PT2059243E - Discos de buprenorfina para terapia de substituição de drogas - Google Patents

Description

ΡΕ2059243 1

DESCRIÇÃO

"DISCOS DE BUPRENORFINA PARA TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO DE DROGAS" A presente invenção relaciona-se com formas farmacêuticas de dosagem oral, compreendendo buprenorfina, libertando a forma de dosagem a buprenorfina instantaneamente aguando da aplicação oral, preferencialmente sublingual, da forma de dosagem. A presente invenção também se relaciona com a utilização de tais formas de dosagem para tratamento de dor num ser humano ou animal ou para terapia de substituição de droga em seres humanos dependentes de drogas.

Antecedentes da invenção A dor crónica, que pode ser devida a razões ideopáticas, cancro ou outras doenças, tais como reumatismo e artrite, é tipicamente tratada com opióides fortes.

Ao longo das últimas décadas, o preconceito na classe médica quanto à utilização de opióides fortes para tratamento da dor crónica em pacientes, diminuiu significativamente. Muitos desses preconceitos eram devido à algumas das suas características serem inerentes aos opióides. 2 PE2059243

Apesar de sempre se ter sabido que os opióides eram úteis no tratamento da dor, também exibem um potencial de habituação devido à sua actividade euforizante. Assim, se os opióides forem tomados por sujeitos humanos saudáveis com um comportamento de procura de drogas, estes podem conduzir a dependência psicológica e física.

Estas características geralmente indesejadas, dos opióides podem, contudo, tornar-se importantes em alguns cenários de terapias de substituição para dependentes de droga. Um dos problemas fundamentais do abuso de drogas ilícitas pelos dependentes de droga ("junkies"), que estão dependentes da toma constante de drogas ilegais, como a heroína, são as actividades criminosas relacionadas com a droga, por esses dependentes, de modo a conseguirem dinheiro suficiente para satisfazer a sua dependência. As pressões constantes sobre os dependentes para procurar dinheiro para a compra de drogas e as actividades criminosas concomitantes têm sido cada vez mais reconhecidas como um dos principais factores que contraria a eficiência e a duração da retirada e abstinência de drogas.

Consequentemente, foram desenvolvidos programas, particularmente nos Estados Unidos e países da Europa Ocidental, em que se permite que os dependentes de drogas tomem drogas prescritas, sob apertada supervisão dos médicos prescritores, em substituição das drogas ilegais, como a heroína de rua. 3 ΡΕ2059243 0 objectivo das drogas de substituição consiste, em primeiro lugar, permitir aos dependentes terem uma vida regular, pela administração de drogas legais, evitando os sintomas de privação, mas devido ao carácter legal e percrição por médicos, não levando à acima descritas actividades criminosas relacionadas com a droga. Num segundo e/ou alternativo passo no tratamento da dependência de drogas, pode consistir em tornar, lentamente, o viciado menos dependente da droga por redução gradual da dose da droga de substituição ou colmatar o tempo até estar disponível um lugar num programa de privação. 0 fármaco padrão utilizado nos programas de terapia de substituição de drogas, tem sido, desde há muito, a metadona. Contudo, em anos recentes, tem sido reconhecido o potencial de outros fármacos de substituição, para a terapia de substituição. Um fármaco particularmente adequado para essa finalidade é o opióide buprenorfina, que é um agionista/antagonista opióide misto.

Actualmente, são administradas preparações de buprenorfina em programas de substituição de drogas, sob a forma de um comprimido para administração sublingual. Uma das razões para os comprimidos serem formulados para administração sublingual é devido a ser essa a via preferida para administração da buprenorfina. Adicionalmente, se um paciente deglutir tais comprimidos, não proporcionarão actividade euforizante. 4 ΡΕ2059243

Um exemplo de comprimidos sublinguais para terapia de substituição de droga é a preparação Subutex® (comercializada na Alemanha por Essex Pharma).

Apesar disso, os dependentes de drogas por vezes ainda tentam desviar esses comprimidos sublinguais de buprenorfina, removendo-os da boca quando a atenção do profissional de saúde é dirigida a outras actividades. Depois, os comprimidos podem ser vendidos ou o agente activo buprenorfina ser isolado/extraido, para aplicação parenteral.

Outra preparação de buprenorfina, destinada a evitar esta potencial possibilidade de abuso, recebeu recentemente aprovação administrativa nos Estados Unidos (Suboxone®). A preparação de Suboxone® inclui cloridrato de buprenorfina e o antagonista opióide cloridrato di-hidrata-do de naloxona. A presença da naloxona destina-se a evitar o abuso parenteral da buprenorfina, porque a co-administra-ção de buprenorfina e naloxona em, e.g., num viciado dependente em opióides, conduzirá a sérios sintomas de privação.

Contudo, ainda existe a necessidade de outras formas de dosagem de buprenorfina resistentes ao des-vio/abuso, que possam ser utilizadas em terapia de substituição de drogas, como acima descrito. Adicionalmente, será desejável possuir uma preparação disponível de buprenorfina que seja resistente ao desvio/abuso, nos casos 5 ΡΕ2059243 em que a preparação é utilizada para terapia de substituição de drogas, mas que também possa proporcionar um algesia aficiente nos casos em que a preparação é administrada para aliviar a dor num paciente.

