PT2100604E

PT2100604E - Ácidos dicarboxílicos de cadeia média e os seus derivados e doenças metabólicas

Info

Publication number: PT2100604E
Application number: PT08152549T
Authority: PT
Inventors: Geltrude Mingrone; Catherine Mace
Original assignee: Nestec Sa
Priority date: 2008-03-10
Filing date: 2008-03-10
Publication date: 2012-07-24
Also published as: CA2718007A1; US20150125426A1; AU2009224732A1; BRPI0909835A2; CN101959512A; CA2718007C; US20110002900A1; RU2445955C1; US8962689B2; JP5462191B2; ES2390620T3; CN105456242A; MX2010009883A; ZA201007212B; AR070869A1; EP2100604B1; DK2100604T3; JP2011513458A; EP2100604A1; AU2009224732B2

Description

DESCRIÇÃO

"ÁCIDOS DICARBOXÍLICOS DE CADEIA MÉDIA E OS SEUS DERIVADOS E DOENÇAS METABÓLICAS" A presente invenção refere-se genericamente a ácidos dicarboxílicos de cadeia média, aos seus derivados e às suas utilizações. Em particular, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo ácidos dicarboxílicos de cadeia média e à utilização de ácidos dicarboxílicos de cadeia média e dos seus derivados para a preparação de produtos para tratar ou prevenir distúrbios metabólicos. A diabetes mellitus é um estado metabólico caracterizado principalmente por níveis elevados de glucose no sangue que resultam da incapacidade do corpo para produzir ou utilizar insulina. A hiperglicemia pode levar a várias complicações clínicas, incluindo cegueira, amputações de membros, ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral. Em 2007, foi estimado que 246 milhões de adultos teriam diabetes e se nada for feito para abrandar a epidemia, dentro de 25 anos o número vai chegar a mais de 380 milhões.

Os tipos mais comuns de diabetes são a diabetes insulino-dependente (diabetes de tipo 1, T1D) e a diabetes de tipo 2 (T2D) , que é de longe o tipo mais abundante. O aumento da diabetes de tipo 2 é impulsionado principalmente pelo aumento das taxas de obesidade. Hoje, estima-se que mais de 1,1 mil 1 milhões de pessoas têm excesso de peso, de que cerca de 320 milhões são obesas. A patologia do desenvolvimento da T2D é complexa e multifactorial. A obesidade, estilo de vida sedentário e/ou o aumento da idade podem levar a resistência à insulina e ao aumento das concentrações de insulina circulante com o tempo. Nalgum momento começa a emergir uma perda de controlo da glucose no sangue, resultando em tolerância diminuída à glucose (IGT) ou glucose diminuída em jejum (IFG) e pode vir por fim resultar em T2D. Portanto a IGT e a IFG referem-se a estados metabólicos intermediários entre a homeostase normal da glucose e diabetes.

Um outro teste, o teste de tolerância à glucose oral (OGTT), pode ser realizado para avaliar se o doente é diabético ou se tem IGT. O OGTT consiste numa bebida de glucose contendo 75 g de glucose. O nível de açúcar no sangue do doente é medido uma e duas horas após a administração da bebida.

Como a glucose é um nutriente essencial para o corpo humano, os seus níveis circulantes têm de ser cuidadosamente mantidos constantes, de modo a fornecer quantidades adequadas aos tecidos periféricos. O fígado desempenha um papel central na homeostase da glucose, equilibrando a sua absorção e armazenamento através da glicogénese e sua libertação através da glicogenólise e gluconeogénese. Uma diminuição da homeostase da glucose é uma característica típica da T2D. Os doentes com T2D apresentam a produção de glucose hepática aumentada (HGP), que é identificada como a causa principal de hiperglicemia em jejum e está associada a uma eliminação reduzida da glucose plasmática (Gastaldelli A. et al., Diabetes 2000; 49:136 7-13 73) e uma síntese de glicogénio reduzida em 25-45% em comparação com 2 indivíduos nao diabéticos (Roden M. et al., Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 17:365-83). A limitação dos picos de glucose no sangue após uma refeição em indivíduos diabéticos também constitui um importante alvo da estratégia global de controlo glicémico.

Os tratamentos actuais para a T2D compreendem várias classes de fármacos, que podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com insulina.

As biguanidas actuam por redução da quantidade de glucose produzida pelo fígado. Os doentes obesos com T2D são geralmente inicialmente tratados com biguanidas. Efeitos secundários comuns incluem desconforto abdominal, diarreia, náuseas ou vómitos, perda de apetite e sabor metálico.

Os inibidores de alfa-glucosidase tornam mais lenta a digestão de hidratos de carbono, retardam a absorção de glucose e reduzem o aumento da glucose no sangue após uma refeição. Os efeitos secundários comuns incluem dor abdominal, diarreia e flatulência.

