JP5462191B2 - 中鎖ジカルボン酸、その誘導体及び代謝異常 - Google Patents

Description

本発明は、概して、中鎖ジカルボン酸、その誘導体及びその使用に関する。特に、本発明は、中鎖ジカルボン酸を含む組成物、並びに代謝異常を治療する又は予防する製品を調製するための中鎖ジカルボン酸及びその誘導体の使用に関する。

糖尿病は、身体がインスリンを産生又は使用できないことに起因する高い血中グルコース値を主な特徴とする代謝状態である。高血糖症は、失明、四肢の切断、心臓発作又は発作を含む非常に多くの臨床的合併症を導くことがある。２００７年に、成人２億４６００万人が糖尿病に罹患していると推定されおり、この多発状態を減速させるために何もしなければ２５年以内にその数は３億８０００万人を超えるであろう。

糖尿病の最も一般的な型はインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病、Ｔ１Ｄ）及び２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）であり、２型糖尿病が圧倒的で最も多い。２型糖尿病の増加は主として肥満率の増加による。現在では、１１億を超える人が過体重であると推定され、そのうち約３億２０００万人が肥満である。

Ｔ２Ｄの発病の病態生理学は複雑であり、多くの要素からなる。肥満、座っていることの多い生活様式及び／又は加齢によってインスリン抵抗性が引き起こされ、血中インスリン濃度が経時的に増加する場合がある。血中グルコースの制御の欠如がある時点で現われ始め、その結果として耐糖能異常（ＩＧＴ）又は空腹時血糖異常（ＩＦＧ）となり、最終的にはＴ２Ｄになる場合がある。したがって、ＩＧＴ及びＩＦＧは、正常なグルコース恒常性と糖尿病との中間の代謝状態を指す。

患者が糖尿病であるか又はＩＧＴであるかを評価するためにさらなる試験として経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を行うことができる。ＯＧＴＴはグルコース７５ｇを含有するグルコース飲料からなる。飲料を投与して１及び２時間後に患者の血糖値を測定する。

グルコースは人体にとって必須栄養素であるため、末梢組織に十分な量を供給するために、血中グルコース濃度は適切に一定に維持される必要がある。肝臓は、グリコーゲン合成によるグルコースの取り込み及び貯蔵とグリコーゲン分解及び糖新生によるグルコースの放出を平衡に保つことによりグルコース恒常性において中心的な役割を果たしている。グルコース恒常性の異常は、Ｔ２Ｄに特有の特徴である。Ｔ２Ｄの患者は肝臓のグルコース産生（ＨＧＰ）の増加を呈するが、この増加は空腹時高血糖の主要な原因として確認されておりまた血漿グルコースクリアランスの低下に関連しており（Ｇａｓｔａｌｄｅｌｌｉ Ａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０００；４９：１３６７−１３７３）、Ｔ２Ｄの患者はまた、糖尿病でない対象と比較してグリコーゲンの合成が２５〜４５％低い（Ｒｏｄｅｎ Ｍら、Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２００３；１７：３６５−８３）。

糖尿病の対象における食後の血中グルコースのピークの制限もまた、全般的な血糖管理計画の重要な目的である。

Ｔ２Ｄに対する実際の治療は、単独で又はインスリンとの組み合わせで使用することのできる数種類の薬剤を含む。

ビグアニドは、肝臓によって産生されるグルコースの量を低減することによって作用する。肥満であるＴ２Ｄの患者は通常、ビグアニドから開始する。一般的な副作用には、腹部不快感、下痢、悪心又は嘔吐、食欲減退、及び金属のような味がする状態が含まれる。