Objecto e Sumário da Invenção É objecto da presente invenção proporcionar uma forma farmacêutica de dosagem oral do agente activo buprenorfina, que seja menos propenso a desvio/abuso na terapia de susbtituição de droga, É outro objecto da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem oral do agente activo buprenorfina, que possa ser utilizada para terapia de substituição de droga e/ou tratamento da dor.

Numa realização, a presente invenção relaciona-se com uma forma farmacêutica de dosagem oral compreendendo pelo menos buprenorfina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa forma de dosagem que liberte instantaneamente a buprenorfina ou o referido seu sal farmaceuti-camente aceitável, aquando da aplicação oral, preferencialmente sublingual, da forma de dosagem. Contudo, deve tomar-se em consideração que a invenção e as suas diversas realizações, se podem estender a qualquer opióide ou analgésico cuja via preferida de administração seja a oral, preferencialmente, sublingual, como no caso da buprenorfina .

Uma libertação instantânea de buprenorfina ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado, aquando da 6 ΡΕ2059243 aplicação oral, preferencialmente, sublingual, significa que substancialmente toda a buprenorfina ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, será libertado em menos de três minutos, preferencialmente em menos de dois minutos ou menos de um minuto. Ainda mais preferencialmente, toda a buprenorfina ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, será libertado em menos de trinta segundos, vinte segundos, dez segundos ou mesmo em cinco segundos após a aplicação oral, preferencialmente sublingual, da forma de dosagem. Numa das realizações preferidas, estas formas de dosagem oral compreenderão entre aproximadamente 0,1 mg e aproximadamente 16 mg de buprenorfina ou quantidades equivalentes de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Numa outra realização preferida, estas formas farmacêuticas de dosagem oral atingirão uma Cmáx média entre 1,5 ng/mL e aproximadamente 2,25 ng/mL, no caso de administração de uma dose de 0,4 mg de cloridrato de buprenorfina. No caso de ser administrada uma dose de 8 mg de buprenorfina HC1, a Cmáx situar-se-à tipicamente aproximadamente entre 2,5 e 3,5 ng/mL e se for administrada uma dose de 16 mg de cloridrato de buprenorfina, a Cmáx situar-se-à, preferencialmente, entre 5,5 e 6,5 ng/mL.

Ainda noutra realização preferida da invenção relaciona-se com formas de dosagem farmacêuticas orais que podem proporcionar as caracteristicas acima mencionadas e/ou um Tmáx médio entre, aproximadamente, 45 a aproximadamente 90 minutos. 7 PE2059243

Numa realização particularmente preferida, as formas de dosagem incluirão, adicionalmente, um antagonista opióide, preferencialmente naloxona ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável.

Ainda noutra realização preferida, a forma de dosagem farmacêutica incluirá buprenorfina e o antagonista opióide, que é, preferencialmente, naloxona, numa relação, em peso entre aproximadamente 1:1 e aproximadamente 10:1.

Uma realização da presente invenção também se relaciona com formas farmacêuticas de dosagem oral que podem ter algumas ou todas as características acima mencionadas e em que a forma de dosagem tem uma forma de tipo película ou disco.

Outra realização relaciona-se com um método de manufactura das anteriormente mencionadas e descritas formas de dosagem.

As realizações da presente invenção também se relacionam com a utilização das acima mencionadas formas farmacêuticas de dosagem oral, preferencialmente sublingual na manufactura de um medicamento para tratamento da dor num ser humano ou animal e/ou para terapia de substituição de droga em sujeitos humanos dependentes de droga.

Um aspecto da presente invenção também se relaciona com um método de terapia de substituição de droga em sujeitos humanos dependentes, em que as formas farma- ΡΕ2059243 cêuticas de dosagem oral acima mencionadas são administradas a um sujeito dependente de droga, dalas necessitado.

Descrição detalhada da invenção

Da técnica anterior, são conhecidos comprimidos sublinguais com as designações comerciais Subutex® ou Suboxone®, compreendendo ambos o agente activo cloridrato de buprenorfina, para terapia de substituição de droga. A adequabilidade particularmente da buprenorfina para terapia de substituição de drogas, cedo foi reconhecida, devido à muito longa semi-vida de eliminação (reportada como de aproximadamente 2 0 a 3 7 horas), que permite uma frequência reduzida de administração. Como consequência os dependentes de drogas que participam em terapias de substituição de drogas, têm de se apresentar menos frequentemente no posto médico ou ao profissional de saúde que supervisiona o programa de substituição.

Adicionalmente, a absorção sublingual de buprenorfina possui a vantagem de tornar menos provável que ocorra uma má utilização por deglutição dos comprimidos. Os comprimidos actualmente no mercado, son a forma das preparações Subutex® e Suboxone® são ambas para administração sublingual e tipicamente desintegram-se ao longo de um período de tempo de cinco a dez minutos. Contudo, durante esse período de tempo o dependente de drogas pode ser capaz de desviar o comprimido, subsequentemente, vendendo-o nas ruas ou isolando os agentes activos nele contidos. 9 ΡΕ2059243

De modo a reduzir ou eliminar estes problemas, a presente invenção proporciona formas farmacêuticas orais de dosagem compreendendo o agente activo buprenorfina e que libertam a buprenorfina instantaneamente após a administração oral, preferencialmente sublingual, do fármaco.

Deve ter-se em consideração que se for feita referência, no contexto desta invenção, ao termo "buprenorfina", este se refere à base livre, assim como a qualquer sal farmaceuticamente aceitável seu derivado, tais como os sais cloridrato, sulfato, bisulfato, tartarato, nitrato, citrato, bitartarato, fosfato, malato, maleato, bromidrato, fumarato, succinato e outros do mesmo tipo.