Em animais e humanos, os ácidos dicarboxílicos de cadeia média (DA), que incluem os ácidos adípico (C6), subérico (C8), sebácico (CIO) e dodecanodióico (C12), derivam da ω-oxidação dos correspondentes ácidos gordos ou da β-oxidação de ácidos dicarboxí licos de cadeia mais longa. Em plantas, os DA são componentes dos polímeros protectores naturais cutina e suberina (Mingrone G. et al., Nutr. Rev. 2006; 64:449-56). A densidade de energia dos DA é intermédia entre a glucose e os ácidos gordos. 3 0 documento US 5272177 descreve a utilização de ácido sebácico e derivados como um substrato combustível adequado em nutrição entérica e parentérica durante fases catabólicas graves como sepsia, choque, trauma múltiplo e queimaduras. 0 documento JP 61171417 descreve um antidiabético contendo um ácido dicarboxílico alifático saturado ou um seu sal, que apresenta uma acção de promoção da secreção de insulina quando os níveis de açúcar no sangue estão elevados.

Sallinari et al. , em Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 291, E1051-1058, 2006, descrevem a utilização de ácido dodecanóico (C12) para superar a inflexibilidade metabólica em indivíduos diabéticos de tipo 2 e que o C12 pode ser um substrato energético adequado durante o exercício por redução da fadiga muscular nesses indivíduos.

Grecco et al., em Nutrition, 14(4), 1998, 351-357, descrevem que a infusão de C12 diminui os níveis de glucose plasmáticos para uma gama normal em doentes com diabetes mellitus não dependente de insulina sem influenciar os níveis de insulina plasmática e sugerem que o C12 pode representar um substrato energético imediatamente disponível para requisitos de energia dos tecidos.

Raguso et al., em Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 1, 1994, p. 13, descreve uma redução da absorção de glucose em humanos a quem foi administrado sebacato de sódio (CIO) por infusão intravenosa contínua.

Partindo da técnica anterior era o objectivo da presente invenção proporcionar a técnica com uma composição e uma 4 utilização que lhe permita gerir os níveis de glucose no sangue de doentes humanos ou animais, que é segura de utilizar e não apresenta os efeitos secundários que são comuns aos medicamentos conhecidos na técnica. Esta composição deve ser adequada para aplicação entérica ou oral. A presente requerente ficou surpreendida ao ver que esse objectivo podia ser resolvido pela utilização de acordo com a reivindicação 1 e uma composição de acordo com a reivindicação 19.

Verificou-se que uma composição compreendendo, pelo menos, um ácido dicarboxílico de cadeia média, especificamente ácido sebácico (CIO) ou um seu derivado, resolve o objectivo da presente invenção e pode ser utilizada com sucesso para a preparação de um produto para tratar ou prevenir distúrbios metabólicos.

Consequentemente, uma forma de realização da presente invenção refere-se a uma composição compreendendo ácido sebácico (CIO) ou um seu derivado para utilização no tratamento ou prevenção, por administração oral ou entérica, de distúrbios metabólicos.

Também se refere à utilização de uma composição compreendendo ácido sebácico (CIO) ou um seu derivado para a preparação de um produto para utilização no tratamento ou prevenção, por administração oral ou entérica, de distúrbios metabólicos. 5

Os distúrbios metabólicos incluem, por exemplo resistência periférica à insulina, tolerância diminuída à glucose e diabetes. A composição ou produto pode ainda compreender um ácido dicarboxílico de cadeia média ou um seu derivado. Os ácidos dicarboxílicos de cadeia média são, de um modo preferido, seleccionados do grupo consistindo de ácidos dicarboxilicos C4-C14. De um modo mais preferido, os ácidos dicarboxilicos de cadeia média são seleccionados do grupo consistindo de ácidos dicarboxilicos C6-C12 e compreendem ácidos dicarboxilicos C6, C7, C8, C9, CIO, Cll e C12. Exemplos são ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico.

Os mais preferidos são os ácidos dicarboxilicos de cadeia média de ocorrência natural seleccionados do grupo consistindo de ácido adípico (C6), ácido subérico (C8), ácido sebácico (CIO), ácido dodecanodióico (C12). Os ácidos dicarboxilicos de cadeia média podem ser utilizados isoladamente ou em misturas de dois ou mais ácidos dicarboxilicos.