α−グルコシダーゼ阻害剤は炭水化物の消化を減速させ、グルコースの吸収を遅延させ、食後の血糖増加を低減する。一般的な副作用には、腹痛、下痢、及び鼓腸が含まれる。

動物及びヒトにおいて、アジピン酸（Ｃ６）、スベリン酸（Ｃ８）、セバシン酸（Ｃ１０）、及びドデカン二酸（Ｃ１２）を含む中鎖ジカルボン酸（ＤＡ）は、対応する脂肪酸のω−酸化又は長鎖ジカルボン酸のβ酸化に由来する。植物においては、ＤＡは天然の保護ポリマーであるクチン及びスベリンの構成要素である（Ｍｉｎｇｒｏｎｅ Ｇ、ら、Ｎｕｔｒ Ｒｅｖ．２００６；６４：４４９−５６）。ＤＡのエネルギー密度はグルコースと脂肪酸との中間である。

米国特許第５，２７２，１７７号は、敗血症、ショック、多発性外傷及び熱傷等の重度な異化作用段階における経腸的な及び非経口的な栄養摂取の際に用いられるエネルギー源の基質として適切なセバシン酸及び誘導体の使用を記載する。

従来技術を基点として、本発明の目的は、従来技術の状態を改善すること、及び特に、ヒト又は動物の患者の血液中のグルコース値を管理することができ、使用するのに安全であり、また当技術分野で公知の薬物療法において一般的な副作用を呈さない組成物及び使用を当技術分野に提供することである。この組成物は、経腸的な又は経口的な適用にとって適切である必要がある。

予想外なことに、本発明者らは、この目的が独立クレームの主題によって達成できることを見いだした。従属クレームは本発明の着想をさらに進展させる。

少なくとも１つの中鎖ジカルボン酸又はその誘導体を含む組成物が本発明の目的を達成し、また、例えば代謝異常を治療する又は予防する製品を調製するためにこれを使用することができるということが見いだされた。

したがって、本発明のある実施形態は、代謝異常を治療する又は予防するための少なくとも１つの中鎖ジカルボン酸（ＤＡ）及び／又はその誘導体を含む組成物に関する。

本発明のある実施形態はまた、代謝異常を治療する又は予防する製品を調製するための少なくとも１つの中鎖ジカルボン酸（ＤＡ）及び／又はその誘導体を含む組成物の使用にも関する。

高インスリン血症がインスリン抵抗性から耐糖能異常を導き、高血糖症が耐糖能異常から糖尿病を導く様子を示す。 Ｃ１０非含有、ＣＨＯ５０％、タンパク質１５％及び脂質３５％プラス水；Ｃ１０ ２３ｇ、ＣＨＯ５０％、タンパク質１５％及びＣ１０ＤＡ３５％（２３ｇ）プラス水又はＣ１０ １０ｇ、ＣＨＯ５０％、タンパク質１５％及び脂質３５％プラスＣ１０ １０ｇプラス水を摂取した後の、健康な人における血漿グルコース及びインスリンの経時変化を示す。異なる食事の摂取は１００分の時点において実施した。 Ｃ１０非含有、ＣＨＯ５０％、タンパク質１５％及び脂質３５％プラス水；Ｃ１０ ２３ｇ、ＣＨＯ５０％、タンパク質１５％及びＣ１０ＤＡ３５％（２３ｇ）プラス水又はＣ１０ １０ｇ、ＣＨＯ５０％、タンパク質１５％及び脂質３５％プラスＣ１０ １０ｇプラス水を摂取した後の、Ｔ２Ｄ患者における血漿グルコース及びインスリンの経時変化を示す。異なる食事の摂取は１００分の時点において実施した。 健康な対象における血漿セバケートの経時変化を報告する。 Ｔ２Ｄの対象における血漿セバケートの経時変化を報告する。

代謝異常は、例えば末梢のインスリン抵抗性、耐糖能異常及び糖尿病を含む。

中鎖ジカルボン酸は、好ましくは、Ｃ４〜Ｃ１４ジカルボン酸からなる群より選択される。より好ましくは、中鎖ジカルボン酸は、Ｃ６〜Ｃ１２ジカルボン酸からなる群より選択され、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２ジカルボン酸を含む。例としては、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸がある。

最も好ましくは、アジピン酸（Ｃ６）、スベリン酸（Ｃ８）、セバシン酸（Ｃ１０）、ドデカン二酸（Ｃ１２）からなる群より選択される、天然の中鎖ジカルボン酸である。中鎖ジカルボン酸は、単独で又は２つ以上のジカルボン酸の混合物として使用することができる。

中鎖ジカルボン酸の誘導体は、例えば、水和、脱エステル化又は酸性化された後に中鎖ジカルボン酸を生成するすべての化合物を含む。中鎖ジカルボン酸の誘導体は、好ましくは、ジカルボン酸の塩の形態、好ましくはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアミノ酸塩、及びジカルボン酸のエステル、好ましくはグリセリンエステル、特にトリグリセリド、又はエタノールエステルからなる群より選択される。

天然の中鎖ジカルボン酸及びその誘導体は本発明の目的において特に好ましい。天然の中鎖ジカルボン酸及びその誘導体は、天然の食料から単離されたものであってもよく、その故に、身体に通常非常によく許容される。さらに、天然の中鎖ジカルボン酸及びその誘導体は、大規模な精製工程を必要としないように、食料からの抽出物の形態で提供されてもよい。

本発明に従って投与される少なくとも１つの中鎖ジカルボン酸又はその誘導体の量は特に制限されず、例えば、治療する患者の体重及び年齢、治療する患者の状態、特に健康状態並びに摂取された食物の量及び種類に依存しよう。

治療的な適用において、組成物は、疾患及び疾患の合併症の症状を少なくとも部分的に治す又は抑止するのに十分な量で投与される。その達成に十分な量は「治療的有効用量」と定義される。

予防的な適用において、本発明の組成物は、特定の疾患に罹患し易い又は特定の疾患のリスクがある患者に対して、障害が発病するリスクを少なくとも部分的に低減するのに十分な量で投与される。このような量は「予防的有効用量」と定義される。

本発明の組成物は、典型的には、治療的有効用量及び／又は予防的有効用量で使用される。こうした投薬量は当業者が決定することができる。

典型的には、少なくとも１つの中鎖ジカルボン酸及び／又はその誘導体は、製品及び／又は組成物中に１日用量当たり０．５〜１００ｇの範囲、好ましくは１日用量当たり１ｇ〜５０ｇの範囲、例えば１日用量当たり１ｇ〜４０ｇの範囲の量で存在してもよい。

本発明に従う使用によって調製される製品は、例えば、食品、補助食品（ｆｏｏｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、栄養補助食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ペットフード又は医薬品であってもよい。また、本発明に従う使用によって調製される製品は、飲料又は化粧品であってもよい。

製品は、特に食品又は飲料である場合に、タンパク質源、炭水化物源及び／又は脂質源も含んでいてもよい。本発明者らは、この組成物を経口的に又は経腸的に非常に良好に適用することができることを見いだしている。親出願とは異なり、この組成物は、患者の皮膚に対する不必要な穿刺及びこれに関連するリスク、例えば感染を回避するという利点を有する。さらに、非経口用の組成物は通常は、保管中に凝固して注射後に患者に対し重度の健康上のリスクを招く可能性があるためにタンパク質源、炭水化物源及び脂質源を同時には含まないが、一方でこれは経口的な及び経腸的な適用形態では実現可能性が非常に高い。

