｏｌ/ｋｇ、各々投与した後の肺組織中に検出さ
れる化合物Ｂ（活性体）の濃度推移を示す。図３におい
て、白四角は化合物Ａ（エステル誘導体）を０．３μｍ
ｏｌ/ｋｇ、白三角は化合物Ａ（エステル誘導体）を１
μｍｏｌ/ｋｇ、各々投与した後の肺組織中に検出され
る化合物Ａ（エステル誘導体）の濃度推移を示す。

【０１０８】結果として、化合物Ｂ（活性体：シアリダ
ーゼ活性を有する化合物）自体を投与すると、該化合物
Ｂは速やかに肺組織から消失した。これに対して、化合
物Ａ（エステル誘導体）を投与すると、化合物Ａ（エス
テル誘導体）は化合物Ｂ（活性体）へ速やかに変換され
るとともに、化合物Ｂ（活性体）の肺組織における濃度
が長期にわたり持続した。 （試験例３） インフルエンザ予防効果 ５−６週令のＢａｌｂ／Ｃマウス（メス）をクロロホル
ム／エーテル（１：１）で充満した麻酔瓶の中にいれ、
麻酔をかけた。麻酔マウスに生理食塩水に溶解した被検
化合物（化合物Ａ乃至Ｊ）の溶液５０μＬを投与量が
１．０μｍｏｌ／ｋｇとなるよう鼻腔内に滴下投与し
た。その投与から７日後に同様に麻酔したマウスにイン
フルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４株（500 plaque
formation units）を感染させた。感染後２０日までマ
ウスの生死を観察した。

【０１０９】結果として、化合物Ｂ、Ｇ及びＪ（活性
体）を投与したマウスは、それぞれ、１１日目、１３日
目、８日目に全例が死亡した。また、化合物Ｉ（エチル
エステル）を投与したマウスは９日目に全例が死亡し
た。これに対して、化合物Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ，Ｆ及びＨ
（長鎖エステル誘導体）を投与したマウスは感染後20日
の時点で、それぞれ、６３％、２５％、７５％、５０
％、５０％、５０％のマウスが生存した。これらの結果
は、カルボキシル基における長鎖エステル誘導体が予防
的投与において優れた効果を示すことを証明している。

【０１１０】

【化１６】

【０１１１】

【発明の効果】シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の
薬理上許容されるエステル誘導体は、受容者の呼吸器へ
投与されることにより、シアリダーゼ阻害活性を有する
化合物自体が同様に投与された場合と比較して、シアリ
ダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織に
より高濃度で長時間にわたり滞留させることができるた
め、インフルエンザの予防剤として極めて有効である。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は５-アセタミド-４-グアニジノ-９-Ｏ-オ
クタノイル-２、３、４、５-テトラデオキシ-７-メトキ
シ-Ｄ-グリセロ-Ｄ-ガラクト-ノン-２-エノピラソン酸
（化合物Ａ）のマウスにおけるインフルエンザ予防効果
を示したものである。横軸はインフルエンザウイルス感
染後の日数を示し、縦軸は生存率を示す。黒四角は化合
物Ａ（エステル誘導体）の非投与マウスの生存率プロッ
トを示し、黒三角は感染の10日前、黒丸は7日前、白三
角は5日前、白四角は3日前、白丸は4時間前にそれぞれ
化合物Ａ（エステル誘導体）を投与したマウスの生存率
プロットを示す。

【図２】図２は５-アセタミド-４-グアニジノ-９-Ｏ-オ
クタノイル-２、３、４、５-テトラデオキシ-７-メトキ
シ-Ｄ-グリセロ-Ｄ-ガラクト-ノン-２-エノピラソン酸
（化合物Ａ）を投与したマウスの肺組織における５-ア
セタミド-４-グアニジノ-２、３、４、５-テトラデオキ
シ-７-メトキシ-Ｄ-グリセロ-Ｄ-ガラクト-ノン-２-エ
ノピラソン酸（化合物Ｂ）の濃度の持続効果を示したも
のである。横軸に投与後の時間、縦軸に化合物濃度を示
した。黒四角は化合物Ａ（エステル誘導体）を０．３μ
ｍｏｌ/ｋｇ、黒三角は化合物Ａ（エステル誘導体）を
１μｍｏｌ/ｋｇ、白丸は化合物Ｂ（活性体）を４μｍ
ｏｌ/ｋｇ、各々投与した後の肺組織中の化合物Ｂ（活
性体）の濃度推移を示す。