Os derivados de ácidos dicarboxilicos de cadeia média, especificamente o ácido sebácico, compreendem compostos que após hidratação, desesterificação ou acidificação dão os ácidos dicarboxilicos de cadeia média. Os derivados de ácidos dicarboxilicos de cadeia média são seleccionados do grupo consistindo de formas de sal dos ácidos dicarboxilicos, de um modo preferido, sais de sódio, potássio, cálcio ou magnésio, e ésteres de ácidos dicarboxilicos, de um modo preferido, ésteres de glicerol, em particular triglicéridos ou ésteres de etanol. 6

Os ácidos dicarboxílicos de cadeia média de ocorrência natural, especificamente o ácido sebácico e os seus derivados são, em particulares, preferidos para os fins da presente invenção. Podem ser isolados a partir de produtos alimentares de ocorrência natural e são, portanto, geralmente muito bem tolerados pelo organismo. Além disso, podem ser proporcionados na forma de extractos de produtos alimentares, de modo que não é necessário um processo de purificação extensa. 0 produto preparado por utilização da presente invenção é, de um modo preferido, um produto alimentar, um suplemento alimentar, um nutracêutico, um produto alimentar para animais de estimação ou um medicamento. Também pode ser uma bebida ou um produto cosmético. 0 produto, em particular se for um produto alimentar ou uma bebida, também pode compreender uma fonte de proteinas, uma fonte de hidratos de carbono e/ou uma fonte de lípidos. A presente requerente verificou que esta composição pode muito bem ser aplicada oralmente ou entericamente. Em contraste com uma aplicação parentérica, isto tem a vantagem de ser desnecessária o picar da pele dos doentes e são evitados os correspondentes riscos, e. g. de infecções. Além disso, enquanto que as composições parentéricas não podem compreender uma fonte de proteínas, uma fonte de hidratos de carbono e uma fonte de lipidos em simultâneo, uma vez que isto levaria a coagulação durante o armazenamento, resultando em graves riscos para a saúde para o doente após a injecção, isto é, em contraste, muito possível para formas de aplicação oral e entérica. 7 0 produto da presente invenção pode ser uma fórmula nutricionalmente completa.

Como fonte de proteínas pode utilizar-se qualquer proteína dietética, por exemplo, proteínas de origem animal (como as proteínas de leite, proteínas de carne e proteínas de ovo) ; proteínas vegetais (como proteína de soja, proteína de trigo, proteína de arroz e proteína de ervilha); misturas de aminoácidos livres, ou as suas combinações. As proteínas do leite, tais como caseína e soro de leite, e as proteínas de soja são particularmente preferidas. As proteínas podem estar intactas ou hidrolisadas ou podem ser uma mistura de proteínas intactas e hidrolisadas. Pode ser desejável fornecer proteínas parcialmente hidrolisadas (grau de hidrólise entre 2 e 20%), por exemplo, para animais que se crê estarem em risco de desenvolver alergia ao leite de vaca. Se as proteínas hidrolisadas forem necessárias, o processo de hidrólise pode ser realizado como desejado e como é conhecido na técnica. Por exemplo, um hidrolisado de proteína de soro de leite pode ser preparado por hidrólise enzimática da fracção de soro de leite em um ou mais passos. Se a fracção de soro de leite utilizada como material de partida estiver substancialmente isenta de lactose, verifica-se que a proteína sofre muito menos bloqueio de lisina durante o processo de hidrólise. Isto permite que o grau de bloqueio da lisina seja reduzido de cerca de 15% em peso de lisina total para menos de cerca de 10% em peso de lisina, por exemplo cerca de 7% em peso de lisina, que melhora muito a qualidade nutricional da fonte de proteínas.

Se o produto incluir uma fonte de gorduras, a fonte de gorduras proporciona, de um modo preferido, 5% a 40% da energia da composição, por exemplo, 20% a 30% da energia. Pode ser obtido um perfil adequado de gordura utilizando uma mistura de óleo de canola, óleo de milho e de óleo de girassol com teor elevado de ácido oleico. A fonte de gordura também pode incluir óleo de coco ou óleo de palma, ricos em triglicéridos de cadeia média.

Uma fonte de hidratos de carbono pode proporcionar, de um modo preferido, 40% a 80% da energia da composição. Pode utilizar-se qualquer hidrato de carbono adequado, por exemplo sacarose, lactose, glucose, frutose, sólidos de xarope de milho, maltodextrinas e as suas misturas.