本発明の製品は、栄養学的に完全な配合であってもよい。

タンパク質源として、任意の適切な食餌性タンパク質、例えば動物性タンパク質（乳タンパク質、食肉タンパク質及び卵タンパク質等）；植物性タンパク質（ダイズタンパク質、コムギタンパク質、コメタンパク質、及びエンドウマメタンパク質等）；遊離アミノ酸の混合物；又はそれらの組み合わせを使用してもよい。カゼイン及びホエー等の乳タンパク質、及びダイズタンパク質が特に好ましい。タンパク質は、そのままでもよいし、加水分解されたもの、又はそのままのタンパク質とタンパク質加水分解物との混合物であってもよい。例えば牛乳アレルギーを発病するリスクがあると考えられる動物に対しては、タンパク質部分加水分解物（加水分解の程度２〜２０％）を供給することが望ましい場合がある。タンパク質加水分解物が必要である場合には、加水分解プロセスを任意に、当技術分野で公知の通りに実施してもよい。例えば、１つ又は複数のステップによってホエー画分を酵素的に加水分解することによりホエータンパク質加水分解物を調製してもよい。出発原料として使用されるホエー画分がラクトースを実質的に含まない場合、加水分解プロセスの間にタンパク質がリシンブロックを受けることが格段に少ないということが見いだされている。これによって、リシンブロックの程度が総リシンの約１５重量％からリシンの約１０重量％未満に低減される；例えば約７重量％のリシンがタンパク質源の栄養価を顕著に改善する。

製品が脂肪源を含む場合、脂肪源は好ましくは組成物のエネルギーの５％〜４０％、例えばエネルギーの２０％〜３０％を提供する。キャノーラ油、トウモロコシ油及び高オレイン酸ヒマワリ油の混合物を使用することにより適切な脂肪特性が得られる場合がある。脂肪源はまた、中鎖トリグリセリドの豊富なヤシ油又はパーム油を含んでいてもよい。

炭水化物源は、好ましくは、組成物のエネルギーの４０％〜８０％を提供してもよい。任意の適切な炭水化物、例えばスクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、固形コーンシロップ、マルトデキストリン、及びそれらの混合物を使用してもよい。

また、必要であれば食物繊維を添加してもよい。食物繊維は酵素によって消化されずに小腸を通過し、天然の充填剤及び緩下剤として作用する。食物繊維は可溶性又は不溶性であってもよく、概して２種類の混合物が好ましい。食物繊維の適切な供給源は、大豆、エンドウマメ、オート麦、ペクチン、グアーガム、アラビアゴム、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、畜乳に由来するシアリルラクトース及びオリゴ糖を含む。好ましい繊維混合物は、イヌリンと短鎖フラクトオリゴ糖との混合物である。好ましくは、繊維が存在する場合には、繊維含有量は摂取される組成物の２〜４０ｇ／ｌ、より好ましくは４〜１０ｇ／ｌである。

また、組成物は、ＵＳＲＤＡ等の政府機関の推奨及びＦＳＭＰ等の指針によれば、無機物並びに微量元素及びビタミン等の微量栄養素を含有してもよい。

例えば、組成物は、１つ又は複数の下記微量栄養素を１日用量当たり以下の範囲で含有してもよい：カルシウム３００〜５００ｍｇ、マグネシウム５０〜１００ｍｇ、リン１５０〜２５０ｍｇ、鉄５〜２０ｍｇ、亜鉛１〜７ｍｇ、銅０．１〜０．３ｍｇ、ヨウ素５０〜２００μｇ、セレン５〜１５μｇ、βカロテン１０００〜３０００μｇ、ビタミンＣ１０〜８０ｍｇ、ビタミンＢ１ １〜２ｍｇ、ビタミンＢ６ ０．５〜１．５ｍｇ、ビタミンＢ２ ０．５〜２ｍｇ、ナイアシン５〜１８ｍｇ、ビタミンＢ１２ ０．５〜２．０μｇ、葉酸１００〜８００μｇ、ビオチン３０〜７０μｇ、ビタミンＤ１〜５μｇ、ビタミンＥ３〜１０μｇ。

必要であれば１つ又は複数の食品級（ｆｏｏｄ ｇｒａｄｅ）の乳化剤、例えばモノ−及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、レシチンを組成物中に組み込んでもよい。