Um sal de buprenorfina farmaceuticamente aceitável particularmente preferido é o cloridrato de buprenorfina . 0 fornecimento de uma forma de dosagem compreen-endo buprenorfina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com uma forma de e.g., tipo película ou disco, que permite a libertação instantânea do agente activo aquando da administração oral, preferencialmente sublingual, da forma de dosagem, deve evitar o tipo de abuso resultante do desvio ilícito dos comprimidos pelos dependentes que participam em programas de terapia de substituição de drogas.

No contexto da presente invenção, libertação instantânea significa que substancialmente toda a quantidade 10 ΡΕ2059243 de buprenorfina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, será libertado em menos de cinco minutos. Substancialmente toda a buprenorfina ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, será preferencialmente libertado em menos de quatro, em menos de três, em menos de dois e preferencialmente em menos de um minuto.

Numa realização particularmente preferida, a libertação instantânea refere-se à situação em que substancialmente toda a buprenorfina ou o seu sal farmaceuti-camente aceitável, será preferencialmente libertado em menos de trinta segundos, em menos de vinte segundos ou em menos de dez segundos. Numa realização ainda mais preferida, o termo "libertação instantânea" significa que substancialmente toda a buprenorfina será libertada a partir da forma de dosagem em menos de cinco segundos ou em menos de três segundos. O termo "substancialmente toda", significa que aproximadamente 95% do fármaco foi libertado. O termo "aproximadamente", no contexto da presente invenção, descreve um desvio do valor indicado de 10% e preferencialmente de 5%.

Tal libertação eficiente do fármaco é difícil de conseguir com um comprimido sublingual que geralmente necessita de um período mais longo de tempo para derreter ou desintegrar. 11 PE2059243

Conhecem-se formas de dosagem de dissolução rápida ou de desintegração rápida para outros compostos farmaceuticamente activos, que se desintegram em segundos após o contacto com a saliva na mucosa oral e particularmente na mucosa sublingual.

Estas formas de dosagem farmacêutica e princípios de formulação são bem conhecidos pelos técnicos da matéria e serão abaixo descritos com maior detalhe.

No que se refere à quantidade de dosagem, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção terão, tipicamente, entre aproximadamente 0,1 mg e aproxi-madamente 16 mg de buprenorfina ou de um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, como o cloridrato de buprenorfina. As quantidades preferidas de dosagem situar-se-ão entre aproximadamente 0,4 mg e aproximadamente 12 mg ou entre aproximadamente 2 mg e aproximadamente 8 mg de buprenorfina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. A forma farmacêutica de dosagem oral de acordo com a presente invenção pode ter a característica adicional de proporcionar uma Cmáx de aproximadamente 1,5 a 2,5 ng/mL, no caso de administração de uma dose de 4 mg de cloridrato de buprenorfina. Uma Cmáx preferida, no caso de administração de uma dose de 4 mg de cloridrato de buprenorfina, pode ser aproximadamente entre 1,7 ng/mL e 2 ng/mL.

No caso de ser administrada uma dose de 8 mg de 12 PE2059243 cloridrato de buprenorfina, a Cmáx pode situar-se aproxi-madamente entre 2,5 e 3,5 ng/mL. Numa realização preferida, a Cmáx pode situar-se aproximadamente entre 2,75 e 3,25 ng/mL, no caso de administração de uma dose de 8 mg de cloridrato de buprenorfina.

No caso de ser administrada uma dose de 16 mg de cloridrato de buprenorfina, a Cmáx pode situar-se aproximadamente no intervalo entre 5 e 7 ng/mL. Numa realização preferida, a Cmáx pode situar-se entre 5,5 e 6,5 ng/mL, no caso de administração de uma dose de 16 mg de cloridrato de buprenorfina. A AUCo-48 (i.e., a Área sob a Curva para 48 horas após a administração) pode, no caso de administração de 4 mg de cloridrato de buprenorfina, situar-se no intervalo de aproximadamente 10 a 15 horas x ng/mL. Numa realização preferida, a AUCo-48 pode ser de aproximadamente 12 a 13 horas x ng/mL. No caso de serem administrados 8 mg de cloridrato de buprenorf ina, a AUC0-48 pode ser de, aproximadamente, 15 a 25 horas x ng/mL. Numa realização preferida, a AUCo-48/· neste caso, pode ser de aproximadamente 20 a 22 horas x ng/mL. No caso de serem administrados 16 mg de cloridrato de buprenorf ina, a AUCo-48 pode situar-se no intervalo de 25 a 40 horas x ng/mL. Numa realização preferida, a AUCo-48/· neste caso, pode situar-se entre, aproximadamente, 30 a 35 horas x ng/mL.

Os valores médios da Tmáx para tais preparações 13 ΡΕ2059243 serão, preferencialmente, desde aproximadamente 45 a aproximadaamente 90 minutos.