Também se pode adicionar fibra dietética, se desejado. A fibra dietética passa através do intestino delgado não digerida por enzimas e funciona como um agente de volume natural e laxante. A fibra dietética pode ser solúvel ou insolúvel e, em geral, é preferida uma mistura dos dois tipos. Fontes adequadas de fibra dietética incluem soja, ervilha, aveia, pectina, goma de guar, goma-arábica, fruto-oligossacáridos, galacto-oligossacáridos, sialillactose e oligossacáridos derivados de leites animais. Uma mistura de fibras preferida é uma mistura de inulina com fruto-oligossacáridos de cadeia mais curta. De um modo preferido, se estiver presente fibra, o teor de fibra está entre 2 e 40 g/L da composição como consumida, de um modo mais preferido, entre 4 e 10 g/L. A composição também pode conter minerais e micronutrientes como elementos vestigiais e vitaminas de acordo com as recomendações de órgãos do Governo como o USRDA. Por exemplo, a composição pode conter por dose diária um ou mais dos seguintes micronutrientes nas gamas indicadas: 300 a 500 mg de cálcio, 50 a 100 mg de magnésio, 150-250 mg de fósforo, 5 a 20 mg de ferro, 9 1 a 7 mg de zinco, 0,1 a 0,3 mg de cobre, 50 a 200 pg de iodo, 5 a 15 pg de selénio, 1000 a 3000 pg de beta-caroteno, 10 a 80 mg de vitamina C, 1 a 2 mg de vitamina Bl, 0,5 a 1,5 mg de vitamina B6, 0,5 a 2 mg de vitamina B2, 5 a 18 mg de niacina, 0,5 a 2,0 pg de vitamina B12, 100 a 800 pg de ácido fólico, 30 a 70 pg de biotina, 1 a 5 pg de vitamina D, 3 a 10 pg de vitamina E.

Um ou mais agentes emulsionantes de qualidade alimentar podem ser incorporados na composição, se desejado, por exemplo, ésteres do ácido diacetil-tartárico de mono- e di-glicéridos, lecitina. A quantidade do ácido sebácico ou de um seu derivado a ser administrada de acordo com a presente invenção não está particularmente limitada e vai depender, e. g., do peso e idade do doente a ser tratado, do seu estado, em particular o estado de saúde e da quantidade e tipo de alimentos consumidos.

No entanto, em geral, é preferido que o, pelo menos, um ácido dicarboxílico de cadeia média ou seu derivado esteja presente no produto numa quantidade de 1 g-40 g por dose diária. 0 produto da presente invenção pode ainda conter hidrocolóides protectores (como gomas, proteínas, amidos modificados), aglutinantes, agentes filmogénios, agentes/materiais encapsulantes, materiais de parede/invólucro, compostos de matriz, revestimentos, emulsionantes, agentes tensoactivos, agentes solubilizantes (óleos, gorduras, ceras, lecitinas, etc.), adsorventes, transportadores, enchimentos, co-compostos, agentes dispersantes, agentes molhantes, auxiliares de processamento (solventes), agentes de fluidez, 10 agentes de dissimulação do sabor, agentes de densificação, agentes gelificantes, agentes de formação de geles, anti-oxidantes e agentes antimicrobianos. A composição também pode conter aditivos e adjuvantes farmacêuticos convencionais, excipientes e diluentes, incluindo, mas não limitados a água, gelatina de qualquer origem, gomas vegetais, lenhossulfonato, talco, açúcares, amido, goma arábica, óleos vegetais, polialcilenoglicóis, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes emulsionantes, tampões, lubrificantes, corantes, agentes molhantes, enchimentos e semelhantes. Em todos os casos, esses componentes adicionais vão ser seleccionados tendo em conta a sua adequação para o destinatário pretendido. 0 produto preparado pela utilização da presente invenção também pode compreender, pelo menos, um tipo de bactérias de qualidade alimentar, em especial probióticos. "Bactérias de qualidade alimentar" significa bactérias que são utilizadas e geralmente consideradas como seguras para utilização em alimentos. Os probióticos são microrganismos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem uma vantagem à saúde do hospedeiro.

Pensa-se que modificações da flora intestinal estão associadas à obesidade. Foi demonstrado que estas mudanças em murganhos obesos afectam o potencial metabólico da flora intestinal, resultando numa capacidade aumentada para colher energia da dieta (Turnbaugh P. J. et ai., Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006). Está proposto que essas modificações da flora intestinal contribuem para a patofisiologia da obesidade. Os probióticos, as bactérias benéficas presentes nos alimentos ou suplementos alimentares, são conhecidos por modificar a flora microbiana intestinal 11 (Fuller R. & Gibson G. R., Modification of the intestinal microflora using probiotics and prebiotics. Scand J. Gastroenterol. 1997).

Os probióticos que são, de um modo preferido, utilizados no produto da presente invenção são seleccionados do grupo consistindo de Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus e Saccharomyces ou as suas misturas, em particular seleccionados do grupo consistindo de Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus,

Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Streptococcus faecium, Saccharomyces boulardii e Lactobacillus reuteri ou as suas misturas, de um modo preferido, seleccionados do grupo consistindo de Lactobacillus johnsonii NCC 533 (CNCM 1-1225), Bifidobacterium longum NCC 490 (CNCM 1-2170), Bifidobacterium longum NCC 2705 (CNCM 1-2618), Bifidobacterium lactis Bbl2, Bifidobacterium lactis NCC2818 (CNCM 1-3446), Lactobacillus paracasei NCC 2461 (CNCM 1-2116), Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (CGMCC 1.3724), Enterococcus faecium SF 68 (NCIMB 10415) e as suas misturas.