本発明の製品は、保護親水コロイド（ガム、タンパク質、加工デンプン等）、結合剤、皮膜形成剤、カプセル化剤／材料、壁／外皮材料、マトリックス化合物、被覆剤、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ロウ、レシチン等）、吸着剤、担体、増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）、共化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動剤、味のマスキング剤、増量化剤（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ゼリー化剤、ゲル形成剤、酸化予防剤及び抗菌剤をさらに含有してもよい。また、組成物は、水、任意の由来のゼラチン、植物ガム、リグノスルホン酸塩、タルク、糖、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、着香料、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝液、滑剤、着色料、湿潤剤、及び増量剤等を含むがこれらに限定されない、医薬品に使用される従来の添加剤及び佐剤、賦形剤及び希釈剤を含有してもよい。すべての場合において、このようなさらなる構成要素は、意図されるレシピアントに対する適合性を考慮して選択することができる。

また、本発明に従う使用によって調製される製品は、少なくとも１種の食品級の細菌、特にプロバイオティクスを含んでもよい。

「食品級の細菌」は、食物に使用されていて、食物に使用することが安全であると一般的に考えられている細菌を意味する。プロバイオティクスは、十分な量で投与された場合にホストに対して健康上の利益を与える微生物である。

「プロバイオティクス」は、ホストの健康又は健康な状態に有益な効果を有する微生物の細胞の調製物又は微生物の細胞の構成要素を意味する（Ｓａｌｍｉｎｅｎ Ｓ、Ｏｕｗｅｈａｎｄ Ａ．Ｂｅｎｎｏ Ｙ．ら“Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ：ｈｏｗ ｓｈｏｕｌｄ ｔｈｅｙ ｂｅ ｄｅｆｉｎｅｄ”Ｔｒｅｎｄｓ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１９９９：１０ １０７−１０）。

腸内細菌叢の改変は肥満に関連すると考えられている。腸内細菌叢の変化は、肥満マウスにおいて、腸内の微生物叢の代謝能力に影響を及ぼし、これにより食餌からエネルギーを取り入れる能力が増大することが示されている（Ｔｕｒｎｂａｕｇｈ ＰＪら、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｃｏｌｏｇｙ：ｈｕｍａｎ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ．２００６）。腸内の微生物叢のこのような改変は、肥満の病態生理学の一因となるということが提案されている。食物又は補助食品中に存在する有益な細菌であるプロバイオティクスは、腸内の微生物叢を改変することが知られる（Ｆｕｌｌｅｒ Ｒ ＆ Ｇｉｂｓｏｎ ＧＲ、Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ ｕｓｉｎｇ ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ．Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９７）。

本発明の製品中に好ましく使用されるプロバイオティクスは、ビフィドバクテリウム属、ラクトバシラス属、ストレプトコッカス属及びサッカロミセス属又はそれらの混合物からなる群より選択されてもよく、特にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ又はそれらの混合物からなる群より選択されてもよく、好ましくはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＮＣＣ５３３（ＣＮＣＭ Ｉ−１２２５）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＮＣＣ４９０（ＣＮＣＭ Ｉ−２１７０）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＮＣＣ２７０５（ＣＮＣＭ Ｉ−２６１８）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌａｃｔｉｓ Ｂｂ１２、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２８１８（ＣＮＣＭ Ｉ−３４４６）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ ＮＣＣ２４６１（ＣＮＣＭ Ｉ−２１１６）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＧＧ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＮＣＣ４００７（ＣＧＭＣＣ １．３７２４）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ ＳＦ６８（ＮＣＩＭＢ １０４１５）及びそれらの混合物からなる群より選択されてもよい。

また、プレバイオティクスを、例えば、プロバイオティクスの機能を補助するために、又はプレバイオティクス自身が消化作用に対して好ましい効果を有するという理由から添加してもよい。したがって、本発明に従う使用によって調製される製品は、少なくとも１つのプレバイオティクスをさらに含有してもよい。

「プレバイオティクス」は、腸内のプロバイオティクス細菌の成育を促進することを意図した食品物質を意味する。プレバイオティクスはプレバイオティクスを摂取する人の胃及び／又は腸の上部内で分解されない又はプレバイオティクスを摂取する人のＧＩ管内で吸収されないが、胃腸内微生物叢及び／又はプロバイオティクスによって発酵する。プレバイオティクスは、例えばＧｌｅｎｎ Ｒ．Ｇｉｂｓｏｎ及びＭａｒｃｅｌ Ｂ．Ｒｏｂｅｒｆｒｏｉｄ、Ｄｉｅｔａｒｙ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｌｏｎｉｃ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｏｎｃｅｐｔ ｏｆ Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ、Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９５ １２５：１４０１−１４１２によって定義される。