Deve ter-se em consideração que os acima mencionados parâmetros f armacocinéticos Cmáx e AUCo-48, são valores médios obtidos por medição dos niveis no plasma sanguíneo num grupo de oito a aproximadamente vinte e quatro pacientes. Estes pacientes serão seleccionados de acordo com critérios de inclusão e exclusão, dado serem vulgares em programas de substituição de droga. Deve ter-se em consideração que tais pacientes terão um peso mediano e serão de origem caucasiana. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção será administrada de modo a que a dosagem máxima diária de buprenorfina seja de 32 mg. Uma vem o paciente admitido numa terapia de substituição, a dose inicial situar-se-à, tipicamente, entre 2 e 4 mg de buprenorfina. A formulação pode ser administrada uma vez por dia, de ois em dois dias, preferencialmente de três em três dias ou ainda menos frequentemente.

Numa realização preferida, as formas de dosagem oral da invenção incluirão, adicionalmente, um antagonista opióide. Tal antagonista pode ser seleccionado do grupo compreendendo naltrexona, naloxona, nalmefene, nalorfina, nalbufina, naloxoneazinen, metilnaltrexona, cetilciclazo-cina, norbinaltorfimina, naltrindol, β-β-naloxol e 6-β-naltrexol ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 14 ΡΕ2059243

Os antagonistas especialmente preferidos incluem naltrexona, nalmefeno e naloxona. Especialmente preferido como antagonista é a naloxona e o seu sal cloridrato.

Deve ser tomado em consideração que, se no contexto da presente invenção for feita referência a um antagonista opióide, esta não se refere apenas à base livre, mas também aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como os mencionados para a buprenorfina.

Um antagonista particularmente preferido é a naloxona. Entre os sais da naloxona, o cloridrato di-hidratado de naloxona pode ser particularmente preferível, em combinação com o cloridrato de buprenorfina.

As formas de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, compreenderão buprenorfina e o antagonista, que é, preferencialmente, naloxona, numa relação em peso, entre 1:1 e 10:1. Pode ser preferida uma relação em peso entre 2:1 e 8:1, sendo particularmente preferida uma relação em peso de 4:1.

Assim, se uma forma de dosagem oral de acordo com a presente invenção incluir 2 mg de cloridrato de buprenorfina, incluirá aproximadamente 0,5 mg de naloxona. Se a forma de dosagem contiver 0,4 mg de cloridrato de buprenorfina, conterá 0,1 mg de naloxona e se a forma de dosagem contiver 8 mg de cloridrato de buprenorfina, conterá, e.g., 2 mg de cloridrato de naloxona. 15 ΡΕ2059243

Uma realização particularmente preferida relacio-na-se, assim, com uma forma de dosagem oral compreendendo buprenorfina, especialmente cloridrato de buprenorfina e naloxona, preferencialmente cloridrato de naloxona, em que a forma de dosagem liberta os agentes activos referidos em menos de um minuto, preferencialmente e menos de trinta segundos e mais preferencialmente, em menos de 10 segundos, após aplicação sublingual da forma de dosagem. Adicionalmente, as formas de dosagem podem proporcionar os valores preferidos dos parâmetros farmacocinéticos Cmáx e AUCo-48·

Assim, o técnico da matéria deverá assegurar que, na realidade, seja utilizada uma forma de dosagem capaz de permitir a incorporação de quantidades suficientes de buprenorfina e preferencialmente, também de naloxona e que ao mesmo tempo, se desintegre com rapidez suficiente para libertar instantaneamente os agentes activos.

Numa realização, podem utilizar-se películas de materiais não gelatinosos, e.g., películas de materiais de celulose modificada como formas de dosagem. Neste caso, a buprenorfina e, opcionalmente, os antagonistas opioides, como a naloxona, são incorporados na matriz da película e as películas assim preparadas podem ser administradas oralmente.

De acordo com este aspecto da invenção, os ingredientes activos podem ser dissolvidos num sistema orgânico hidrofílico, para formar uma solução ou dispersão homogé- 16 ΡΕ2059243 nea. A solução ou dispersão pode depois ser aplicada a uma ou mais superfícies de uma película polimérica não gelatinosa, e.g., uma película seca de éter de celulose, fazendo com que o(s) ingrediente(s) activo(s) e/ou ao veículo em fase líquida seja transportado através da superfície da película "seca", resultando numa nova composição da película. A película de substrato pode permanecer completamente intacta ou relativamente não alterada fisicamente, imediatamente após o processo de incorporação. Contudo, pode ser convertida em qualquer tamanho ou forma de forma de dosagem unitária. Alternativamente, a película de substrato pode liquefazer-se ou dissolver-se parcialmente, durante o processo de incorporação, formando, apesar disso, no final, uma única película discreta, após cura. As películas de acordo com este aspecto da invenção são tipicamente feitas com um ou mais polímero solúvel, ou polímeros, que se degradarão no local pretendido para libertação, após administração na boca, e.g., administração sublingual, de modo a proporcionar a libertação instantânea dos ingredientes activos. Bases adequadas de éter de celulose em película, incluem, e.g., hidroxipropilmetil-celulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietil-metilcelulose (HEMC), hidroxietilcelulose (HEC), metilcelu-lose (MC), carboximetilcelulose (CMC) e sais e derivados de todos os materiais anteriormente mencionados. Um éter de celulose particularmente adequado para a formação de película é a HPMC. 17 ΡΕ2059243

Podem ser adicionados ingredientes opcionais, incluindo corantes, emulsionantes, humectantes e agentes anti-bloqueio.

Uma vez disponibilizada a película com base num éter de celulose, num passo subsequente, o(s) ingrediente (s) activo(s) será aplicado à película, sob a forma de um líquido. Meios adequados para aplicação do líquido à película de substrato, incluem extrusão, aplicação por rolo, espalhamento, pulverização, aplicação com pincel ou batimento. Outros detalhes de preparação de tais películas podem ser obtidos, e.g., a partir da WO 2005/079750 A2, que é aqui incorporada por referência.