【図３】図３は５-アセタミド-４-グアニジノ-９-Ｏ-オ
クタノイル-２、３、４、５-テトラデオキシ-７-メトキ
シ-Ｄ-グリセロ-Ｄ-ガラクト-ノン-２-エノピラソン酸
（化合物Ａ）を投与したマウスの肺組織における該化合
物Ａの濃度推移を示したものである。横軸に投与後の時
間、縦軸に化合物濃度を示した。白四角は化合物Ａ（エ
ステル誘導体）を０．３μｍｏｌ/ｋｇ、白三角は化合
物Ａ（エステル誘導体）を１μｍｏｌ/ｋｇ、各々投与
した後の肺組織中の化合物Ａ（エステル誘導体）の濃度
推移を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 309/28 309/28 (72)発明者 小林 信博 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C062 BB09 4C069 AA20 BB02 BB16 BB38 BD03 4C084 AA17 NA14 ZA592 ZB332 ZC412 ZC542 4C086 AA01 AA02 BA07 BC07 MA01 MA04 MA10 MA56 NA05 NA12 ZB33 ZC41 ZC54 4C206 AA01 AA02 GA02 GA36 HA31 KA01 MA01 MA04 MA13 MA14 MA76 NA12 ZB33 ZC41 ZC54

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬
   理上許容されるエステル誘導体を有効成分として含有
   し、受容者の呼吸器へ投与されることを特徴とするイン
   フルエンザ予防剤。
2. 【請求項２】請求項１において、シアリダーゼ阻害活性
   を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受
   容者の呼吸器へ投与されることにより、シアリダーゼ阻
   害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織に滞留させ
   ることを特徴とするインフルエンザ予防剤。
3. 【請求項３】請求項１又は２から選ばれるいずれか１項
   において、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が２−
   デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミ
   ン酸誘導体、シクロヘキセンカルボン酸誘導体、シクロ
   ペンタンカルボン酸誘導体またはピロリジン−２−カル
   ボン酸誘導体であるインフルエンザ予防剤。
4. 【請求項４】請求項１又は２から選ばれるいずれか１項
   において、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が一般
   式 【化１】 ［式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基又は炭素数１乃至４
   個のアルコキシ基を示す。］、 一般式 【化２】 ［式中、Ｒ^b1はアミノまたはグアニジノ基を示し、Ｒ^b2
   は炭素数１乃至１２個のアルキル基を示す。］、 一般式 【化３】 ［式中、Ｒ^c1は水素原子または水酸基を示し、Ｒ^c2は炭
   素数１乃至８個のアルキル基を示し、Ｒ^c3はアミノまた
   はグアニジノ基を示す。］、 または一般式 【化４】 ［式中、Ｒ^d1は炭素数２乃至５個のアルケニル基を示
   し、Ｒ^d2及びＲ^d3は炭素数１乃至６個のアルキル基また
   は炭素数２乃至６個のアルケニル基を示し、Ｒ^d4は炭素
   数１乃至３個のアルキル基またはアリル基を示す。］で
   表される化合物であるインフルエンザ予防剤。
5. 【請求項５】請求項１乃至４から選ばれるいずれか１項
   において、薬理上許容されるエステル誘導体がシアリダ
   ーゼ阻害活性を有する化合物の水酸基における炭素数６
   乃至２０個のアルカノイルエステルまたはシアリダーゼ
   阻害活性を有する化合物のカルボキシル基における炭素
   数８乃至２０個のアルキルエステルであるインフルエン
   ザ予防剤。
6. 【請求項６】シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬
   理上許容されるエステル誘導体を受容者の呼吸器へ投与
   することを特徴とするインフルエンザ予防方法。
7. 【請求項７】請求項６において、シアリダーゼ阻害活性
   を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受
   容者の呼吸器へ投与することにより、シアリダーゼ阻害
   活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織に滞留させる
   ことを特徴とするインフルエンザ予防方法。