好ましくは、プレバイオティクスは、任意にガラクトース、マンノース、大豆及び／又はイヌリンを含有するオリゴ糖、食物繊維、或いはそれらの混合物からなる群より選択されてもよい。

好ましくは、本発明に従う使用によって調製される製品は、前糖尿病の又は糖尿病の対象に投与される。

インスリン抵抗性は、グルコースの取り込みに対するインスリンの作用に対して末梢組織（例えば、筋肉、肝臓、脂肪組織）が感受性でないことを表す。インスリン抵抗性を補填するために、膵臓は、細胞が十分に誘発されてグルコースを吸収できるようにするためにさらに多くのインスリンを放出する。これによって血漿インスリン値が高くなる（高インスリン血症）。正常血糖の人におけるインスリン抵抗性は、空腹時血漿インスリン値≧１６．７ｍＵ／ｌとして定義される（Ａｓｃａｓｏ ＪＦら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．２００３：３３２０−５）。

前糖尿病は、空腹時血糖異常及び耐糖能異常を特徴とする。血中グルコースの制御の欠如がある時点で現われ始め、その結果として耐糖能異常（ＩＧＴ）又は空腹時血糖異常（ＩＦＧ）となり、最終的にはＴ２Ｄとなる場合がある。したがって、ＩＧＴ及びＩＦＧは、正常なグルコース恒常性と糖尿病との中間の代謝状態を指す。ＩＦＧは、空腹時血糖値６．１〜７．０ｍｍｏｌ／Ｌとして定義される。ＩＧＴは、グルコース７５ｇを含有するグルコース飲料を投与して２時間後の血糖値が７．８〜１１．１ｍｍｏｌ／Ｌである場合を示す。

糖尿病は、身体がインスリンを産生又は使用できないことに起因する高い血中グルコース値を主な特徴とする代謝状態である。７．８ｍｍｏｌ／Ｌを超える空腹時血糖値又は１１．１ｍｍｏｌ／Ｌを超える血糖値は糖尿病であることを示す。

この点に関し、図１について記載する。

インスリン依存性糖尿病とも称される１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、身体の防御系がインスリン産生細胞を攻撃する自己免疫疾患反応によって引き起こされる。Ｔ１Ｄを有する人は、インスリンをわずかに産生するかインスリンを全く産生しない。

最も一般的な型（糖尿病全体の約９０％）である２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、特に腹部中に蓄積された、過剰な体脂肪に強く関連している。

本発明に従う使用によって調製される製品は、食中又は食後に投与される場合に特に効果的であると考えられている。言うまでもなく、本発明に従う使用によって調製される製品は、食事の一部であってもよく、又は食事の全体であってもよい。食後とは、食事の終了後１時間以内、好ましくは３０分以内、より好ましくは１５分以内を意味する。

予想外なことに、本発明者らは、本発明に従う使用によって調製される製品が身体に対していくつかの有益な効果を有することを見いだした。

治療された対象は、食後血糖の有意な減少を示した。治療された対象のインスリン分泌率が著しく減少した。また、内因性グルコース産生及び糖新生も減少した。同時に、食後のグルコースクリアランスの有意な増加が観察された。

したがって、本発明に従う使用によって調製される製品を、高血糖症を治療する又は予防するために使用してもよい。いくつかの障害が高血糖症に関連する。したがって、これらの障害についても本発明に従う使用によって治療又は予防することができ、例えば、腎障害、網膜症、心臓及び心臓血管疾患を本発明に従う使用によって予防することができる。