Outra tecnologia possível para proporcionar as formas de dosagem farmacêuticas de buprenorfina e, preferencialmente, naloxona, acima mencionadas, é descrita na WO 03/030883. Nesta última realização da presente invenção, uma composição em película fina para libertação de fármaco, inclui: (i) uma matriz fluida, solúvel em água, que forma uma película e (ii) o(s) agente(s) activo(s), uniformemente nela distribuídos. Opcionalmente, pode revestir-se ou associar infimamente com o(s) agente(s) activo(s) um agente para mascarar o sabor, para proporcionar uma melhoria do sabor do o(s) agente(s) activo(s). A matriz fluida, solúvel em água que forma uma película, é formada numa película seca com menos de cerca de 380 microns de espessura, por exemplo, menos de 250 microns de espessura. 18 PE2059243 A matriz pode ser constituída por um material celulósico, uma goma, uma proteína, um amido, um glucano e combinações destes. Por exemplo, podem utilizar-se as já acima mencionadas metilcelulose, HMC, HEC, HC, HPC, HPMC, HMPC, goma arábica, goma de xantano, etc. As películas são preparadas de acordo com a tecnologia vulgar e os agentes activos são deslocados para ela e nela como descrito na WO 03/030883.

Ainda outra tecnologia interesante relaciona-se com as formas de libertação imediata de fármaco, como descrito na WO 99/17744, que também é aqui incorporada por referência, dado que descreve formas de dosagem oral de libertação rápida. O técnico da matéria compreenderá que os processos e formas de dosagem na WO 99/17744 podem ser utilizados para se obterem as formas de dosagem farmacêuticas orais de libertação rápida anteriormente mencionadas, de buprenorfina e, preferencialmente, também naloxona. É óbvio que também se podem utilizar comprimidos de desintegração rápida, que se desintegram ao contacto com a saliva, e.g., sob a língua, após administração oral. Tais comprimidos de desintegração rápida são descritos, e.g., na WO 99/44580 e são bem conhecidos pelos técnicos da matéria.

Uma tecnologia particularmente interessante para formas de dosagem de libertação rápida que pode ser utilizada para a finalidade da presente invenção, para proporcionar uma forma de dosagem oral de buprenorfina e, 19 ΡΕ2059243 preferencialmente, um antagonista opioide, como a naloxona, pode ser tomado da WO 97/26720. É ai descrito como o agente activo selegilina é formulado numa forma de dosagem de libertação rápida que pode ser utilizada, e.g., para administração sublingual. A Wo 96/26720 descreve em detalhe uma "forma de dosagem de dispersão rápida", englobando o termo todas as formas de dosagem descritas Nas Patentes US 5 120 549, US 5 079 018, WO 93/12769, US 5 298 261 e WO 91/04757.

Tal como na WO 96/26720, para o caso do agente activo selegilina, a presente invenção contempla particularmente a utilização de formas de dosagem de dispersão rápida, como descrito na patente UK número 1548022, isto é, uma forma de dosagem sólida de dispersão rápida, compreendendo uma rede de ingrediente(s) activo(s) e veiculo solúvel em água ou dispersivel em água, inerte em relação ao de ingrediente(s) activo(s), tendo a rede sido obtida por sublimação do solvente a partir de uma composição no estado sólido, compreendendo essa composição o ingrediente activo e uma solução do veiculo num solvente. E preferido que tal composição de acordo com a invenção, se desintegre em um a dez segundos e particularmente em dois a oito segundos após colocação na cavidade oral e, particularmente, sublingualmente. A composição conterá, preferencialmente, além do 20 ΡΕ2059243 ingrediente activo, agentes formadores da matriz e componentes secundários.

Os agentes formadores de matriz adequados para utilização neste aspecto da presente invenção, incluem materiais derivados de proteínas animais ou vegetais, tais como gelatinas, dextrinas e proteínas de soja, trigo e de sementes de psyllum, gomas, como a de acácia, agar e xantano, polisacarídeos, alginatos, carboximetilceluloses, carragenanos, dextranos, pectinas, polímeros sintéticos, como a polivinilpirrolidona, e complexos polipéptidos/pro-teína ou polisacarídeo, como os complexos gelatina-acácia.

Outros agentes formadores de matriz para utilização na presente invenção, incluem açucares, tais como manitol, dextrose, lactose, galactose e trealose; açucares cíclicos, como as ciclodextrinas; sais inorgânicos, como o fosfato de sódio, cloreto de sódio e silicatos de alumínio; e amino ácidos possuindo de 2 a 12 átomos de carbono, como a glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutâmico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina e L-fenilalanina.