Também podem ser adicionados prebióticos, por exemplo, para apoiar a função dos probióticos ou porque têm por si próprios um efeito positivo na digestão. Consequentemente, o produto preparado pela utilização da presente invenção pode ainda conter, pelo menos, um prebiótico. "Prebiótico" significa substâncias alimentares destinadas a promover o crescimento das bactérias probióticas nos intestinos. De um modo preferido, o prebiótico pode ser seleccionado do grupo consistindo de oligossacáridos e, opcionalmente, contém galactose, manose, soja e/ou inulina, fibras dietéticas ou as suas misturas. 12

De um modo preferido, o produto preparado pela utilização da presente invenção é para ser administrado a indivíduos pré-diabéticos ou diabéticos. A resistência à insulina representa uma insensibilidade dos tecidos periféricos (e. g., tecido muscular, hepático, adiposo) aos efeitos da insulina na absorção de glucose. Para compensar isto, o pâncreas liberta muito mais insulina de tal modo que as células são adequadamente activadas para absorver glucose. Isto conduz a níveis plasmáticos de insulina elevados (hiperinsulinemia). A resistência à insulina em pessoas normoglicémicas é definida como um nível plasmático de insulina em jejum ^ 16,7 mU/I (Ascaso J. F., et ai., Diabetes Care. 2003:3320-5) . A pré-diabetes é caracterizada por uma alteração da glucose em jejum e uma tolerância diminuída à glucose. Em algum momento, começa a emergir uma perda de controlo da glucose no sangue começa a emergir, resultando em tolerância diminuída à glucose (IGT) ou glicemia em jejum diminuída (IFG) e pode vir finalmente a resultar em T2D. Portanto IGT e IFG referem-se a estados metabólicos intermédios entre a homeostase normal da glucose e a diabetes. A IFG é definida como níveis de açúcar no sangue em jejum entre 6,1 e 7,0 mmol/L. A IGT é indicada se o nível de açúcar no sangue estiver entre 7,8 e 11,1 mmol/L duas horas após a administração de uma bebida de glucose contendo 75 g de glucose A diabetes é um estado metabólico caracterizado sobretudo por níveis de glucose no sangue elevados que resultam da incapacidade do organismo para fazer ou utilizar insulina. Os 13 níveis de açúcar no sangue em jejum superiores a 7,8 mmol/L ou os níveis de açúcar no sangue superiores a 11,1 mmol/L indicam diabetes.

Faz-se referência a este respeito à Figura 1. A diabetes de tipo 1 (T1D), também chamada diabetes insulino-dependente, é provocada por uma reacção de doença auto-imune em que o sistema de defesa do organismo ataca as células produtoras de insulina. As pessoas com T1D produzem muito pouca ou nenhuma insulina. A diabetes de tipo 2 (T2D), que é o tipo mais comum (cerca de 90% de toda a diabetes), está fortemente associada a um excesso de gordura corporal, especialmente quando concentrada dentro do abdómen. O produto preparado pela utilização da presente invenção é considerado como particularmente eficaz, se for administrado durante ou após uma refeição. É claro que o produto preparado pela utilização da presente invenção pode ser uma parte da refeição ou pode mesmo representar uma refeição completa. Após a refeição significa dentro de 1 hora, de um modo preferido, dentro de 30 minutos, de um modo ainda mais preferido, dentro de 15 minutos após a conclusão da refeição. A presente requerente ficou surpreendida ao constatar que o produto preparado pela utilização da presente invenção tem vários efeitos vantajosos num organismo.

Os indivíduos tratados apresentaram uma diminuição significativa da glicemia pós-prandial. A sua taxa de secreção 14 de insulina diminuiu acentuadamente. Também a produção de glucose endógena e a gluconeogénese diminuiu. Simultaneamente, observou-se um aumento significativo na eliminação da glucose pós-prandial.

Consequentemente, o produto preparado pela utilização da presente invenção pode ser utilizado para tratar ou prevenir a hiperglicemia. Vários distúrbios estão ligados à hiperglicemia. Consequentemente, também estes distúrbios podem ser tratados ou prevenidos pela utilização da presente invenção. Por exemplo nefropatia, retinopatia, doenças cardíacas e cardiovasculares podem ser evitadas pela utilização da presente invenção. 0 produto preparado de acordo com a presente invenção pode ainda ser utilizado para melhorar a eliminação da glucose. Igualmente, pode ser utilizado para inibir, pelo menos, parcialmente a produção de glucose hepática e/ou diminuir a produção de glucose endógena.