本発明に従って調製される製品を、さらに、グルコースクリアランスを改善するために使用してもよい。また、本発明に従って調製される製品を、肝臓のグルコース産生を少なくとも部分的に阻害するために及び／又は内因性グルコース産生を減少させるために使用してもよい。

本発明のさらなる実施形態は、糖尿病、特に１型糖尿病及び２型糖尿病を治療する又は予防するための製品の使用に関する。

本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１つの中鎖ジカルボン酸又はその誘導体が添加された組成物、特に食品組成物に関する。本発明に従う使用に関する上述の特徴はいずれも、本発明の組成物に対して同様に適用してもよい。特に、本発明の組成物は、任意にプロバイオティクスを含有してもよい。さらに、本発明の組成物は、プレバイオティクスを含有してもよい。

本明細書中に記載されたすべての特徴を、開示される本発明の要旨を逸脱しない範囲で自由に併用できるということは、当業者には明らかである。特に、本発明に従う使用に関して記載されたすべての特徴は、本発明中に記載される組成物にも適用され、逆の場合も同じである。

本発明のさらなる実施形態及び利点は、下記例及び図から明白となる。

Ｔ２Ｄの対象及び健康な志願者において、食後の血糖、肝臓の糖新生及びグリコーゲン分解に対するセバシン酸の経口摂取による急性効果を、朝食時に混合食を摂取させる間に試験した。

２型糖尿病の患者及び健康な対象は、下記表１中に報告されるように性別分布、年齢、及び体格指数の点で釣り合っていた。

対象は下記配合の食事を摂取した。
Ｃ１０非含有群（対照群）：ＣＨＯ５０％、タンパク質１５％及び脂質３５％プラス水
Ｃ１０ ２３ｇ群：ＣＨＯ５０％、タンパク質１５％及びＣ１０ＤＡ３５％（２３ｇ）プラス水
Ｃ１０ １０ｇ群：ＣＨＯ５０％、タンパク質１５％及び脂質３５％プラスＣ１０ １０ｇプラス水

Ｔ２Ｄの対象（ｎ＝１０）で認められたクロスオーバー単盲検パイロット試験の結果

食後において以下の有意な減少：
・血糖症曲線下面積（ＡＵＣ）について、Ｃ１０ＤＡ１０ｇの食事による有意な減少（−１７％）及びＣ１０ＤＡ２３ｇの食事による有意な減少（−１６％）
・インスリン分泌率について、Ｃ１０ＤＡ２３ｇの食事による有意な減少（−３５％）
・内因性グルコース産生について、Ｃ１０ＤＡ１０ｇの食事による有意な減少（−１０％）及びＣ１０ＤＡ２３ｇの食事による有意な減少（−９％）
・糖新生（％）について、Ｃ１０ＤＡ１０ｇの食事による有意な減少（−２．１％）及びＣ１０ＤＡ２３ｇの食事による有意な減少（−２．３％）

食後において以下の有意な増加：
・グルコースクリアランスについて、Ｃ１０ＤＡ１０ｇの食事による有意な増加（＋１２．６％）及びＣ１０ＤＡ２３ｇの食事による有意な増加（＋８．２％）
を示した。

健康な対象（ｎ＝１０）においては、食後のインスリン血症ＡＵＣのみが有意に減少した（−３８％；セバシン酸２３ｇ）。

Ｔ２Ｄ患者において、図３中に示すように、血漿グルコース及び血漿インスリンの各々の経時変化に対するＣ１０の効果がより顕著であった。

図４は、健康な対象における血漿セバケートの経時変化を報告する。実験開始から３２０分後に、即ちＣ１０を強化した食事を摂取して２００分後に最高に達した。Ｃ１０は、Ｃ１０ ２３ｇ摂取に遅れて（４０分間の遅延）最高に達した。

図５は、Ｔ２Ｄの対象における血漿セバケートの経時変化を報告する。血漿Ｃ１０の濃度は、対照において達した値の約１．５倍高い値まで上昇したが、最高に達する時間は同様であった。もう１つ異なる点としては、糖尿病においては２つの曲線（１０ｇ及び２３ｇ）が上限３２０分間にわたって部分的に重なり、その後Ｃ１０の濃度が、Ｃ１０ １０ｇを摂取させた患者よりもＣ１０ ２３ｇを摂取させた患者においてよりゆっくりと下降した。