Podem ser incorporados na solução ou suspensão, um ou mais agentes formadores de matriz, antes da solidificação. Os agentes formadores de matriz podem estar presentes, além de um surfactante ou da exclusão de um surfactante. Além da formação da matriz, o agente formador da matriz tmabém pode auxiliar na manutenção da dispersão de qualquer ingrediente activo na solução ou suspensão. 21 ΡΕ2059243

Também podem ser incorporados na composição componentes secundários, tais como conservantes, antioxidan-tes, surfactantes, melhoradores da viscosidade, agentes corantes, agentes aromatizantes, modificadores de pH, edulcorantes ou agentes para mascarar o sabor. Agentes corantes adequados incluem óxidos vermelho, preto e amarelo de ferro. Agentes aromatizantes adequados incluem aromas de menta, raspberry, liquorice, laranja, limão, uva, caramelo, baunilha, cereja, grape e combinações destes. Modificadores adequados de pH incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorídrico e ácido maleico. Edulcorantes adequados incluem aspartame e taumatina. Agentes adequados para mascarar o sabor incluem bicarbonato de sódio, resinas de troca iónica, composto de inclusão de ciclodextrina, adsorbatos e activos microencapsulados.

Tais formas de dosagem de dispersão rápida contendo buprenorfina e preferencialmente, um antagonista opióide, como a naloxona, podem ser obtidas de forma similar à descrita na GB1548022B ou WO 96/26720, em particular no Exemplo 1 desta última, que é aqui integralmente incorporada por referência.

Uma realização particularmente preferida da presente invenção relaciona-se com formas de dosagem, que são produzidas segundo as linhas descritas na WO 03/070227 AI.

As referências da técnica anterior descrevem preparações farmacêuticas de tipo película ou pastilha, com o gosto mascarado. Deve entender-se que as formas de do- 22 ΡΕ2059243 sagem de acordo com a presente invenção podem, preferencialmente, ser tais preparações médicas em película ou pastilha, sendo o sabor mascarado apenas uma característica opcional.

Os veículos planos de agentes activos, que possuem uma estrutura tipo película ou disco, proporcionam diversas vantagens. Como consequência da sua pouca espessura, em comparação com a área de superfície, existe apenas um curto percurso de difusão se tal forma de dosagem for aplicada, e.g., na mucosa da cavidade oral. Isto leva tipicamente a uma libertação muito rápida dos agentes activos, que podem depois ser rapidamente, eficientemente e directamente absorvidos pela mucosa da cavidade oral e particularmente sublingual, se o agente activo for absorvível por essa via. Assim, no caso da buprenorf ina, tais formas de dosagem planas, de tipo película ou disco são muito desejáveis, dado que permitem proporcionar uma libertação instantânea do ingrediente activo, minimizando assim problemas de abuso encontrados nas formulações da técnica anterior.

Os veículos planos para agentes activos foram desenvolvidos para diferentes finalidades. Uma das referências da técnica anterior, neste contexto, é a DE 27 46 414, onde o agente activo, agente ligante e excipientes adicionais são processados para dar uma forma de dosagem sob a forma de fita. 23 PE2059243

Uma das vantagens das formas de dosagem de tipo disco, descritas na WO 03/070227 consiste em haver uma correlação directa entre a quantidade de agente activo r o comprimento de uma dada porção da fita, em razão da sua espessura, densidade e largura homogéneas. Assim, pode facilmente obter-se uma unidade de dosagem cortando simplesmente a forma de dosagem sob a forma de disco em fragmentos de tamanho apropriado.

Tais formas de dosagem de tipo película ou disco, de acordo com a presente invenção, são caracterizadas por incluírem uma matriz que é formada a partir de pelo menos um polímero formador da matriz e onde a buprenorfina e preferencialmente um antagonista opióide, como a naloxona, são dissolvidos ou homogeneamente dispersos. A matriz de desintegração rápida da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, compreende como uma das suas substâncias básicas, polímeros solúveis em água ou misturas de tais polímeros. São, preferencialmente, utilizados polímeros sintéticos ou parcialmente sintéticos ou biopolímeros de ocorrência natural, que possam formar películas e sejam solúveis em água. São particularmente adequados para esta finalidade polímeros que podem ser seleccionados do grupo que inclui derivados de celulose, álcool polivinílico, poliacrilatos e polivi-nilpirrolidona.

Entre os derivados de celulose, podem ser uti- 24 ΡΕ2059243 lizados hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, hidroxietilcelulose, hidroxi-propilcelulose, metilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Também se podem utilizar polisacarídeos solúveis em água, derivados de plantas ou micróbios. Os polisacarídeos preferidos incluem polulano, trantano, alginato, dextrina e pectinas.

Também se podem utilizar proteínas e, preferencialmente, gelatina ou outras proteínas que formem um gel. Também se podem utilizar amido e derivados de amido, gelatina, polivinilpirrilidona, goma arábica, pululano acrila-tos, óxido de etileno, com particular interesse nos polyox 10, polyox 80, polyox 205, polyox 301, polyox 750 ou copo-límeros de éter metilvinílico e anidrido de ácido maleico. O técnico da matéria tomará em consideração que a extensão em que a buprenorfina e, opcionalmente, o antagonista opióide tal como a naloxona se libertam instantaneamente, depende em parte do polímero escolhido para formar a matriz. Por exemplo, uma forma de dosagem utilizando álcool polivinílico como polímero formador da matriz, pode desintegrar-se mais rapidamente que uma forma de dosagem utilizando HPMC como polímero formador da matriz. A rapidez da desintegração pode ser ajustada por mistura de uma combinação de polímeros diferentes, nas quantidades adequadas. O técnico da matéria também conhecerá agentes desintegrantes que podem "puxar" água para a matriz, que 25 ΡΕ2059243 depois desintegra as formas de dosagem. Assim, tais agentes desintegrantes também podem ser utilizados para ajustamento da duração da desintegração.