Uma refere-se diabetes, tipo 2. outra forma de realização da presente invenção à utilização do produto para tratar ou prevenir a em particular, diabetes de tipo 1 e diabetes de

Uma forma de realização adicional da presente invenção refere-se a uma composição, em particular uma composição alimentar, compreendendo ácido sebácico ou um seu derivado. Todas as características descritas acima para a utilização da presente invenção podem ser igualmente aplicadas a esta composição da presente invenção. Em particular, a composição da presente invenção pode, opcionalmente, incluir um probiótico. Além disso, pode conter um prebiótico. 15 É claro para os especialistas na matéria que podem livremente combinar todas as caracteristicas aqui descritas sem afastamento do âmbito da invenção como divulgada. Em particular, todas as carcateristicas descritas para a utilização da presente invenção também se aplicam à composição compreendendo, pelo menos, um ácido dicarboxilico de cadeia média ou um seu derivado para tratar ou prevenir distúrbios metabólicos.

Formas de realização e vantagens adicionais da presente invenção são evidentes a partir dos seguintes exemplos e figuras. A Figura 1 mostra como a hiperinsulinemia leva da resistência à insulina até à tolerância à glucose diminuída e como a hiperglicemia leva da tolerância à glucose diminuída até à diabetes. A Figura 2 mostra a evolução temporal da glucose e insulina plasmáticas em pessoas saudáveis após a ingestão sem CIO, 50% de CHO, 15% de proteínas e 35% de lípidos mais água; 23 g de CIO, 50% de CHO, 15% de proteínas e 35% de CIO DA (23 g) mais água ou 10 g de CIO, 50% de CHO, 15% de proteínas e 35% de lípidos mais 10 g de CIO mais água. A ingestão das diferentes refeições foi realizada aos 100 min. A Figura 3 mostra a evolução temporal da glucose e insulina plasmáticas em doentes com após a ingestão sem CIO, 50% de CHO, 15% de proteínas e 35% de lípidos mais água; 23 g de CIO, 50% de CHO, 15% de proteínas e 35% de CIO DA (23 g) mais água ou 10 g de CIO, 50% de CHO, 15% de proteínas e 35% de lípidos mais 10 g 16 de CIO mais água. A ingestão das diferentes refeições foi realizada aos 100 min. A Figura 4 apresenta a evolução temporal do sebacato plasmático em indivíduos saudáveis. A Figura 5 apresenta a evolução temporal de sebacato plasmático em indivíduos com T2D.

Exemplos:

Os efeitos agudos da ingestão oral de ácido sebácico na glicemia pós-prandial, gluconeogénese e glicogenólise hepáticas foram testados em indivíduos com T2D e voluntários saudáveis durante a ingestão de uma refeição mista ao pequeno-almoço.

Doentes diabéticos de tipo 2 e indivíduos saudáveis foram agrupados quanto à distribuição de género, idade e índice de massa corporal como descrito na seguinte tabela 1:

Tabela 1 Idade Altura (cm) Peso (kg) BMI (kg/m2) FFM (kg) FM (kg) Indivíduos saudáveis (4M/6H) 47,2+6,03 173,8+7,68 80,8+12,67 26,63+3,03 62,62+6,80 18,18+8,71 Indivíduos diabéticos de tipo 2 (5M/5H) 52,1±6,98 170,7±6,53 81,94±15,97 27, 98±4, 08 59,86±11,23 22,08±6,80 17

Os indivíduos ingeriram a seguinte fórmula de refeição:

Grupo sem CIO (grupo de controlo) : 50% de CHO, 15% de proteínas e 35% de lípidos mais de água

Grupo de 23 g de CIO: 50% de CHO, 15% de proteínas e 35% de CIO DA (23 g) mais água

Grupo de 10 g de CIO: 50% de CHO, 15% de proteínas e 35% de lípidos mais 10 g de CIO mais água

Os resultados do estudo piloto cego simples cruzado mostraram em indivíduos com T2D (n = 10)

Uma redução significativa no período pós-prandial da:

• Área de glicemia sob a curva (AUC) com a refeição de 10 g (-17%) e 23 g (-16%) de CIO DA • Velocidade da secreção de insulina com a refeição de 23 g de CIO DA (-35%) • Produção de glucose endógena com a refeição de 10 g (-10%) e 23 g de CIO DA (-9%)

• Gluconeogénese (%) com a refeição de 10 g (-2,1%) e de 23 g (-2,3%) de CIO DA

Um aumento significativo no período pós-prandial da: 18

• Eliminação da glucose com a refeição de 10 g (12,6%) e 23 g (+8,2%) de CIO DA

Em indivíduos saudáveis (n = 10), só foi significativamente reduzida a AUC da insulinemia pós-prandial (-38%; 23 g de ácido sebácico)