表２は、食後のインスリン曲線下面積（ＡＵＣ）、グルコースＡＵＣ及びインスリン分泌率（ＩＳＲ）に対する平均値及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）の概要を示す。グルコースＡＵＣは、Ｃ１０ １０ｇを含有する食事の後、糖尿病の患者において有意に低かった。

ＩＳＲは、脂質をＣ１０ ２３ｇで置き換えた食事の後で、健康な対象及び糖尿病の患者の両方において有意に減少した。

表３は、健康な対象及び２型糖尿病の患者の両方についての、内因性グルコース産生（ＥＧＰ）、重水素化されたグルコースの総出現率（Ｒａ）、糖新生（ＧＮＧ）及びグルコースクリアランスを報告する。２型糖尿病において、標準食と比較して、Ｃ１０強化食の後でＥＧＰが有意に減少した。ＧＮＧは、標準的な試験食の後、健康な対象と比較して糖尿病の患者において高かったが、それは、両方のＣ１０強化食の後で有意に減少した。Ｃ１０摂取は、健康な対象において及び糖尿病の患者においてグルコースクリアランスを有意に改善した。

Ｔ２Ｄの対象において、エネルギーバランスのとれた混合食の後で血漿グルコース濃度を低下させるというセバシン酸の効果についての説明として考えられるのは、Ｃ１０ＤＡは、組織によるグルコースの取り込みを改善し（高いグルコースクリアランスによって示されるように）、肝臓におけるグリコーゲンとしてのグルコースの貯蔵を増加させるようであり、また、肝臓によるグルコース放出を減少させるというものである。関連として、この効果は、Ｃ１０ＤＡ１０ｇを投与した後においても、さらには試験食中に脂質が存在する場合であっても観察される。

中鎖ＤＡを含有する典型的な栄養上の配合は、成人一食当たりＤＡを１〜３０ｇを含有してもよい。

Claims (11)

1. ２型糖尿病を治療する又は予防する製品を調製するための、セバシン酸（Ｃ１０）及び／又はその誘導体を含む組成物の使用であって、
   前記製品が医薬品であり、
   前記誘導体が、セバシン酸（Ｃ１０）の塩の形態、及びセバシン酸（Ｃ１０）のエステルからなる群より選択される、使用。
2. 製品が、タンパク質源、炭水化物源及び／又は脂質源をさらに含み、経口的に又は経腸的に適用するためのものである、請求項１に記載の使用。
3. 組成物がさらに、アジピン酸（Ｃ６）、スベリン酸（Ｃ８）、ドデカン二酸（Ｃ１２）、及びそれらの混合物からなる群より選択される中鎖ジカルボン酸を含む、請求項１または２に記載の使用。
4. 前記セバシン酸（Ｃ１０）の塩の形態が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアミノ酸塩であり、前記セバシン酸（Ｃ１０）のエステルが、グリセリンエステル又はエタノールエステルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
5. 少なくとも１つのセバシン酸（Ｃ１０）又はその誘導体が製品中に１日用量当たり１ｇ〜５０ｇの量である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
6. 製品が少なくとも１種の食品級の細菌を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
7. 食品級の細菌がプロバイオティクスである、請求項６に記載の使用。
8. プロバイオティクスが、ビフィドバクテリウム属、ラクトバシラス属、ストレプトコッカス属及びサッカロミセス属又はそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項７に記載の使用。
9. 製品が少なくとも１つのプレバイオティクスを含有し、前記プレバイオティクスは、ガラクトース、マンノース、大豆及び／又はイヌリンを含有するオリゴ糖、食物繊維、或いはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
10. 製品が前糖尿病の又は２型糖尿病の対象に投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
11. 製品が食中又は食後に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。

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