De modo a permitir a absorção de buprenorfina pela mucosa da boca e, particularmente, sublingual, numa realização destas formas de dosagem pode, adicionalmente, utilizar agentes que melhorem a absorção do agente activo, i.e., os chamados melhoradores da permeabilidade.

Tais melhoradores da permeabilidade podem ser seleccionados do grupo compreendendo propandiol, dexpante-nol e ácido oleico. Os melhoradores de permeabilidade também podem ser seleccionados do grupo compreendendo ácidos gordos saturados ou insaturados, hidrocarbonetos, álcoois gordos lineares ou ramificados, sulfóxido de dime-tilo, propilenoglicol, decanol, dodecanol, 2-octildodeca-nol, glicerina, etanol ou outros álcoois.

De acordo com uma realização preferida, a forma de dosagem de tipo película ou disco da presente invenção, em presença da saliva pode desintegrar-se em, e.g., de um a três minutos ou de cinco segundos a trinta segundos.

As velocidades de desintegração das formas de dosagem oral de acordo com a invenção, são medidas de acordo com a European pharmacopoeia, 4a edição, 2002.

No presente caso, em que o agente activo bupre- 26 PE2059243 norfina é administrado sublingualmente, as formas de dosagem de acordo com a invenção podem, adicionalmente, incluir um excipiente que medeie a adesão à respectiva mucosa. Exemplos de tais substâncias de aderência à mucosa são, e.g., ácido poliacrílico, carboximetilcelulose, hidroxime-tilcelulose, metilcelulose, ácido alginico, gelatina e goma arábica. A espessura das formas de dosagem de tipo película ou disco de acordo com a invenção podem tipicamente situar-se entre 5 μιη e 10 mm, 30 μιη e 2 mm ou 0,1 mm e 1 mm. As formas de dosagem podem ser edondas, ovais, elípticas ou podem ter uma forma triangular, quadrangular ou multiangular. A superfície das formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção é, tipicamente, plana.

Como afirmado acima, as formas de dosagem de tipo película ou disco, deste aspecto da invenção, compreendem pelo menos um polímero formador da matriz. 0(s) polímero(s) formador(es) da matriz são um componente essencial da matriz.

As quantidades de polímero na matriz pode situar-se entre aproximadamente 3% em peso e aproximadamente 98% em peso e preferencialmente entre 7 e 80% em peso e ainda mais preferencialmente entre 20 e 50% em peso, sendo as percentagens em peso com base no peso total das formas de dosagem. 27 ΡΕ2059243

As propriedades de adesão à mucosa, assim como as propriedades de desintegração são, em larga medida, determinadas pelo tipo de polímero(s) que formam a matriz, assim como as quantidades relativas de polímero(s) utilizados nas formas de dosagem.

Além dos polímeros que formam a matriz, da buprenorfina e, opcionalmente, um antagonista opióide, também podem estar presentes na matriz outros excipientes.

Estes excipientes adicionais podem ser agentes de volume, como SÍO2, corantes e pigmentos (como TÍO2) , agentes desintegrantes, particularmente os que atraem água (como o Aerosil), agentes emulsionantes, plastificantes, edulcorantes ou agentes conservantes. Adicionalmente, também podem ser adicionados excipientes auxiliares, tais como agentes estabilizantes ou antioxidantes. ou disódico hidrogénio,

Se se pretender um efeito de ocultação de sabor, a forma de dosagem de acordo com este aspecto da invenção, pode adicionalmente incluir um agente formador de dióxido de carbono que, aquando do contacto com a saliva, forme dióxido de carbono. Tais carbonatos são bem conhecidos na técnica anterior devido às formulações efervescentes e incluem, e.g., hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio ou carbonato de potássio. De modo a melhorar o desenvolvimento de CO2, podem adicionar-se componentes ácidos, tais como, e.g., fosfato dihidrogenio sódico 28 ΡΕ2059243 tartarato de sódio, ascorbato de sódio, etc. Claro que também se pode utilizar ácido cityrico, ácido tartárico, ácido adipinico, ácido ascórbico, ácido acético, ácido láctico, etc.

Assim, uma realização preferida da invenção relaciona-se com formas de dosagem oral de tipo película ou disco, como descrito acima, compreendendo buprenorfina e opcionalmente, um antagonista opióide, como a naloxona, possuindo a forma de dosagem as caracteristicas acima descritas em relação à quantidade de buprenorfina e do antagonista opcional, os parâmetros farmacocinéticos Cmáx e AUCo-48 e a libertação instantânea dos agentes activos a partir da forma de dosagem. 0 técnico da matéria saberá como produzir tais formas de dosagem de tipo película ou disco, com base na informação acima mencionada. Isto pode ser conseguido por tecnologias vulgares de revestimento por película, processos de extrusão, secagem por pulverização, etc. Mais detalhes podem ser obtidos a partir da WO 03/070227. Ó técnico na matéria também conhecerá outras formas de dosagem que permitam uma libertação instantânea do ingrediente activo aquando da administração sublingual, podendo, assim, tal tecnologia de formulação ser aplicada à buprenorfina e ao antagonista opióide opcional, que é, preferencialmente naloxona.