Em doentes com T2D o efeito de CIO foi mais pronunciado como se ilustra na Figura 3, respectivamente para evoluções no tempo da glucose plasmática e da insulina plasmática. A Figura 4 apresenta a evolução temporal do sebacato plasmático em indivíduos saudáveis. O pico foi atingido após 320 minutos a partir do início da experiência, i. e. 200 minutos após a ingestão da refeição enriquecida com CIO. CIO atingiu o pico mais tarde (atraso de 40 minutos) após ingestão de 23 g de CIO. A Figura 5 descreve a evolução temporal de sebacato plasmático em indivíduos com T2D. A concentração de CIO plasmático aumentou para valores cerca de 1,5 vezes mais elevados do que os obtidos nos controlos, no entanto os tempos de pico foram mantidos. Outra diferença foi que em diabéticos as duas curvas (10 g vs 23 g) ficaram sobrepostas até aos 320 minutos e, depois, a concentração de CIO diminuiu mais lentamente nos doentes alimentados com 23 g de CIO em comparação com 10 g de CIO. A tabela 2 sumaria os valores médios e o erro padrão da média (SEM) para a área de insulina sob a curva (AUC), as AUC de glucose e as velocidades de secreção de insulina (ISR) após as 19 refeições. A AUC da glucose foi significativamente menor em doentes diabéticos após a refeição contendo 10 g de CIO. A ISR era significativamente reduzida após a refeição em que os lipidos foram substituídos por 23 g de CIO em indivíduos saudáveis e em doentes diabéticos.

Tabela 2 INDIVÍDUOS SAUDÁVEIS INDIVÍDUOS DIABÉTICOS DE TIPO 2 0-420 minutos Média SEM P Média SEM P Insulina AUC Sem CIO (pM) 63609,30 9531,96 39343,20 7789,74 Insulina AUC 10 g CIO (pM) 51112,80 8521,08 33535,50 5527,50 Insulina AUC 23 g CIO (pM) 39234,00 6780,18 0,022 29463,00 4315,86 Glucose AUC Sem CIO (rriM) 38278,08 1493,35 52496,40 6474, 09 Glucose AUC 10 g CIO (mM) 37445,93 1354,06 43655,70 4902,50 0,028 Glucose AUC 23 g CIO (rriM) 38119,95 1034,10 44185,28 5203,04 0,049 ISR total Sem CIO (nmol) 105,82 12,62 219,99 34,33 ISR total 10 g CIO (nmol) 101,15 16,49 213,69 46,30 ISR total 23 g CIO (nmol) 93,60 14,00 142,27 26,48 0,036

A Tabela 3 descreve a produção de glucose endógena (EGP), a velocidade total de aparecimento de glucose deuterada (Ra), a GlucoNeoGénese (GNG) e a eliminação de glucose para indivíduos saudáveis e para doentes diabéticos de tipo 2. Em diabéticos de tipo 2 a EGP estava significativamente reduzida após refeições enriquecidas em CIO em comparação com a refeição corrente. A GNG 20 era mais elevada em doentes diabéticos em comparação com indivíduos saudáveis após a refeição de teste corrente, mas estava significativamente reduzida após ambas as refeições enriquecidas em CIO. A ingestão de CIO melhorou significativamente a eliminação de glucose em indivíduos saudáveis e em doentes diabéticos.

Tabela 3 INDIVÍDUOS SAUDÁVEIS INDIVÍDUOS DIABÉTICOS DE TIPO 2 Sem CIO 10 g de CIO 23 g de CIO Sem CIO 10 g de CIO 23 g de CIO EGP (pmol.min-1. kgffin-1) 6,52±2,45 6,30±2,45 6,172±0,68 10,97±4,89 7,81±3,27* 7,00±2,47* Ra total (pmol. múr1. kgffln_1) 20,76±2,00 20,60±2,88 21,20±1,30 20,10±2,70 19,60±2,41 20,31±2,19 Gluconeogénese (%) 32,40±5,26 31,28±5,07 31,20±3,63 42,98±3,40 40,862±3,62* 40, 72±4, 00s Eliminação de glucose (mL.múrbkg"1) 2,55±0,30 2, 73±0, 24# 2,74±0,26# 1,58±0,19 1, 76±0,13# 1, 71±0, 21® EGP, produção de glucose endógena; Ra, velocidade de aparecimento; GNG, gluconeogénese * = P<0,02; # = P<0,01; § = P<0,05

Em indivíduos T2D, uma possível explicação para o efeito do ácido sebácico na redução da concentração de glucose plasmática após uma refeição mista de energia equilibrada é que o CIO DA melhora a absorção de glucose nos tecidos - como demonstrado pela maior eliminação de glucose - e provavelmente aumenta o armazenamento de glucose no fígado como glicogénio, e diminui a produção de glucose hepática. É de importância que este efeito também é observado após a administração de 10 g de CIO DA, mesmo na presença de lípidos na refeição de teste. 21

Uma fórmula nutricional típica contendo DA de cadeia média pode conter 1 a 30 g de DA por porção para uma pessoa adulta.