Numa outra realização, a presente invenção rela- 29 ΡΕ2059243 ciona-se com a utilização de qualquer uma das acima mencionadas formas de dosaqem descritas, compreendendo bupre-norfina e, opcionalmente, um antaqonista opióide, que é, preferencialmente, naloxona, para a manufactura de um medicamento para terapia de substituição de droqa. As formas de dosaqem farmacêutica descritas acima podem, claro, também ser utilizadas na manufactura de um medicamento para tratamento da dor. Assim, as formas de dosaqem podem ser utilizadas em pacientes sem contacto terapêutico com opióides ou que não estão dependentes de opióides, de modo a proporcionar alivio rápido da dor por administração oral, preferencialmente sublingual, das preparações.

No que diz respeito à terapia de substituição de droga, a eficácia das anteriormente descritas quantidades e parâmetros farmacocinéticos de buprenorfina e, opcionalmente, naloxona, são conhecidos a partir das preparações farmacêuticas Subutex® e Suboxone®. Consequentemente, pode ser firmemente assumido que a mesma eficácia será observada na terapia de substituição de droga, com as preparações da presente invenção.

Uma das vantagens das preparações de acordo com a presente invenção, deve ser vista à luz do facto de a libertação instantânea da buprenorfina, o dependente terá uma possibilidade diminuída de desviar ilicitamente a forma de dosagem administrada, dado que, particularmente as formas de dosagem de tipo película ou disco, se desintegrarão instantaneamente aquando do contacto com a saliva, durante 30 ΡΕ2059243 a administração sublingual. Se for incluído um antagonista opióide, como a naloxona, na forma de dosagem, é adicionalmente assegurado que a utilização parenteral de tais formas de dosagem, por dissolução dos agentes activos a partir das formas de dosagem de desintegração rápida será significativamente diminuída.

Ainda noutra realização, a presente invenção relaciona-se com um método de terapia de substituição de droga em dependentes de droga, por administração de uma formulação farmacêutica como descrito acima, que liberta instantaneamente buprenorfina e, opcionalmente, um antagonista opióide que é, preferencialmente, naloxona, aquando da administração oral, preferencialmente sublingual, a um paciente.

Uma realização da presente invenção também se relaciona com um método de tratamento de dor por administração de uma formulação farmacêutica, como descrita acima, que liberta instantaneamente buprenorfina e, opcionalmente, um antagonista opióide que é, preferencialmente, naloxona, aquando da administração oral, preferencialmente sublingual, a um paciente.

Lisboa, 13 de maio de 2013

Claims (9)

1. ΡΕ2059243 1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem farmacêutica oral compreendendo pelo menos buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem liberta substancialmente toda a buprenorfina ou o referido seu sal farma-ceuticamente aceitável, em menos de 2 minutos após aplicação oral, preferencialmente sublingual, da forma de dosagem.
2. 2. Forma de dosagem farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de dosagem liberta substancialmente toda a buprenorfina ou o seu sal farmaceuticamente aceitável referido, em menos de 1 minuto e preferencialmente em menos de 30 segundos após aplicação oral, preferencialmente sublingual, da forma de dosagem.
3. 3. Forma de dosagem farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a forma de dosagem compreende entre aproximadamente 0,1 mg e aproximadamente 12 mg, preferencialmente entre aproximadamente 0,4 mg e aproximadamente 10 mg ou entre aproximadamente 2 mg e aproximadamente 8 mg de buprenorfina ou quantidades equivalentes de um seu sal farmacêutico
4. 4. Forma de dosagem farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a forma de dosagem consegue uma Cmáx média entre, aproxima- ΡΕ2059243 damente, 1,5 ng/mL e aproximadamente 2,25 ng/mL, no caso em gue são administrados 0,4 mg, uma Cmáx média entre, aproximadamente, 2,5 ng/mL e aproximadamente 3,5 ng/mL, no caso em que são administrados 8 mg ou uma Cmáx média entre, aproximadamente, 5,5 ng/mL e aproximadamente 6,5 ng/mL, no caso em que são administrados 16 mg.
5. 5. Forma de dosagem farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que é obtido um Tmáx médio entre aproximadamente 45 minutos e aproximadamente 90 minutos, após a administração.
6. 6. Forma de dosagem farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a forma de dosagem compreende, adicionalmente, um antagonista opióide, preferencialmente naloxona ou sal farmaceutica-mente aceitável seu derivado.
7. 7. Forma de dosagem farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 6, em que a forma de dosagem compreende buprenorfina ou sal farmaceuticamente aceitável seu derivado e naloxona ou sal farmaceuticamente aceitável seu derivado, numa relação, em peso entre, aproximadamente, 1:1 e aproximadamente 10:1, preferencialmente numa relação, em peso, entre aproximadamente 2:1 e aproximadamente 8:1 e mais preferencialmente numa relação, em peso, de aproximadamente 4:1. Forma de dosagem farmacêutica oral, de 3 ΡΕ2059243 acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a forma de dosaqem tem uma forma de tipo película ou disco, com propriedades de adesão à mucosa.
8. 9. Utilização de uma forma de dosaqem farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na manufactura de um medicamento para tratamento da dor.
9. 10. Utilização de uma forma de dosaqem farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na manufactura de um medicamento para terapia de substituição de droqas. Lisboa, 13 de maio de 2013 1 ΡΕ2059243 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * U:S 5285281 A « WO 8104757 A * GS1548S22 A * G8 1548022 8 - WO 03070227 AI * DE 2745414 » WO 03870227 A WO 28ϋ5δ?8750 A2 WG 03638883 A WO 8917744 A WO 9844589 A WG 96287213 A US 5128548 A US 5079018 A WO 9312783 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Ey rope &T phaBBScejxsetis. 2802