Lisboa, 17 de Julho de 2012 22

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição compreendendo ácido sebácico (CIO) ou um seu derivado seleccionado de formas de sal do ácido e ésteres do ácido, para a preparação de um produto para utilização no tratamento ou prevenção, por administração oral ou entérica, de distúrbios metabólicos.
2. Composição compreendendo ácido sebácico (CIO) ou um seu derivado seleccionado de formas de sal do ácido e ésteres do ácido, para utilização no tratamento ou prevenção, por administração oral ou entérica, de distúrbios metabólicos.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou composição de acordo com a reivindicação 2, em que o produto ou composição é um produto alimentar, um suplemento alimentar, um nutracêutico, um produto alimentar para animais de estimação ou um medicamento.
4. Utilização ou composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que o produto ou composição compreende ainda um ácido dicarboxilico de cadeia média ou um seu derivado seleccionado de formas de sal do ácido e ésteres do ácido, uma fonte de proteínas, uma fonte de hidratos de carbono e/ou uma fonte de lípidos.
5. Utilização ou composição de acordo com a reivindicação 4, em que o ácido dicarboxilico de cadeia média é seleccionado do grupo consistindo de ácido adípico (C6), ácido subérico (C8), ácido dodecanodióico (C12) e as suas misturas. 1
6. Utilização ou composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que os derivados do ácido sebácico (CIO) e/ou os derivados dos ácidos dicarboxilicos de cadeia média são seleccionados dos sais de sódio, potássio, cálcio e magnésio, e os ésteres do ácido são seleccionados de ésteres de glicerol e ésteres de etanol.
7. Utilização ou composição de acordo com a reivindicação 6, em que os ésteres de glicerol são seleccionados de triglicéridos.
8. Utilização ou composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que o ácido sebácico (CIO) ou o seu derivado está presente no produto numa quantidade de 1 g-50 g por dose diária.
9. Utilização ou composição de acordo com uma das reivindicações anteriores em que o produto compreende, pelo menos, um tipo de bactérias de qualidade alimentar, em particular probióticos.
10. Utilização ou composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por os probióticos serem seleccionados do grupo consistindo de Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus e Saccharomyces ou as suas misturas, em particular seleccionados do grupo consistindo de Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Streptococcus faecium, Saccharomyces boulardii e Lactobacillus reuteri ou as suas 2 misturas, de um modo preferido, seleccionados do grupo consistindo de Lactobacillus johnsonii NCC 533 (CNCM 1-1225), Bifidobacterium longum NCC 490 (CNCM I- 2170), Bifidobacterium longum NCC 2705 (CNCM 1-2618), Bifidobacterium lactis Bbl2, Bifidobacterium lactis NCC2818 (CNCM 1-3446), Lactobacillus paracasei NCC 2461 (CNCM 1-2116), Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (CGMCC 1.3724), Enterococcus faecium SF 68 (NCIMB 10415) e as suas misturas.
11. Utilização ou composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que o produto ou composição compreende ainda, pelo menos, um prebiótico.
12 . Utilização ou composição de acordo a reivindicação 11 caracterizada por o prebiótico ser seleccionado do grupo consistindo de oligossacáridos e opcionalmente conter galactose, manose, soja e/ou de inulina; fibras dietéticas ou as suas misturas.
13 . Utilização ou composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que a composição ou produto é para ser administrada a indivíduos pré-diabéticos ou diabéticos.
14. Utilização ou composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que a composição ou produto é para ser administrada durante ou após uma refeição.
Utilização ou composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que a composição ou produto 3 15. é para utilização no tratamento ou prevenção de hiperglicemia.
16. Utilização de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que a composição ou produto é para utilização no melhoramento da eliminação da glucose e/ou sensibilidade à insulina.
17. Utilização ou composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que a composição ou produto é para utilização na inibição da produção da glucose hepática e/ou produção de glucose endógena.
18. Utilização ou composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que a composição ou produto é para utilização no tratamento ou prevenção da diabetes, em particular diabetes de tipo 1 e diabetes de tipo 2.
19. Utilização ou composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que a composição ou produto é para utilização no tratamento ou prevenção de distúrbios relacionados com hiperglicemia, tais como nefropatia, retinopatia, doenças cardíacas e cardiovasculares. Lisboa, 17 de Julho de 2012 4